アテローム硬化症および／または心血管性疾患の処置および予防のためのコレステロールのオゾン化産物
本発明は、アテローム硬化病変において産生されるコレステロールのオゾン化産物の作用に妨げることによって、アテローム硬化症および／または循環器病を治療および予防するための組成物および方法に関する。本出願中に説明される通り、コレステロールは、アテローム硬化プラーク中に存在する際、酸化される。この反応により細胞傷害性のコレステロール酸化またはオゾン化産物が生成される。本出願は、コレステロールオゾン化産物、その産物に対して指向性を有する結合性実体、および、各種疾病の治療のためにそれら結合性実体および細胞傷害性物質を用いる方法に向けられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
原核細胞または真核細胞に対して細胞傷害性であり得る、単離されたコレステロールのオゾン化産物。
【請求項２】
マクロファージの脂質摂取か、またはマクロファージからの泡沫細胞形成を引き起こし得る、請求項１に記載のオゾン化産物。
【請求項３】
低密度リポタンパクにおけるタンパク質の二次構造を変えることが可能な、請求項１に記載のオゾン化産物。
【請求項４】
前記タンパク質はアポタンパクＢ１００である、請求項３に記載のオゾン化産物。
【請求項５】
式４ａを有する、請求項１に記載のオゾン化産物
【化１】
。
【請求項６】
式５ａを有する、請求項１に記載のオゾン化産物
【化２】
。
【請求項７】
式６ａ〜１５ａ、７ｃのうちのいずれか一つ、またはそれらの組み合わせを有する、請求項１に記載のオゾン化産物
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
。
【請求項８】
担体と、原核細胞または真核細胞に対して細胞傷害性であり得る単離されたコレステロールのオゾン化産物とを含む、組成物。
【請求項９】
前記オゾン化産物が式４ａを含む、請求項８に記載の組成物
【化４】
。
【請求項１０】
前記オゾン化産物が式５ａを含む、請求項８に記載の組成物
【化５】
。
【請求項１１】
前記オゾン化産物が、式６ａ〜１５ａ、７ｃのうちのいずれか一つ、またはそれらの組み合わせを有する化合物を含む、請求項８に記載の組成物
【化６−１】
【化６−２】
【化６−３】
【化６−４】
。
【請求項１２】
コレステロールのオゾン化産物に結合することが可能な、単離された結合実体。
【請求項１３】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式４ａの化合物である、請求項１２に記載の結合実体
【化７】
。
【請求項１４】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式５ａの化合物である、請求項１２に記載の結合実体
【化８】
。
【請求項１５】
前記抗体がまた、式６ａ、７ａ、７ｃ、８ａ、９ａ、１０ａ、１１ａ、１２ａ、１３ａ、１４ａ、または１５ａのうちのいずれか一つを有する化合物に対して結合することが可能である、請求項１２に記載の結合実体
【化９−１】
【化９−２】
【化９−３】
【化９−４】
。
【請求項１６】
前記結合実体が、式１３ａ、１４ａ、または１５ａを有するハプテンに対して生じる、請求項１２に記載の結合実体
【化１０】
。
【請求項１７】
前記結合実体が抗体である、請求項１２に記載の結合実体。
【請求項１８】
前記単離された抗体が、ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５４２７またはＰＴＡ−５４２８を有するハイブリドーマＫＡ１−１１Ｃ５またはＫＡ１−７Ａ６に由来する、請求項１７に記載の結合実体。
【請求項１９】
前記単離された抗体が、ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５４２９またはＰＴＡ−５４３０を有するハイブリドーマＫＡ２−８Ｆ６またはＫＡ２−１Ｅ９に由来する、請求項１７に記載の結合実体。
【請求項２０】
前記結合実体が、治療剤に連結されている、請求項１２に記載の結合実体。
【請求項２１】
前記治療剤が、アテローム硬化病変を軽減するか、または動脈のさらなる閉塞を防止することが可能である、請求項２０に記載の結合実体。
【請求項２２】
前記治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、薬剤、小分子、ペプチド、ポリペプチド、または核酸である、請求項２０に記載の結合実体。
【請求項２３】
コレステロールのオゾン化産物に連結された結合実体であって、該コレステロールのオゾン化産物は、原核細胞または真核細胞に対して細胞傷害性である、結合実体。
【請求項２４】
前記結合実体が抗体である、請求項２３の結合実体。
【請求項２５】
前記コレステロールのオゾン化産物は、式４ａ〜１５ａまたは７ｃのうちのいずれか一つの化合物である、請求項２３に記載の結合実体
【化１１−１】
【化１１−２】
【化１１−３】
【化１１−４】
。
【請求項２６】
アテローム硬化病変を治療または予防するためのマーカーであって、式４ａまたは式５ａを有するコレステロールのオゾン化産物を含む、マーカー
【化１２】
。
【請求項２７】
患者のアテローム硬化症を治療するための方法であって、コレステロールのオゾン化産物に対して結合することが可能な結合剤を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記コレステロールのオゾン化産物は、式４ａ〜１５ａまたは７ｃのうちのいずれか一つを有する化合物である、請求項２７に記載の方法
【化１３−１】
【化１３−２】
【化１３−３】
【化１３−４】
。
【請求項２９】
前記結合剤が、活性酸素種を生成しない、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記結合実体が、治療剤に連結されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療剤が、アテローム硬化病変の成長の遅滞、または該アテローム硬化病変のサイズの縮小を促進し得る、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、薬剤、小分子、ペプチド、ポリペプチド、または核酸である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
患者の標的細胞を殺すための方法であって、
標的細胞に結合することが可能な結合剤を該患者に投与する工程を包含し、該結合剤は、コレステロールのオゾン化産物に連結される、方法。
【請求項３４】
前記結合実体が抗体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体が、活性酸素種を生成する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体がまた、一重項酸素を生成することが可能な化合物に連結される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記一重項酸素を生成することが可能な化合物が、エンドペルオキシドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記一重項酸素を生成することが可能な化合物が、アントラセン−９，１０−ジプロピオン酸エンドペルオキシドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記一重項酸素を生成することが可能な化合物が、プテリン、フラビン、ヘマトポルフィリン、テトラキス（４−スルフォナトフェニル）ポルフィリン、ビピリジルルテニウム（ＩＩ）錯体、ローズベンガル染料、キノン、ローダミン染料、フタロシアニン、ヒポクレリン、ルブロシアニン、ピナシアノール、またはアロシアニンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳動物から細胞傷害性コレステロールオゾン化産物を除去するための方法であって、コレステロールのオゾン化産物に結合することが可能な結合実体または抗体を用いて、該哺乳動物の体液から該細胞傷害性コレステロールオゾン化産物を分離する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式４ａの化合物である、請求項４０に記載の方法
【化１４】
。
【請求項４２】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式５ａの化合物である、請求項４０に記載の方法
【化１５】
。
【請求項４３】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式６ａ〜１５ａまたは７ｃのうちのいずれか一つを有する化合物である、請求項４０に記載の方法
【化１６−１】
【化１６−２】
【化１６−３】
【化１６−４】
。
【請求項４４】
前記オゾン化産物が、哺乳動物の循環血から除去される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記オゾン化産物が、哺乳動物の血液から生体外で除去される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記結合実体または前記抗体が、局所組織に対して局所的様式で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
哺乳動物の癌を治療または予防する方法であって、コレステロールの細胞傷害性オゾン化産物に連結した抗体を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該抗体は癌細胞に結合することが可能である、方法。
【請求項４８】
哺乳動物の不適切な免疫応答を治療または予防する方法であって、コレステロールの細胞傷害性オゾン化産物に連結した抗体を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該抗体は、該不適切な免疫応答に関与する免疫細胞に結合することが可能である、方法。
【請求項４９】
抗体からの、活性酸素種の産生を調節する因子を同定するための方法であって、
（ａ）抗体および候補因子を結合する工程、
（ｂ）形成された活性酸素種の量を決定する工程、および、
（ｃ）形成された活性酸素種の量を、該候補因子なしで該抗体から形成された活性酸素種の量を決定することによって得られた標準値と比較する工程、
を包含する、方法。
【請求項５０】
前記活性酸素種がオゾンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体は、式４ａ〜１５ａまたは７ｃのうちのいずれか一つを有するコレステロールオゾン化産物に結合することが可能である、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の方法
【化１７−１】
【化１７−２】
【化１７−３】
【化１７−４】
。
【請求項１】
原核細胞または真核細胞に対して細胞傷害性であり得る、単離されたコレステロールのオゾン化産物。
【請求項２】
マクロファージの脂質摂取か、またはマクロファージからの泡沫細胞形成を引き起こし得る、請求項１に記載のオゾン化産物。
【請求項３】
低密度リポタンパクにおけるタンパク質の二次構造を変えることが可能な、請求項１に記載のオゾン化産物。
【請求項４】
前記タンパク質はアポタンパクＢ１００である、請求項３に記載のオゾン化産物。
【請求項５】
式４ａを有する、請求項１に記載のオゾン化産物
【化１】
。
【請求項６】
式５ａを有する、請求項１に記載のオゾン化産物
【化２】
。
【請求項７】
式６ａ〜１５ａ、７ｃのうちのいずれか一つ、またはそれらの組み合わせを有する、請求項１に記載のオゾン化産物
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
。
【請求項８】
担体と、原核細胞または真核細胞に対して細胞傷害性であり得る単離されたコレステロールのオゾン化産物とを含む、組成物。
【請求項９】
前記オゾン化産物が式４ａを含む、請求項８に記載の組成物
【化４】
。
【請求項１０】
前記オゾン化産物が式５ａを含む、請求項８に記載の組成物
【化５】
。
【請求項１１】
前記オゾン化産物が、式６ａ〜１５ａ、７ｃのうちのいずれか一つ、またはそれらの組み合わせを有する化合物を含む、請求項８に記載の組成物
【化６−１】
【化６−２】
【化６−３】
【化６−４】
。
【請求項１２】
コレステロールのオゾン化産物に結合することが可能な、単離された結合実体。
【請求項１３】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式４ａの化合物である、請求項１２に記載の結合実体
【化７】
。
【請求項１４】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式５ａの化合物である、請求項１２に記載の結合実体
【化８】
。
【請求項１５】
前記抗体がまた、式６ａ、７ａ、７ｃ、８ａ、９ａ、１０ａ、１１ａ、１２ａ、１３ａ、１４ａ、または１５ａのうちのいずれか一つを有する化合物に対して結合することが可能である、請求項１２に記載の結合実体
【化９−１】
【化９−２】
【化９−３】
【化９−４】
。
【請求項１６】
前記結合実体が、式１３ａ、１４ａ、または１５ａを有するハプテンに対して生じる、請求項１２に記載の結合実体
【化１０】
。
【請求項１７】
前記結合実体が抗体である、請求項１２に記載の結合実体。
【請求項１８】
前記単離された抗体が、ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５４２７またはＰＴＡ−５４２８を有するハイブリドーマＫＡ１−１１Ｃ５またはＫＡ１−７Ａ６に由来する、請求項１７に記載の結合実体。
【請求項１９】
前記単離された抗体が、ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５４２９またはＰＴＡ−５４３０を有するハイブリドーマＫＡ２−８Ｆ６またはＫＡ２−１Ｅ９に由来する、請求項１７に記載の結合実体。
【請求項２０】
前記結合実体が、治療剤に連結されている、請求項１２に記載の結合実体。
【請求項２１】
前記治療剤が、アテローム硬化病変を軽減するか、または動脈のさらなる閉塞を防止することが可能である、請求項２０に記載の結合実体。
【請求項２２】
前記治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、薬剤、小分子、ペプチド、ポリペプチド、または核酸である、請求項２０に記載の結合実体。
【請求項２３】
コレステロールのオゾン化産物に連結された結合実体であって、該コレステロールのオゾン化産物は、原核細胞または真核細胞に対して細胞傷害性である、結合実体。
【請求項２４】
前記結合実体が抗体である、請求項２３の結合実体。
【請求項２５】
前記コレステロールのオゾン化産物は、式４ａ〜１５ａまたは７ｃのうちのいずれか一つの化合物である、請求項２３に記載の結合実体
【化１１−１】
【化１１−２】
【化１１−３】
【化１１−４】
。
【請求項２６】
アテローム硬化病変を治療または予防するためのマーカーであって、式４ａまたは式５ａを有するコレステロールのオゾン化産物を含む、マーカー
【化１２】
。
【請求項２７】
患者のアテローム硬化症を治療するための方法であって、コレステロールのオゾン化産物に対して結合することが可能な結合剤を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記コレステロールのオゾン化産物は、式４ａ〜１５ａまたは７ｃのうちのいずれか一つを有する化合物である、請求項２７に記載の方法
【化１３−１】
【化１３−２】
【化１３−３】
【化１３−４】
。
【請求項２９】
前記結合剤が、活性酸素種を生成しない、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記結合実体が、治療剤に連結されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療剤が、アテローム硬化病変の成長の遅滞、または該アテローム硬化病変のサイズの縮小を促進し得る、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、薬剤、小分子、ペプチド、ポリペプチド、または核酸である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
患者の標的細胞を殺すための方法であって、
標的細胞に結合することが可能な結合剤を該患者に投与する工程を包含し、該結合剤は、コレステロールのオゾン化産物に連結される、方法。
【請求項３４】
前記結合実体が抗体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体が、活性酸素種を生成する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体がまた、一重項酸素を生成することが可能な化合物に連結される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記一重項酸素を生成することが可能な化合物が、エンドペルオキシドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記一重項酸素を生成することが可能な化合物が、アントラセン−９，１０−ジプロピオン酸エンドペルオキシドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記一重項酸素を生成することが可能な化合物が、プテリン、フラビン、ヘマトポルフィリン、テトラキス（４−スルフォナトフェニル）ポルフィリン、ビピリジルルテニウム（ＩＩ）錯体、ローズベンガル染料、キノン、ローダミン染料、フタロシアニン、ヒポクレリン、ルブロシアニン、ピナシアノール、またはアロシアニンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳動物から細胞傷害性コレステロールオゾン化産物を除去するための方法であって、コレステロールのオゾン化産物に結合することが可能な結合実体または抗体を用いて、該哺乳動物の体液から該細胞傷害性コレステロールオゾン化産物を分離する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式４ａの化合物である、請求項４０に記載の方法
【化１４】
。
【請求項４２】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式５ａの化合物である、請求項４０に記載の方法
【化１５】
。
【請求項４３】
前記コレステロールのオゾン化産物が、式６ａ〜１５ａまたは７ｃのうちのいずれか一つを有する化合物である、請求項４０に記載の方法
【化１６−１】
【化１６−２】
【化１６−３】
【化１６−４】
。
【請求項４４】
前記オゾン化産物が、哺乳動物の循環血から除去される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記オゾン化産物が、哺乳動物の血液から生体外で除去される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記結合実体または前記抗体が、局所組織に対して局所的様式で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
哺乳動物の癌を治療または予防する方法であって、コレステロールの細胞傷害性オゾン化産物に連結した抗体を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該抗体は癌細胞に結合することが可能である、方法。
【請求項４８】
哺乳動物の不適切な免疫応答を治療または予防する方法であって、コレステロールの細胞傷害性オゾン化産物に連結した抗体を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該抗体は、該不適切な免疫応答に関与する免疫細胞に結合することが可能である、方法。
【請求項４９】
抗体からの、活性酸素種の産生を調節する因子を同定するための方法であって、
（ａ）抗体および候補因子を結合する工程、
（ｂ）形成された活性酸素種の量を決定する工程、および、
（ｃ）形成された活性酸素種の量を、該候補因子なしで該抗体から形成された活性酸素種の量を決定することによって得られた標準値と比較する工程、
を包含する、方法。
【請求項５０】
前記活性酸素種がオゾンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体は、式４ａ〜１５ａまたは７ｃのうちのいずれか一つを有するコレステロールオゾン化産物に結合することが可能である、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の方法
【化１７−１】
【化１７−２】
【化１７−３】
【化１７−４】
。
【図２−１】
【図２Ｂ】
【図３−１】
【図３−２】
【図３−３】
【図４−１】
【図４−２】
【図５−１】
【図５−２】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８−１】
【図８−２】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２Ｂ】
【図３−１】
【図３−２】
【図３−３】
【図４−１】
【図４−２】
【図５−１】
【図５−２】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８−１】
【図８−２】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００７−５０４２４４（Ｐ２００７−５０４２４４Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５４５９（Ｐ２００６−５２５４５９）
【出願日】平成１６年９月３日（２００４．９．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２８６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３８３０
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．マッキントッシュ
【出願人】（５０１２４４２２２）ザ スクリプス リサーチ インスティテュート (33)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月３日（２００４．９．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２８６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３８３０
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．マッキントッシュ
【出願人】（５０１２４４２２２）ザ スクリプス リサーチ インスティテュート (33)
【Ｆターム（参考）】
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