【課題】デスレセプターアゴニストに対する標的細胞の抵抗性を防止し又は逆転させる方法、デスレセプターアゴニスト抵抗性のバイオマーカーについてスクリーニングする方法及びデスレセプターアゴニストに対する抵抗性をモニタリングする方法、標的細胞において選択的にアポトーシスを誘導する方法、がん、自己免疫性又は炎症性疾患を患う個体を治療する方法であって、ここで提供される組成物を投与する工程を含む方法を提供する。さらに、ＣＡＲＤ含有タンパク質を調節する薬剤を含む組成物を提供する。
【解決手段】デスレセプターアゴニストに対する抵抗性のバイオマーカーについて細胞をスクリーニングする方法であって、デスレセプター及びＣＡＲＤ含有タンパク質の会合をモニタリングする工程を含み、会合が前記アゴニストに対する抵抗性を意味することを特徴とする、方法。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
デスレセプターアゴニストに対する抵抗性のバイオマーカーについて細胞をスクリーニングする方法であって、デスレセプター及びＣＡＲＤ含有タンパク質の会合をモニタリングする工程を含み、会合が前記アゴニストに対する抵抗性を意味することを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記細胞を前記デスレセプターアゴニストと予め接触させる工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
デスレセプターアゴニストに対する抵抗性のバイオマーカーについて細胞をスクリーニングする方法であって、カスパーゼ又はカスパーゼ調節因子（ＩＡＰ）とＣＡＲＤ含有タンパク質との会合をモニタリングする工程を含み、ＩＡＰとＣＡＲＤ含有タンパク質との会合が前記アゴニストに対する抵抗性を示すことを特徴とする、方法。
【請求項４】
前記細胞を前記デスレセプターアゴニストと予め接触させる工程をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質が、ＤＤＸ３、ｍｄａ−５及びＲＩＧ−１からなる群から選択される、請求項１又は３記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質が、ＤＤＸ３、ｍｄａ−５及びＲＩＧ−１に対して少なくとも８５％の相同性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドである、請求項１又は３記載の方法。
【請求項７】
前記カスパーゼが、カスパーゼ−１、カスパーゼ−２、カスパーゼ−４又はカスパーゼ−５である、請求項３記載の方法。
【請求項８】
前記カスパーゼ調節因子が、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＸＩＡＰ及びサバイビンからなる群から選択されるＩＡＰである、請求項３記載の方法。
【請求項９】
被検対象におけるデスレセプターアゴニストに対する抵抗性をモニタリングする方法であって、
（ａ） この被検対象から生物学的試料を得る工程、及び
（ｂ） 前記試料中のカスパーゼ又はカスパーゼ調節因子とＤＤＸ３との会合を検出する工程であって、会合は抵抗性を示す、工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記カスパーゼが、カスパーゼ−１、カスパーゼ−２、カスパーゼ−４又はカスパーゼ−５である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記カスパーゼ調節因子が、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＸＩＡＰ及びサバイビンからなる群から選択されるＩＡＰである、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
被検対象におけるデスレセプターアゴニストに対する抵抗性をモニタリングする方法であって、
（ａ） この被検対象から生物学的試料を得る工程、及び
（ｂ） 前記試料中のＣＡＲＤ含有タンパク質とデスレセプターとの会合を検出する工程であって、抵抗性細胞の会合のレベルと同様の会合のレベルは抵抗性を示す、工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
ＩＡＰと前記ＣＡＲＤ含有タンパク質との会合を検出する工程であって、抵抗性細胞の会合のレベルと同様のＩＡＰ及びＣＡＲＤ含有タンパク質間の会合のレベルは抵抗性を示す工程、をさらに含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）デスレセプターアゴニスト、及び（ｂ）ＣＡＲＤ含有タンパク質の１以上の活性を調節する因子であって、前記デスレセプターアゴニストに対する抵抗性を低減させる調節因子、を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１５】
前記アゴニストが、ＤＲ５抗体、ＤＲ４抗体及びＴＲＡＩＬからなる群から選択される、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記デスレセプターが、Ｆａｓ、ＴＮＦＲ１又はＴＲＡＩＬレセプターである、請求項１４記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＴＲＡＩＬレセプターが、ＤＲ４及びＤＲ５からなる群から選択される、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記調節因子が、キナーゼ阻害剤、ＤＤＸ３切断のプロモーター、ＣＡＲＤ依存性結合の阻害剤、ＩＡＰの阻害剤、又はＤＤＸ３発現の阻害剤である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＤＤＸ３発現の阻害剤が、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡである、請求項１４記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質が、ＤＤＸ３、ｍｄａ−５及びＲＩＧ−１からなる群から選択される、請求項１４記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質が、ＤＤＸ３、ｍｄａ−５及びＲＩＧ−１に対して少なくとも８５％の相同性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドである、請求項１４記載の組成物。
【請求項２２】
前記調節因子が、デスレセプターへのＣＡＲＤ含有タンパク質の結合を阻害する、請求項１４記載の組成物。
【請求項２３】
前記調節因子が、カスパーゼ又はカスパーゼ調節因子（ＩＡＰ）に対するＣＡＲＤ含有タンパク質の結合を増大又は低減させる、請求項１４記載の組成物。
【請求項２４】
前記カスパーゼが、カスパーゼ−１、カスパーゼ−２、カスパーゼ−４又はカスパーゼ−５である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
前記カスパーゼ調節因子が、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＸＩＡＰ及びサバイビンからなる群から選択されるＩＡＰである、請求項２３記載の組成物。
【請求項２６】
化学療法剤、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバー、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗日和見感染剤、抗生物質、免疫抑制剤、免疫グロブリン、抗マラリア薬、抗慢性関節リウマチ剤、サイトカイン、ケモカイン及び成長因子からなる群から選択される治療剤をさらに含む、請求項１４記載の組成物。
【請求項２７】
製剤学的に許容され得るキャリアをさらに含む、請求項１４記載の組成物。
【請求項２８】
短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含み、このｓｈＲＮＡがＣＡＲＤ含有タンパク質の発現を阻害することを特徴とする、単離された核酸。
【請求項２９】
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質が、ＤＤＸ３、ｍｄａ−５及びＲＩＧ−１からなる群から選択される、請求項２８記載の単離された核酸。
【請求項３０】
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質が、ＤＤＸ３、ｍｄａ−５及びＲＩＧ−１に対して少なくとも８５％の相同性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドである、請求項２８記載の単離された核酸。
【請求項３１】
前記ＲＮＡｉが、配列番号１、２、３又は４の核酸配列を含む短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である、請求項２８記載の単離された核酸。
【請求項３２】
発現制御配列に作動可能に連結された、請求項２８記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項３３】
請求項３２記載のベクターを含む細胞。
【請求項３４】
２５アミノ酸残基未満を含む、デスレセプターの生存領域をコードする単離されたポリペプチド。
【請求項３５】
前記デスレセプターが、Ｆａｓ、ＴＮＦＲ１又はＴＲＡＩＬレセプターである、請求項３４記載の単離されたポリペプチド。
【請求項３６】
前記ＴＲＡＩＬレセプターが、ＤＲ４及びＤＲ５からなる群から選択される、請求項３５記載の単離されたポリペプチド。
【請求項３７】
前記生存ドメインが、ＣＡＲＤ含有タンパク質結合ドメインである、請求項３４記載の単離されたポリペプチド。
【請求項３８】
前記デスレセプターが、ＤＲ５のＤＤＸ３結合ドメイン又はＤＲ４のＤＤＸ３結合ドメインからなる群から選択される、請求項３７記載の単離されたポリペプチド。
【請求項３９】
細胞においてデスレセプターへのＣＡＲＤ含有タンパク質結合をブロックする方法であって、細胞を、請求項３４記載のポリペプチド又は結合をブロックするそのフラグメントと接触させる工程を含む、方法。
【請求項４０】
細胞におけるデスレセプターアゴニストに対する細胞の抵抗性を逆転させる方法であって、細胞を、請求項３４記載のポリペプチドと接触させる工程を含む、方法。
【請求項４１】
ＣＡＲＤ含有タンパク質のデスレセプター結合ドメインを含む単離されたポリペプチド。
【請求項４２】
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質が、ＤＤＸ３、ｍｄａ−５及びＲＩＧ−１からなる群から選択される、請求項４１記載の単離されたポリペプチド。
【請求項４３】
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質が、ＤＤＸ３、ｍｄａ−５及びＲＩＧ−１に対して少なくとも８５％の相同性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドである、請求項４１記載の単離されたポリペプチド。
【請求項４４】
前記ポリペプチドがカスパーゼ又はＩＡＰと結合せず、ポリペプチドがＩＡＰとデスレセプターとの会合をブロックし、かつ、ポリペプチドがデスレセプターへのＦＡＤＤの結合を防止しない、請求項４１記載の単離されたポリペプチド。
【請求項４５】
ＩＡＰとデスレセプターとの会合をブロックする方法であって、細胞を請求項４１記載のポリペプチドと接触させる工程を含む、方法。
【請求項４６】
デスレセプターアゴニストに対する細胞の抵抗性を逆転させる方法であって、細胞を請求項４１記載のポリペプチドと接触させる工程を含む、方法。
【請求項４７】
ＣＡＲＤ含有タンパク質の調節因子についてのスクリーニング方法であって、この調節因子がデスレセプターアゴニストに対する標的細胞の抵抗性を防止し又は逆転させるものであり、以下の工程：
ａ. 候補薬剤をＣＡＲＤ含有タンパク質と接触させる工程、及び
ｂ. 候補薬剤の不在下と比較して候補薬剤の存在下でのＣＡＲＤ含有タンパク質の１以上の活性の低減を検出する工程であって、この１又は複数の活性が、デスレセプターアゴニストに対する標的細胞の抵抗性と相関する工程
を含み、
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質の１又は複数の活性の低減が、この候補薬剤がＣＡＲＤ含有タンパク質を調節することを示す、方法。
【請求項４８】
前記ＣＡＲＤ含有タンパク質が細胞内にあり、細胞を、さらにデスレセプターアゴニストと１回以上接触させ、かつ、デスレセプターアゴニストに対する抵抗性のレベルを検出する、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記デスレセプターアゴニストに対する抵抗性のレベルを、アポトーシスを測定することによって検出する、請求項４８記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図８Ｄ】

【図８Ｅ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図９Ｅ】

【図９Ｆ】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２Ａ−Ｃ】

【図１２Ｄ】

【図１２Ｅ】

【図１２Ｆ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１３Ｄ】

【公開番号】特開２０１２−９０６３６（Ｐ２０１２−９０６３６Ａ）
【公開日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２８４０４４（Ｐ２０１１−２８４０４４）
【出願日】平成２３年１２月２６日（２０１１．１２．２６）
【分割の表示】特願２００７−５５４１７９（Ｐ２００７−５５４１７９）の分割
【原出願日】平成１８年１月３１日（２００６．１．３１）
【出願人】（５０４１６８２６０）ザ　ユーエービー　リサーチ　ファウンデーション (12)
【Ｆターム（参考）】