アデノシンレセプターアンタゴニストとしての置換ピリミジン
化学式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書に定義されるとおりであり、その薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和化合物または立体異性体を含む、化合物。薬学的に受容可能な担体と組み合わせた本発明の化合物を含む組成物、ならびにその使用に関する方法も、開示される。本発明の化合物は、様々な障害または状態（特にアデノシン（特にＡ２Ａ）レセプターの阻害が有益となるもの）を治療するために、一般に用いられ、この障害または状態としては、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、自己免疫性疾患、嗜癖、物質濫用、日中の過剰な眠気、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアまたはジスキネジアなどが挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンレセプターアンタゴニスト、特にＡ２Ａアデノシンレセプターサブタイプのアンタゴニスト、当該化合物を含む医薬組成物、および、アデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病気および障害の治療における当該化合物の使用に関する。このような病気および障害には、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、アルツハイマー病およびジスキネジア等の運動障害が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンの効果は、これまでに同定され、Ｇタンパク質結合レセプターファミリーに属するレセプターＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３として分類される、少なくとも四つの特異的細胞膜レセプターにより媒介される。Ａ１およびＡ３レセプターは、アデニル酸シクラーゼを阻害する、Ｇタンパク質に対する結合により、細胞ｃＡＭＰレベルをダウンレギュレートする。これに対して、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂレセプターは、アデニル酸シクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加する、Ｇタンパク質に結合する。アデノシンは、これらのレセプターをとおして、様々な生理機能を調節する。
【０００３】
したがって、心血管系において、Ａ１レセプターの活性化が、虚血および低酸素の影響から心臓組織を保護する。Ａ１−レセプター誘導性抗アドレナリン反応を増強し、急性心筋虚血症および上室性不整脈の治療においても有用でありうる、Ａ２Ａレセプターの拮抗作用によっても、同様の保護効果が生成される（非特許文献１；非特許文献２）。さらに、Ａ２Ｂアデノシンレセプターサブタイプ（非特許文献３）が、血管緊張の制御および血管平滑筋の成長の調節に関わると思われる。
【０００４】
腎臓においては、アデノシンが二相性作用を及ぼし、高濃度で血管拡張を、低濃度で血管収縮を誘導する。したがってアデノシンは、Ａ１レセプターアンタゴニストにより改善されうる一定の形態の急性腎不全の病因に関与する（非特許文献４；非特許文献５）。
【０００５】
アデノシンは、免疫系の生理病理にも関わる。それは、Ａ２Ｂおよび／またはＡ３レセプターにより、活性化されたヒトマスト細胞の脱顆粒を誘導できる。したがって、Ａ２Ｂおよび／またはＡ３アンタゴニストが、マスト細胞脱顆粒を防ぎ、したがって、Ａ２Ｂおよび／またはＡ３レセプターの活性化およびマスト細胞脱顆粒により誘導される病態の治療、防止または抑制において有用である。これらの病態には、喘息、心筋再潅流傷害、鼻炎、蕁麻疹を含むがこれに限られないアレルギー性反応、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍ）関節炎、他の自己免疫性疾患および炎症性腸疾患が含まれるがこれに限られない。
【０００６】
さらに、呼吸器系では、アデノシンが気管支収縮を誘導し、気道炎症を調節し、好中球走化を促進する。したがって、アデノシンアンタゴニストが、喘息の治療において特に有用であろう。
【０００７】
胃腸および代謝系においては、Ａ２Ｂアデノシンレセプターサブタイプが（非特許文献３）、肝臓におけるグルコース生産、腸緊張の調節、ならびに腸分泌に関わるようである。したがって、Ａ２Ｂアンタゴニストは、真性糖尿病および肥満の治療においても有用でありうる。
【０００８】
中枢神経系においては、アデノシンは、強力な内因性神経修飾物質であり、シナプス前部の多くの神経伝達物質の放出を制御し、したがって運動機能、睡眠、不安、痛みおよび精神運動活動に関わる。全てのアデノシンレセプターサブタイプが脳に存在し、Ａ１およびＡ２Ａサブタイプは特異的に分布する。前者は主に海馬および皮質に見られ、後者は主に線条体に見られる。アデノシンＡ２Ａレセプターは、中型有棘ニューロンの活性を調節する可能性がある、線条体のＧＡＢＡの放出を調節する。
【０００９】
したがって、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、パーキンソンおよびハンチントン病等の神経変性運動障害（Ｔｕｉｔｅ Ｐ，等、Ｊ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２００３；１２：１３３５−５２；Ｐｏｐｏｌｉ Ｐ．等、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２；２２：１９６７−７５）、下肢静止不能症候群等のジストニア（Ｈａｐｐｅ Ｓ，等、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ．２００３；４８：８２−６）、アルツハイマー病（Ｄａｌｌ’Ｉｇｎａ，等、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００７；２４１−２４５）、および神経遮断薬およびドーパミン作働薬の長期使用によるもの等のジスキネジア（Ｊｅｎｎｅｒ Ｐ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；２４７ Ｓｕｐｐｌ２：１１４３−５０）のための有用な治療でありうる。
【００１０】
パーキンソン病の治療においては、Ａ２Ａアンタゴニストが、単一療法としてだけではなく、Ｌ−ＤＯＰＡおよび／または以下の薬物の一つ以上と組み合わせて投与される場合に有用でありうる：ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害剤、およびモノアミンオキシダーゼの阻害剤。
【００１１】
さらに、Ａ２Ａアンタゴニストは、神経保護剤として（Ｓｔｏｎｅ ＴＷ．等、Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２００１；５２：３２３−３３０）、および睡眠障害の治療において（Ｄｕｎｗｉｄｄｉｅ ＴＶ等、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２４：３１−５５）、治療的可能性を有しうる。
【００１２】
一定の４−アミノピリミジン誘導体が、Ａ２Ａアデノシンレセプターの新規の強力なアンタゴニストであり、したがって、アデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる治療または防止において使用されうることが、現在分かっている。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、同化合物を調製する方法；有効な量の同化合物を含む医薬組成物；アデノシンレセプターの拮抗作用、特にＡ２Ａアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病状または病気の治療のための薬物の製造における、化合物の使用；アデノシンレセプターの拮抗作用、特にＡ２Ａアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病状または病気の治療方法であり、治療を必要とする対象に対する、本発明の化合物、および以下の薬物の一つ以上との当該化合物の組み合わせの投与を含む方法；を提供することである：Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害剤およびモノアミンオキシダーゼの阻害剤。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｎｏｒｔｏｎ ＧＲ等、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；２７６（２ Ｐｔ ２）：Ｈ３４１−９
【非特許文献２】Ａｕｃｈａｍｐａｃｈ ＪＡ，Ｂｏｌｌｉ Ｒ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；２７６（３ Ｐｔ ２）：Ｈ１１１３−６
【非特許文献３】Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ，Ｉ．等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７，４９，３８１−４０２
【非特許文献４】Ｃｏｓｔｅｌｌｏ−Ｂｏｅｒｒｉｇｔｅｒ ＬＣ，等、Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２００３ Ｍａｒ；８７（２）：４７５−９１
【非特許文献５】Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＳＳ．，Ｄｒｕｇｓ．２００１；６１（１０）：１３８７−９３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、簡単にいうと、一般的にアデノシンレセプターアンタゴニスト、ならびにその調製および使用のための方法、および同を含む医薬組成物を目的とする。特に、本発明のアデノシンレセプターアンタゴニストは、以下の一般的構造（Ｉ）を有する化合物：
【００１６】
【化１】
およびその薬学的に受容可能な塩類、エステル類、溶媒和化合物類および立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、下記に定義されるとおりである。
【００１７】
本発明の化合物は、様々な障害または状態、特にアデノシン（特にＡ２Ａ）レセプターの阻害が有益となるものを治療するために、一般に用いられうる。したがって、別の実施形態においては、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、自己免疫性疾患、嗜癖、物質濫用、日中の過剰な眠気、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアまたはジスキネジアを含む（がこれに限られない）、様々な病気または状態の一つ以上を治療するための方法が開示される。
【００１８】
本発明の方法は、本発明の一つ以上の化合物を、典型的に医薬組成物の形で、それを必要とする動物（本明細書においてヒトを含めて「患者」とも称される）に対して、有効な量投与するステップを一般に伴う。したがって、さらに別の実施形態では、本発明の一つ以上の化合物および薬学的に受容可能な担体および／または希釈剤を含む組成物が開示される。
【００１９】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な記載を参照すれば明らかとなる。そのために、一定の方法、化合物および／または組成物をより詳細に説明する、様々な参考文献が本明細書に記載され、それらは、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
上述のように、本発明は、アデノシンレセプターアンタゴニストとして有用な化合物を一般に目的とする。本発明の化合物は、以下の構造を有する（Ｉ）：
【００２１】
【化２】
およびその薬学的に受容可能な塩類、エステル類、溶媒和化合物類および立体異性体であり、式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環であり；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり、フェニルまたはピリジル環が１〜４つのＲ４基により置換される、フェニルまたはピリジルであるか；あるいは
Ｒ２は、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環であり、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環がＲ５により選択的に置換される、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、またはＣＯＯＲ７であり；
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−Ｒ５、または−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−ＮＲ５Ｒ６の群より選択され；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級Ｃ２−６アルコキシ、低級Ｃ２−６アルコキシアルキル、低級Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは低級アルケニルの群より選択され、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および低級アルケニル基が、一つ以上の低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノにより選択的に置換されるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、およびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し；
ＸおよびＹのそれぞれは独立して、低級アルキル、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであり；
ｍは、各出現において、０または１であり；
ｎは、各出現において、０または１であり；
ｐは、各出現において、０または１である。
【００２２】
本発明の他の態様は：ａ）医薬的に有効な量の当該化合物を含む医薬組成物、ｂ）アデノシンレセプターの拮抗作用、特にＡ２Ａアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病気の治療のための薬物の製造における、当該化合物の使用、ｃ）アデノシンレセプターの拮抗作用、特にＡ２Ａアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病気の治療方法であり、治療を必要とする対象に対する、本発明の化合物の投与、および当該化合物と以下の薬物の一つ以上の組み合わせの投与を含む、方法を提供することである：Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害剤およびモノアミンオキシダーゼの阻害剤。
【００２３】
本明細書で使用されるところの、低級アルキルという用語は、１〜８つの炭素原子を有する、選択的に置換された、直鎖または分枝アルキルラジカルを包含する。典型的には、低級アルキル基は、１〜６つまたは１〜４つの炭素原子を有する。当該アルキル基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノである。
【００２４】
低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルラジカルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用されるところの、低級アルコキシという用語は、１〜８つ、典型的には１〜６つ、より典型的には１〜４つの炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、選択的に置換された直鎖または分枝（ｂｒａｃｈｅｄ）オキシ含有ラジカルを包含する。当該アルコキシ基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノである。
【００２６】
低級アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用されるところの、低級アルキルチオという用語は、１〜８つの、典型的には１〜６つの、より典型的には１〜４つの炭素原子の、選択的に置換された、直鎖または分枝（ｂｒａｃｈｅｄ）アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。当該アルコキシ基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノである。
【００２８】
選択的に置換された低級アルキルチオラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用されるところの、「アシル」という用語は、アルキル基が置換または非置換でありうる、化学式アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−により表される基をさす。
【００３０】
本明細書で使用されるところの、環状基という用語は、特に明記しない限り、炭素環式および複素環式ラジカルを包含する。環式ラジカルは、一つ以上の環を含みうる。炭素環式ラジカルは、芳香族または脂環式、例えばシクロアルキルラジカルでありうる。複素環式ラジカルは、ヘテロアリールラジカルも含む。
【００３１】
本明細書で使用されるところの、芳香族基という用語は、Ｏ、ＳおよびＮより選択される一つ以上のヘテロ原子を含みうる、５−または６−員環等、典型的に５−から１４−員の芳香族環系を包含する。ヘテロ原子が存在しない場合、ラジカルはアリールラジカルと呼ばれ、少なくとも一つのヘテロ原子が存在する場合には、ヘテロアリールラジカルと呼ばれる。芳香族ラジカルは、単環式または多環式、例えばフェニルまたはナフチル等でありうる。芳香族ラジカルまたは部分が、２つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
【００３２】
本明細書で使用されるところの、アリールラジカルという用語は、典型的に、Ｃ５−Ｃ１４単環式または多環式のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アンスラニルまたはフェナントリル等を包含する。アリールラジカルが２つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
【００３３】
本明細書で使用されるところの、ヘテロアリールラジカルという用語は、少なくとも一つの芳香族複素環を含み、Ｏ、ＳおよびＮより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、典型的に５−から１４−員環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単一の環、または、少なくとも一つの環がヘテロ原子を含む二以上の融合された環でありうる。
【００３４】
ヘテロアリールの例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールラジカルが、２つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
【００３５】
本明細書で使用されるところの、複素環ラジカルという用語は、少なくとも一つの複素環を含み、Ｏ、ＳおよびＮより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、典型的に５−から１４−員環系を包含する。複素環ラジカルは、単一の環、または、少なくとも一つの環がヘテロ原子を含む二つ以上の融合された環でありうる。複素環ラジカルは、芳香族であり得るが、その場合にはヘテロアリールラジカルであり、または、非芳香族でありうる。
【００３６】
芳香族複素環（すなわち、ヘテロアリール）の例は、上に提供される。非芳香族複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、アゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、［１，４］オキサゼパニルおよびチアゼパニルが含まれる。
【００３７】
本明細書で使用されるところの、シクロアルキルという用語は、飽和された、選択的に置換された炭素環式ラジカル、および、特に明記しない限り、典型的に３〜７つの炭素原子を有するシクロアルキルラジカルを包含する。当該シクロアルキル基における好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基およびアミノ基より選択される。
【００３８】
例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるのが好ましい。シクロアルキルラジカルが、２つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
【００３９】
本明細書で使用されるところの、本発明の一般構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖または環の一部は、「選択的に置換される」。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が、非置換であるか、または、一つ以上、例えば１、２、３または４つの置換基により、任意の位置において置換され、これにより、非置換の原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合される水素原子が、化学的に許容可能な原子、ラジカル、部分、鎖または環により置換されうることを意味する。二つ以上の置換基が存在する場合には、各置換基が同じであり、または異なりうる。
【００４０】
「選択的に置換された」構造の置換基には、以下の置換基の一つ以上、典型的には一〜四つ、より典型的には一〜二つが含まれうるがこれに限られない：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキル、アリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド（例えばＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルおよびＣＯＮＨジアルキルおよびリバースＮＣＯＨまたはＮＣＯアルキル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３。
【００４１】
本明細書で使用されるところの、ハロゲン原子という用語は、典型的にフッ素、塩素、またはブロム原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を包含する。接頭辞として用いられる場合のハロという用語は、同じ意味を有する。
【００４２】
本明細書で使用されるところの、薬学的に受容可能な塩という用語は、薬学的に受容可能な酸または塩基の塩類を包含する。薬学的に受容可能な酸類には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、および有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に受容可能な塩基類には、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物類および有機塩基類、例えばアルキルアミン類、アリールアルキルアミン類および複素環式アミン類が含まれる。
【００４３】
本発明による他の好ましい塩類は、当量のアニオン（Ｘ−）がＮ原子の正電荷に結びついている第四アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の様々な鉱酸類のアニオン、または、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸のアニオンでありうる。Ｘ−は、塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩、琥珀酸塩またはトリフルオロ酢酸塩より選択されるアニオンであるのが好ましい。Ｘ−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩またはメタンスルホン酸塩であるのがより好ましい。
【００４４】
本明細書で使用されるところの、Ｎ−オキサイドは、都合の良い酸化剤を用いて、分子において存在する第三塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【００４５】
本発明の一実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を表す。
【００４６】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上の置換基により選択的に置換される、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミジアゾリル（ｉｍｉｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリル基の群より選択されるヘテロアリール基を表す。
【００４７】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、以下より選択されるヘテロアリール基を表す：
【００４８】
【化３】
本発明の一実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、１〜４つのＲ４基により置換されるフェニルまたはピリジル基を表す。
【００４９】
Ｒ２がピリジルである本発明の一実施形態においては、Ｒ４は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゼパニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびジアルキルアミノの群より選択されるメンバーであり、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゼパニル、ピペラジニルおよびアゼチジニルが、一つ以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシルにより選択的に置換される。本発明のそのような一実施形態においては、Ｒ２は、以下より選択される群により置換されるピリジルを表す：
【００５０】
【化４】
Ｒ２がフェニルである本発明の一実施形態においては、Ｒ４は、酸素原子によりフェニル環に連結された複素環基である。本発明のそのような一実施形態においては、Ｒ２は、以下より選択される群により置換されるフェニルを表す：
【００５１】
【化５】
本発明のこのような実施形態においては、フェニル基は、一つ以上の追加的Ｒ４基、例えばハロゲンにより、さらに置換されうる。
【００５２】
Ｒ２がフェニルである本発明の一実施形態においては、Ｒ４は、フェニル環に対して、または、炭素原子により連結された複素環基である。本発明のそのような一実施形態においては、Ｒ２は、以下より選択される基により置換されるフェニルを表す：
【００５３】
【化６】
別の一実施形態においては、複素環基は、選択的に置換されたテトラヒドロイソキノリンである。本発明のそのような一実施形態においては、Ｒ２は、以下より選択される基を表す：
【００５４】
【化７】
本発明のさらに別の実施形態によれば、化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、水素、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルオキシカルボニルまたはヘテロアリクリル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｃｌｙｌ）基を表す。一実施形態においては、Ｒ３は、水素またはアシルである。
【００５５】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は、以下より選択される基を表す：
【００５６】
【化８】
本発明の化合物は、以下に記載されるプロセスの一つにより調製されうる。
【００５７】
Ｒ１が炭素原子によりピリミジン環に連結された単環式または多環式ヘテロアリール基であり、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である、化学式（Ｉ）の化合物、および特に化学式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物は、スキーム１に示すように得られる。
【００５８】
スキーム１
【００５９】
【化９】
Ｒ１が炭素原子によりカルボキシアミジン基に連結された単環式または多環式のヘテロアリール基である、化学式（ＩＩ）のカルボキシアミジンは、化学式（ＸＩ）のニトリルをトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムと、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の溶媒中で、８０℃〜１２０℃の温度で反応させることにより得られる。それは、化学式（ＸＩ）のニトリルとメタノール中ナトリウムメトキシドを室温で反応後、同じ温度で塩化アンモニウムと反応させることによっても得られる。
【００６０】
化学式（ＩＩ）のカルボキシアミジンを、マロン酸ジエチルと、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔブトキシド等の塩基の存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させて、化学式（ＩＩＩ）のピリミジン−４，６−ジオールが得られる。
【００６１】
得られた化学式（ＩＩＩ）のピリミジン−４，６−ジオールを、オキシ塩化リン、五塩化リン、またはそれらの混合物等の塩素化剤と、オキシ塩化リン、ベンゼンまたはトルエン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させて、化学式（ＩＶ）の４，６−ジクロロピリミジン化合物が得られる。選択的に、ジメチルアニリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピル−エチルアミン等の塩基の存在が、この反応ステップにおいて必要でありうる。
【００６２】
８０℃〜１４０℃の温度での、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中のアンモニアと化学式（ＩＶ）の４，６−ジクロロピリミジン化合物の反応から、化学式（Ｖ）の６−クロロピリミジン−４−アミンが生じる。
【００６３】
化学式（Ｖ）の化合物は、化学式（ＶＩ）の化合物を、オキシ塩化リン、五塩化リンまたはそれらの混合物等の塩素化剤と、オキシ塩化リン、ベンゼンまたはトルエン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることによっても得られる。選択的に、ジメチルアニリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在が、この反応ステップにおいて必要でありうる。
【００６４】
次に、化学式（ＶＩ）の６−アミノピリミジン−４−オル化合物は、化学式（ＩＩ）のカルボキシアミジンの、シアノ酢酸エチルとの反応により得られる。メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔブトキシド等の塩基の存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応が行われる。
【００６５】
化学式（Ｖ）の６−クロロピリミジン−４−アミンは、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基により、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度でアシル化されて、化学式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。化学式（ＶＩＩ）の化合物は、アミン（Ｖ）の無水物との、８０℃〜１６０℃の温度での反応によっても調製されうる。
【００６６】
化学式（ＶＩＩ）の化合物が、Ｒ２が置換されたピリジルまたはフェニル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させられて、化学式（Ｉ）の特別な場合である、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。Ｍは、ホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００６７】
化学式（ＶＩＩＩ）の化合物は、本発明により、５０℃〜１００℃の温度での、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水またはテトラヒドロフラン等の溶媒中における、ナトリウム、カリウムまたは水酸化リチウムとの反応により、化学式（ＩＸ）の化合物に転換されうる。
【００６８】
あるいは、室温から溶媒の沸点までの温度での、水、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール等の溶媒中での、塩酸または硫酸等の鉱酸との反応によっても、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物から本発明の化学式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【００６９】
上の反応の逆も可能である。すなわち、化学式（ＩＸ）の化合物が、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基により、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度でアシル化されて、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。化学式（ＶＩＩＩ）の化合物は、化学式（ＩＸ）の化合物の、無水物との、８０℃〜１６０℃の温度での反応によっても調製されうる。
【００７０】
化学式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ２が置換されたベンゼンまたはピリジル基である式Ｒ２−Ｍの化合物との反応により、化学式（Ｖ）の化合物から直接に得ることもできる。Ｍはホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００７１】
化学式（ＩＸ）の化合物は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、８０℃〜１４０℃の温度での、化学式（Ｘ）のクロロピリミジン化合物の、アンモニアとの反応によっても得られる。
【００７２】
次に、化学式（Ｘ）の化合物は、化学式（ＩＶ）のジクロロピリミジン化合物の、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物との選択的モノカップリングにより、得られる。Ｍはホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００７３】
Ｒ１およびＲ１”がＨまたは小さなアルキルであり、Ｘが小さなアルキルまたはハロゲンにより選択的に置換されるＮまたは炭素である、化学式（Ｉ）の化合物、および、特に化学式（ＸＩＩＩ）または（ＸＶ）の化合物は、スキーム２に示すように得られる。
【００７４】
スキーム２
【００７５】
【化１０】
化学式（ＸＩＩ）の化合物は、２，４−ジクロロ６−アミノピリミジンから、エタノールまたはＮＭＰ等の溶媒の存在下での、室温〜８０℃の温度での、無水ヒドラジンとの反応後、中間物を適切なジカルボニル化合物と、室温〜１００℃の温度で反応させることにより得られる。
【００７６】
化学式（ＸＩＶ）の化合物は、化学式（ＸＩＩ）の６−クロロピリミジン−４−アミン化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中における、室温から溶媒の沸点までの温度での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により得られる。化学式（ＸＩＶ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度での、アミン（ＸＩＩ）の無水物との反応によっても調製されうる。
【００７７】
得られた化学式（ＸＩＶ）の６−クロロピリミジン−４−アミンを、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＶ）の化合物が提供されるが、これは、本発明による化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である。Ｍは、ホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００７８】
化学式（ＸＶ）の化合物は、化学式（ＸＩＩＩ）の４−アミノピリミジン化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、室温〜溶媒の沸点の温度での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化によっても、得られる。化学式（ＸＶ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度での、化学式（ＸＩＩＩ）の化合物の無水物との反応によっても調製されうる。
【００７９】
化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＩＩＩ）のアミン化合物は、化学式（ＸＩＩ）の化合物の、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物との反応により得られる。Ｍはホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００８０】
あるいは、化学式（ＸＩＩＩ）のアミン化合物は、５０℃〜１００℃の温度での、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水またはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、ナトリウム、カリウムまたは水酸化リチウムとの反応による、化学式（ＸＶ）の化合物の加水分解により得られる。加水分解は、室温〜溶媒の沸点の温度で、水、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール等の溶媒中において、塩酸または硫酸等の鉱酸によっても実行されうる。
【００８１】
Ｒ１’およびＲ１”がＨまたは小さなアルキルであり、Ｘが、小さなアルキルまたはハロゲンにより選択的に置換される窒素または炭素である、化学式（Ｉ）の化合物、および、特に化学式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム３に示されるように得られる。
【００８２】
スキーム３
【００８３】
【化１１】
Ｒ３がＣＯＲ６であるとき、化学式（ＸＶＩ）の化合物は、８０℃〜１４０℃の温度での、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンのアンモニアとの反応後、室温〜溶媒の沸点の温度での、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により調製されうる。化学式（ＸＶＩ）の化合物は、８０℃〜１４０℃の温度での、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、４，６−ジクロロ２−メチルチオルピリミジン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）のアンモニアとの反応後、８０℃〜１６０℃の温度での、無水物との反応によっても調製されうる。
【００８４】
化学式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、過酸または過ホウ酸ナトリウム等のｏｘｉｄａｚｉｎｇ剤の存在下での、化学式（ＸＶＩ）の化合物のスルホンへの酸化により得られる。そして、スルホン中間物を、６０℃の温度で、ＮＭＰ等の溶媒の存在下で無水ヒドラジンと反応させ、室温〜６０℃の温度で適切なジカルボニル化合物と反応させる。
【００８５】
得られた化学式（ＸＶＩＩ）の６−クロロピリミジンを、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、本発明の化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、化学式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が産出される。Ｍはホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００８６】
Ｒ１’およびＲ１”がＨ、小さなアルキルまたはハロゲンである、化学式（Ｉ）の化合物、および、特に化学式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）の化合物は、スキーム４に示すように得られる。
【００８７】
スキーム４
【００８８】
【化１２】
化学式（ＸＩＸ）の化合物は、４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンを、選択的に置換されたピラゾールと反応させることにより得られる。反応は、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド等の溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、６０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００８９】
得られた化学式（ＸＩＸ）の６−クロロピリミジン−４−アミンを、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、本発明の化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＸ）の化合物が産出される。Ｍは、ホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００９０】
化学式（ＸＸＩ）の化合物は、化学式（ＸＸ）の化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、室温〜溶媒の沸点の温度での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により得られる。本発明の化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＸＩ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度での、化学式（ＸＸ）のアミンの無水物との反応によっても調製されうる。
【００９１】
化学式（ＸＸＩＩ）の化合物は、化学式（ＸＩＸ）の６−クロロピリミジン−４−アミン化合物から、室温〜溶媒の沸点の温度での、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により得られる。化学式（ＸＸＩＩ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度での、アミン（ＸＩＸ）の無水物との反応によっても調製されうる。
【００９２】
得られた化学式（ＸＸＩＩ）の６−クロロ２−ピラゾロピリミジンを、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、本発明の化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＸＩ）の化合物が産出される。Ｍはホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００９３】
化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＸＩＩＩ）のカルバメートは、スキーム６に示すように調製されうる。
【００９４】
スキーム６
【００９５】
【化１３】
化学式（ＸＸＩＩＩ）のカルバメートは、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物の、Ｚがハロゲン原子、好ましくは塩素、またはエトキシ、メトキシ、ｐ−ニトロフェノキシおよびイミダゾリルより選択される基等の脱離基を表す、化学式Ｚ−ＣＯＯＲ７の化合物との反応により得られる。反応は、−７０℃〜１００℃の温度で、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で行われる。
【００９６】
化学式（ＸＸＩＩＩ）のカルバメートは、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の溶媒中での、ピリジン等の塩基の存在下での、−５０℃〜５０℃の温度での、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物のトリホスゲンまたはホスゲンとの反応後、化学式ＨＯ−Ｒ６のアルコールとの反応によっても得られる。
【００９７】
Ｒ２のフェニル基がヒドロキシルまたはアルコキシ基により置換される、化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、化学式（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶ）の化合物は、スキーム７に示すように調製されうる。
【００９８】
スキーム７
【００９９】
【化１４】
化学式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が少なくともヒドロキシル基で置換されるフェニル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＸＩＶ）の化合物が得られる。Ｍは、追加的なリガンドにより適切に置換されるホウ素等の適切な金属である。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【０１００】
化学式（ＸＸＩＶ）の化合物を、化学式ＨＯ−Ｒ５のアルコールと反応させて、化学式（ＸＸＶ）の化合物が得られる。反応は、テトラヒドロフランまたはトルエン等の溶媒中で、トリフェニルホスフィン等のホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボキシレートの存在下で、周囲温度で行われる。
【０１０１】
Ｇ１〜Ｇ５の一つが窒素原子であり得、残りが選択的に置換された炭素原子である、化学式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の特別な場合であり、スキーム８に示すように調製されうる。
【０１０２】
スキーム８
【０１０３】
【化１５】
化学式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が少なくともハロゲンで置換されるピリジルまたはフェニル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。Ｍは、追加的なリガンドにより適切に置換されるホウ素等の適切な金属である。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【０１０４】
Ｇ基の一つが窒素である場合には、化学式（ＸＸＶＩ）の化合物が、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＳＯまたはトルエン等の溶媒中での、選択的にトリエチルアミン等の塩基の存在下での、約１００℃〜２５０℃の間の温度での、構造ＨＮＲ４Ｒ５のアミン（またはその酸付加塩）との反応により、化学式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の混合物に転換されうる。反応は、マイクロ波照射下で行われうる。
【０１０５】
Ｇ基の一つが窒素である場合、または、Ｇ基の全てが炭素である場合には、化学式（ＸＸＶＩ）の化合物が、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、ＮＭＰ、またはトルエン等の溶媒中での、適切な遷移金属触媒系の存在下での、構造ＨＮＲ４Ｒ５のアミン（またはその酸付加塩）との反応により、化学式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の混合物に転換されうる。好適な触媒系には、ヨウ化銅（Ｉ）、プロリン、および炭酸カリウムからなる触媒系（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，５１６４）、またはパラジウム（ＩＩ）酢酸塩等のパラジウム種、１，１’−ＢＩＮＡＰ等のキレートリガンド、および炭酸セシウム等の塩基からなる触媒系が含まれる。
【０１０６】
化学式（ＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム９に示すようにも調製されうる。
【０１０７】
スキーム９
【０１０８】
【化１６】
化学式（ＸＸＩＸ）のニトリルを、トルエン等の適切な溶媒中で、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下で、約０℃〜約１００℃の温度でアセトニトリルと反応させて、化学式（ＸＸＸ）のエナミノニトリルが提供される。
【０１０９】
次に、化学式（ＸＸＸ）の化合物が、エタノール等の溶媒中での、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド等の塩基の存在下での、約６０℃〜約１００℃の温度での、チオ尿素との反応により、化学式（ＸＸＸＩ）のチオピリミジノンに転換される。
【０１１０】
化学式（ＸＸＸＩＩ）のメチルチオ化合物は、約０℃〜約５０℃の温度での、ナトリウム水溶液または水酸化カリウム中での、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルとの反応により、化学式（ＸＸＸＩ）の化合物から得られる。
【０１１１】
化学式（ＸＸＸＩＩＩ）のメチルスルホン化合物は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、過酸または過ホウ酸ナトリウム等の適切な酸化剤を用いた、化学式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の酸化により得られる。いくつかの場合には、Ｒ２基の酸化が同時に生じうる。このような酸化は、アミノまたはピリジン基の、対応するＮ−オキシドへの酸化を含み、後のヒドラジン除去のステップにおいて逆転されうる。
【０１１２】
化学式（ＸＸＸＩＩＩ）のスルホン化合物が、室温〜８０℃の温度での、エタノールまたはＮＭＰ等の溶媒の存在下での、選択的にピリジン等の塩基の存在下での、ヒドラジンとの反応により、化学式（ＸＸＸＩＶ）のヒドラジン誘導体に転換されうる。前のステップでＲ２基の酸化が生じている場合においては、ヒドラジン処置が、酸化Ｒ２機能を減少する役割をし、化学式（ＸＸＸＩＩ）の化合物に存在する元のＲ２機能を回復する。
【０１１３】
化学式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、室温〜約１００℃の間の温度での、エタノールまたはジオキサン等の溶媒中での、適切なジカルボニル化合物による処置により、化学式（ＸＩＩＩ）の化合物に転換される。
【０１１４】
Ｒ１が炭素原子を介してピリミジン環に結合された化学式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１０に示されるように、化学式（ＩＩ）のアミジン塩の、化学式（ＸＸＸ）のエナミノニトリルとの反応によっても得られる。
【０１１５】
スキーム１０
【０１１６】
【化１７】
反応は、エタノールまたはジオキサン等の溶媒中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムエトキシド等の塩基の存在下で、約６０℃〜２００℃の間の温度で実行され、マイクロ波照射を伴って実行されうる。
【０１１７】
化学式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の特別な場合であり、スキーム１１に示すように調製されうる。
【０１１８】
スキーム１１
【０１１９】
【化１８】
化学式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が少なくともホルミル基で置換されたフェニルである化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＸＸＶ）の化合物が得られる。Ｍは、追加的リガンドにより適切に置換されるホウ素等の適切な金属である。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。化学式（ＸＸＸＶ）のベンズアルデヒドは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、またはピリジン−ボラン錯体等の適切な還元剤の存在下での、一級または二級アミンによる処置により、化学式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に転換される。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる還元は、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中で、酢酸等の酸の存在下で、約０℃〜室温の温度で実行される。ナトリウムシアノボロヒドリドおよびピリジン−ボラン錯体による還元は、メタノール等のアルコール溶媒中で、約０℃〜室温の温度で実行される。
【０１２０】
化学式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の特別な場合であり、スキーム１２に示すように調製されうる。
【０１２１】
スキーム１２
【０１２２】
【化１９】
化学式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が少なくともヒドロキシメチル基で置換されたフェニルである化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が得られる。Ｍは、追加的なリガンドにより適切に置換されるホウ素等の適切な金属である。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。化学式（ＸＸＸＶＩＩ）のヒドロキシメチル化合物は、約０℃〜室温の温度での、メタノールまたはエタノール等のアルコール溶媒中での、水素化ホウ素ナトリウムを用いた、化学式（ＸＸＸＶ）のベンズアルデヒド化合物の還元によっても調製されうる。化学式（ＸＸＸＶＩＩ）のヒドロキシメチル化合物は、約０℃〜室温の温度での、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中での、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基の存在下での、メタンスルホニルクロリドによる処置により、対応する化学式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のメタンスルホン酸エステルに転換される。化学式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のメタンスルホン酸エステルは、約０℃〜１００℃の温度での、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン等の適切な溶媒中での、選択的にヨウ化ナトリウム等の求核性触媒の存在下での、アルコールＲ５ＯＨおよび水素化ナトリウム等の塩基による処置により、化学式（ＸＸＸＩＸ）の化合物に転換される。
【０１２３】
化学式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の特別な場合であり、スキーム１３に示すように調製されうる。
【０１２４】
スキーム１３
【０１２５】
【化２０】
化学式（ＶＩＩ）の化合物の、イソキノリニルボロン酸またはエステルとの鈴木カップリングにより、化学式（ＸＬ）のイソキノリン化合物が生成される。同様に、化学式（ＶＩＩ）の化合物の、ｂｏｃ保護されたテトラヒドロイソキノリニルボロン酸またはエステルとの鈴木カップリングにより、化学式（ＸＬＩ）のｂｏｃ保護されたテトラヒドロイソキノリン化合物が生成される。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。次に、化学式（ＸＬ）のイソキノリニル化合物が、約１〜１０気圧の圧力での、エタノール、酢酸または二つの混合物等の溶媒中での、炭上上のパラジウム等の遷移金属触媒での触媒水素化を用いて、化学式（ＸＬＩＩ）のテトラヒドロイソキノリニル化合物に還元される。化学式（ＸＬＩ）のＢｏｃ保護されたテトラヒドロ等キノリニル化合物は、約０℃〜室温の温度での、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩化水素を用いたＢＯＣ−脱保護によっても、化学式（ＸＬＩＩ）のテトラヒドロイソキノリニル化合物を供給する。化学式（ＸＬＩＩ）の化合物は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはピリジン−ボラン錯体等の適切な還元剤の存在下での、アルデヒドでの処置により、化学式（ＸＬＩＩＩ）の化合物に転換される。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる還元は、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中で、酢酸等の酸の存在下で、約０℃〜室温の温度で実行される。ナトリウムシアノボロヒドリドおよびピリジン−ボラン錯体による還元は、メタノール等のアルコール溶媒中で、約０℃〜室温の温度で実行される。化学式（ＸＬ）のイソキノリンの、化学式（ＸＬＩＩ）のテトラヒドロイソキノリンへの還元が、アルコール溶媒中で実行されるときには、反応の副産物はＮ−アルキル化産物（ＸＬＩＩＩ）であり、式中Ｒ５は、アルコールにより供与されるアルキル基である（例えばエタノール中で実行される反応ではエチル）。
【０１２６】
定義された基Ｒ１〜Ｒ７が、先に説明されたプロセスの条件下で化学反応し易く、または、当該プロセスに不適の場合には、標準的手法により従来の保護基が使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）を参照。脱保護が、化学式（Ｉ）の化合物の合成の最終ステップを形成してもよい。
【０１２７】
薬理活性
アデノシンＡ２Ａレセプター結合アッセイ
レセプタークローニング
ヒトＡ２Ａレセプターのコード配列が、ポリメラーゼ連鎖反応法により、ヒト脳ｃＤＮＡライブラリから増幅された。アンプリコンが、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングされ、ＡＢＩ３１００自動化シーケンサ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて配列が確認された。発現コンストラクトが、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、Ｆｌｐ−Ｉｎ ＨＥＫ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にトランスフェクションされた。ヒトＡ２Ａレセプターを安定して発現する細胞が、完全ＤＭＥＭ中１ｍｇ／ｍｌハイグロマイシンを用いて選択された。
【０１２８】
膜調製
溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４，５ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）中に細胞を再懸濁し、氷上で３０分間、９００ｐｓｉの圧力で、Ｎ２下で破壊（Ｐａｒｒ Ｃｅｌｌ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｂｏｍｂ，ｃａｔ．４６３９）後、分画遠心分離することにより、ヒトＡ２ＡレセプターでトランスフェクションされたＦｌｐ−Ｉｎ ＨＥＫ細胞から、粗製膜が調製された。得られた粗製膜ペレットが、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．４，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）中に再懸濁された。膜タンパク質濃度が、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより決定され、アリコートが−８０℃で貯蔵された。
【０１２９】
結合アッセイ
膜アリコート（５〜１０μｇタンパク質）が、１０μｇ／ｍｌ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｄｅａｍｉｎａｓｅ（Ｔｙｐｅ ＩＶ Ｃａｌｆ Ｓｐｌｅｅｎ，Ｓｉｇｍａ）の存在下で、室温で３０分間プレインキュベートされた。そして、膜が、１．０ｎＭ［３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５（２７．４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ Ｔｏｃｒｉｓ Ｒ１０３６）で、様々な濃度の競合リガンドの存在下で、９０分間インキュベートされた。余剰（１μＭ）のＣＧＳ１５９４３の存在下で、非特異的結合が決定された。０．５％ポリエチレンイミンで前処理されたＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上にＰａｃｋａｒｄ９６−ウェルセルハーベスタを用いた高速真空濾過により、結合および遊離リガンドが分離された。そして、フィルタプレートが、３ｘ２００μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．４で洗浄された。結合放射性リガンドが、ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いたシンチレーション計数により決定された。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）またはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を用いた、非線形、最小二乗法曲線近似アルゴリズムにより、結合データが分析された。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２２：３０９９−３１０８，１９７３．）を用いて、ＩＣ５０値からＫｉ値が計算された。
【０１３０】
Ａ２Ａ膜アッセイ：
Ｓｃａｔｃｈａｒｄ ＡｎａｌｙｓｉｓによりＺＭ２４１３８５で測定されたＫｄ＝０．３±０．２ｎＭ；Ｂｍａｘ＝３３±８ｐｍｏｌ／ｍｇ
結合Ｋｉ＝０．２５±０．０４ｎＭ。
【０１３１】
Ａ２Ａレセプター結合親和性に関して、本発明のＡ２Ａレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有しうる。本発明の一実施形態においては、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは１μＭ未満のＫｉを有する。
【０１３２】
本発明の化合物は、アデノシンレセプターのアンタゴニストによる治療により改善されうる病気、特にＡ２Ａアデノシンレセプターのアンタゴニストによる治療（ｔｒｅａｔｅｍｅｎｔ）により改善されうる病気の治療または防止において有用でありうる。このような病気には、例えば虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、鼻炎、蕁麻疹を含むがこれに限られないアレルギー性反応、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）関節炎、他の自己免疫性疾患、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群等のジストニア、神経遮断薬およびドーパミン作働薬の長期使用によるもの等のジスキネジア、および睡眠障害が含まれる。
【０１３３】
したがって、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩類、および、このような化合物および／またはその塩類を含む医薬組成物が、有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、このような治療を必要とする対象に投与するステップを含む、人体の障害の治療方法において使用されうる。
【０１３４】
本発明は、担体または希釈剤等の薬学的に受容可能な賦形剤とともに、少なくとも化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を活性成分として含む、医薬組成物も提供する。活性成分は、製剤の性質、および適用前にさらなる希釈が行われるかにより、０．００１％〜９９重量％、好ましくは０．０１％〜９０重量％の組成物を含みうる。好ましくは、組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮、注射可能な投与に適切な形に作られうる。
【０１３５】
本発明の組成物を形成するために、活性化合物またはこのような化合物の塩類と混合される薬学的に受容可能な賦形剤は、それ自体周知であり、使用される実際の賦形剤は、とりわけ、組成物の予定される投与方法に依存する。
【０１３６】
本発明の組成物は、注射可能および経口投与のために構成されるのが好ましい。この場合には、経口投与のための組成物は、いずれも本発明の化合物を含む、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル、吸入エアゾール、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または、混合物、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁液等の液体製剤の形をとりうる。このような製剤は、従来技術で周知の方法により作られうる。
【０１３７】
組成物の製剤において使用されうる希釈剤には、活性成分に適合する液体および固体希釈剤が、必要に応じて着色剤および香味剤とともに、含まれる。錠剤またはカプセルは、２〜５００ｍｇの活性成分または当量のその塩を都合よく含みうる。
【０１３８】
経口使用のために構成される液体組成物は、溶液または懸濁液の形でありうる。溶液は、シロップ剤を形成する、可溶塩または活性化合物の他の誘導体の水溶液と、例えばスクロースでありうる。懸濁液には、懸濁剤または香味剤と合わせた、本発明の不溶性活性化合物またはその薬学的に受容可能な塩と水が含まれうる。
【０１３９】
注射剤のための組成物は、可溶塩から調製されうるが、これは冷凍乾燥されても、またはされなくてもよく、パイロジェンフリー水性媒体または他の適切な非経口注射用流体に溶解されうる。
【０１４０】
有効量は通常、一日につき活性成分２〜２０００ｍｇの範囲である。一日の投与量は、一日一回以上の治療、好ましくは１〜４回の治療において投与されうる。
【０１４１】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。実施例は、例示のみを目的とするものであり、制限する意図を有しない。
【実施例】
【０１４２】
試薬、出発物質、および溶媒が、民間のサブライヤーから購入されてそのまま用いられた。濃度は、Ｂｕｅｃｈｉ回転蒸発装置を用いた減圧下での蒸発をさす。反応生成物が、記載の溶媒系でのシリカゲル（４０〜６３μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィにより、必要に応じて精製された。分光学的データは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒおよびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ５００ＭＨｚ分光計で記録された。
【０１４３】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ方法１
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ：オートサンプラ、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装備；
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ ＲＰ，２．０ｘ５０ｍｍカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、１３．５分で水中５％アセトニトリルから水中９５％アセトニトリルまで、２分間９５％を維持。アセトニトリルおよび水はともに０．０２５％ＴＦＡを伴う。
【０１４４】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ方法２
プラットフォーム：Ｄｉｏｎｅｘ：オートサンプラ、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装備；
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＣＸ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ；
ＨＰＬＣ勾配：９．８６分間９５％０．０４％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％０．０４％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ、１２．３０分ラン
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ方法３
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ：オートサンプラ、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装備；
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ ＲＰ，２．０ｘ５０ｍｍカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、２．５分で水中１０％アセトニトリルから水中９０％アセトニトリルまで、１分間９０％を維持。アセトニトリルおよび水はともに０．０２５％ＴＦＡを伴う。
【０１４５】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ方法４
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ：オートサンプラ、ＵＶ検出器（２３０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装備；
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ ＲＰ，２．０ｘ５０ｍｍカラム；
ＨＰＬＣ勾配：溶媒Ｃは水中６ｍＭ蟻酸アンモニウム、溶媒Ｄはメタノール中２５％アセトニトリル。勾配は、６．４３分で５％Ｄ（９５％Ｃ）から９５％Ｄ（５％Ｃ）、９５％Ｄで１．０２分維持後、戻し５％Ｄでｌ．５２分維持。
【０１４６】
中間体１：６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１４７】
【化２１】
４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（４０．０ｇ，０．２４ｍｏｌ）が、ＮＭＰ（２００ｍｌ）に溶解された。スラリーが６０℃まで加熱され、無水ヒドラジン（１９．１ｍｌ，０．６１ｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。１．５時間後に、添加が完了した。反応物が室温に冷却され、反応物温度を５０℃より下に保ちながら、２，４−ペンタンジオン（６３ｍｌ，０．６１ｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。一時間後、反応物が５０℃で再び加熱された後、エタノール（２００ｍｌ）、続いて水（４００ｍｌ）が加えられた。水添加が完了したら、反応混合物が室温に冷却され、紙で濾過された。ケーキが、アルコール／水で洗浄され（３ｘ２００ｍＬ）、減圧下で、一晩６０℃で乾燥された。回収された褐色固体は、所望の位置異性体（４３ｇ）および４−ジメチルピラゾール位置異性体の混合物であった。産物が熱いＴＨＦ／ｉ−ＰｒＯＡｃから再結晶されて、白色固体（収率６６％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２２３．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝１．９７分。
【０１４８】
中間体２：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１４９】
【化２２】
６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（４０ｇ，０．１８ｍｏｌ）が、酢酸（２００ｍｌ）に溶解され、室温で撹拌された。無水酢酸（８０ｍｌ，０．８ｍｏｌ）が加えられ、混合物が一晩９０℃で加熱された。反応が完了したら、室温に冷却され、１６ｍｌの水が３０分間で加えられた。そして、混合物が濾紙で濾過され、ケーキが水で洗浄された（４ｘ７５ｍＬ）。固体が、真空オーブンで、一晩５０℃で乾燥された。得られた産物（酢酸溶媒和化合物、４８．２ｇ，収率８３％）は、オフホワイトの結晶質固体であった。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２６５．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．１１分。
【０１５０】
中間体３：Ｎ−［６−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１５１】
【化２３】
中間体２（１．８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（２．２７ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３５ｍｌ）および水（３．５ｍｌ）の混合物が、５分間窒素ガスによりスパージされた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物がさらに１０分間窒素ガスによりスパージされた後、容器が密封され、撹拌を伴って１６時間９０℃で加熱された。水（５０ｍｌ）が加えられ、得られた固体が集められ、水および酢酸エチルですすがれてから、減圧下で乾燥されて、ピンクがかった固体の標記化合物が提供された（１．５３ｇ，４．５ｍｍｏｌ，６６％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３４２．８，３４４．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．６５分。
【０１５２】
中間体４：Ｎ−［６−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１５３】
【化２４】
中間体４は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに２−クロロピリジン−４−ボロン酸が使用されたことを除いて、中間体３に説明される方法にしたがって調製された。（黄色固体、収率４０％）ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３４２．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．５４分。
【０１５４】
中間体５：Ｎ−［６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１５５】
【化２５】
中間体５は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに３−ブロモピリジン−５−ボロン酸が使用されたことを除いて、中間体３において説明される方法にしたがって調製された。（白色固体、収率１１％、その後シリカゲルクロマトグラフィ、溶離液としてジクロロメタン中０〜１０％メタノール）ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３８６．７、３８８．７［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝６．０１分。
【０１５６】
化合物１−１および１−２：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−ピロリジン−ｌ−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミドおよびＮ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【０１５７】
【化２６】
中間体４（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）の混合物が、撹拌を伴って封管中で、１００℃で３時間加熱された。反応混合物がメタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣにより精製されて、ＴＦＡ塩類として標記化合物が得られた。
【０１５８】
化合物１−３および１−４：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−ｌ−イル）−６−（４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［ｌ，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミドおよび２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１５９】
【化２７】
中間体３（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジンヒドロクロリド（１２８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．４５ｍｌ）の混合物が、マイクロ波反応器中で、１６０℃で８０分間加熱された。反応混合物が、メタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣにより精製されて、ＴＦＡ塩類として化合物１−３および１−４が得られた。
【０１６０】
化合物１−５および１−６：Ｎ−（２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アセトアミドおよび２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−｛６−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン
【０１６１】
【化２８】
中間体３（２５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１．５ｍｌ）の混合物が、マイクロ波反応器中で、１９０℃で２０分間加熱された。この手順が二回反復された（中間体３を合計５００ｍｇ投入）。二つの反応混合物が合わせられ、水重炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、混合物がジクロロメタンで抽出された。合わせられた有機抽出物が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。分取薄層クロマトグラフィ（溶離液として１％水酸化アンモニウムを含む９：１ジクロロメタン／メタノール）により残留物が精製されて、化合物１−６（４ｍｇ）とともに、化合物１−５（７０ｍｇ １２％）が得られた。
【０１６２】
化合物１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、および１−６の調製のために上に記載される方法に従って、適切な中間体を、Ｒ２置換基を表す適切なアミンと反応させることにより、表１の化合物が調製された。いくつかの場合には、ＴＦＡ塩産物が、重炭酸ナトリウム水溶液からの抽出により遊離塩基に転換され、いくつかの場合には、得られた遊離塩基が、エーテル中塩化水素溶液での処置によりヒドロクロリド塩に転換された。
【０１６３】
【化２９】
【０１６４】
【表１−１】
【０１６５】
【表１−２】
【０１６６】
【表１−３】
化合物２−１および２−２：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミドおよび２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１６７】
【化３０】
中間体５（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）の混合物が、封管中で撹拌を伴って、６時間１００℃で加熱された。冷却された反応混合物が、メタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣにより精製されて、ＴＦＡ塩類として両標記化合物が得られた。化合物２−１が、抽出により遊離塩基に転換された。
【０１６８】
化合物２−３：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１６９】
【化３１】
化合物２−３は、ピロリジンの代わりにモルホリンが使用されたことを除いて、化合物２−１において説明される方法に従って調製された。
【０１７０】
化合物２の特徴づけデータが、表２に示される：
【０１７１】
【化３２】
【０１７２】
【表２】
中間体６：エチル６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸エステル
【０１７３】
【化３３】
モルホリン（４．１７ｍｌ，４７．９ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中エチル６−ブロモピリジン−２−カルボン酸エステル（１０．５ｇ，４５．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（９．５ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）の溶液に加えられた。混合物が、封管中で１４．５時間１００ ０℃で加熱された。重炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、混合物が酢酸エチルで抽出された。有機層が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、茶色油に濃縮された。クロマトグラフィ（シリカゲル，３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、黄色固体６．５ｇの産物が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２３６．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．３５分。
【０１７４】
中間体７：６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７５】
【化３４】
中間体６（６．３ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）が、メタノール（１５０ｍｌ）中７Ｎのアンモニアに溶解された。溶液が、撹拌を伴って封管中で、７５℃で１６時間加熱された。混合物が濃縮され、固体残留物がメタノール、そして酢酸エチルにより共蒸発された。固体生成物が減圧下で乾燥されて、オフホワイトの固体として標記化合物（５．４６ｇ）が得られ、これがさらなる精製を伴わずに使用された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２０７．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝１．９７分。
【０１７６】
中間体８：６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【０１７７】
【化３５】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の中間体７（５．４ｇ，２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）の懸濁液が、氷浴で冷却され、トリフルオロ酢酸無水物（４．０ｍｌ，２９ｍｏｌ）で滴下処理された。混合物を、０℃で１５分間撹拌させてから、室温に加熱させた。３０分後、追加のトリフルオロ酢酸無水物（０．５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物がもう３０分間撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、混合物がジクロロメタンにより抽出された。有機層が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、固体に濃縮され、これが３：１ヘキサン／酢酸エチルで粉砕されて、白色固体として標記化合物（３．６９ｇ）が得られた。母液から第二作物（０．６６ｇ，やや黄変の固体）が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ１８９．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．３８分。
【０１７８】
中間体９：３−アミノ−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アクリロニトリル
【０１７９】
【化３６】
中間体８（７．４３ｇ，３９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、無水トルエン（１００ｍｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（１３．２ｇ，１１８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の混合物が、無水アセトニトリル（４．１ｍｌ，７９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を１０分間で滴下状に加えながら、外部からの加熱または冷却を伴わずに撹拌された。濃い黄色の混合物が、さらに２時間撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が加えられてから（放熱）、混合物が酢酸エチルにより抽出された。合わせられた有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、茶色油として標記化合物が得られ（９．６ｇ）、これが精製を伴わずに使用された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２３０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．３８分。
【０１８０】
中間体１０：４−アミノ−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−チオン
【０１８１】
【化３７】
無水エタノール（１００ｍｌ）中の中間体９（９．５ｇ，約３５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（５．６ｇ，７４ｍｍｏｌ）の懸濁液が、ナトリウムエトキシド溶液（２１重量％，Ａｌｄｒｉｃｈ，２７．５ｍｌ，７４ｍｍｏｌ）で処置された。茶色混合物が、封管中で、１００℃で４９．５時間加熱された。冷却された反応混合物が、氷浴で冷却された１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）上に注がれた。混合物が、濾過された。濾過ケークが水で洗浄され、その後短時間空気乾燥されて、褐色の粘着性固体として標記化合物が得られた（３４．６ｇ）。この材料は、さらなる精製を伴わずに使用された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２８９．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝１．９７分。
【０１８２】
中間体１１：２−メチルスルファニル−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１８３】
【化３８】
５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ，１２５ｍｍｏｌ）中の中間体１０（３４．５ｇ，約３０ｍｍｏｌ）の懸濁液が、ヨードメタン（１．８６ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を一度に加えながら室温で撹拌された。淡褐色の沈殿物が、形成された。４５分後、混合物が１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液で処置された（最終ｐＨ９）後、固体が集められ、水で洗浄され、空気乾燥されて、まだ水で湿った褐色固体として標記化合物（９．９５ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３０３．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．０６分。
【０１８４】
中間体１２：２−メタンスルホニル−６−［６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミン
【０１８５】
【化３９】
メタノール（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の中間体１１（９．９ｇ，約２５ｍｍｏｌ）の懸濁液が、氷浴で冷却され、水（１００ｍｌ）中のオキソン（２０．７ｇ）の溶液で１０分間で滴下処理された。温度は、添加の間２０℃より下に保たれた。そして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）が、５分間で滴下状に加えられ（起沸）、氷浴が除去された。１時間後に、固体オキソン（５．５ｇ）がさらに加えられた。さらに２時間後に、ジクロロメタン（２００ｍｌ）が加えられ、混合物が濾過された。濾過ケークが水で洗浄され、空気乾燥されて、褐色固体として第一産物画分が得られた（７．０ｇ）。濾過液の二相が分離された。水相は、ｐＨ＞８に調整され、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出された。合わせられた有機抽出物が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、黄色の固体として第二産物画分が得られた（１．３ｇ）。エタノール中の産物画分一（６．８ｇ）および二（１．３ｇ）のスラリーが濃縮乾燥されて、褐色固体として標記化合物（７．３ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３５１．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝１．６０分。
【０１８６】
中間体１３：２−ブロモ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン
【０１８７】
【化４０】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２，６−ジブロモピリジン（５．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．８８ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モルホリン（１．８５ｍｌ，２１．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が、２時間１２０℃で、撹拌を伴って加熱された。水が加えられ、混合物がエーテルで抽出され、合わせられた抽出物が塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。残留物が、溶離液として５：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で色層分析されて、白い結晶質固体として標記化合物が得られた（４．３３ｇ，８４％）。
【０１８８】
中間体１４：２−ブロモ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン：
【０１８９】
【化４１】
中間体１４は、モルホリンの代わりに４−ヒドロキシ−ピペリジンが使用されたことを除き、中間体１３において説明される方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２５６．８，２５８．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．１１。
【０１９０】
中間体１５：２−ブロモ−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン
【０１９１】
【化４２】
テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（６．９３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸（５１．５ｍｌ，５４４ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の中間体１４（７０ｇ，２７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。５０％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）が加えられ、混合物が室温で１６時間撹拌された後、１時間加熱還流された（浴温５０℃）。ジクロロメタン（４００ｍｌ）および水（１Ｌ）が、冷まされた反応混合物に加えられた。有機層が水で二回、塩水で一回洗浄された後、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、琥珀油として標記化合物が得られ（６８．６ｇ，９３％）、これがさらなる精製を伴わずに使用された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２７０．９，２７２．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．４７。
【０１９２】
中間体８（代替合成法）：６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【０１９３】
【化４３】
ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中のシアン化銅（Ｉ）（２４．３ｇ，２７２ｍｍｏｌ）およびシアン化ソーダ（８．９ｇ，１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液が、均質になるまで１５０℃で加熱された。ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体１３（４４．０ｇ，１８１ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、混合物が４時間１５０℃で撹拌を伴って加熱された。冷まされた反応混合物が、１Ｍリン酸水素カリウム溶液（９００ｍｌ）上に注がれ、混合物が１時間撹拌され、濾過された。濾過ケークがエーテル（５００ｍｌ）ですすがれた後、酢酸エチル（１Ｌ）でスラリー化され、混合物が濾過された。濾過液が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、オフホワイトの固体として標記化合物が得られた（２８．３ｇ，８３％）。
【０１９４】
中間体１６：６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【０１９５】
【化４４】
中間体１６は、中間体１３の代わりに中間体１５が用いられたことを除き、中間体８の代替合成法において説明される方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２１８．５［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．２３
中間体１７：５−メチル−２−フランカルボキシアミジン（ＨＣｌ）
【０１９６】
【化４５】
メタノール（５０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−フロニトリル（２．８５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が室温で３時間撹拌された。得られた溶液に、塩化アンモニウム（１．５７ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられ、混合物が６８時間室温で撹拌された。得られた懸濁液が濾過され、減圧下で溶媒が除去された。得られた固体が、エチルエーテル（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄されて、標記化合物３．７１ｇ（収率８７％）が得られた。
【０１９７】
【化４６】
化合物１−２０（代替合成法）：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１９８】
【化４７】
エタノール（２００ｍｌ）中の中間体１２（７．３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液が、無水ヒドラジン（６ｍｌ，１８９ｍｍｏｌ）で処置された。混合物が、１６時間還流された。混合物を室温に冷まし、ペンタン−２，４−ジオン（２０．５ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）が、外部からの冷却を伴わずに３０分間で滴下状に加えられた。混合物が、１時間７０℃で加熱された後、冷まされ、溶媒が除去された。得られた褐色固体（３０．５ｇ）が水（１５０ｍｌ）で１５分間、４０℃でスラリー化された後、冷まされた。冷めた混合物が濾過され、濾過ケークが水ですすがれた。得られた濾過ケークが酢酸エチルでスラリー化された後、濃縮乾燥されて、褐色固体として産物が得られたが（５．９ｇ）、これは、３，５−ジメチルピラゾールに加えて所望の産物を含んでいた（ＬＣＭＳ分析）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３５１．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．２７分。
【０１９９】
化合物３−１：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０２００】
【化４８】
化合物３−１は、エチル６−ブロモピリジン−２−カルボン酸エステルの代わりにエチル４−ブロモピリジン−２−カルボン酸エステルで開始して、中間体６−１２の合成および化合物１−２０（代替的方法）のために使用される方法により調製された。ＨＰＬＣによる精製により、ＴＦＡ塩として標記化合物が提供された。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３５２．０［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８５分。
【０２０１】
化合物１−３（代替合成法）：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２０２】
【化４９】
化合物１〜４（１．０６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．５０ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）、および酢酸（１０ｍｌ）の混合物が、撹拌を伴って９０℃で１６時間加熱された。無水酢酸（１．０ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）がさらに加えられ、反応物がさらに２６時間加熱された。冷まされた反応混合物に水が加えられ、混合物が３時間撹拌された。得られた固体が集められ、水で洗浄後、エタノールに取り込まれ、減圧下で蒸発乾燥された。残余固体が、エーテル中でスラリー化された後フィルタに集められ、追加のエーテルにより洗浄されて、黄色固体として標記化合物が得られた（５０６ｍｇ，４３％）。
【０２０３】
化合物１−４（代替合成法）：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０２０４】
【化５０】
化合物１−４は、中間体８の代わりに中間体１６で開始して、中間体９−１２の合成および化合物１−２０（代替的方法）の合成のために使用される方法により調製された。
【０２０５】
化合物１−７（代替合成法）：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２０６】
【化５１】
化合物１−７は、化合物１−４の代わりに化合物１−２０が使用されたことを除き、化合物１−３の代替合成法において説明される方法に従って調製された。
【０２０７】
化合物４−１：２−（ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル−アミン
【０２０８】
【化５２】
中間体９（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド（３０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド溶液（２１重量％，Ａｌｄｒｉｃｈ，０．９８ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１ｍｌ）の混合物が、マイクロ波反応器中で、１６０℃で３０分間撹拌を伴って加熱された。ナトリウムエトキシド溶液（０．５ｍｌ，１．５ｅｑ）がさらに加えられ、混合物が、マイクロ波反応器中で、１８０℃でさらに２０分間加熱された。溶媒が蒸発された後、水（２ｍｌ）が加えられ、混合物が酢酸エチルにより抽出された。合わせられた有機抽出物が濃縮された後、残留物がＨＰＬＣにより精製されて、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３３４．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．１７分。ＴＦＡ塩
化合物４−２：２−（５−メチルフラン−２−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル−アミン
【０２０９】
【化５３】
化合物４−２は、ピリジン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの代わりに中間体１７が使用されたことを除き、化合物４−１において説明される方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３３７．７［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝７．８７分。
【０２１０】
化合物５−１：Ｎ−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１１】
【化５４】
塩化アセチル（０．０２７ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の化合物４−１（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えられた。反応混合物を撹拌し、１６時間で室温に温まらせた。混合物が濃縮され、残留物が分取薄層クロマトグラフィ（９：１ジクロロメタン／メタノール溶離液）により精製されて、標記化合物が得られた（１０ｍｇ）。
【０２１２】
化合物５−２：Ｎ−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１３】
【化５５】
化合物５−２は、化合物４−１の代わりに化合物４−２が使用されたことを除き、化合物５−１において説明される方法に従って調製された。
【０２１４】
化合物５−３：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１５】
【化５６】
化合物５−３は、化合物４−１の代わりに化合物３−１が使用されたことを除き、化合物５−１において説明される方法に従って調製された。
【０２１６】
【表３】
化合物６−１：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【０２１７】
【化５７】
化合物１−２０（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２７ｍｌ，３．３５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物が、４８時間でクロロギ酸メチル（０．１１４ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）により少しずつ処置された。出発物質の変換は、ほとんど観察されなかった（ＬＣＭＳ，ＴＬＣ）。トリホスゲン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）が加えられ、暗色の混合物が１時間室温で撹拌された。メタノール（１ｍｌ）が加えられた。混合物が５分間撹拌された後、重炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、混合物がジクロロメタンで抽出された。合わせられた有機抽出液が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮され、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（２：１ヘキサン／アセトン溶離液）により精製された。粉砕（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により、黄色固体として標記化合物が得られた（９１ｍｇ，３９％）。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４０９．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝６．４２。
【０２１８】
化合物７−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１９】
【化５８】
化合物７−１は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに３モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、中間体３のために使用される方法に従って調製された。ＨＰＬＣ精製によりＴＦＡ塩が得られた：ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３９２．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝６．０４。
【０２２０】
化合物８−１：Ｎ−［６−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２２１】
【化５９】
化合物８−１は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−アミノピリジン−２イルボロン酸ピナコールエステルを用いて、中間体３のために使用される方法に従って調製された。ＨＰＬＣ精製により、ＴＦＡ塩が得られた：ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３２３．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．３１。
【０２２２】
化合物９−１：Ｎ−［６−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２２３】
【化６０】
化合物９−１は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに６−アミノピリジン−２−イルボロン酸ピナコールエステルを用いて、中間体３のために使用される方法に従って調製された。ＨＰＬＣ精製により、ＴＦＡ塩が得られた：ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３２３．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．６５。
【０２２４】
中間体１８：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２２５】
【化６１】
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体２（５．７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）の溶液に、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８．５ｍｍｏｌ，１．３ｇ）および炭酸カリウム（６．８ｍｍｏｌ，９５０ｍｇ）が加えられた。溶液が、５分間窒素で脱気された。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）が加えられ、混合物が６時間１００℃で加熱された。冷めたら、反応物が水で希釈され、濾過された。固体の濾過ケークが、エーテル（１００ｍＬ）で粉砕されて、薄茶色固体として標記化合物が得られた（１．７ｇ，８７％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３４１．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．５７分。
【０２２６】
化合物１０−１：Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−［３−フルオロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
【０２２７】
【化６２】
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の中間体１８（１．５ｍｍｏｌ，０．５ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．２ｍｍｏｌ，５７６ｍｇ）、続いてＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２．２ｍｍｏｌ，２８８ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｍｏｌ，３８２ｍｇ）が加えられた。混合物を、１６時間室温に置いて撹拌させた。出来上がった反応物が、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和され、Ｈ２Ｏで希釈された。産物が、ジクロロメタンで抽出された（３ｘ２５ｍＬ）。合わせられた有機層が、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶媒が減圧下で除去された。残留物が、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてジクロロメタン中５％メタノール＋１％トリエチルアミン）で精製されて、微細な白色粉末として標記化合物が得られた（５０％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ４５４．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．６１分。
【０２２８】
表４の化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに適切なアルコールを用いて、化合物１０−１の方法に従って中間体１８から調製された。産物が、水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトントリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）を用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、ＴＦＡ塩類として最終化合物が得られた。
【０２２９】
【化６３】
【０２３０】
【表４−１】
【０２３１】
【表４−２】
化合物１０−１２：（Ｓ）−３−｛３−［６−アセチルアミノ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３２】
【化６４】
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の中間体１８（８．８ｍｍｏｌ，３．０ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１３．０ｍｍｏｌ，３．４ｇ）、続いて（３Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（１３．０ｍｍｏｌ，２．５ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１３．０ｍｍｏｌ，２．３ｇ）が加えられた。混合物を、１６時間室温で撹拌させた。完了した反応物が、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和され、Ｈ２Ｏで希釈された。産物が、ジクロロメタンで抽出された（３ｘ１００ｍＬ）。合わせられた有機層が、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶媒が減圧下で除去された。残留物が、シリカゲルカラム（溶離液としてジクロロメタン中５％メタノール＋１％トリエチルアミン）により精製されて、黄色油として標記化合物が得られた（３０％）。化合物１０−１２は、化合物１−１３を生成するために、さらなる精製なしで使用された。試料が水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトントリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）を用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより、さらに精製された。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ５１１．０［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝８．４３分。
【０２３３】
化合物１０−３：Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−［３−フルオロ−５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
【０２３４】
【化６５】
エーテル（１０ｍＬ）中の化合物１０−１２（１．６ｍｍｏｌ，８１０ｍｇ）の溶液に、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（４．８ｍｍｏｌ，２．４ｍＬ）が加えられた。混合物が、１時間室温で撹拌された。生じた沈殿物が濾過され、エーテルで洗浄され、減圧下で乾燥されて、微細な白色固体として標記化合物が得られた（９５％）。試料が、水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによりさらに精製されて、ＴＦＡ塩として最終化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４１０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．４８分。
【０２３５】
化合物１０−１４：Ｎ−（２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
【０２３６】
【化６６】
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物１０−１３（０．２４ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム（０．５６ｍｍｏｌ，７７ｍｇ）および２−ブロモ−１−メトキシエタン（０．３１ｍｍｏｌ，４３ｍｇ）が加えられた。反応混合物が、１２時間５０℃で撹拌された。冷めたら、反応物がメタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４６９．０［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．７５分。
【０２３７】
中間体１９：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２３８】
【化６７】
中間体１９は、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の代わりに３−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、中間体１８の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３２３．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．４４分。
【０２３９】
表５の化合物は、中間体１８の代わりに中間体１９を用い、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに適切なアルコールを用いて、化合物１０−１の方法に従って調製された。水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩類として最終化合物が得られた。
【０２４０】
【化６８】
【０２４１】
【表５−１】
【０２４２】
【表５−２】
中間体２０：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２４３】
【化６９】
中間体２０は、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の代わりに２−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、中間体１８の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３２３．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．８５分。
【０２４４】
表６の化合物は、中間体１８の代わりに中間体２０を用い、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに適切なアルコールを用いて、化合物１０−１の方法に従って調製された。水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩類として最終化合物が得られた。
【０２４５】
【化７０】
【０２４６】
【表６】
中間体２１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２４７】
【化７１】
中間体２１は、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の代わりに３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いて、中間体１８の方法に従って調製され、微細な白色固体として標記化合物が得られた（６０％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３３７．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．３９分。
【０２４８】
中間体２２：メタンスルホン酸３−［６−アセチルアミノ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルエステル
【０２４９】
【化７２】
無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体２１（３．０ｍｍｏｌ，１．０ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍｍｏｌ，５８０ｍｇ）が加えられた。反応混合物が、０℃氷浴中窒素下で撹拌され、メタンスルホニルクロリド（４．５ｍｍｏｌ，５７０ｍｇ）が加えられた。反応混合物が、１２時間室温で撹拌された。完了した反応物が、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）により中和され、Ｈ２Ｏで希釈された。産物が、ジクロロメタンで抽出された（３ｘ１００ｍＬ）。合わせられた有機層が、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶媒が減圧下で除去されて、淡黄色の発泡体として標記化合物が得られた（６０％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ４１５．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．２１７分。
【０２５０】
化合物１３−１：Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
【０２５１】
【化７３】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体２２の溶液（０．７２ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）に、ヨウ化ナトリウム（０．７２ｍｍｏｌ，１０８ｍｇ）が加えられた。反応混合物が、１０分間室温で撹拌された。そして、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）および水素化ナトリウム（０．７２ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）中の（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン（１．１ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）の溶液が加えられた。反応混合物が、１２時間６０℃で撹拌された。冷めたら、反応物がメタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、標記化合物が得られた（２０％）。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４２１．２［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝５．５７分。
【０２５２】
化合物１３−２：Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
【０２５３】
【化７４】
化合物１３−２は、（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに、（Ｓ）−（＋）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンを（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンに代えて、化合物１３−１の方法に従って調製されて、標記化合物が得られた（２０％）。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４２１．２［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝５．５５分。
【０２５４】
中間体２３：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−ホルミル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２５５】
【化７５】
ジオキサン／水（９／１，３０ｍＬ）中の中間体２（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の混合物が、バブリングＮ２により１５分間脱気された。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が９０℃で１６時間加熱された。溶液が、水（３０ｍＬ）に注ぎ込まれ、酢酸エチルで抽出された（２ｘ３０ｍＬ）。有機層が、水（２ｘ１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒が除去された。残留物がシリカゲル上のクロマトグラフィ（溶離液として１：２アセトン／ＤＣＭ）により精製されて、標記化合物が提供された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３３５．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．５３分。
【０２５６】
表７の化合物は、以下の手順により調製された：メタノール（１ｍｌ）中の中間体２３（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および適切なアミン（０．３０ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の溶液が、５分間撹拌された後、ピリジン−ボラン錯体（０．３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）が加えられた。混合物が、１６時間室温で撹拌された。水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩として最終産物が得られた。
【０２５７】
【化７６】
【０２５８】
【表７】
中間体２４：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−フルオロ−５−ホルミル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２５９】
【化７７】
中間体２４は、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、中間体２３の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３５３．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．５５７分。
【０２６０】
化合物１５−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６１】
【化７８】
化合物１５−１は、化合物１４−ｘ（表７）の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ４０８．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．３９分。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ４０８．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．３９分。
【０２６２】
中間体２５：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メトキシ−５−ホルミル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６３】
【化７９】
中間体２５は、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、中間体２３の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３６５．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．４９１分。
【０２６４】
化合物１６−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６５】
【化８０】
化合物１６−１は、化合物１４−ｘ（表７）の方法に従って調製された。水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ４２０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．０９分。
【０２６６】
化合物１７−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−イソキノリン−５−イル−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６７】
【化８１】
化合物１７−１は、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりにイソキノリン−４−ボロン酸を用いて、中間体２３の方法に従って調製された。ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、オフホワイトの固体として標記化合物が得られた（２４０ｍｇ，５９％）。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３５８．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８０分。
【０２６８】
化合物１８−１および１９−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミドおよびＮ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−エチル−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６９】
【化８２】
酢酸（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１７−１（２００ｍｇ）の溶液が、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で４８時間、１大気圧で水素化された。濾過された反応混合物が濃縮され、分取シリカゲルＴＬＣ（溶離液として９０：９：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア水）により精製されて、化合物１８−１および１９−１が得られた。化合物１８−１：白色固体；ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３６３．０［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．７３分。化合物１９−１：白色固体；ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ３９０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８３分。
【０２７０】
化合物２０−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メチル−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２７１】
【化８３】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および酢酸（０．０５ｍｌ）中の化合物１８−１（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液が、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．４ｍｌ）、続いてピリジン−ボラン錯体（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）で処置された。反応混合物が、１２時間室温で撹拌された。反応混合物が、水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３７６．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．７１分。
【０２７２】
中間体２６：７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７３】
【化８４】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の７−ブロモ−１，２，３，４−テトロヘドロ（ｔｅｔｒｏｈｅｄｒｏ）−イソキノリン（４．０ｇ １８．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチル二炭素酸（４．９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ，３６．４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が、１６時間室温で撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）が加えられ、混合物がジクロロメタンで抽出された。有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された後、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）で精製された。透明油として中間体２６が得られた（３．８ｇ，６４．６％）。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ２１１．７［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．１８分。
【０２７４】
中間体２７：７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７５】
【化８５】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の中間体２６（２．６ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（２．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６３ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｆｆ）２（０．６８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物が、１６時間１００℃で、封管中で撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）が冷却された反応混合物に加えられ、混合物がジクロロメタンで抽出された。有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された後、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製された。やや黄色の固体として、中間体２７が得られた（２．２ｇ，７４％）。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ２５９．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．３５分。
【０２７６】
中間体２８：７−［６−アセチルアミノ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７７】
【化８６】
中間体２８は、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに中間体２７を用いて、中間体２３の方法に従って調製された。シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液として１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、白色発泡体として標記化合物が得られた（２．２ｇ，７３％）。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ４６２．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．９５分。
【０２７８】
化合物２１−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２７９】
【化８７】
中間体２８（１００ｍｇ）が、１ｍｌジクロロメタンおよび１ｍｌトリフルオロ酢酸の混合物で、３０分間処置された。溶媒が除去され、試料が分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３６２．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８０分。
【０２８０】
化合物２２−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２８１】
【化８８】
化合物２２−１は、化合物１８−１の代わりに化合物２１−１（２０ｍｇ）を用いて、化合物２０−１の方法に従って調製された。水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３７６．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ−３．７６分。
【０２８２】
化合物２３−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２８３】
【化８９】
化合物２３−１は、ホルムアルデヒド溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、化合物２２−１の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３９０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８５分。
【０２８４】
当然のことながら、本発明の特定の実施形態が、例示のために本明細書に説明されているが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく様々な変更がなされうる。したがって本発明は、添付の請求の範囲による場合を除き、制限されない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンレセプターアンタゴニスト、特にＡ２Ａアデノシンレセプターサブタイプのアンタゴニスト、当該化合物を含む医薬組成物、および、アデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病気および障害の治療における当該化合物の使用に関する。このような病気および障害には、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、アルツハイマー病およびジスキネジア等の運動障害が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンの効果は、これまでに同定され、Ｇタンパク質結合レセプターファミリーに属するレセプターＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３として分類される、少なくとも四つの特異的細胞膜レセプターにより媒介される。Ａ１およびＡ３レセプターは、アデニル酸シクラーゼを阻害する、Ｇタンパク質に対する結合により、細胞ｃＡＭＰレベルをダウンレギュレートする。これに対して、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂレセプターは、アデニル酸シクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加する、Ｇタンパク質に結合する。アデノシンは、これらのレセプターをとおして、様々な生理機能を調節する。
【０００３】
したがって、心血管系において、Ａ１レセプターの活性化が、虚血および低酸素の影響から心臓組織を保護する。Ａ１−レセプター誘導性抗アドレナリン反応を増強し、急性心筋虚血症および上室性不整脈の治療においても有用でありうる、Ａ２Ａレセプターの拮抗作用によっても、同様の保護効果が生成される（非特許文献１；非特許文献２）。さらに、Ａ２Ｂアデノシンレセプターサブタイプ（非特許文献３）が、血管緊張の制御および血管平滑筋の成長の調節に関わると思われる。
【０００４】
腎臓においては、アデノシンが二相性作用を及ぼし、高濃度で血管拡張を、低濃度で血管収縮を誘導する。したがってアデノシンは、Ａ１レセプターアンタゴニストにより改善されうる一定の形態の急性腎不全の病因に関与する（非特許文献４；非特許文献５）。
【０００５】
アデノシンは、免疫系の生理病理にも関わる。それは、Ａ２Ｂおよび／またはＡ３レセプターにより、活性化されたヒトマスト細胞の脱顆粒を誘導できる。したがって、Ａ２Ｂおよび／またはＡ３アンタゴニストが、マスト細胞脱顆粒を防ぎ、したがって、Ａ２Ｂおよび／またはＡ３レセプターの活性化およびマスト細胞脱顆粒により誘導される病態の治療、防止または抑制において有用である。これらの病態には、喘息、心筋再潅流傷害、鼻炎、蕁麻疹を含むがこれに限られないアレルギー性反応、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍ）関節炎、他の自己免疫性疾患および炎症性腸疾患が含まれるがこれに限られない。
【０００６】
さらに、呼吸器系では、アデノシンが気管支収縮を誘導し、気道炎症を調節し、好中球走化を促進する。したがって、アデノシンアンタゴニストが、喘息の治療において特に有用であろう。
【０００７】
胃腸および代謝系においては、Ａ２Ｂアデノシンレセプターサブタイプが（非特許文献３）、肝臓におけるグルコース生産、腸緊張の調節、ならびに腸分泌に関わるようである。したがって、Ａ２Ｂアンタゴニストは、真性糖尿病および肥満の治療においても有用でありうる。
【０００８】
中枢神経系においては、アデノシンは、強力な内因性神経修飾物質であり、シナプス前部の多くの神経伝達物質の放出を制御し、したがって運動機能、睡眠、不安、痛みおよび精神運動活動に関わる。全てのアデノシンレセプターサブタイプが脳に存在し、Ａ１およびＡ２Ａサブタイプは特異的に分布する。前者は主に海馬および皮質に見られ、後者は主に線条体に見られる。アデノシンＡ２Ａレセプターは、中型有棘ニューロンの活性を調節する可能性がある、線条体のＧＡＢＡの放出を調節する。
【０００９】
したがって、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、パーキンソンおよびハンチントン病等の神経変性運動障害（Ｔｕｉｔｅ Ｐ，等、Ｊ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２００３；１２：１３３５−５２；Ｐｏｐｏｌｉ Ｐ．等、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２；２２：１９６７−７５）、下肢静止不能症候群等のジストニア（Ｈａｐｐｅ Ｓ，等、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ．２００３；４８：８２−６）、アルツハイマー病（Ｄａｌｌ’Ｉｇｎａ，等、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００７；２４１−２４５）、および神経遮断薬およびドーパミン作働薬の長期使用によるもの等のジスキネジア（Ｊｅｎｎｅｒ Ｐ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；２４７ Ｓｕｐｐｌ２：１１４３−５０）のための有用な治療でありうる。
【００１０】
パーキンソン病の治療においては、Ａ２Ａアンタゴニストが、単一療法としてだけではなく、Ｌ−ＤＯＰＡおよび／または以下の薬物の一つ以上と組み合わせて投与される場合に有用でありうる：ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害剤、およびモノアミンオキシダーゼの阻害剤。
【００１１】
さらに、Ａ２Ａアンタゴニストは、神経保護剤として（Ｓｔｏｎｅ ＴＷ．等、Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２００１；５２：３２３−３３０）、および睡眠障害の治療において（Ｄｕｎｗｉｄｄｉｅ ＴＶ等、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２４：３１−５５）、治療的可能性を有しうる。
【００１２】
一定の４−アミノピリミジン誘導体が、Ａ２Ａアデノシンレセプターの新規の強力なアンタゴニストであり、したがって、アデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる治療または防止において使用されうることが、現在分かっている。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、同化合物を調製する方法；有効な量の同化合物を含む医薬組成物；アデノシンレセプターの拮抗作用、特にＡ２Ａアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病状または病気の治療のための薬物の製造における、化合物の使用；アデノシンレセプターの拮抗作用、特にＡ２Ａアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病状または病気の治療方法であり、治療を必要とする対象に対する、本発明の化合物、および以下の薬物の一つ以上との当該化合物の組み合わせの投与を含む方法；を提供することである：Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害剤およびモノアミンオキシダーゼの阻害剤。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｎｏｒｔｏｎ ＧＲ等、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；２７６（２ Ｐｔ ２）：Ｈ３４１−９
【非特許文献２】Ａｕｃｈａｍｐａｃｈ ＪＡ，Ｂｏｌｌｉ Ｒ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；２７６（３ Ｐｔ ２）：Ｈ１１１３−６
【非特許文献３】Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ，Ｉ．等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７，４９，３８１−４０２
【非特許文献４】Ｃｏｓｔｅｌｌｏ−Ｂｏｅｒｒｉｇｔｅｒ ＬＣ，等、Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２００３ Ｍａｒ；８７（２）：４７５−９１
【非特許文献５】Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＳＳ．，Ｄｒｕｇｓ．２００１；６１（１０）：１３８７−９３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、簡単にいうと、一般的にアデノシンレセプターアンタゴニスト、ならびにその調製および使用のための方法、および同を含む医薬組成物を目的とする。特に、本発明のアデノシンレセプターアンタゴニストは、以下の一般的構造（Ｉ）を有する化合物：
【００１６】
【化１】
およびその薬学的に受容可能な塩類、エステル類、溶媒和化合物類および立体異性体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、下記に定義されるとおりである。
【００１７】
本発明の化合物は、様々な障害または状態、特にアデノシン（特にＡ２Ａ）レセプターの阻害が有益となるものを治療するために、一般に用いられうる。したがって、別の実施形態においては、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、自己免疫性疾患、嗜癖、物質濫用、日中の過剰な眠気、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアまたはジスキネジアを含む（がこれに限られない）、様々な病気または状態の一つ以上を治療するための方法が開示される。
【００１８】
本発明の方法は、本発明の一つ以上の化合物を、典型的に医薬組成物の形で、それを必要とする動物（本明細書においてヒトを含めて「患者」とも称される）に対して、有効な量投与するステップを一般に伴う。したがって、さらに別の実施形態では、本発明の一つ以上の化合物および薬学的に受容可能な担体および／または希釈剤を含む組成物が開示される。
【００１９】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な記載を参照すれば明らかとなる。そのために、一定の方法、化合物および／または組成物をより詳細に説明する、様々な参考文献が本明細書に記載され、それらは、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
上述のように、本発明は、アデノシンレセプターアンタゴニストとして有用な化合物を一般に目的とする。本発明の化合物は、以下の構造を有する（Ｉ）：
【００２１】
【化２】
およびその薬学的に受容可能な塩類、エステル類、溶媒和化合物類および立体異性体であり、式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環であり；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり、フェニルまたはピリジル環が１〜４つのＲ４基により置換される、フェニルまたはピリジルであるか；あるいは
Ｒ２は、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環であり、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環がＲ５により選択的に置換される、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、またはＣＯＯＲ７であり；
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−Ｒ５、または−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−ＮＲ５Ｒ６の群より選択され；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級Ｃ２−６アルコキシ、低級Ｃ２−６アルコキシアルキル、低級Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは低級アルケニルの群より選択され、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および低級アルケニル基が、一つ以上の低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノにより選択的に置換されるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、およびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し；
ＸおよびＹのそれぞれは独立して、低級アルキル、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであり；
ｍは、各出現において、０または１であり；
ｎは、各出現において、０または１であり；
ｐは、各出現において、０または１である。
【００２２】
本発明の他の態様は：ａ）医薬的に有効な量の当該化合物を含む医薬組成物、ｂ）アデノシンレセプターの拮抗作用、特にＡ２Ａアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病気の治療のための薬物の製造における、当該化合物の使用、ｃ）アデノシンレセプターの拮抗作用、特にＡ２Ａアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病気の治療方法であり、治療を必要とする対象に対する、本発明の化合物の投与、および当該化合物と以下の薬物の一つ以上の組み合わせの投与を含む、方法を提供することである：Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害剤およびモノアミンオキシダーゼの阻害剤。
【００２３】
本明細書で使用されるところの、低級アルキルという用語は、１〜８つの炭素原子を有する、選択的に置換された、直鎖または分枝アルキルラジカルを包含する。典型的には、低級アルキル基は、１〜６つまたは１〜４つの炭素原子を有する。当該アルキル基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノである。
【００２４】
低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルラジカルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用されるところの、低級アルコキシという用語は、１〜８つ、典型的には１〜６つ、より典型的には１〜４つの炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、選択的に置換された直鎖または分枝（ｂｒａｃｈｅｄ）オキシ含有ラジカルを包含する。当該アルコキシ基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノである。
【００２６】
低級アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用されるところの、低級アルキルチオという用語は、１〜８つの、典型的には１〜６つの、より典型的には１〜４つの炭素原子の、選択的に置換された、直鎖または分枝（ｂｒａｃｈｅｄ）アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。当該アルコキシ基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノである。
【００２８】
選択的に置換された低級アルキルチオラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用されるところの、「アシル」という用語は、アルキル基が置換または非置換でありうる、化学式アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−により表される基をさす。
【００３０】
本明細書で使用されるところの、環状基という用語は、特に明記しない限り、炭素環式および複素環式ラジカルを包含する。環式ラジカルは、一つ以上の環を含みうる。炭素環式ラジカルは、芳香族または脂環式、例えばシクロアルキルラジカルでありうる。複素環式ラジカルは、ヘテロアリールラジカルも含む。
【００３１】
本明細書で使用されるところの、芳香族基という用語は、Ｏ、ＳおよびＮより選択される一つ以上のヘテロ原子を含みうる、５−または６−員環等、典型的に５−から１４−員の芳香族環系を包含する。ヘテロ原子が存在しない場合、ラジカルはアリールラジカルと呼ばれ、少なくとも一つのヘテロ原子が存在する場合には、ヘテロアリールラジカルと呼ばれる。芳香族ラジカルは、単環式または多環式、例えばフェニルまたはナフチル等でありうる。芳香族ラジカルまたは部分が、２つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
【００３２】
本明細書で使用されるところの、アリールラジカルという用語は、典型的に、Ｃ５−Ｃ１４単環式または多環式のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アンスラニルまたはフェナントリル等を包含する。アリールラジカルが２つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
【００３３】
本明細書で使用されるところの、ヘテロアリールラジカルという用語は、少なくとも一つの芳香族複素環を含み、Ｏ、ＳおよびＮより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、典型的に５−から１４−員環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単一の環、または、少なくとも一つの環がヘテロ原子を含む二以上の融合された環でありうる。
【００３４】
ヘテロアリールの例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールラジカルが、２つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
【００３５】
本明細書で使用されるところの、複素環ラジカルという用語は、少なくとも一つの複素環を含み、Ｏ、ＳおよびＮより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、典型的に５−から１４−員環系を包含する。複素環ラジカルは、単一の環、または、少なくとも一つの環がヘテロ原子を含む二つ以上の融合された環でありうる。複素環ラジカルは、芳香族であり得るが、その場合にはヘテロアリールラジカルであり、または、非芳香族でありうる。
【００３６】
芳香族複素環（すなわち、ヘテロアリール）の例は、上に提供される。非芳香族複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、アゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、［１，４］オキサゼパニルおよびチアゼパニルが含まれる。
【００３７】
本明細書で使用されるところの、シクロアルキルという用語は、飽和された、選択的に置換された炭素環式ラジカル、および、特に明記しない限り、典型的に３〜７つの炭素原子を有するシクロアルキルラジカルを包含する。当該シクロアルキル基における好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基およびアミノ基より選択される。
【００３８】
例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるのが好ましい。シクロアルキルラジカルが、２つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
【００３９】
本明細書で使用されるところの、本発明の一般構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖または環の一部は、「選択的に置換される」。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が、非置換であるか、または、一つ以上、例えば１、２、３または４つの置換基により、任意の位置において置換され、これにより、非置換の原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合される水素原子が、化学的に許容可能な原子、ラジカル、部分、鎖または環により置換されうることを意味する。二つ以上の置換基が存在する場合には、各置換基が同じであり、または異なりうる。
【００４０】
「選択的に置換された」構造の置換基には、以下の置換基の一つ以上、典型的には一〜四つ、より典型的には一〜二つが含まれうるがこれに限られない：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキル、アリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド（例えばＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルおよびＣＯＮＨジアルキルおよびリバースＮＣＯＨまたはＮＣＯアルキル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３。
【００４１】
本明細書で使用されるところの、ハロゲン原子という用語は、典型的にフッ素、塩素、またはブロム原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を包含する。接頭辞として用いられる場合のハロという用語は、同じ意味を有する。
【００４２】
本明細書で使用されるところの、薬学的に受容可能な塩という用語は、薬学的に受容可能な酸または塩基の塩類を包含する。薬学的に受容可能な酸類には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、および有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に受容可能な塩基類には、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物類および有機塩基類、例えばアルキルアミン類、アリールアルキルアミン類および複素環式アミン類が含まれる。
【００４３】
本発明による他の好ましい塩類は、当量のアニオン（Ｘ−）がＮ原子の正電荷に結びついている第四アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の様々な鉱酸類のアニオン、または、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸のアニオンでありうる。Ｘ−は、塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩、琥珀酸塩またはトリフルオロ酢酸塩より選択されるアニオンであるのが好ましい。Ｘ−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩またはメタンスルホン酸塩であるのがより好ましい。
【００４４】
本明細書で使用されるところの、Ｎ−オキサイドは、都合の良い酸化剤を用いて、分子において存在する第三塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【００４５】
本発明の一実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を表す。
【００４６】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上の置換基により選択的に置換される、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミジアゾリル（ｉｍｉｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリル基の群より選択されるヘテロアリール基を表す。
【００４７】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、以下より選択されるヘテロアリール基を表す：
【００４８】
【化３】
本発明の一実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、１〜４つのＲ４基により置換されるフェニルまたはピリジル基を表す。
【００４９】
Ｒ２がピリジルである本発明の一実施形態においては、Ｒ４は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゼパニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびジアルキルアミノの群より選択されるメンバーであり、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゼパニル、ピペラジニルおよびアゼチジニルが、一つ以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシルにより選択的に置換される。本発明のそのような一実施形態においては、Ｒ２は、以下より選択される群により置換されるピリジルを表す：
【００５０】
【化４】
Ｒ２がフェニルである本発明の一実施形態においては、Ｒ４は、酸素原子によりフェニル環に連結された複素環基である。本発明のそのような一実施形態においては、Ｒ２は、以下より選択される群により置換されるフェニルを表す：
【００５１】
【化５】
本発明のこのような実施形態においては、フェニル基は、一つ以上の追加的Ｒ４基、例えばハロゲンにより、さらに置換されうる。
【００５２】
Ｒ２がフェニルである本発明の一実施形態においては、Ｒ４は、フェニル環に対して、または、炭素原子により連結された複素環基である。本発明のそのような一実施形態においては、Ｒ２は、以下より選択される基により置換されるフェニルを表す：
【００５３】
【化６】
別の一実施形態においては、複素環基は、選択的に置換されたテトラヒドロイソキノリンである。本発明のそのような一実施形態においては、Ｒ２は、以下より選択される基を表す：
【００５４】
【化７】
本発明のさらに別の実施形態によれば、化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、水素、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルオキシカルボニルまたはヘテロアリクリル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｃｌｙｌ）基を表す。一実施形態においては、Ｒ３は、水素またはアシルである。
【００５５】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は、以下より選択される基を表す：
【００５６】
【化８】
本発明の化合物は、以下に記載されるプロセスの一つにより調製されうる。
【００５７】
Ｒ１が炭素原子によりピリミジン環に連結された単環式または多環式ヘテロアリール基であり、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である、化学式（Ｉ）の化合物、および特に化学式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物は、スキーム１に示すように得られる。
【００５８】
スキーム１
【００５９】
【化９】
Ｒ１が炭素原子によりカルボキシアミジン基に連結された単環式または多環式のヘテロアリール基である、化学式（ＩＩ）のカルボキシアミジンは、化学式（ＸＩ）のニトリルをトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムと、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の溶媒中で、８０℃〜１２０℃の温度で反応させることにより得られる。それは、化学式（ＸＩ）のニトリルとメタノール中ナトリウムメトキシドを室温で反応後、同じ温度で塩化アンモニウムと反応させることによっても得られる。
【００６０】
化学式（ＩＩ）のカルボキシアミジンを、マロン酸ジエチルと、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔブトキシド等の塩基の存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させて、化学式（ＩＩＩ）のピリミジン−４，６−ジオールが得られる。
【００６１】
得られた化学式（ＩＩＩ）のピリミジン−４，６−ジオールを、オキシ塩化リン、五塩化リン、またはそれらの混合物等の塩素化剤と、オキシ塩化リン、ベンゼンまたはトルエン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させて、化学式（ＩＶ）の４，６−ジクロロピリミジン化合物が得られる。選択的に、ジメチルアニリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピル−エチルアミン等の塩基の存在が、この反応ステップにおいて必要でありうる。
【００６２】
８０℃〜１４０℃の温度での、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中のアンモニアと化学式（ＩＶ）の４，６−ジクロロピリミジン化合物の反応から、化学式（Ｖ）の６−クロロピリミジン−４−アミンが生じる。
【００６３】
化学式（Ｖ）の化合物は、化学式（ＶＩ）の化合物を、オキシ塩化リン、五塩化リンまたはそれらの混合物等の塩素化剤と、オキシ塩化リン、ベンゼンまたはトルエン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることによっても得られる。選択的に、ジメチルアニリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在が、この反応ステップにおいて必要でありうる。
【００６４】
次に、化学式（ＶＩ）の６−アミノピリミジン−４−オル化合物は、化学式（ＩＩ）のカルボキシアミジンの、シアノ酢酸エチルとの反応により得られる。メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔブトキシド等の塩基の存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応が行われる。
【００６５】
化学式（Ｖ）の６−クロロピリミジン−４−アミンは、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基により、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度でアシル化されて、化学式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。化学式（ＶＩＩ）の化合物は、アミン（Ｖ）の無水物との、８０℃〜１６０℃の温度での反応によっても調製されうる。
【００６６】
化学式（ＶＩＩ）の化合物が、Ｒ２が置換されたピリジルまたはフェニル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させられて、化学式（Ｉ）の特別な場合である、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。Ｍは、ホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００６７】
化学式（ＶＩＩＩ）の化合物は、本発明により、５０℃〜１００℃の温度での、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水またはテトラヒドロフラン等の溶媒中における、ナトリウム、カリウムまたは水酸化リチウムとの反応により、化学式（ＩＸ）の化合物に転換されうる。
【００６８】
あるいは、室温から溶媒の沸点までの温度での、水、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール等の溶媒中での、塩酸または硫酸等の鉱酸との反応によっても、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物から本発明の化学式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【００６９】
上の反応の逆も可能である。すなわち、化学式（ＩＸ）の化合物が、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基により、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度でアシル化されて、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。化学式（ＶＩＩＩ）の化合物は、化学式（ＩＸ）の化合物の、無水物との、８０℃〜１６０℃の温度での反応によっても調製されうる。
【００７０】
化学式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ２が置換されたベンゼンまたはピリジル基である式Ｒ２−Ｍの化合物との反応により、化学式（Ｖ）の化合物から直接に得ることもできる。Ｍはホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００７１】
化学式（ＩＸ）の化合物は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、８０℃〜１４０℃の温度での、化学式（Ｘ）のクロロピリミジン化合物の、アンモニアとの反応によっても得られる。
【００７２】
次に、化学式（Ｘ）の化合物は、化学式（ＩＶ）のジクロロピリミジン化合物の、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物との選択的モノカップリングにより、得られる。Ｍはホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００７３】
Ｒ１およびＲ１”がＨまたは小さなアルキルであり、Ｘが小さなアルキルまたはハロゲンにより選択的に置換されるＮまたは炭素である、化学式（Ｉ）の化合物、および、特に化学式（ＸＩＩＩ）または（ＸＶ）の化合物は、スキーム２に示すように得られる。
【００７４】
スキーム２
【００７５】
【化１０】
化学式（ＸＩＩ）の化合物は、２，４−ジクロロ６−アミノピリミジンから、エタノールまたはＮＭＰ等の溶媒の存在下での、室温〜８０℃の温度での、無水ヒドラジンとの反応後、中間物を適切なジカルボニル化合物と、室温〜１００℃の温度で反応させることにより得られる。
【００７６】
化学式（ＸＩＶ）の化合物は、化学式（ＸＩＩ）の６−クロロピリミジン−４−アミン化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中における、室温から溶媒の沸点までの温度での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により得られる。化学式（ＸＩＶ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度での、アミン（ＸＩＩ）の無水物との反応によっても調製されうる。
【００７７】
得られた化学式（ＸＩＶ）の６−クロロピリミジン−４−アミンを、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＶ）の化合物が提供されるが、これは、本発明による化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である。Ｍは、ホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００７８】
化学式（ＸＶ）の化合物は、化学式（ＸＩＩＩ）の４−アミノピリミジン化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、室温〜溶媒の沸点の温度での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化によっても、得られる。化学式（ＸＶ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度での、化学式（ＸＩＩＩ）の化合物の無水物との反応によっても調製されうる。
【００７９】
化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＩＩＩ）のアミン化合物は、化学式（ＸＩＩ）の化合物の、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物との反応により得られる。Ｍはホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００８０】
あるいは、化学式（ＸＩＩＩ）のアミン化合物は、５０℃〜１００℃の温度での、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水またはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、ナトリウム、カリウムまたは水酸化リチウムとの反応による、化学式（ＸＶ）の化合物の加水分解により得られる。加水分解は、室温〜溶媒の沸点の温度で、水、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール等の溶媒中において、塩酸または硫酸等の鉱酸によっても実行されうる。
【００８１】
Ｒ１’およびＲ１”がＨまたは小さなアルキルであり、Ｘが、小さなアルキルまたはハロゲンにより選択的に置換される窒素または炭素である、化学式（Ｉ）の化合物、および、特に化学式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム３に示されるように得られる。
【００８２】
スキーム３
【００８３】
【化１１】
Ｒ３がＣＯＲ６であるとき、化学式（ＸＶＩ）の化合物は、８０℃〜１４０℃の温度での、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンのアンモニアとの反応後、室温〜溶媒の沸点の温度での、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により調製されうる。化学式（ＸＶＩ）の化合物は、８０℃〜１４０℃の温度での、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、４，６−ジクロロ２−メチルチオルピリミジン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）のアンモニアとの反応後、８０℃〜１６０℃の温度での、無水物との反応によっても調製されうる。
【００８４】
化学式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、過酸または過ホウ酸ナトリウム等のｏｘｉｄａｚｉｎｇ剤の存在下での、化学式（ＸＶＩ）の化合物のスルホンへの酸化により得られる。そして、スルホン中間物を、６０℃の温度で、ＮＭＰ等の溶媒の存在下で無水ヒドラジンと反応させ、室温〜６０℃の温度で適切なジカルボニル化合物と反応させる。
【００８５】
得られた化学式（ＸＶＩＩ）の６−クロロピリミジンを、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、本発明の化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、化学式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が産出される。Ｍはホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００８６】
Ｒ１’およびＲ１”がＨ、小さなアルキルまたはハロゲンである、化学式（Ｉ）の化合物、および、特に化学式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）の化合物は、スキーム４に示すように得られる。
【００８７】
スキーム４
【００８８】
【化１２】
化学式（ＸＩＸ）の化合物は、４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンを、選択的に置換されたピラゾールと反応させることにより得られる。反応は、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド等の溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、６０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００８９】
得られた化学式（ＸＩＸ）の６−クロロピリミジン−４−アミンを、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、本発明の化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＸ）の化合物が産出される。Ｍは、ホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００９０】
化学式（ＸＸＩ）の化合物は、化学式（ＸＸ）の化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、室温〜溶媒の沸点の温度での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により得られる。本発明の化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＸＩ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度での、化学式（ＸＸ）のアミンの無水物との反応によっても調製されうる。
【００９１】
化学式（ＸＸＩＩ）の化合物は、化学式（ＸＩＸ）の６−クロロピリミジン−４−アミン化合物から、室温〜溶媒の沸点の温度での、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により得られる。化学式（ＸＸＩＩ）の化合物は、８０℃〜１６０℃の温度での、アミン（ＸＩＸ）の無水物との反応によっても調製されうる。
【００９２】
得られた化学式（ＸＸＩＩ）の６−クロロ２−ピラゾロピリミジンを、Ｒ２が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、本発明の化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＸＩ）の化合物が産出される。Ｍはホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【００９３】
化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である化学式（ＸＸＩＩＩ）のカルバメートは、スキーム６に示すように調製されうる。
【００９４】
スキーム６
【００９５】
【化１３】
化学式（ＸＸＩＩＩ）のカルバメートは、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物の、Ｚがハロゲン原子、好ましくは塩素、またはエトキシ、メトキシ、ｐ−ニトロフェノキシおよびイミダゾリルより選択される基等の脱離基を表す、化学式Ｚ−ＣＯＯＲ７の化合物との反応により得られる。反応は、−７０℃〜１００℃の温度で、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で行われる。
【００９６】
化学式（ＸＸＩＩＩ）のカルバメートは、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の溶媒中での、ピリジン等の塩基の存在下での、−５０℃〜５０℃の温度での、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物のトリホスゲンまたはホスゲンとの反応後、化学式ＨＯ−Ｒ６のアルコールとの反応によっても得られる。
【００９７】
Ｒ２のフェニル基がヒドロキシルまたはアルコキシ基により置換される、化学式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、化学式（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶ）の化合物は、スキーム７に示すように調製されうる。
【００９８】
スキーム７
【００９９】
【化１４】
化学式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が少なくともヒドロキシル基で置換されるフェニル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＸＩＶ）の化合物が得られる。Ｍは、追加的なリガンドにより適切に置換されるホウ素等の適切な金属である。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【０１００】
化学式（ＸＸＩＶ）の化合物を、化学式ＨＯ−Ｒ５のアルコールと反応させて、化学式（ＸＸＶ）の化合物が得られる。反応は、テトラヒドロフランまたはトルエン等の溶媒中で、トリフェニルホスフィン等のホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボキシレートの存在下で、周囲温度で行われる。
【０１０１】
Ｇ１〜Ｇ５の一つが窒素原子であり得、残りが選択的に置換された炭素原子である、化学式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の特別な場合であり、スキーム８に示すように調製されうる。
【０１０２】
スキーム８
【０１０３】
【化１５】
化学式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が少なくともハロゲンで置換されるピリジルまたはフェニル基である化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。Ｍは、追加的なリガンドにより適切に置換されるホウ素等の適切な金属である。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【０１０４】
Ｇ基の一つが窒素である場合には、化学式（ＸＸＶＩ）の化合物が、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＳＯまたはトルエン等の溶媒中での、選択的にトリエチルアミン等の塩基の存在下での、約１００℃〜２５０℃の間の温度での、構造ＨＮＲ４Ｒ５のアミン（またはその酸付加塩）との反応により、化学式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の混合物に転換されうる。反応は、マイクロ波照射下で行われうる。
【０１０５】
Ｇ基の一つが窒素である場合、または、Ｇ基の全てが炭素である場合には、化学式（ＸＸＶＩ）の化合物が、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、ＮＭＰ、またはトルエン等の溶媒中での、適切な遷移金属触媒系の存在下での、構造ＨＮＲ４Ｒ５のアミン（またはその酸付加塩）との反応により、化学式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の混合物に転換されうる。好適な触媒系には、ヨウ化銅（Ｉ）、プロリン、および炭酸カリウムからなる触媒系（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，５１６４）、またはパラジウム（ＩＩ）酢酸塩等のパラジウム種、１，１’−ＢＩＮＡＰ等のキレートリガンド、および炭酸セシウム等の塩基からなる触媒系が含まれる。
【０１０６】
化学式（ＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム９に示すようにも調製されうる。
【０１０７】
スキーム９
【０１０８】
【化１６】
化学式（ＸＸＩＸ）のニトリルを、トルエン等の適切な溶媒中で、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下で、約０℃〜約１００℃の温度でアセトニトリルと反応させて、化学式（ＸＸＸ）のエナミノニトリルが提供される。
【０１０９】
次に、化学式（ＸＸＸ）の化合物が、エタノール等の溶媒中での、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド等の塩基の存在下での、約６０℃〜約１００℃の温度での、チオ尿素との反応により、化学式（ＸＸＸＩ）のチオピリミジノンに転換される。
【０１１０】
化学式（ＸＸＸＩＩ）のメチルチオ化合物は、約０℃〜約５０℃の温度での、ナトリウム水溶液または水酸化カリウム中での、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルとの反応により、化学式（ＸＸＸＩ）の化合物から得られる。
【０１１１】
化学式（ＸＸＸＩＩＩ）のメチルスルホン化合物は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、過酸または過ホウ酸ナトリウム等の適切な酸化剤を用いた、化学式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の酸化により得られる。いくつかの場合には、Ｒ２基の酸化が同時に生じうる。このような酸化は、アミノまたはピリジン基の、対応するＮ−オキシドへの酸化を含み、後のヒドラジン除去のステップにおいて逆転されうる。
【０１１２】
化学式（ＸＸＸＩＩＩ）のスルホン化合物が、室温〜８０℃の温度での、エタノールまたはＮＭＰ等の溶媒の存在下での、選択的にピリジン等の塩基の存在下での、ヒドラジンとの反応により、化学式（ＸＸＸＩＶ）のヒドラジン誘導体に転換されうる。前のステップでＲ２基の酸化が生じている場合においては、ヒドラジン処置が、酸化Ｒ２機能を減少する役割をし、化学式（ＸＸＸＩＩ）の化合物に存在する元のＲ２機能を回復する。
【０１１３】
化学式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、室温〜約１００℃の間の温度での、エタノールまたはジオキサン等の溶媒中での、適切なジカルボニル化合物による処置により、化学式（ＸＩＩＩ）の化合物に転換される。
【０１１４】
Ｒ１が炭素原子を介してピリミジン環に結合された化学式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１０に示されるように、化学式（ＩＩ）のアミジン塩の、化学式（ＸＸＸ）のエナミノニトリルとの反応によっても得られる。
【０１１５】
スキーム１０
【０１１６】
【化１７】
反応は、エタノールまたはジオキサン等の溶媒中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムエトキシド等の塩基の存在下で、約６０℃〜２００℃の間の温度で実行され、マイクロ波照射を伴って実行されうる。
【０１１７】
化学式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の特別な場合であり、スキーム１１に示すように調製されうる。
【０１１８】
スキーム１１
【０１１９】
【化１８】
化学式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が少なくともホルミル基で置換されたフェニルである化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＸＸＶ）の化合物が得られる。Ｍは、追加的リガンドにより適切に置換されるホウ素等の適切な金属である。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。化学式（ＸＸＸＶ）のベンズアルデヒドは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、またはピリジン−ボラン錯体等の適切な還元剤の存在下での、一級または二級アミンによる処置により、化学式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に転換される。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる還元は、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中で、酢酸等の酸の存在下で、約０℃〜室温の温度で実行される。ナトリウムシアノボロヒドリドおよびピリジン−ボラン錯体による還元は、メタノール等のアルコール溶媒中で、約０℃〜室温の温度で実行される。
【０１２０】
化学式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の特別な場合であり、スキーム１２に示すように調製されうる。
【０１２１】
スキーム１２
【０１２２】
【化１９】
化学式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が少なくともヒドロキシメチル基で置換されたフェニルである化学式Ｒ２−Ｍの化合物と反応させて、化学式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物が得られる。Ｍは、追加的なリガンドにより適切に置換されるホウ素等の適切な金属である。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。化学式（ＸＸＸＶＩＩ）のヒドロキシメチル化合物は、約０℃〜室温の温度での、メタノールまたはエタノール等のアルコール溶媒中での、水素化ホウ素ナトリウムを用いた、化学式（ＸＸＸＶ）のベンズアルデヒド化合物の還元によっても調製されうる。化学式（ＸＸＸＶＩＩ）のヒドロキシメチル化合物は、約０℃〜室温の温度での、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中での、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基の存在下での、メタンスルホニルクロリドによる処置により、対応する化学式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のメタンスルホン酸エステルに転換される。化学式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のメタンスルホン酸エステルは、約０℃〜１００℃の温度での、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン等の適切な溶媒中での、選択的にヨウ化ナトリウム等の求核性触媒の存在下での、アルコールＲ５ＯＨおよび水素化ナトリウム等の塩基による処置により、化学式（ＸＸＸＩＸ）の化合物に転換される。
【０１２３】
化学式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の特別な場合であり、スキーム１３に示すように調製されうる。
【０１２４】
スキーム１３
【０１２５】
【化２０】
化学式（ＶＩＩ）の化合物の、イソキノリニルボロン酸またはエステルとの鈴木カップリングにより、化学式（ＸＬ）のイソキノリン化合物が生成される。同様に、化学式（ＶＩＩ）の化合物の、ｂｏｃ保護されたテトラヒドロイソキノリニルボロン酸またはエステルとの鈴木カップリングにより、化学式（ＸＬＩ）のｂｏｃ保護されたテトラヒドロイソキノリン化合物が生成される。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切な遷移金属触媒の存在下で、５０℃〜１４０℃の温度で行われる。次に、化学式（ＸＬ）のイソキノリニル化合物が、約１〜１０気圧の圧力での、エタノール、酢酸または二つの混合物等の溶媒中での、炭上上のパラジウム等の遷移金属触媒での触媒水素化を用いて、化学式（ＸＬＩＩ）のテトラヒドロイソキノリニル化合物に還元される。化学式（ＸＬＩ）のＢｏｃ保護されたテトラヒドロ等キノリニル化合物は、約０℃〜室温の温度での、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩化水素を用いたＢＯＣ−脱保護によっても、化学式（ＸＬＩＩ）のテトラヒドロイソキノリニル化合物を供給する。化学式（ＸＬＩＩ）の化合物は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはピリジン−ボラン錯体等の適切な還元剤の存在下での、アルデヒドでの処置により、化学式（ＸＬＩＩＩ）の化合物に転換される。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる還元は、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中で、酢酸等の酸の存在下で、約０℃〜室温の温度で実行される。ナトリウムシアノボロヒドリドおよびピリジン−ボラン錯体による還元は、メタノール等のアルコール溶媒中で、約０℃〜室温の温度で実行される。化学式（ＸＬ）のイソキノリンの、化学式（ＸＬＩＩ）のテトラヒドロイソキノリンへの還元が、アルコール溶媒中で実行されるときには、反応の副産物はＮ−アルキル化産物（ＸＬＩＩＩ）であり、式中Ｒ５は、アルコールにより供与されるアルキル基である（例えばエタノール中で実行される反応ではエチル）。
【０１２６】
定義された基Ｒ１〜Ｒ７が、先に説明されたプロセスの条件下で化学反応し易く、または、当該プロセスに不適の場合には、標準的手法により従来の保護基が使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）を参照。脱保護が、化学式（Ｉ）の化合物の合成の最終ステップを形成してもよい。
【０１２７】
薬理活性
アデノシンＡ２Ａレセプター結合アッセイ
レセプタークローニング
ヒトＡ２Ａレセプターのコード配列が、ポリメラーゼ連鎖反応法により、ヒト脳ｃＤＮＡライブラリから増幅された。アンプリコンが、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングされ、ＡＢＩ３１００自動化シーケンサ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて配列が確認された。発現コンストラクトが、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、Ｆｌｐ−Ｉｎ ＨＥＫ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にトランスフェクションされた。ヒトＡ２Ａレセプターを安定して発現する細胞が、完全ＤＭＥＭ中１ｍｇ／ｍｌハイグロマイシンを用いて選択された。
【０１２８】
膜調製
溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４，５ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）中に細胞を再懸濁し、氷上で３０分間、９００ｐｓｉの圧力で、Ｎ２下で破壊（Ｐａｒｒ Ｃｅｌｌ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｂｏｍｂ，ｃａｔ．４６３９）後、分画遠心分離することにより、ヒトＡ２ＡレセプターでトランスフェクションされたＦｌｐ−Ｉｎ ＨＥＫ細胞から、粗製膜が調製された。得られた粗製膜ペレットが、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．４，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）中に再懸濁された。膜タンパク質濃度が、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより決定され、アリコートが−８０℃で貯蔵された。
【０１２９】
結合アッセイ
膜アリコート（５〜１０μｇタンパク質）が、１０μｇ／ｍｌ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｄｅａｍｉｎａｓｅ（Ｔｙｐｅ ＩＶ Ｃａｌｆ Ｓｐｌｅｅｎ，Ｓｉｇｍａ）の存在下で、室温で３０分間プレインキュベートされた。そして、膜が、１．０ｎＭ［３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５（２７．４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ Ｔｏｃｒｉｓ Ｒ１０３６）で、様々な濃度の競合リガンドの存在下で、９０分間インキュベートされた。余剰（１μＭ）のＣＧＳ１５９４３の存在下で、非特異的結合が決定された。０．５％ポリエチレンイミンで前処理されたＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上にＰａｃｋａｒｄ９６−ウェルセルハーベスタを用いた高速真空濾過により、結合および遊離リガンドが分離された。そして、フィルタプレートが、３ｘ２００μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．４で洗浄された。結合放射性リガンドが、ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いたシンチレーション計数により決定された。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）またはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を用いた、非線形、最小二乗法曲線近似アルゴリズムにより、結合データが分析された。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２２：３０９９−３１０８，１９７３．）を用いて、ＩＣ５０値からＫｉ値が計算された。
【０１３０】
Ａ２Ａ膜アッセイ：
Ｓｃａｔｃｈａｒｄ ＡｎａｌｙｓｉｓによりＺＭ２４１３８５で測定されたＫｄ＝０．３±０．２ｎＭ；Ｂｍａｘ＝３３±８ｐｍｏｌ／ｍｇ
結合Ｋｉ＝０．２５±０．０４ｎＭ。
【０１３１】
Ａ２Ａレセプター結合親和性に関して、本発明のＡ２Ａレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉを有しうる。本発明の一実施形態においては、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは１μＭ未満のＫｉを有する。
【０１３２】
本発明の化合物は、アデノシンレセプターのアンタゴニストによる治療により改善されうる病気、特にＡ２Ａアデノシンレセプターのアンタゴニストによる治療（ｔｒｅａｔｅｍｅｎｔ）により改善されうる病気の治療または防止において有用でありうる。このような病気には、例えば虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、鼻炎、蕁麻疹を含むがこれに限られないアレルギー性反応、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）関節炎、他の自己免疫性疾患、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群等のジストニア、神経遮断薬およびドーパミン作働薬の長期使用によるもの等のジスキネジア、および睡眠障害が含まれる。
【０１３３】
したがって、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩類、および、このような化合物および／またはその塩類を含む医薬組成物が、有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、このような治療を必要とする対象に投与するステップを含む、人体の障害の治療方法において使用されうる。
【０１３４】
本発明は、担体または希釈剤等の薬学的に受容可能な賦形剤とともに、少なくとも化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を活性成分として含む、医薬組成物も提供する。活性成分は、製剤の性質、および適用前にさらなる希釈が行われるかにより、０．００１％〜９９重量％、好ましくは０．０１％〜９０重量％の組成物を含みうる。好ましくは、組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮、注射可能な投与に適切な形に作られうる。
【０１３５】
本発明の組成物を形成するために、活性化合物またはこのような化合物の塩類と混合される薬学的に受容可能な賦形剤は、それ自体周知であり、使用される実際の賦形剤は、とりわけ、組成物の予定される投与方法に依存する。
【０１３６】
本発明の組成物は、注射可能および経口投与のために構成されるのが好ましい。この場合には、経口投与のための組成物は、いずれも本発明の化合物を含む、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル、吸入エアゾール、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または、混合物、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁液等の液体製剤の形をとりうる。このような製剤は、従来技術で周知の方法により作られうる。
【０１３７】
組成物の製剤において使用されうる希釈剤には、活性成分に適合する液体および固体希釈剤が、必要に応じて着色剤および香味剤とともに、含まれる。錠剤またはカプセルは、２〜５００ｍｇの活性成分または当量のその塩を都合よく含みうる。
【０１３８】
経口使用のために構成される液体組成物は、溶液または懸濁液の形でありうる。溶液は、シロップ剤を形成する、可溶塩または活性化合物の他の誘導体の水溶液と、例えばスクロースでありうる。懸濁液には、懸濁剤または香味剤と合わせた、本発明の不溶性活性化合物またはその薬学的に受容可能な塩と水が含まれうる。
【０１３９】
注射剤のための組成物は、可溶塩から調製されうるが、これは冷凍乾燥されても、またはされなくてもよく、パイロジェンフリー水性媒体または他の適切な非経口注射用流体に溶解されうる。
【０１４０】
有効量は通常、一日につき活性成分２〜２０００ｍｇの範囲である。一日の投与量は、一日一回以上の治療、好ましくは１〜４回の治療において投与されうる。
【０１４１】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。実施例は、例示のみを目的とするものであり、制限する意図を有しない。
【実施例】
【０１４２】
試薬、出発物質、および溶媒が、民間のサブライヤーから購入されてそのまま用いられた。濃度は、Ｂｕｅｃｈｉ回転蒸発装置を用いた減圧下での蒸発をさす。反応生成物が、記載の溶媒系でのシリカゲル（４０〜６３μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィにより、必要に応じて精製された。分光学的データは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒおよびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ５００ＭＨｚ分光計で記録された。
【０１４３】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ方法１
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ：オートサンプラ、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装備；
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ ＲＰ，２．０ｘ５０ｍｍカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、１３．５分で水中５％アセトニトリルから水中９５％アセトニトリルまで、２分間９５％を維持。アセトニトリルおよび水はともに０．０２５％ＴＦＡを伴う。
【０１４４】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ方法２
プラットフォーム：Ｄｉｏｎｅｘ：オートサンプラ、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装備；
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＣＸ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ；
ＨＰＬＣ勾配：９．８６分間９５％０．０４％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％０．０４％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ、１２．３０分ラン
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ方法３
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ：オートサンプラ、ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装備；
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ ＲＰ，２．０ｘ５０ｍｍカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、２．５分で水中１０％アセトニトリルから水中９０％アセトニトリルまで、１分間９０％を維持。アセトニトリルおよび水はともに０．０２５％ＴＦＡを伴う。
【０１４５】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ方法４
プラットフォーム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ：オートサンプラ、ＵＶ検出器（２３０ｎＭおよび２５４ｎＭ）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）装備；
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｍａｘ ＲＰ，２．０ｘ５０ｍｍカラム；
ＨＰＬＣ勾配：溶媒Ｃは水中６ｍＭ蟻酸アンモニウム、溶媒Ｄはメタノール中２５％アセトニトリル。勾配は、６．４３分で５％Ｄ（９５％Ｃ）から９５％Ｄ（５％Ｃ）、９５％Ｄで１．０２分維持後、戻し５％Ｄでｌ．５２分維持。
【０１４６】
中間体１：６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１４７】
【化２１】
４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（４０．０ｇ，０．２４ｍｏｌ）が、ＮＭＰ（２００ｍｌ）に溶解された。スラリーが６０℃まで加熱され、無水ヒドラジン（１９．１ｍｌ，０．６１ｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。１．５時間後に、添加が完了した。反応物が室温に冷却され、反応物温度を５０℃より下に保ちながら、２，４−ペンタンジオン（６３ｍｌ，０．６１ｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。一時間後、反応物が５０℃で再び加熱された後、エタノール（２００ｍｌ）、続いて水（４００ｍｌ）が加えられた。水添加が完了したら、反応混合物が室温に冷却され、紙で濾過された。ケーキが、アルコール／水で洗浄され（３ｘ２００ｍＬ）、減圧下で、一晩６０℃で乾燥された。回収された褐色固体は、所望の位置異性体（４３ｇ）および４−ジメチルピラゾール位置異性体の混合物であった。産物が熱いＴＨＦ／ｉ−ＰｒＯＡｃから再結晶されて、白色固体（収率６６％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２２３．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝１．９７分。
【０１４８】
中間体２：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１４９】
【化２２】
６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（４０ｇ，０．１８ｍｏｌ）が、酢酸（２００ｍｌ）に溶解され、室温で撹拌された。無水酢酸（８０ｍｌ，０．８ｍｏｌ）が加えられ、混合物が一晩９０℃で加熱された。反応が完了したら、室温に冷却され、１６ｍｌの水が３０分間で加えられた。そして、混合物が濾紙で濾過され、ケーキが水で洗浄された（４ｘ７５ｍＬ）。固体が、真空オーブンで、一晩５０℃で乾燥された。得られた産物（酢酸溶媒和化合物、４８．２ｇ，収率８３％）は、オフホワイトの結晶質固体であった。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２６５．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．１１分。
【０１５０】
中間体３：Ｎ−［６−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１５１】
【化２３】
中間体２（１．８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（２．２７ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３５ｍｌ）および水（３．５ｍｌ）の混合物が、５分間窒素ガスによりスパージされた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物がさらに１０分間窒素ガスによりスパージされた後、容器が密封され、撹拌を伴って１６時間９０℃で加熱された。水（５０ｍｌ）が加えられ、得られた固体が集められ、水および酢酸エチルですすがれてから、減圧下で乾燥されて、ピンクがかった固体の標記化合物が提供された（１．５３ｇ，４．５ｍｍｏｌ，６６％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３４２．８，３４４．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．６５分。
【０１５２】
中間体４：Ｎ−［６−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１５３】
【化２４】
中間体４は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに２−クロロピリジン−４−ボロン酸が使用されたことを除いて、中間体３に説明される方法にしたがって調製された。（黄色固体、収率４０％）ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３４２．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．５４分。
【０１５４】
中間体５：Ｎ−［６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１５５】
【化２５】
中間体５は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに３−ブロモピリジン−５−ボロン酸が使用されたことを除いて、中間体３において説明される方法にしたがって調製された。（白色固体、収率１１％、その後シリカゲルクロマトグラフィ、溶離液としてジクロロメタン中０〜１０％メタノール）ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３８６．７、３８８．７［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝６．０１分。
【０１５６】
化合物１−１および１−２：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−ピロリジン−ｌ−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミドおよびＮ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【０１５７】
【化２６】
中間体４（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）の混合物が、撹拌を伴って封管中で、１００℃で３時間加熱された。反応混合物がメタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣにより精製されて、ＴＦＡ塩類として標記化合物が得られた。
【０１５８】
化合物１−３および１−４：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−ｌ−イル）−６−（４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［ｌ，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミドおよび２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１５９】
【化２７】
中間体３（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジンヒドロクロリド（１２８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．４５ｍｌ）の混合物が、マイクロ波反応器中で、１６０℃で８０分間加熱された。反応混合物が、メタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣにより精製されて、ＴＦＡ塩類として化合物１−３および１−４が得られた。
【０１６０】
化合物１−５および１−６：Ｎ−（２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アセトアミドおよび２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−｛６−［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン
【０１６１】
【化２８】
中間体３（２５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１．５ｍｌ）の混合物が、マイクロ波反応器中で、１９０℃で２０分間加熱された。この手順が二回反復された（中間体３を合計５００ｍｇ投入）。二つの反応混合物が合わせられ、水重炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、混合物がジクロロメタンで抽出された。合わせられた有機抽出物が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。分取薄層クロマトグラフィ（溶離液として１％水酸化アンモニウムを含む９：１ジクロロメタン／メタノール）により残留物が精製されて、化合物１−６（４ｍｇ）とともに、化合物１−５（７０ｍｇ １２％）が得られた。
【０１６２】
化合物１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、および１−６の調製のために上に記載される方法に従って、適切な中間体を、Ｒ２置換基を表す適切なアミンと反応させることにより、表１の化合物が調製された。いくつかの場合には、ＴＦＡ塩産物が、重炭酸ナトリウム水溶液からの抽出により遊離塩基に転換され、いくつかの場合には、得られた遊離塩基が、エーテル中塩化水素溶液での処置によりヒドロクロリド塩に転換された。
【０１６３】
【化２９】
【０１６４】
【表１−１】
【０１６５】
【表１−２】
【０１６６】
【表１−３】
化合物２−１および２−２：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミドおよび２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１６７】
【化３０】
中間体５（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）の混合物が、封管中で撹拌を伴って、６時間１００℃で加熱された。冷却された反応混合物が、メタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣにより精製されて、ＴＦＡ塩類として両標記化合物が得られた。化合物２−１が、抽出により遊離塩基に転換された。
【０１６８】
化合物２−３：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０１６９】
【化３１】
化合物２−３は、ピロリジンの代わりにモルホリンが使用されたことを除いて、化合物２−１において説明される方法に従って調製された。
【０１７０】
化合物２の特徴づけデータが、表２に示される：
【０１７１】
【化３２】
【０１７２】
【表２】
中間体６：エチル６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸エステル
【０１７３】
【化３３】
モルホリン（４．１７ｍｌ，４７．９ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中エチル６−ブロモピリジン−２−カルボン酸エステル（１０．５ｇ，４５．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（９．５ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）の溶液に加えられた。混合物が、封管中で１４．５時間１００ ０℃で加熱された。重炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、混合物が酢酸エチルで抽出された。有機層が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、茶色油に濃縮された。クロマトグラフィ（シリカゲル，３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、黄色固体６．５ｇの産物が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２３６．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．３５分。
【０１７４】
中間体７：６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７５】
【化３４】
中間体６（６．３ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）が、メタノール（１５０ｍｌ）中７Ｎのアンモニアに溶解された。溶液が、撹拌を伴って封管中で、７５℃で１６時間加熱された。混合物が濃縮され、固体残留物がメタノール、そして酢酸エチルにより共蒸発された。固体生成物が減圧下で乾燥されて、オフホワイトの固体として標記化合物（５．４６ｇ）が得られ、これがさらなる精製を伴わずに使用された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２０７．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝１．９７分。
【０１７６】
中間体８：６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【０１７７】
【化３５】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の中間体７（５．４ｇ，２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）の懸濁液が、氷浴で冷却され、トリフルオロ酢酸無水物（４．０ｍｌ，２９ｍｏｌ）で滴下処理された。混合物を、０℃で１５分間撹拌させてから、室温に加熱させた。３０分後、追加のトリフルオロ酢酸無水物（０．５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物がもう３０分間撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、混合物がジクロロメタンにより抽出された。有機層が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、固体に濃縮され、これが３：１ヘキサン／酢酸エチルで粉砕されて、白色固体として標記化合物（３．６９ｇ）が得られた。母液から第二作物（０．６６ｇ，やや黄変の固体）が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ１８９．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．３８分。
【０１７８】
中間体９：３−アミノ−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アクリロニトリル
【０１７９】
【化３６】
中間体８（７．４３ｇ，３９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、無水トルエン（１００ｍｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（１３．２ｇ，１１８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の混合物が、無水アセトニトリル（４．１ｍｌ，７９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を１０分間で滴下状に加えながら、外部からの加熱または冷却を伴わずに撹拌された。濃い黄色の混合物が、さらに２時間撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液が加えられてから（放熱）、混合物が酢酸エチルにより抽出された。合わせられた有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、茶色油として標記化合物が得られ（９．６ｇ）、これが精製を伴わずに使用された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２３０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．３８分。
【０１８０】
中間体１０：４−アミノ−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−チオン
【０１８１】
【化３７】
無水エタノール（１００ｍｌ）中の中間体９（９．５ｇ，約３５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（５．６ｇ，７４ｍｍｏｌ）の懸濁液が、ナトリウムエトキシド溶液（２１重量％，Ａｌｄｒｉｃｈ，２７．５ｍｌ，７４ｍｍｏｌ）で処置された。茶色混合物が、封管中で、１００℃で４９．５時間加熱された。冷却された反応混合物が、氷浴で冷却された１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）上に注がれた。混合物が、濾過された。濾過ケークが水で洗浄され、その後短時間空気乾燥されて、褐色の粘着性固体として標記化合物が得られた（３４．６ｇ）。この材料は、さらなる精製を伴わずに使用された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２８９．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝１．９７分。
【０１８２】
中間体１１：２−メチルスルファニル−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１８３】
【化３８】
５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ，１２５ｍｍｏｌ）中の中間体１０（３４．５ｇ，約３０ｍｍｏｌ）の懸濁液が、ヨードメタン（１．８６ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を一度に加えながら室温で撹拌された。淡褐色の沈殿物が、形成された。４５分後、混合物が１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液で処置された（最終ｐＨ９）後、固体が集められ、水で洗浄され、空気乾燥されて、まだ水で湿った褐色固体として標記化合物（９．９５ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３０３．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．０６分。
【０１８４】
中間体１２：２−メタンスルホニル−６−［６−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミン
【０１８５】
【化３９】
メタノール（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の中間体１１（９．９ｇ，約２５ｍｍｏｌ）の懸濁液が、氷浴で冷却され、水（１００ｍｌ）中のオキソン（２０．７ｇ）の溶液で１０分間で滴下処理された。温度は、添加の間２０℃より下に保たれた。そして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）が、５分間で滴下状に加えられ（起沸）、氷浴が除去された。１時間後に、固体オキソン（５．５ｇ）がさらに加えられた。さらに２時間後に、ジクロロメタン（２００ｍｌ）が加えられ、混合物が濾過された。濾過ケークが水で洗浄され、空気乾燥されて、褐色固体として第一産物画分が得られた（７．０ｇ）。濾過液の二相が分離された。水相は、ｐＨ＞８に調整され、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出された。合わせられた有機抽出物が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、黄色の固体として第二産物画分が得られた（１．３ｇ）。エタノール中の産物画分一（６．８ｇ）および二（１．３ｇ）のスラリーが濃縮乾燥されて、褐色固体として標記化合物（７．３ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３５１．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝１．６０分。
【０１８６】
中間体１３：２−ブロモ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン
【０１８７】
【化４０】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２，６−ジブロモピリジン（５．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．８８ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モルホリン（１．８５ｍｌ，２１．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が、２時間１２０℃で、撹拌を伴って加熱された。水が加えられ、混合物がエーテルで抽出され、合わせられた抽出物が塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮された。残留物が、溶離液として５：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で色層分析されて、白い結晶質固体として標記化合物が得られた（４．３３ｇ，８４％）。
【０１８８】
中間体１４：２−ブロモ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン：
【０１８９】
【化４１】
中間体１４は、モルホリンの代わりに４−ヒドロキシ−ピペリジンが使用されたことを除き、中間体１３において説明される方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２５６．８，２５８．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．１１。
【０１９０】
中間体１５：２−ブロモ−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン
【０１９１】
【化４２】
テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（６．９３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸（５１．５ｍｌ，５４４ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の中間体１４（７０ｇ，２７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。５０％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）が加えられ、混合物が室温で１６時間撹拌された後、１時間加熱還流された（浴温５０℃）。ジクロロメタン（４００ｍｌ）および水（１Ｌ）が、冷まされた反応混合物に加えられた。有機層が水で二回、塩水で一回洗浄された後、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、琥珀油として標記化合物が得られ（６８．６ｇ，９３％）、これがさらなる精製を伴わずに使用された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２７０．９，２７２．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．４７。
【０１９２】
中間体８（代替合成法）：６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【０１９３】
【化４３】
ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中のシアン化銅（Ｉ）（２４．３ｇ，２７２ｍｍｏｌ）およびシアン化ソーダ（８．９ｇ，１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液が、均質になるまで１５０℃で加熱された。ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体１３（４４．０ｇ，１８１ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、混合物が４時間１５０℃で撹拌を伴って加熱された。冷まされた反応混合物が、１Ｍリン酸水素カリウム溶液（９００ｍｌ）上に注がれ、混合物が１時間撹拌され、濾過された。濾過ケークがエーテル（５００ｍｌ）ですすがれた後、酢酸エチル（１Ｌ）でスラリー化され、混合物が濾過された。濾過液が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、オフホワイトの固体として標記化合物が得られた（２８．３ｇ，８３％）。
【０１９４】
中間体１６：６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【０１９５】
【化４４】
中間体１６は、中間体１３の代わりに中間体１５が用いられたことを除き、中間体８の代替合成法において説明される方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ２１８．５［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．２３
中間体１７：５−メチル−２−フランカルボキシアミジン（ＨＣｌ）
【０１９６】
【化４５】
メタノール（５０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−フロニトリル（２．８５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が室温で３時間撹拌された。得られた溶液に、塩化アンモニウム（１．５７ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられ、混合物が６８時間室温で撹拌された。得られた懸濁液が濾過され、減圧下で溶媒が除去された。得られた固体が、エチルエーテル（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄されて、標記化合物３．７１ｇ（収率８７％）が得られた。
【０１９７】
【化４６】
化合物１−２０（代替合成法）：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０１９８】
【化４７】
エタノール（２００ｍｌ）中の中間体１２（７．３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液が、無水ヒドラジン（６ｍｌ，１８９ｍｍｏｌ）で処置された。混合物が、１６時間還流された。混合物を室温に冷まし、ペンタン−２，４−ジオン（２０．５ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）が、外部からの冷却を伴わずに３０分間で滴下状に加えられた。混合物が、１時間７０℃で加熱された後、冷まされ、溶媒が除去された。得られた褐色固体（３０．５ｇ）が水（１５０ｍｌ）で１５分間、４０℃でスラリー化された後、冷まされた。冷めた混合物が濾過され、濾過ケークが水ですすがれた。得られた濾過ケークが酢酸エチルでスラリー化された後、濃縮乾燥されて、褐色固体として産物が得られたが（５．９ｇ）、これは、３，５−ジメチルピラゾールに加えて所望の産物を含んでいた（ＬＣＭＳ分析）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３５１．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．２７分。
【０１９９】
化合物３−１：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０２００】
【化４８】
化合物３−１は、エチル６−ブロモピリジン−２−カルボン酸エステルの代わりにエチル４−ブロモピリジン−２−カルボン酸エステルで開始して、中間体６−１２の合成および化合物１−２０（代替的方法）のために使用される方法により調製された。ＨＰＬＣによる精製により、ＴＦＡ塩として標記化合物が提供された。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３５２．０［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８５分。
【０２０１】
化合物１−３（代替合成法）：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２０２】
【化４９】
化合物１〜４（１．０６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．５０ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）、および酢酸（１０ｍｌ）の混合物が、撹拌を伴って９０℃で１６時間加熱された。無水酢酸（１．０ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）がさらに加えられ、反応物がさらに２６時間加熱された。冷まされた反応混合物に水が加えられ、混合物が３時間撹拌された。得られた固体が集められ、水で洗浄後、エタノールに取り込まれ、減圧下で蒸発乾燥された。残余固体が、エーテル中でスラリー化された後フィルタに集められ、追加のエーテルにより洗浄されて、黄色固体として標記化合物が得られた（５０６ｍｇ，４３％）。
【０２０３】
化合物１−４（代替合成法）：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
【０２０４】
【化５０】
化合物１−４は、中間体８の代わりに中間体１６で開始して、中間体９−１２の合成および化合物１−２０（代替的方法）の合成のために使用される方法により調製された。
【０２０５】
化合物１−７（代替合成法）：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２０６】
【化５１】
化合物１−７は、化合物１−４の代わりに化合物１−２０が使用されたことを除き、化合物１−３の代替合成法において説明される方法に従って調製された。
【０２０７】
化合物４−１：２−（ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル−アミン
【０２０８】
【化５２】
中間体９（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド（３０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド溶液（２１重量％，Ａｌｄｒｉｃｈ，０．９８ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１ｍｌ）の混合物が、マイクロ波反応器中で、１６０℃で３０分間撹拌を伴って加熱された。ナトリウムエトキシド溶液（０．５ｍｌ，１．５ｅｑ）がさらに加えられ、混合物が、マイクロ波反応器中で、１８０℃でさらに２０分間加熱された。溶媒が蒸発された後、水（２ｍｌ）が加えられ、混合物が酢酸エチルにより抽出された。合わせられた有機抽出物が濃縮された後、残留物がＨＰＬＣにより精製されて、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３３４．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．１７分。ＴＦＡ塩
化合物４−２：２−（５−メチルフラン−２−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル−アミン
【０２０９】
【化５３】
化合物４−２は、ピリジン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの代わりに中間体１７が使用されたことを除き、化合物４−１において説明される方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３３７．７［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝７．８７分。
【０２１０】
化合物５−１：Ｎ−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１１】
【化５４】
塩化アセチル（０．０２７ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の化合物４−１（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えられた。反応混合物を撹拌し、１６時間で室温に温まらせた。混合物が濃縮され、残留物が分取薄層クロマトグラフィ（９：１ジクロロメタン／メタノール溶離液）により精製されて、標記化合物が得られた（１０ｍｇ）。
【０２１２】
化合物５−２：Ｎ−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１３】
【化５５】
化合物５−２は、化合物４−１の代わりに化合物４−２が使用されたことを除き、化合物５−１において説明される方法に従って調製された。
【０２１４】
化合物５−３：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１５】
【化５６】
化合物５−３は、化合物４−１の代わりに化合物３−１が使用されたことを除き、化合物５−１において説明される方法に従って調製された。
【０２１６】
【表３】
化合物６−１：２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【０２１７】
【化５７】
化合物１−２０（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２７ｍｌ，３．３５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物が、４８時間でクロロギ酸メチル（０．１１４ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）により少しずつ処置された。出発物質の変換は、ほとんど観察されなかった（ＬＣＭＳ，ＴＬＣ）。トリホスゲン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）が加えられ、暗色の混合物が１時間室温で撹拌された。メタノール（１ｍｌ）が加えられた。混合物が５分間撹拌された後、重炭酸ナトリウム水溶液が加えられ、混合物がジクロロメタンで抽出された。合わせられた有機抽出液が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮され、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（２：１ヘキサン／アセトン溶離液）により精製された。粉砕（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により、黄色固体として標記化合物が得られた（９１ｍｇ，３９％）。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４０９．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝６．４２。
【０２１８】
化合物７−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１９】
【化５８】
化合物７−１は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに３モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、中間体３のために使用される方法に従って調製された。ＨＰＬＣ精製によりＴＦＡ塩が得られた：ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３９２．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝６．０４。
【０２２０】
化合物８−１：Ｎ−［６−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２２１】
【化５９】
化合物８−１は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４−アミノピリジン−２イルボロン酸ピナコールエステルを用いて、中間体３のために使用される方法に従って調製された。ＨＰＬＣ精製により、ＴＦＡ塩が得られた：ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３２３．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．３１。
【０２２２】
化合物９−１：Ｎ−［６−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２２３】
【化６０】
化合物９−１は、６−クロロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに６−アミノピリジン−２−イルボロン酸ピナコールエステルを用いて、中間体３のために使用される方法に従って調製された。ＨＰＬＣ精製により、ＴＦＡ塩が得られた：ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３２３．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．６５。
【０２２４】
中間体１８：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２２５】
【化６１】
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体２（５．７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）の溶液に、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８．５ｍｍｏｌ，１．３ｇ）および炭酸カリウム（６．８ｍｍｏｌ，９５０ｍｇ）が加えられた。溶液が、５分間窒素で脱気された。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）が加えられ、混合物が６時間１００℃で加熱された。冷めたら、反応物が水で希釈され、濾過された。固体の濾過ケークが、エーテル（１００ｍＬ）で粉砕されて、薄茶色固体として標記化合物が得られた（１．７ｇ，８７％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３４１．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．５７分。
【０２２６】
化合物１０−１：Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−［３−フルオロ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
【０２２７】
【化６２】
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の中間体１８（１．５ｍｍｏｌ，０．５ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．２ｍｍｏｌ，５７６ｍｇ）、続いてＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２．２ｍｍｏｌ，２８８ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｍｏｌ，３８２ｍｇ）が加えられた。混合物を、１６時間室温に置いて撹拌させた。出来上がった反応物が、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和され、Ｈ２Ｏで希釈された。産物が、ジクロロメタンで抽出された（３ｘ２５ｍＬ）。合わせられた有機層が、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶媒が減圧下で除去された。残留物が、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてジクロロメタン中５％メタノール＋１％トリエチルアミン）で精製されて、微細な白色粉末として標記化合物が得られた（５０％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ４５４．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．６１分。
【０２２８】
表４の化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに適切なアルコールを用いて、化合物１０−１の方法に従って中間体１８から調製された。産物が、水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトントリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）を用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、ＴＦＡ塩類として最終化合物が得られた。
【０２２９】
【化６３】
【０２３０】
【表４−１】
【０２３１】
【表４−２】
化合物１０−１２：（Ｓ）−３−｛３−［６−アセチルアミノ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３２】
【化６４】
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の中間体１８（８．８ｍｍｏｌ，３．０ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１３．０ｍｍｏｌ，３．４ｇ）、続いて（３Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（１３．０ｍｍｏｌ，２．５ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１３．０ｍｍｏｌ，２．３ｇ）が加えられた。混合物を、１６時間室温で撹拌させた。完了した反応物が、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で中和され、Ｈ２Ｏで希釈された。産物が、ジクロロメタンで抽出された（３ｘ１００ｍＬ）。合わせられた有機層が、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶媒が減圧下で除去された。残留物が、シリカゲルカラム（溶離液としてジクロロメタン中５％メタノール＋１％トリエチルアミン）により精製されて、黄色油として標記化合物が得られた（３０％）。化合物１０−１２は、化合物１−１３を生成するために、さらなる精製なしで使用された。試料が水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトントリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）を用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより、さらに精製された。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ５１１．０［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝８．４３分。
【０２３３】
化合物１０−３：Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−［３−フルオロ−５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
【０２３４】
【化６５】
エーテル（１０ｍＬ）中の化合物１０−１２（１．６ｍｍｏｌ，８１０ｍｇ）の溶液に、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（４．８ｍｍｏｌ，２．４ｍＬ）が加えられた。混合物が、１時間室温で撹拌された。生じた沈殿物が濾過され、エーテルで洗浄され、減圧下で乾燥されて、微細な白色固体として標記化合物が得られた（９５％）。試料が、水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによりさらに精製されて、ＴＦＡ塩として最終化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４１０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．４８分。
【０２３５】
化合物１０−１４：Ｎ−（２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−｛３−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
【０２３６】
【化６６】
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物１０−１３（０．２４ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム（０．５６ｍｍｏｌ，７７ｍｇ）および２−ブロモ−１−メトキシエタン（０．３１ｍｍｏｌ，４３ｍｇ）が加えられた。反応混合物が、１２時間５０℃で撹拌された。冷めたら、反応物がメタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４６９．０［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．７５分。
【０２３７】
中間体１９：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２３８】
【化６７】
中間体１９は、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の代わりに３−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、中間体１８の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３２３．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．４４分。
【０２３９】
表５の化合物は、中間体１８の代わりに中間体１９を用い、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに適切なアルコールを用いて、化合物１０−１の方法に従って調製された。水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩類として最終化合物が得られた。
【０２４０】
【化６８】
【０２４１】
【表５−１】
【０２４２】
【表５−２】
中間体２０：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２４３】
【化６９】
中間体２０は、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の代わりに２−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、中間体１８の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３２３．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．８５分。
【０２４４】
表６の化合物は、中間体１８の代わりに中間体２０を用い、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに適切なアルコールを用いて、化合物１０−１の方法に従って調製された。水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩類として最終化合物が得られた。
【０２４５】
【化７０】
【０２４６】
【表６】
中間体２１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２４７】
【化７１】
中間体２１は、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の代わりに３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いて、中間体１８の方法に従って調製され、微細な白色固体として標記化合物が得られた（６０％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３３７．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．３９分。
【０２４８】
中間体２２：メタンスルホン酸３−［６−アセチルアミノ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンジルエステル
【０２４９】
【化７２】
無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体２１（３．０ｍｍｏｌ，１．０ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍｍｏｌ，５８０ｍｇ）が加えられた。反応混合物が、０℃氷浴中窒素下で撹拌され、メタンスルホニルクロリド（４．５ｍｍｏｌ，５７０ｍｇ）が加えられた。反応混合物が、１２時間室温で撹拌された。完了した反応物が、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）により中和され、Ｈ２Ｏで希釈された。産物が、ジクロロメタンで抽出された（３ｘ１００ｍＬ）。合わせられた有機層が、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、溶媒が減圧下で除去されて、淡黄色の発泡体として標記化合物が得られた（６０％）。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ４１５．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．２１７分。
【０２５０】
化合物１３−１：Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
【０２５１】
【化７３】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体２２の溶液（０．７２ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）に、ヨウ化ナトリウム（０．７２ｍｍｏｌ，１０８ｍｇ）が加えられた。反応混合物が、１０分間室温で撹拌された。そして、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）および水素化ナトリウム（０．７２ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）中の（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン（１．１ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）の溶液が加えられた。反応混合物が、１２時間６０℃で撹拌された。冷めたら、反応物がメタノールで希釈され、濾過され、水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、標記化合物が得られた（２０％）。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４２１．２［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝５．５７分。
【０２５２】
化合物１３−２：Ｎ−｛２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アセトアミド
【０２５３】
【化７４】
化合物１３−２は、（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに、（Ｓ）−（＋）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンを（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジンに代えて、化合物１３−１の方法に従って調製されて、標記化合物が得られた（２０％）。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ４２１．２［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝５．５５分。
【０２５４】
中間体２３：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（３−ホルミル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２５５】
【化７５】
ジオキサン／水（９／１，３０ｍＬ）中の中間体２（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の混合物が、バブリングＮ２により１５分間脱気された。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が９０℃で１６時間加熱された。溶液が、水（３０ｍＬ）に注ぎ込まれ、酢酸エチルで抽出された（２ｘ３０ｍＬ）。有機層が、水（２ｘ１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒が除去された。残留物がシリカゲル上のクロマトグラフィ（溶離液として１：２アセトン／ＤＣＭ）により精製されて、標記化合物が提供された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３３５．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．５３分。
【０２５６】
表７の化合物は、以下の手順により調製された：メタノール（１ｍｌ）中の中間体２３（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および適切なアミン（０．３０ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の溶液が、５分間撹拌された後、ピリジン−ボラン錯体（０．３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）が加えられた。混合物が、１６時間室温で撹拌された。水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩として最終産物が得られた。
【０２５７】
【化７６】
【０２５８】
【表７】
中間体２４：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−フルオロ−５−ホルミル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２５９】
【化７７】
中間体２４は、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、中間体２３の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３５３．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．５５７分。
【０２６０】
化合物１５−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６１】
【化７８】
化合物１５−１は、化合物１４−ｘ（表７）の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ４０８．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．３９分。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ４０８．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．３９分。
【０２６２】
中間体２５：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メトキシ−５−ホルミル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６３】
【化７９】
中間体２５は、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、中間体２３の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ３６５．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．４９１分。
【０２６４】
化合物１６−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６５】
【化８０】
化合物１６−１は、化合物１４−ｘ（表７）の方法に従って調製された。水（０．０５％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ４２０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝４．０９分。
【０２６６】
化合物１７−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−イソキノリン−５−イル−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６７】
【化８１】
化合物１７−１は、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりにイソキノリン−４−ボロン酸を用いて、中間体２３の方法に従って調製された。ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、オフホワイトの固体として標記化合物が得られた（２４０ｍｇ，５９％）。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３５８．８［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８０分。
【０２６８】
化合物１８−１および１９−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミドおよびＮ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−エチル−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６９】
【化８２】
酢酸（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１７−１（２００ｍｇ）の溶液が、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で４８時間、１大気圧で水素化された。濾過された反応混合物が濃縮され、分取シリカゲルＴＬＣ（溶離液として９０：９：１のクロロホルム：ＭｅＯＨ：アンモニア水）により精製されて、化合物１８−１および１９−１が得られた。化合物１８−１：白色固体；ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３６３．０［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．７３分。化合物１９−１：白色固体；ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ３９０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８３分。
【０２７０】
化合物２０−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メチル−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２７１】
【化８３】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および酢酸（０．０５ｍｌ）中の化合物１８−１（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液が、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．４ｍｌ）、続いてピリジン−ボラン錯体（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）で処置された。反応混合物が、１２時間室温で撹拌された。反応混合物が、水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いたＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３７６．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．７１分。
【０２７２】
中間体２６：７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７３】
【化８４】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の７−ブロモ−１，２，３，４−テトロヘドロ（ｔｅｔｒｏｈｅｄｒｏ）−イソキノリン（４．０ｇ １８．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチル二炭素酸（４．９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ，３６．４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が、１６時間室温で撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）が加えられ、混合物がジクロロメタンで抽出された。有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された後、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）で精製された。透明油として中間体２６が得られた（３．８ｇ，６４．６％）。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ２１１．７［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．１８分。
【０２７４】
中間体２７：７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７５】
【化８５】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の中間体２６（２．６ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（２．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６３ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｆｆ）２（０．６８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物が、１６時間１００℃で、封管中で撹拌された。重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）が冷却された反応混合物に加えられ、混合物がジクロロメタンで抽出された。有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮された後、残留物がシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製された。やや黄色の固体として、中間体２７が得られた（２．２ｇ，７４％）。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ２５９．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．３５分。
【０２７６】
中間体２８：７−［６−アセチルアミノ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７７】
【化８６】
中間体２８は、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに中間体２７を用いて、中間体２３の方法に従って調製された。シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液として１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、白色発泡体として標記化合物が得られた（２．２ｇ，７３％）。ＬＣＭＳ（方法２）ｍ／ｚ４６２．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝２．９５分。
【０２７８】
化合物２１−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２７９】
【化８７】
中間体２８（１００ｍｇ）が、１ｍｌジクロロメタンおよび１ｍｌトリフルオロ酢酸の混合物で、３０分間処置された。溶媒が除去され、試料が分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製されて、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３６２．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８０分。
【０２８０】
化合物２２−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２８１】
【化８８】
化合物２２−１は、化合物１８−１の代わりに化合物２１−１（２０ｍｇ）を用いて、化合物２０−１の方法に従って調製された。水（０．０５％ＴＦＡ）中５〜６５％アセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製により、ＴＦＡ塩として標記化合物が得られた ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３７６．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ−３．７６分。
【０２８２】
化合物２３−１：Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
【０２８３】
【化８９】
化合物２３−１は、ホルムアルデヒド溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、化合物２２−１の方法に従って調製された。ＬＣＭＳ（方法１）ｍ／ｚ３９０．９［ＭＨ＋］，Ｔｒ＝３．８５分。
【０２８４】
当然のことながら、本発明の特定の実施形態が、例示のために本明細書に説明されているが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく様々な変更がなされうる。したがって本発明は、添付の請求の範囲による場合を除き、制限されない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化９０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和化合物または立体異性体であり、式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環であり；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジル環が、１〜４つのＲ４基により置換されるか；あるいは
Ｒ２は、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環であり、前記イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環が、Ｒ５により選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、またはＣＯＯＲ７であり；
Ｒ４が、各出現において、ハロゲン、−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−Ｒ５、または−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−ＮＲ５Ｒ６の群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級Ｃ２−６アルコキシ、低級Ｃ２−６アルコキシアルキル、低級Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは低級アルケニルの群より選択され、前記低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および低級アルケニル基が、一つ以上の低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノにより選択的に置換されるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それぞれが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、およびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、低級アルキル、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであり；
ｍは、各出現において、０または１であり；
ｎは、各出現において、０または１であり；
ｐは、各出現において、０または１である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和化合物または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリルおよびピリジニルの群より選択され、前記ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリルおよびピリジニル基が、低級アルキルおよびハロゲンの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される、請求項１に記載の化合物、
【請求項３】
Ｒ１が、二つの低級アルキル基により選択的に置換されるピラゾリル、または、一つの低級アルキル基より選択的に置換されたフラニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、フラン−２−イルおよび５−メチル−２−フラン−イルの群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルまたは５−メチル−フラン−２−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ＣＯＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、メチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、１〜４つのＲ４基により置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１つのＲ４基により置換されるピリジルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−Ｒ５であり；
ｍが、０であり；
ｎが、０であり；
ｐが、１であり；
Ｙが、飽和複素環である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、１〜４つのＲ４基により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、２つのＲ４基により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
一方のＲ４が、−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−Ｒ５であり
ｍが、０であり；
ｎが、０であり；
ｐが、１であり；
Ｙが、飽和複素環であり；
他方のＲ４が、ハロゲン、メチルまたはメトキシである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項３に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項７に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、自己免疫性疾患、嗜癖、物質濫用、日中の過剰な眠気、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアおよびジスキネジアの群より選択される状態を有する対象を治療する方法であり、請求項１６に記載の医薬組成物を、必要な対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記状態が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアまたはジスキネジアである、請求項１９に記載の方法。
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化９０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和化合物または立体異性体であり、式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環であり；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジル環が、１〜４つのＲ４基により置換されるか；あるいは
Ｒ２は、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環であり、前記イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環が、Ｒ５により選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、またはＣＯＯＲ７であり；
Ｒ４が、各出現において、ハロゲン、−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−Ｒ５、または−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−ＮＲ５Ｒ６の群より選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級Ｃ２−６アルコキシ、低級Ｃ２−６アルコキシアルキル、低級Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは低級アルケニルの群より選択され、前記低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および低級アルケニル基が、一つ以上の低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノにより選択的に置換されるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それぞれが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、およびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、低級アルキル、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであり；
ｍは、各出現において、０または１であり；
ｎは、各出現において、０または１であり；
ｐは、各出現において、０または１である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和化合物または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリルおよびピリジニルの群より選択され、前記ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリルおよびピリジニル基が、低級アルキルおよびハロゲンの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される、請求項１に記載の化合物、
【請求項３】
Ｒ１が、二つの低級アルキル基により選択的に置換されるピラゾリル、または、一つの低級アルキル基より選択的に置換されたフラニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、フラン−２−イルおよび５−メチル−２−フラン−イルの群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルまたは５−メチル−フラン−２−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ＣＯＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、メチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、１〜４つのＲ４基により置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１つのＲ４基により置換されるピリジルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−Ｒ５であり；
ｍが、０であり；
ｎが、０であり；
ｐが、１であり；
Ｙが、飽和複素環である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、１〜４つのＲ４基により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、２つのＲ４基により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
一方のＲ４が、−（Ｘ）ｍ−（Ｏ）ｎ−（Ｙ）ｐ−Ｒ５であり
ｍが、０であり；
ｎが、０であり；
ｐが、１であり；
Ｙが、飽和複素環であり；
他方のＲ４が、ハロゲン、メチルまたはメトキシである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項３に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項７に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、自己免疫性疾患、嗜癖、物質濫用、日中の過剰な眠気、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアおよびジスキネジアの群より選択される状態を有する対象を治療する方法であり、請求項１６に記載の医薬組成物を、必要な対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記状態が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアまたはジスキネジアである、請求項１９に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５２２２１４（Ｐ２０１０−５２２２１４Ａ）
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５４７８１（Ｐ２００９−５５４７８１）
【出願日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１６１８５
【国際公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【出願人】（５０９２６３４４５）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１６１８５
【国際公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【出願人】（５０９２６３４４５）
【Ｆターム（参考）】
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