アマンタジンでの処置を受ける患者における睡眠障害を軽減するためのアマンタジンの夜間投与方法を記載し、夜間投与に適切な持続放出アマンタジンの組成物も記載する。本発明の１つの態様は、アマンタジンを必要とする患者に投与する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）に経口投与する工程を含む、方法である。この態様はまた、下記の医薬の製造のためのかかる組成物の使用およびアマンタジンの使用を含む。あるいは、組成物を、就寝時間より前の約４時間未満に投与する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６１／２６６，０５３号の利益を主張し、この出願は本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明の分野は、アマンタジンの持続放出組成物（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）およびその使用である。
【０００３】
アマンタジンは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによって処置することができる種々の容態（一酸化炭素中毒による神経系の損傷後に生じ得る特発性パーキンソン病（振戦麻痺（Ｐａｒｌｙｓｉｓ Ａｇｉｔａｎｓ））、脳炎後パーキンソニズム、および症候性パーキンソニズムの処置が含まれる）に必要である。アマンタジンはまた、ウイルスＭ２チャネルインヒビターとしての活性を有し、ウイルス疾患（特に、インフルエンザＡウイルス）の感染の予防および治療のために使用される。
【０００４】
現在市販されているアマンタジンの形態は、典型的には１日に２回以上投与される即時放出処方物である。アマンタジンの使用は、用量に関連するＣＮＳ副作用（眩暈、錯乱、幻覚、不眠症、および悪夢が含まれる）によって制限され（非特許文献１）、この副作用は、アマンタジンを夜間に投与した場合に特に悪化し得る。
【０００５】
即時放出アマンタジンは、不眠症および睡眠障害を生じる刺激薬として作用し得ることが公知である。したがって、これらの副作用を最小にするために、最後の用量を、典型的には、午後４時までに投与する。かかるアマンタジンの投与により、夕方または夜に血漿アマンタジン濃度がピークに達し、朝の血漿濃度が非常に低くなる。
【０００６】
アマンタジンの持続放出形態は当該分野で説明されている。Ｇｕｉｔｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．の特許文献１およびＥｄｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．の特許文献２は、それぞれ、それぞれ抗ウイルス薬または抗パーキンソン病薬を含む経口浸透圧投薬形態を開示しており、いずれの場合にもアマンタジンは投薬形態中で利用可能な薬物として列挙されている。Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．の特許文献３は、活性薬剤としてＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（アマンタジンなど）を使用した鎮痛性の即時放出および制御放出の薬学的組成物を開示している。特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７（全てＷｅｎｔ ｅｔ ａｌ．に付与）は、それぞれ、任意選択的に制御放出形態のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（アマンタジンなど）の投与を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，３５８，７２１号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２１７，９０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１９４，０００号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０２５２７８８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００６／０１８９６９４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０１４２３９８号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００８／０２２７７４３号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｒａｃｉｅｓ ＪＭ，Ｏｌａｎｏｗ ＣＷ；Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｐｐ１８０２；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明者らは、睡眠に悪影響を及ぼすことなく朝に起床した際に患者のアマンタジン血漿濃度がより高くなる改良されたアマンタジン処方物が当該分野で必要であることを確認している。さらに、本発明者らは、不眠症および睡眠障害の副作用が軽減され、起床時に有効な血漿濃度のアマンタジンが得られる午後遅くまたは夕方（例えば、午後４時以降）のアマンタジンの投与方法が当該分野で必要であることを確認している。
【００１０】
したがって、不眠症や睡眠障害を生じることなく患者が就寝を望む直前に（例えば、就寝時に）患者に投与することができる改良されたアマンタジンの治療方法が当該分野で必要である。さらに、患者が就寝前に摂取することができ、且つ起床時（例えば、朝、ぐっすり眠った後）に適切なアマンタジン血漿濃度が得られるアマンタジン治療が必要である。
【００１１】
さらに、多数のパーキンソン病患者は、嚥下が困難であり、複数の投薬を受けている。それ故、治療有効量の薬物を送達し、１日１回投与することができ、小さなサイズの経口投薬形態であり、且つ丸薬の負荷を過度に増加しないアマンタジン治療が必要である。
【００１２】
本発明の１つの態様は、アマンタジンを必要とする患者に投与する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）に経口投与する工程を含む、方法である。この態様はまた、下記の医薬の製造のためのかかる組成物の使用およびアマンタジンの使用を含む。あるいは、組成物を、就寝時間より前の約４時間未満に投与する。
【００１３】
第２の態様では、本発明は、アマンタジンでの処置を受けたヒト被験体における睡眠障害の軽減方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の約３時間未満（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）に投与する工程を含む、方法を提供する。この態様はまた、下記の医薬の製造のためのかかる組成物の使用およびアマンタジンの使用を含む。あるいは、組成物を、就寝時間より前の約４時間未満に投与する。
【００１４】
第３の態様では、本発明は、レボドパ誘発性ジスキネジア、疲労、認知症、またはパーキンソン病の任意の他の症状の処置方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）に投与する工程を含む、方法を提供する。この態様はまた、下記の医薬の製造のためのかかる組成物の使用およびアマンタジンの使用を含む。
【００１５】
第４の態様では、本発明は、脳損傷、脳外傷、認知症、アルツハイマー病、卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、認知症、脳血管性容態、運動障害、脳神経障害、神経精神障害の処置方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）に投与する工程を含む、方法を提供する。この態様はまた、下記の医薬の製造のためのかかる組成物の使用およびアマンタジンの使用を含む。
【００１６】
任意の上記態様の１つの実施形態では、就寝時間より前の２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満、１時間未満、または３０分未満（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）に投与する。
【００１７】
任意の上記態様の１つの実施形態では、患者はパーキンソン病と診断されている。
【００１８】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物を１日１回投与する。別の態様では、１日用量は２００ｍｇを超え、サイズ０、１、または２の１、２、または３つのカプセルで投与する。
【００１９】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のパーキンソン病患者への投与により、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）が有意に軽減される。特定の実施形態では、組成物の投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアが約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％軽減される。さらなる実施形態では、レボドパ誘発性ジスキネジアの軽減を、ＬＩＤの軽減を示す薬物の有効性を評価するためのＦＤＡによって使用される数値的尺度によって測定する。さらなる特定の実施形態では、ＬＩＤの軽減の測定で使用される尺度は、ＵＤｙｓＲＳ、ＵＰＤＲＳパートＩＶ（サブスコア３２、３３）、ジスキネジア評点尺度（ＤＲＳ）、異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ）、またはこの目的のために開発された他の尺度であり得る。
【００２０】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のパーキンソン病患者への投与により、パーキンソン病性疲労が有意に軽減される。特定の実施形態では、組成物の投与により、パーキンソン病性疲労が約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％軽減される。さらなる特定の実施形態では、疲労の軽減を、疲労の軽減を示す薬物の有効性を評価するためのＦＤＡによって使用される数値的尺度によって測定する。さらなる特定の実施形態では、疲労軽減の測定に使用される尺度は、疲労重症度尺度（ＦＳＳ）であり得る。
【００２１】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のパーキンソン病患者への投与により、パーキンソン病の症状が有意に軽減される。特定の実施形態では、組成物の投与により、パーキンソンの症状が約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％軽減される。さらなる特定の実施形態では、パーキンソンの症状の軽減を、パーキンソンの症状の軽減を示す薬物の有効性を評価するためのＦＤＡによって使用される数値的尺度によって測定する。さらなる特定の実施形態では、パーキンソンの症状軽減の測定に使用される尺度は、統合パーキンソン病評点尺度（ＵＰＤＲＳ）であり得る。
【００２２】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物を、投与前に、食品、より特定の実施形態では、少量の軟らかい食品（例えば、アップルソースまたはチョコレートプディング）に添加する。食品への添加は、カプセルを開け、内容物を患者の食品上に散りばめることを含み得る。これは、患者が組成物を嚥下できないか嫌がる場合に有利である。
【００２３】
任意の上記態様の１つの実施形態では、定常状態の血漿濃度での投与後少なくとも１時間アマンタジンの血漿濃度は増加しない。
【００２４】
任意の上記態様の１つの実施形態では、定常状態の血漿濃度での投与後少なくとも２時間アマンタジンの血漿濃度は増加しない。
【００２５】
任意の上記態様の１つの実施形態では、定常状態のアマンタジン血漿濃度でのヒト被験体への組成物の投与により、かかる投与の１、２、２．５、または３時間後にアマンタジン血漿濃度が５％、１０％、１５％、２０％、または２５％未満増加する。例えば、定常状態のアマンタジン血漿濃度でのヒト被験体への組成物の投与により、アマンタジン血漿濃度が、かかる投与の１、２、２．５、または３時間後に５％未満、かかる投与の１、２、２．５、または３時間後に１０％未満、かかる投与の１、２、２．５、または３時間後に１５％未満、かかる投与の１、２、２．５、または３時間後に２０％未満、またはかかる投与の１、２、２．５、または３時間後に２５％未満増加する。
【００２６】
任意の上記態様の１つの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは９〜１５時間である。さらなる特定の実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは、投与１０〜１４時間後である。別のさらなる特定の実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは、投与１１〜１３時間後である。
【００２７】
任意の上記態様の１つの実施形態では、アマンタジンの定常状態のＴｍａｘは７〜１３時間である。さらなる特定の実施形態では、アマンタジンの定常状態のＴｍａｘは、投与８〜１２時間後である。別のさらなる特定の実施形態では、アマンタジンの定常状態のＴｍａｘは、投与９〜１１時間後である。
【００２８】
任意の上記態様の１つの実施形態では、アマンタジンのピーク血漿濃度は、単回用量の組成物の投与の６時間後と１６時間後との間に達成される。さらなる特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与の８〜１４時間後に達成される。別のさらなる特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与の１０〜１２時間後に達成される。さらなる特定の実施形態では、ピークアマンタジン血漿濃度は、単回用量の組成物の投与の６、７、８、９、１０、１１、または１２時間後から約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間後に達成される。
【００２９】
任意の上記態様の１つの実施形態では、ヒト被験体への組成物の１日１回の経口投与により、投与３時間後の２５％未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる。さらなる特定の実施形態では、定常状態の血漿濃度プロフィールは、投与４時間後の２５％未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる。
【００３０】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物を１日１回投与し、定常状態でのＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比は、１．５〜２．０、より具体的には１．７〜１．９、より具体的には約１．８である。
【００３１】
任意の上記態様の１つの実施形態では、就寝時刻の組成物のヒト被験体への複数回の投与後の定常状態の血漿濃度プロフィールは、日中の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−日中」、ヒトＰＫ研究で測定した場合の日中平均アマンタジン血漿濃度として定義）が夜間の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−夜」、ヒトＰＫ研究で測定した場合の夜間平均アマンタジン血漿濃度として定義）の１．１〜２．０倍であることによって特徴づけられる。より特定の実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、または午前９時から午後４時、午後５時、午後６時、午後７時、または午後８時の間（例えば、午前６時と午後４時との間、午前７時と午後６時との間、または午前７時と午後５時との間）で測定した平均アマンタジン血漿濃度である。Ｃ−ａｖｅ−夜は、午後４時、午後５時、午後６時、午後７時、午後８時、午後９時、午後１０時、または午後１１時から午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、または午前９時の間（例えば、午後１０時と午前６時との間、午後７時と午前６時との間、または午後８時と午前６時との間）で測定した平均アマンタジン血漿濃度である。
【００３２】
任意の上記態様の１つの実施形態では、就寝時刻の組成物のヒト被験体への複数回の投与後の定常状態の血漿濃度プロフィールは、午前中の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−朝」、午前中にヒトＰＫ研究で測定した場合の平均アマンタジン血漿濃度として定義）が夜間の平均血漿濃度の１．１〜２．０倍であることを特徴とする。１つの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−朝は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、または午前９時から午前１１時、午前１１：３０時、午後１２時、午後１２：３０時、または午後１：００時の間（例えば、午前５時と午前１１時との間または午前７時と午後１２時との間）に測定した平均アマンタジン血漿濃度である。より好ましくは、定常状態でのＣ−ａｖｅ−朝／Ｃ−ａｖｅ−夜比は１．２〜１．６である。
【００３３】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物の連日投与後の定常状態の血漿濃度プロフィールは、投与８〜１２時間後の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−８−１２時間」）が投与から最初の８時間後の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−０−８時間」）の１．１〜２．０倍であることによって特徴づけられる。より好ましくは、定常状態でのＣ−ａｖｅ−８−１２時間／Ｃ−ａｖｅ−０−８時間比は、１．２〜１．６である。
【００３４】
任意の上記態様の１つの実施形態では、単回用量の組成物のヒト被験体への投与により、以下によって特徴づけられる血漿濃度プロフィールが得られる：ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の５％未満、より好ましくは３％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約５〜１５％、好ましくは約８〜１２％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約１０〜４０％、好ましくは約１５〜３０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約２５〜６０％、好ましくは約３０〜５０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約４０〜７５％、好ましくは約５０〜７０％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣ。
【００３５】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のヒト被験体への１日１回の経口投与により、以下によって特徴づけられる定常状態の血漿濃度プロフィールが得られる：ＡＵＣ_２４の約２〜２５％、好ましくは約５〜２０％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約１５〜５０％、好ましくは約２０〜４０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約３０〜７０％、好ましくは約４０〜６０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_２４の約６０〜９５％、好ましくは約７５〜９０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ。
【００３６】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のヒト被験体への１日１回の経口投与により、以下によって特徴づけられる定常状態の血漿濃度プロフィールが得られる：ＡＵＣ_２４の約１５〜４０％、好ましくは約２０〜３２％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約３０〜５０％、好ましくは約３５〜４５％である８〜１６時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_２４の約２０〜３５％、好ましくは約２５〜３３％である１６〜２４時間の断片的ＡＵＣ。
【００３７】
任意の上記態様の１つの実施形態では、アマンタジンを薬学的に許容され得る塩として投与する。さらなる特定の実施形態では、アマンタジンを塩酸塩または硫酸アマンタジンとして投与する。
【００３８】
任意の上記態様の１つの実施形態では、総１日用量５０ｍｇ〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与する。より具体的には、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量は、１００〜４４０ｍｇの範囲であり得る。別の特定の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量は、２６０〜４２０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量は、３００ｍｇ／日を超える。種々の特定の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇ、または４４０〜４５５ｍｇであり得る。
【００３９】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物は、５０ｍｇ〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。より具体的には、組成物は、１００ｍｇ〜４５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むことができる。さらにより具体的には、組成物は、１３０〜２１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むことができる。種々の特定の実施形態では、組成物を含む投薬形態は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇ、または４４０〜４５５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる特定の実施形態では、組成物は、約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０ １７０、１８０、１９０、２１０、または２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。別のさらなる特定の実施形態では、組成物は１１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、組成物は１３０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、組成物は１７０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、組成物は２１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【００４０】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１、２、３、または４つの単位投薬形態として投与する。さらなる特定の実施形態では、組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む２つの単位投薬形態として投与する。
【００４１】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物を、それぞれ５０〜２５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１、２、または３つの単位投薬形態として投与する。さらなる特定の実施形態では、組成物を、それぞれ６５〜２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つまたは２つの単位投薬形態として投与する。
【００４２】
任意の上記態様の１つの実施形態では、単回用量の組成物の絶食状態のヒト被験体への経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．０〜２．８ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が得られる。さらなる特定の実施形態では、単回用量の組成物の絶食状態のヒト被験体への経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１ｍｇのアマンタジンあたり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}（ｔ＝０からｔ＝無限大までの濃度曲線下面積）が得られる。
【００４３】
任意の上記態様の１つの実施形態では、ある用量の組成物のヒト被験体への連日経口投与により、以下のうちの少なくとも１つによって特徴づけられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる：（ｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり４４〜８３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０−２４さらなる具体例では、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の３つ全ての基準を満たす。
【００４４】
さらなる特定の実施形態では、定常状態血漿濃度プロフィールは、以下によってさらに特徴づけられる：（ｉｖ）投与後少なくとも１時間アマンタジン濃度が増加しないこと、および（ｖ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が１．５〜２．０であること。さらなる特定の実施形態では、（ｉｖ）および（ｖ）の両方の基準を満たす。
【００４５】
別のさらなる特定の実施形態では、定常状態の血漿濃度プロフィールは、以下のうちの少なくとも１つによってさらに特徴づけられる：（ｉｖ）投与後少なくとも２時間アマンタジン血漿濃度が増加しないこと、および（ｖ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．７〜１．９。さらなる特定の実施形態では、（ｉｖ）および（ｖ）の両方の基準を満たす。
【００４６】
任意の上記態様の１つの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、以下のうちの少なくとも１つを示す：（ｉ）２時間で２５％以下の溶解、（ｉｉ）６時間で４０〜８０％までの溶解、および（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも８０％の溶解。より特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの２つを満たす。さらなる特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の３つ全てを満たす。
【００４７】
任意の上記態様の１つの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、以下のうちの少なくとも１つを示す：（ｉ）２時間で２５％以下の溶解、（ｉｉ）６時間で２５〜５５％以下の溶解、および（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも８０％の溶解。より特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの２つを満たす。さらなる特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の３つ全てを満たす。
【００４８】
任意の上記態様の１つの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、以下のうちの少なくとも１つを示す：（ｉ）１時間で２０％以下の溶解、（ｉｉ）２時間で約２５〜４５％の溶解、（ｉｉｉ）４時間で５０〜８０％以下の溶解、および（ｉｖ）８時間で少なくとも８０％の溶解。より特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）のうちの２つを満たす。さらなる特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の４つ全てを満たす。
【００４９】
任意の上記態様の１つの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、アマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、以下のアマンタジン放出によってさらに特徴づけられる：（ｉ）１時間で１０％以下、（ｉｉ）４時間で３０〜５０％、または（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも９０％。より特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの２つを満たす。さらなる特定の実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の３つ全ての基準を満たす。
【００５０】
別の態様では、本発明は、ペレット・イン・カプセルを含むかペレット・イン・カプセルからなる薬学的組成物であって、ペレットが、コアシード上にコーティングされたアマンタジンと結合剤との混合物を有するコアシードを含むコア、エチルセルロースを含むコアを取り囲む持続放出コーティング、ポア形成剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドンなど）、および可塑剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００５１】
別の態様では、本発明は、上記態様の方法で用いる薬学的組成物であって、組成物が経口投与用であり、経口投与用カプセルを含み、カプセルが複数のペレットを含み、各ペレットは、以下：（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む、薬学的組成物を提供する。
【００５２】
１つの実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む。さらなる特定の実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ポビドン、および可塑剤を含む。
【００５３】
１つの実施形態では、ペレットコアは、コアシード上にコーティングされたアマンタジンおよび結合剤を含む。１つの実施形態では、コアシードは、糖スフェア（ノンパレイユ）または微結晶性セルロースシード（例えば、セルフィア（登録商標））である。さらなる特定の実施形態では、コアシードは微結晶性セルロースコアである。別の特定の実施形態では、コアシードの直径は、１００ミクロン〜１，０００ミクロンの範囲である。さらなる特定の実施形態では、コアシードの直径は、１００、２００、３００、４００、５００、６００、または７００ミクロンである。好ましい特定の実施形態では、コアシードの直径は、５００ミクロン未満である。
【００５４】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、２０〜８０重量％の量、嵩密度０．３〜１．２ｇ／ｃｍ^３で存在する。
【００５５】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、４０〜６０重量％の量、嵩密度０．５〜１．２ｇ／ｃｍ^３で存在する。
【００５６】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、６０〜８０重量％の量、嵩密度０．５〜１．２ｇ／ｃｍ^３で存在する。
【００５７】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、結合剤は、８〜２５重量％の量で存在する。
【００５８】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、コアシードは、８〜２５重量％の量で存在する。
【００５９】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、エチルセルロースは、１０〜２０重量％の量で存在する。
【００６０】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、ポビドンは、１〜４重量％の量で存在する。
【００６１】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、可塑剤は、１〜４重量％の量で存在する。
【００６２】
１つの実施形態では、コーティングされたペレットの直径は、２００ミクロン〜１７００ミクロン（ｍｉｃｒｏｓ）の範囲である。さらなる特定の実施形態では、コーティングされたペレットの直径は、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、または１５００ミクロンである。一定の特定の実施形態では、コーティングされたペレットの直径は、１０００ミクロン未満（例えば、５００〜１０００ミクロン）である。
【００６３】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、結合剤は、５〜２５重量％の量で存在する。
【００６４】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、コアシードは、１〜１５重量％の量で存在する。
【００６５】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、エチルセルロースは、５〜２０重量％の量で存在する。
【００６６】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、ポビドンは、０．２５〜４重量％の量で存在する。
【００６７】
１つの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、可塑剤は、０．２５〜４重量％の量で存在する。
【００６８】
１つの実施形態では、ペレットは、ペレットコアと持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性コーティングを、薬物コーティング前の不活性コア、薬物コーティングしたペレット上、または制御放出コーティングしたペレット上に適用することができる。別の実施形態では、腸溶コーティングを、薬物コーティングしたペレットまたは制御放出ペレットに適用することができる。
【００６９】
１つの実施形態では、ペレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む。
【００７０】
１つの実施形態では、上記組成物を、サイズ３、サイズ２、サイズ１、サイズ０、またはサイズ００カプセルで提供する。
【００７１】
１つの実施形態では、治療有効１日用量の上記組成物を、わずか２カプセルで投与する。別の実施形態では、治療有効１日用量の組成物を、わずか３つのサイズ１カプセルで投与する。別の実施形態では、治療有効１日用量の組成物を、わずか２つのサイズ０カプセルで投与する。さらにより好ましい実施形態では、治療有効１日用量の組成物を、わずか２つのサイズ１カプセルで投与する。別の実施形態では、治療有効１日用量の組成物を、わずか３つのサイズ２カプセルで投与する。
【００７２】
好ましい実施形態では、上記組成物は、サイズ２カプセル中に５０〜１１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量、およびサイズ１カプセル中に１１０ｍｇ〜２１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量で提供される。さらなる実施形態では、上記組成物は、直径３００〜１０００ミクロンであり、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の含有量が４０〜８０重量％であり、嵩密度が０．５〜１．２ｇ／ｃｍ^３であるコーティングされたペレットを含む。さらに好ましい実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、上記組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、以下のうちの少なくとも１つを示す：（ｉ）２時間で２５％以下の溶解、（ｉｉ）６時間で４０〜８０％以下の溶解、および（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも８０％の溶解。より特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの２つを満たす。さらなる特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の３つ全てを満たす。
【００７３】
１つの実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される。さらなる特定の実施形態では、可塑剤は中鎖トリグリセリド（例えば、ミグリオール８１２Ｎ）である。
【００７４】
別の態様では、本発明は、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を必要とするヒト被験体に投与する方法であって、任意の上記態様の組成物を経口投与する工程を含む、方法を提供する。
【００７５】
別の態様では、本発明は、必要とするヒト被験体におけるパーキンソン病の処置方法であって、任意の上記態様の組成物を経口投与する工程を含む、方法を提供する。好ましい態様では、本発明は、必要とするヒト被験体の疾患を処置する方法であって、任意の上記態様の組成物を１日１回夜間に１、２、または３つのカプセルで経口投与する工程を含む、方法を提供する。
【００７６】
アマンタジンの必要とする被験体への投与という言及には、ＮＭＤＡアンタゴニストによって処置、防止、または治癒することができる疾患または容態を有する患者の処置が含まれる。より具体的には、アマンタジンの必要とする患者への投与には、パーキンソン病、脳損傷、脳外傷、認知症、アルツハイマー病、卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、認知症、脳血管性容態、運動障害、脳神経障害、神経精神障害を有する患者の処置が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】図１は、実施例３で言及した３つのアマンタジンＥＲ処方物Ａ、Ｂ、Ｃの溶解プロフィールを示す。
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、１日目および９日目の１日２回のアマンタジンＩＲ（Ａ）および１日１回のアマンタジンＥＲ（Ｂ）の健康な成人の男性および女性の被験体への絶食条件下での投与後の平均血漿濃度時間曲線を示す。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、１日目および９日目の１日２回のアマンタジンＩＲ（Ａ）および１日１回のアマンタジンＥＲ（Ｂ）の健康な成人の男性および女性の被験体への絶食条件下での投与後の平均血漿濃度時間曲線を示す。
【図３】図３は、９日目の１日２回のアマンタジンＩＲおよび１日１回のアマンタジンＥＲの健康な成人の男性および女性の被験体への絶食条件下での投与後のアマンタジンの平均血漿濃度対時間曲線のプロットを示す。
【図４】図４は、１日２回または３回の種々の強度の即時放出アマンタジンの複数回投与後および１日１回の種々の強度のアマンタジンＥＲの投与後のアマンタジンの平均血漿濃度対時間曲線をシミュレーションしている。
【図５】図５は、４つのアマンタジン処置についての平均（ＳＤ）血漿アマンタジン濃度対指定時間のプロットを示す。
【図６】図６は、４つのアマンタジン処置についての片対数の平均（ＳＤ）血漿アマンタジン濃度対指定時間を示す。
【図７】図７は、実施例１２に記載のＥＲアマンタジン処方物についての定常状態血漿濃度の時間プロフィールのシミュレーションを示す。夜間に１日１回投与したＥＲアマンタジン処方物２により、処方物１と比較して定常状態でのピーク血漿濃度の到達時間が約４時間遅延する。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
発明の詳細な説明
本発明は、アマンタジン処置を受けた患者における睡眠障害の軽減方法を提供する。本方法は、アマンタジンが睡眠を妨害せず、さらに、アマンタジンを服用する多数の患者がしばしば最も必要とする朝の時間に最高に有益となり、さらに、必要に応じてパーキンソン病の症状に対して夜間に適用されるように、アマンタジンを必要とする被験体に投与する工程を含む。夜間適用は、患者が目覚めて再度就寝することを望む場合に有利である。
【００７９】
本発明の方法は、夜間投与のためにデザインされた持続放出（ＥＲ）アマンタジン組成物を患者に経口投与する工程を含む。組成物を、就寝時刻より前の３時間未満、好ましくは２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満、または１時間未満に服用する。より好ましくは、ＥＲアマンタジン組成物を、就寝時刻より前（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）の３０分未満に服用する。本明細書中で使用する場合、アマンタジンという言及は、その薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸アマンタジン、硫酸アマンタジンなど）が含まれることを意図する。あるいは、組成物を、就寝時間より前の約４時間未満に投与する。
【００８０】
本明細書中で使用する場合、「持続放出」には、「制御放出」、「放出調節」、「徐放」、「時効性」、「遅延放出」が含まれ、遅延放出、即時放出、腸溶性コーティングなどと上記のそれぞれとの混合物も含まれる。
【００８１】
患者は、アマンタジンが処方される任意の疾患または障害（パーキンソン病、多発性硬化症、薬物誘発性の錐体外路系の反応、レボドパ誘発性ジスキネジア、およびウイルス性疾患（例えば、インフルエンザ、ＨＢＶ、およびＨＣＶ）など）と診断され得る。特定の実施形態では、患者は、パーキンソン病を有する。ここで、本明細書中で使用する場合、パーキンソン病は、パーキンソニズムの診断も含む。１つの実施形態では、患者は早期パーキンソン病を有し、アマンタジンを、単剤療法としてかレボドパを併用せずにモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）インヒビターと組み合わせて使用する。別の実施形態では、患者は後期パーキンソン病を有し、患者は、アマンタジンに加えてレボドパを服用する。別の実施形態では、患者は多発性硬化症を有し、アマンタジンを疲労処置のために使用する。他の実施形態では、患者は、脳損傷、脳損傷、脳外傷、認知症、アルツハイマー病、卒中、ハンチントン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、神経変性疾患、認知症、脳血管性容態、運動障害、脳神経障害、神経精神障害を有する。
【００８２】
本発明で用いるＥＲアマンタジン組成物は、被験体の睡眠を妨害しない血漿濃度プロフィールが得られる夜間投与に適している。本発明の組成物により、ヒト被験体への投与の際に、定常状態条件で、ある用量の組成物の投与によってその用量の投与３時間後にアマンタジンの血漿濃度が２５％未満増加するようにアマンタジンの血漿濃度の初期漸増が認められるであろう。例えば、ある用量の組成物の投与時の被験体のアマンタジンの定常状態血漿濃度が５００ｎｇ／ｍｌである場合、３時間後の被験体のアマンタジンの血漿濃度は、６２５ｎｇ／ｍｌ未満であろう。好ましくは、アマンタジンの血漿濃度の増加は１５％未満、最も好ましくは１０％未満である。特に好ましい組成物は、投与後少なくとも１時間、好ましい実施形態では、２時間アマンタジン血漿濃度が増加しないことか、さらに減少すること（定常状態条件で）によってさらに特徴づけられる血漿濃度プロフィールを有する。本発明で用いる組成物は、朝の時間にアマンタジンの最高濃度（Ｃｍａｘ）を提供することによる就寝時刻（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）の投与にさらに適している。絶食状態での単回用量投与後に測定したＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、少なくとも８時間且つ１３、１４、１５、または１６時間まで、少なくとも９時間且つ１３、１４、１５、または１６時間まで、または少なくとも１０時間且つ１３、１４、１５、または１６時間までである。特定の実施形態は、Ｔｍａｘは９〜１５時間、好ましくは１０〜１４時間、最も好ましくは１１〜１３時間である。定常状態では、組成物の１日１回の投与を使用して、Ｔｍａｘは７〜１３時間、好ましくは８〜１２時間、最も好ましくは９〜１１時間である。適切なＥＲアマンタジン組成物を、定常状態Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．５〜２．０、好ましくは１．７〜１．９を有し、それにより、最適に変動する組成物が得られることによってさらに特徴づけることができる。
【００８３】
より特定の好ましい実施形態では、血漿濃度プロフィールは、単回用量の組成物の投与後に以下のＡＵＣプロフィールを有することによってさらに特徴づけられる：ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の５％未満、好ましくは３％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約５〜１５％、好ましくは約８〜１２％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約１０〜４０％、好ましくは約１５〜３０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約２５〜６０％、好ましくは約３０〜５０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約４０〜７５％、好ましくは約５０〜７０％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣ。
【００８４】
さらに好ましい実施形態では、血漿濃度プロフィールは、以下によって特徴づけられる定常状態条件での組成物の１日１回の投与後のＡＵＣプロフィールを有することによってさらに特徴づけられる：ＡＵＣ_２４の約２〜２５％、好ましくは約５〜２０％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約１５〜５０％、好ましくは約２０〜４０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約３０〜７０％、好ましくは約４０〜６０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_２４の約６０〜９５％、好ましくは約７５〜９０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ。
【００８５】
任意の上記態様のいくつかの実施形態では、就寝時刻の組成物のヒト被験体への複数回の投与後の定常状態の血漿濃度プロフィールは、日中の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−日中」、ヒトＰＫ研究で測定した場合の日中平均アマンタジン血漿濃度として定義）が夜間の平均血漿濃度（「Ｃ−ａｖｅ−夜」、ヒトＰＫ研究で測定した場合の夜間平均アマンタジン血漿濃度として定義）の１．１〜２．０倍であることによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比は、以下の範囲の１つである：１．１〜１．９、１．１〜１．８、１．１〜１．７、１．１〜１．６、１．１〜１．５、１．１〜１．４、１．２〜１．９、１．２〜１．７、１．２〜１．６、１．２〜１．５、１．３〜１．９、１．３〜１．８、１．３〜１．７、１．３〜１．６、１．４〜１．９、１．４〜１．８、１．４〜１．７、１．５〜１．９、１．５〜１．８、１．５〜１．７、１．６〜１．９、１．６〜１．８、または１．７〜１．９。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比は、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、または２．０である。いくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、または午前９時から午後４時、午後５時、午後６時、午後７時、または午後８時の間に測定した平均アマンタジン血漿濃度であり、Ｃ−ａｖｅ−夜は、午後４時、午後５時、午後６時、午後７時、午後８時、午後９時、午後１０時、または午後１１時から午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、または午前９時までに測定した平均アマンタジン血漿濃度である。いくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は、午前５時と午後８時との間の任意の４〜１２時間内に測定した平均アマンタジン血漿濃度であり、Ｃ−ａｖｅ−夜は、午後８時と午前５時との間の任意の４〜１２時間に測定した平均アマンタジン血漿濃度である。いくつかの実施形態では、Ｃ−ａｖｅ−日中は、午前５時と午後８時との間の任意の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間内に測定した平均アマンタジン血漿濃度であり、Ｃ−ａｖｅ−夜は、午後８時と午前５時との間の任意の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間内に測定した平均アマンタジン血漿濃度である。
【００８６】
本明細書中に記載のいくつかの実施形態では、アマンタジン組成物を、就寝時刻の０〜４時間前に患者に投与する。いくつかの実施形態では、アマンタジン組成物を、就寝時刻の０〜３、０〜２、または０〜１時間前に患者に投与する。いくつかの実施形態では、アマンタジン組成物を、就寝時刻の０〜２４０分前、０〜１８０分前（例えば、０〜１２０分前、０〜６０分前、０〜４５分前、０〜３０分前、０〜１５分前、または０〜１０分前）に患者に投与する。いくつかの実施形態では、アマンタジン組成物を、就寝時刻の６０〜２４０分前、６０〜１８０分前、６０〜１２０分前、または６０〜９０分前に患者に投与する。
【００８７】
患者への投与には、医療専門家による投与および患者による自己投与が含まれると理解すべきである。
【００８８】
本明細書中に別記されない限り、用語「就寝時刻」は、２４時間のうちの主な睡眠時間という通常の意味を有する。一般大衆では就寝時刻は夜であるが、就寝時刻が日中である患者（夜に働く患者）が存在する。したがって、いくつかの実施形態では、就寝時刻は、日中または夜間の任意の時間であり得る。
【００８９】
本明細書中で使用する場合、他で示さない限り、ヒト被験体における血漿濃度プロフィールまたは特定の薬物動態学的性質（例えば、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘなど）という言及は、薬物の薬物動態学的性質を測定するためにデザインされた典型的な第Ｉ相臨床試験で決定された健康な成人から得た平均値をいう（例えば、以下の実施例５、６、および７を参照のこと）。本明細書中のＴｍａｘという言及は、他で示さない限り、絶食状態での単回用量の投与後に得た値をいう。
【００９０】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明のアマンタジンの投与量は、通常はアマンタジンの即時放出組成物のために処方された範囲内または範囲を超える。他の実施形態では、本発明のアマンタジンの投与量は、通常はアマンタジンの即時放出組成物のために処方された範囲を超える。例えば、パーキンソン病処置のためのアマンタジンの推奨用量は、１００ｍｇ（１日２回投与）である。前述の用量で十分な利点が得られず、且つ患者がかかるより高い用量を許容することができる一部の患者の場合、用量を３００ｍｇまたは４００ｍｇ（分割量）に増加させることができる。最も一般的なアマンタジンの処方用量は１００ｍｇ〜２００ｍｇ／日であり、後者は、分割量で投与する。２００ｍｇ超（例えば、３００ｍｇ）を、常に分割量で投与する。本発明のために、５０〜６００ｍｇ、より好ましくは２００〜４５０ｍｇの用量をパーキンソン病処置のために投与し、本発明の方法および組成物は、これらの範囲のいずれかによって定義される用量の投与を含むことができる。特定の実施形態では、かかるより高い用量を１日１回投与することができる。さらなる実施形態では、かかるより高い用量を夜間に投与することができる。さらなる実施形態では、かかるより高い用量をサイズ０、１、または２の１、２、または３カプセルの形態で１日１回投与することができる。
【００９１】
任意の上記態様の１つの実施形態では、アマンタジンを薬学的に許容され得る塩として投与する。さらなる特定の実施形態では、アマンタジンを塩酸塩または硫酸アマンタジンとして投与する。
【００９２】
任意の上記態様の１つの実施形態では、総１日用量５０ｍｇ〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与する。より具体的には、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量は、１００ｍｇ〜４４０ｍｇの範囲であり得る。別の特定の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量は、２６０ｍｇ〜４２０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量は、３００ｍｇ／日を超える。種々の特定の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇ、または４４０〜４５５ｍｇであり得る。
【００９３】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物は、５０〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。より具体的には、組成物は、１００〜４５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むことができる。さらにより具体的には、組成物は、１３０〜２１０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むことができる。種々の特定の実施形態では、投薬形態は、５０〜７５ｍｇ、７０〜９５ｍｇ、９０〜１１５ｍｇ、１１０〜１３５ｍｇ、１３０〜１５５ｍｇ、１５０〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０〜２１５ｍｇ、２１０〜２３５ｍｇ、２３０〜２５５ｍｇ、２５０〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０〜３０５ｍｇ、３００〜３１５ｍｇ、３１０〜３２５ｍｇ、３２０〜３３５ｍｇ、３３０〜３４５ｍｇ、３４０〜３５５ｍｇ、３５０〜３６５ｍｇ、３６０〜３７５ｍｇ、３７０〜３８５ｍｇ、３８０〜３９５ｍｇ、３９０〜４０５ｍｇ、４００〜４１５ｍｇ、４１０〜４２５ｍｇ、４２０〜４３５ｍｇ、４３０〜４４５ｍｇ、または４４０〜４５５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる特定の実施形態では、組成物は、約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０ １７０、１８０、１９０、２１０、または２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。別のさらなる特定の実施形態では、組成物は１１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、組成物は１３０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、組成物は１７０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、組成物は２１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。
【００９４】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物は、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩から約７５ｍｇ、８５ｍｇ、９５ｍｇ、１０５ｍｇ、１１５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１４５ｍｇ、１５５ｍｇ、１６５ｍｇ、１７５ｍｇ、１８５ｍｇ、１９５ｍｇ、２０５ｍｇ、２１５ｍｇ、２２５ｍｇ、２３５ｍｇ、２４５ｍｇ、２５５ｍｇ、２６５ｍｇ、２７５ｍｇ、２８５ｍｇ、２９５ｍｇ、３０５ｍｇ、３１５ｍｇ、３２５ｍｇ、３３５ｍｇ、３４５ｍｇ、３５５ｍｇ、３６５ｍｇ、３７５ｍｇ、３８５ｍｇ、３９５ｍｇ、４０５ｍｇ、４１５ｍｇ、４２５ｍｇ、４３５ｍｇ、４４５ｍｇまでのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００９５】
本発明の特定の実施形態では、被験体のアマンタジンの全１日用量を、就寝時刻より前（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）の約３、２、または１時間未満に１回投与する。他の実施形態では、アマンタジンの１日用量の少なくとも半分を、前述の就寝時刻前に服用する。好ましくは、アマンタジン用量の少なくとも２／３を、前述の就寝時刻前に服用し、残りを午前中または午後に服用する。アマンタジンの午前中または昼の用量を、従来の即時放出投薬形態または持続放出形態で提供することができる。
【００９６】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のパーキンソン病患者への投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアが有意に軽減される。特定の実施形態では、組成物の投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアが約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％軽減される。さらなる実施形態では、レボドパ誘発性ジスキネジアの軽減を、ＬＩＤ処置の有効性を評価し、認可薬を認可するためのＦＤＡまたは他の規制当局によって使用または承認される数値的尺度によって測定する。さらなる特定の実施形態では、ＬＩＤ軽減の測定で使用される尺度は、ＵＤｙｓＲＳ、ＵＰＤＲＳパートＩＶ（サブスコア３２、３３）、ジスキネジア評点尺度（ＤＲＳ）、異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ）、Ｒｕｓｈジスキネジア評点尺度、パーキンソン病ジスキネジア尺度（ＰＤＹＳ−２６）、Ｏｂｅｓｏジスキネジア評点尺度（ＣＡＰＩＴ）、臨床ジスキネジア評点尺度（ＣＤＲＳ）、日常生活ジスキネジアのＬａｎｇ−Ｆａｈｎ活動、またはこの目的のために開発された他の尺度であり得る。
【００９７】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のパーキンソン病患者への投与により、パーキンソン病性疲労が有意に軽減される。特定の実施形態では、組成物の投与により、パーキンソン病性疲労が約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％軽減される。さらなる特定の実施形態では、疲労の軽減を、疲労処置の有効性を評価し、認可薬を認可するためのＦＤＡまたは他の規制当局によって使用または承認される数値的尺度によって測定する。さらなる特定の実施形態では、疲労軽減の測定に使用される尺度は、疲労重症度尺度（ＦＳＳ）、疲労評価目録、慢性疾患治療の機能的評価−疲労（ＦＡＣＩＴ疲労）、多次元疲労目録（ＭＦＩ−２０）、パーキンソン疲労尺度（ＰＦＳ−１６）、および疲労重症度目録であり得る。他の特定の実施形態では、疲労の軽減を、比較臨床試験においてプラセボと比較して測定する。他の実施形態では、疲労の軽減を、比較臨床試験においてベースラインと比較して測定する。
【００９８】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のパーキンソン病患者への投与により、パーキンソン病の症状が有意に軽減される。特定の実施形態では、組成物の投与により、パーキンソンの症状が約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％軽減される。さらなる特定の実施形態では、パーキンソンの症状の軽減を、パーキンソンの症状処置の有効性を評価し、認可薬を認可するためのＦＤＡまたは他の規制当局によって使用または承認される数値的尺度によって測定する。さらなる特定の実施形態では、パーキンソンの症状軽減の測定に使用される尺度は、統合パーキンソン病評点尺度（ＵＰＤＲＳ）であり得る。統合パーキンソン病評点尺度（ＵＰＤＲＳ、ＭＤＳ改訂）−パートＩ：日常生活で経験する非運動性の状況（１３項目）、パートＩＩ：日常生活で経験する運動性の状況（１３項目）−パートＩＩＩ：運動性の検査（３３スコア化項目）−パートＩ： 精神状態、行動、および気分−パートＩＩ：日常生活における活動−パートＩＩＩ：運動性の検査（２７スコア化項目）Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒの病期分類尺度（オリジナルまたは改訂版）。
【００９９】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のパーキンソン病患者への投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアが有意に軽減される。特定の実施形態では、組成物の投与により、レボドパ誘発性ジスキネジアが約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％軽減される。さらなる実施形態では、レボドパ誘発性ジスキネジアの軽減を、ＬＩＤの軽減を示す薬物の有効性を評価するためのＦＤＡによって使用される数値的尺度によって測定する。さらなる特定の実施形態では、ＬＩＤ軽減の測定に使用される尺度は、ＵＤｙｓＲＳ、ＵＰＤＲＳパートＩＶ（サブスコア３２、３３）、ジスキネジア評点尺度（ＤＲＳ）、異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ）、またはこの目的のために開発された他の尺度であり得る。他の特定の実施形態では、ＬＩＤの軽減を、比較臨床試験においてプラセボと比較して測定する。他の実施形態では、ＬＩＤの軽減を、比較臨床試験においてベースラインと比較して測定する。
【０１００】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のパーキンソン病患者への投与により、パーキンソン病性疲労が有意に軽減される。特定の実施形態では、組成物の投与により、パーキンソン病性疲労が約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％軽減される。さらなる特定の実施形態では、疲労の軽減を、疲労の軽減を示す薬物の有効性を評価するためのＦＤＡによって使用される数値的尺度によって測定する。さらなる特定の実施形態では、疲労軽減の測定に使用される尺度は、疲労重症度尺度（ＦＳＳ）であり得る。
【０１０１】
任意の上記態様の１つの実施形態では、組成物のパーキンソン病患者への投与により、パーキンソン病の症状が有意に軽減される。特定の実施形態では、組成物の投与により、パーキンソンの症状が約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％軽減される。さらなる特定の実施形態では、パーキンソンの症状の軽減を、パーキンソンの症状の軽減を示す薬物の有効性を評価するためのＦＤＡによって使用される数値的尺度によって測定する。さらなる特定の実施形態では、パーキンソンの症状軽減の測定に使用される尺度は、統合パーキンソン病評点尺度（ＵＰＤＲＳ）であり得る。他の特定の実施形態では、パーキンソン病の症状の軽減を、比較臨床試験においてプラセボと比較して測定する。他の実施形態では、パーキンソン病の症状の軽減を、比較臨床試験においてベースラインと比較して測定する。
【０１０２】
持続放出処方物
本発明の方法での使用に適切な持続放出アマンタジン組成物を、種々の持続放出テクノロジー（上記の背景の項で参照した特許公報（公報はその全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のテクノロジーなど）を使用して作製することができる。いくつかの実施形態では、本発明は、カプセル投薬形態のペレットである。いくつかの実施形態では、ペレットはペレットコアを含み、ペレットコアは、少なくとも１つの薬物層および少なくとも１つの持続放出コーティング層でコーティングされている。いくつかの実施形態では、ペレットを、少なくとも１つの薬物層、中間層（シールコートなど）、および持続放出コーティング層でコーティングする。いくつかの実施形態では、ペレット、薬物層、またはその両方は、１つ以上の結合剤を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、投薬単位は、複数のコーティングしたペレットを含む。いくつかの実施形態では、ペレットの直径は、例えば、３００〜１７００ミクロン、いくつかの場合、５００〜１２００ミクロンである。ペレットは、例えば、不活性物質（糖スフェア、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）スフェア、デンプンペレットなど）を含むであろう。いくつかの実施形態では、ペレットを、他の過程（ペレット化、押し出し、球形化など）またはその組み合わせによって調製することができる。コアペレットは、塩酸アマンタジンおよび薬学的に許容され得る賦形剤から構成されるであろう。
【０１０４】
コーティングしたペレット
ペレットコアを、有効成分（例えば、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および／もしくは多形）でコーティングする。いくつかの実施形態では、有効成分に加えて、ペレットはまた、１つ以上の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）を含む。いくつかの実施形態では、ペレットはまた、１つ以上のさらなる賦形剤（粘着防止剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど）など）を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ペレットコアを、従来のコーティング技術（流動化層コーティング、パンコーティングなど）によって、有効成分、および任意選択的な１つ以上の結合剤、粘着防止剤、および／または溶媒を含む薬物層でコーティングする。
【０１０６】
中間層コーティング
いくつかの実施形態では、ペレットを、中間層（シールコートなど）でコーティングする。いくつかの実施形態では、シールコートは、持続放出コーティング中の成分によるペレットコア中の成分の妨害の防止、ペレットコア中の成分のペレットコアから持続放出層への拡散の防止などに適応する。本明細書中に記載のように、本発明のシールコートは、１つ以上のフィルム形成ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コポビドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはその任意の組み合わせなどが含まれるが、これらに限定されない）を含むことができる。
【０１０７】
シールコートは、可塑剤（プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリブチルなど）および任意選択的な粘着防止剤（ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素、またはタルクなど）のような他の添加物をさらに含むことができる。
【０１０８】
上記の可塑剤および粘着防止剤は別として、シールコートは、任意選択的に、当業者に公知の緩衝液、着色剤、乳白剤、界面活性剤、または基剤を含むことができる。
【０１０９】
シールコーティングを、従来のコーティング技術（流動化層コーティング、パンコーティングなど）を使用してコアに適用することができる。いくつかの実施形態では、薬物コーティングしたペレットコアを、流動化層コーティングまたはパンコーティングによって１つ以上の結合剤、粘着防止剤、および／または溶媒を任意選択的に含むシールコート層でコーティングする。
【０１１０】
結合剤
いくつかの実施形態では、ペレットコア、中間コーティング層、またはその両方のいずれかは、１つ以上の結合剤（例えば、フィルム形成ポリマー）を含むことができる。本明細書中で使用する適切な結合剤には、例えば、アルギン酸およびその塩、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メトセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルセル（登録商標））、エチルセルロース（例えば、エトセル（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、アビセル（登録商標））など）；微結晶性デキストロース、アミロース、マグネシウムケイ酸アルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖（スクロース（例えば、ダイパック（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、キシリタブ（登録商標））、およびラクトースなど）、天然ゴムまたは合成ゴム（アカシア、トラガカント、ガッチゴムなど）、イサポール外皮の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツのアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、ビーガム（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、およびアルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
【０１１１】
持続放出コーティング
ペレットを、持続放出コーティングでコーティングする。持続放出コーティングは、投薬形態の使用環境への導入後の一定期間コーティングされた薬物コアからの薬物の放出を遅延させるように構成される。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、１つ以上のｐＨ依存性またはｐＨ非依存性の持続放出賦形剤を含む。ｐＨ非依存性持続放出ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルアクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート（例えば、オイドラギットＲＳ）などが含まれる。ｐＨ依存性持続放出賦形剤の例には、メタクリル酸（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｃ）コポリマー、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルローススクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびセルロースアセタートフタラートなどが含まれる。持続放出コーティングには、ポア形成物質（ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、糖（スクロース、マンニトール、ラクトースなど）、および塩（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、可塑剤（アセチル化クエン酸化エステル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、クエン酸エステル、セバジン酸ジブチル、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、グリセロール、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）も含まれ得る。持続放出コーティングには、１つ以上のさらなる賦形剤（潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）など）も含まれ得る。
【０１１２】
持続放出コーティングを、従来のコーティング技術（流動化層コーティング、パンコーティングなど）を使用して適用することができる。任意選択的にシールコートを含む薬物コーティングしたペレットコアを、流動化層コーティングによって持続放出コーティングでコーティングする。
【０１１３】
持続放出賦形剤（コーティングポリマー）
本明細書中に記載のように、例示的な持続放出賦形剤には、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物が含まれるが、これらに限定されない。プラスチック母材には、メチルアクリラート−メチルメタクリラート、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが含まれるが、これらに限定されない。親水性ポリマーには、セルロースポリマー（メチルセルロースおよびエチルセルロースなど）、ヒドロキシアルキルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、および架橋アクリル酸ポリマー（カーボポール（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシドなど）、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。脂肪族化合物には、種々のワックス（カルナウバ蝋およびトリステアリン酸グリセリルなど）およびワックス型物質（硬化ヒマシ油または硬化植物油が含まれる）、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
一定の実施形態では、可塑性物質は、薬学的に許容され得るアクリルポリマー（アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリラート、メチルメタクリラートコポリマー、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸 アルキルアミンコポリマーポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリラートコポリマーが含まれるが、これらに限定されない）であり得る。
【０１１５】
一定の他の実施形態では、アクリルポリマーは、１つ以上のアンモニオメタクリラートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリラートコポリマーは当該分野で周知であり、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの低含有量の第四級アンモニウム基との完全重合したコポリマーとしてＮＦ ＸＶＩＩに記載されている。
【０１１６】
さらなる他の実施形態では、アクリルポリマーは、アクリル樹脂ラッカー（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａから商標名オイドラギット（登録商標）で市販されているものなど）である。さらなる実施形態では、アクリルポリマーは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａからそれぞれ商標名オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄで市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの低含有量の第四級アンモニウム基とのコポリマーであり、アンモニウム基と中性（メタクリル酸）アクリル酸エステルとのモル比がオイドラギットＲＬ３０Ｄでは１：２０であり、オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は約１５０，０００である。オイドラギット（Ｅｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｓ−１００およびオイドラギット（登録商標）Ｌ−１００も本明細書中の使用に適切である。コード名ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの薬剤の透過性をいう。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶性を示す。しかし、これを含むように形成された多粒子系は、水溶液および消化液中で膨潤性および透過性を示す。
【０１１７】
上記のポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳなど）を、最終的に所望の溶解プロフィールを有する持続放出処方物を得るために、任意の所望の比で混合することができる。当業者は、他のアクリルポリマー（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌなど）も使用することができると認識するであろう。
【０１１８】
ポア形成物質
いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、ポア形成物質を含む。持続放出コーティングでの使用に適切なポア形成物質は、有機または無機の薬剤であり得、使用環境下でコーティングから溶解、抽出、または浸出することができる材料が含まれる。ポア形成物質の例には、有機化合物（モノサッカリド、オリゴサッカリド、およびポリサッカリド（スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ラクトース、ソルビトール、プルラン、デキストランなど）；水溶性親水性ポリマーなどの使用環境下で溶解性を示すポリマー（ポビドン、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、アクリル樹脂、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、カーボワックス、およびカーボポール（登録商標）など）、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそのブロック重合体、ポリグリコール、ポリ（α−Ω）アルキレンジオールなど）；無機化合物（アルカリ金属塩、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適切なカルシウム塩など）など）が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、可塑剤を、ポア形成物質として使用することもできる。
【０１１９】
カプセル
持続放出ペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータの使用によって適切なカプセルに導入する。カプセルサイズは、００、０、０ＥＬ、１、１ＥＬ、２、２ＥＬ、３、４、または５であり得る。理想的な薬物動態学的性質および血漿濃度プロフィールを提供する特に好ましい組成物は、典型的には直径が約５００μｍ〜１．２ｍｍ、好ましくは約７００μｍ〜１０００μｍの複数のペレットを含み、各ペレットがアマンタジンおよび結合剤、ならびに上記の所望の薬物動態学的性質およびアマンタジン血漿濃度プロフィールを得るためにアマンタジン放出を持続させるコアを囲む持続放出コーティングを含む、ペレット・イン・カプセル組成物である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ペレット・イン・カプセル中のペレットは、サイズ０以下、好ましくはサイズ１以下のカプセルである。平均ペレット直径は、いくつかの実施形態では、５００μｍ〜１２００μｍの範囲（例えば、５００μｍ〜１１００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜９００μｍ、５００μｍ〜８００μｍ、５００μｍ〜７００μｍ、６００μｍ〜１１００μｍ、６００μｍ〜１０００μｍ、６００μｍ〜９００μｍ、６００μｍ〜８００μｍ、６００μｍ〜７００μｍ、７００μｍ〜１１００μｍ、７００μｍ〜１０００μｍ、７００μｍ〜９００μｍ、または７００μｍ〜８００μｍ）であり得る。いくつかの実施形態では、平均粒子直径は、±１０％（例えば、５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍ、または１２００μｍ）である。
【０１２１】
本発明の１つの好ましい組成物は、ペレット・イン・カプセル組成物であって、各ペレットがコアシード上にコーティングしたアマンタジンと結合剤との混合物を有するコアシードを含むコア、ならびにエチルセルロース、ポア形成剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドンなど）、および可塑剤を含むコアを囲む持続放出コーティングを含む、ペレット・イン・カプセル組成物である。いくつかの実施形態では、ペレットは、ペレットコアと持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含むことができる。ペレットを、当該分野で公知の方法（以下の実施例１に記載の方法など）を使用して処方する。特定の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンは、２０〜８０重量％、４５〜７０重量％、４０〜５０重量％、４５〜５５重量％、５０〜６０重量％、５５〜６５重量％、６０〜７０重量％、６５〜７５重量％、７０〜８０重量％、または４０〜６０重量％の量で存在し、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、またはその混合物である）は、８〜２５重量％の量で存在し、コアシード（好ましくは、糖スフェア（ノンパレイユ）または微結晶性セルロースシード（例えば、セルフィア（登録商標）））は、１〜２５重量％の量で存在し、エチルセルロースは、１０〜２０重量％の量で存在し、ポア形成剤（好ましくは、ポビドン）は、１〜４重量％の量で存在し、可塑剤は、１〜４重量％の量で存在する。別の特定の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンは、５０〜７０重量％の量で存在し、結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、またはその混合物である）は、５〜２５重量％の量で存在し、コアシード（好ましくは、糖スフェア（ノンパレイユ）または微結晶性セルロースシード（例えば、セルフィア（登録商標）））は、５〜１５重量％の量で存在し、エチルセルロースは、１〜１５重量％の量で存在し、ポア形成剤（好ましくは、ポビドン）は、０．２５〜４重量％の量で存在し、可塑剤は、０．２５〜４重量％の量で存在する。
【０１２２】
本発明のさらなる実施形態を、以下の表に「種々のアマンタジンＥＲカプセルサイズ１処方物」というタイトルで示す。本明細書中に記載の方法および組成物を用いて、本明細書中に記載の所望の溶解性および標的薬物動態学的プロフィールを達成する処方物を作製することができる。より具体的には、これらの結果を得るために本明細書中に記載している製造方法および組成物を使用して、治療有効用量のアマンタジンをわずか２つのサイズ１（またはそれ未満（例えば、サイズ２または３））カプセルにて１日１回投与することができる。特に、本明細書中に記載の組成物および製造方法を使用して、より高い薬物負荷を達成することができる。いくつかの実施形態では、より小さなコアペレットサイズを使用して必要な溶解プロフィールを有し、同時により小さなコア上の薬物層を増加させるが、持続放出コートが変化しないというより高い薬物負荷を達成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の別の製造アプローチ（例えば、押し出しおよび球形化）を使用して、所望の溶解プロフィールを実現するためのさらにより高い薬物負荷を達成することができ、それにより、適切な薬物動態学的プロフィールにてより高いアマンタジン薬負荷が可能であり、その結果、治療的により有効であり、少なくとも同様に許容され、比較的小さなサイズのカプセル（例えば、サイズ１、２、または３）に充填することができ、患者への投与を容易にすることができる組成物が得られる。
【０１２３】
【表１Ａ】

いくつかの実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、２０〜８０重量％の量（ペレットコアおよび持続放出コーティングを合わせた重量に基づく）、嵩密度０．３〜１．２ｇ／ｃｍ^３で存在する。いくつかの実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、２０〜７７．５重量％、２０〜７５重量％、２０〜７２．５重量％、２０〜７０重量％、２０〜６７．５重量％、２０〜６５重量％、２０〜６２．５重量％、２０〜６０重量％、２０〜５７．５重量％、２０〜５５重量％、２０〜５２．５重量％、２０〜５０重量％、２０〜４７．５重量％、２０〜４５重量％、２０〜４２．５重量％、２０〜４０重量％、２０〜３７．５重量％、２０〜３５重量％、２０〜３２．５重量％、２０〜３０重量％、３０〜８０重量％、３０〜７７．５重量％、３０〜７５重量％、３０〜７２．５重量％、３０〜７０重量％、３０〜６７．５重量％、３０〜６５重量％、３０〜６２．５重量％、３０〜６０重量％、３０〜５７．５重量％、３０〜５５重量％、３０〜５２．５重量％、３０〜５０重量％、３０〜４７．５重量％、３０〜４５重量％、３０〜４２．５重量％、３０〜４０重量％、４０〜８０重量％、４０〜７７．５重量％、４０〜７５重量％、４０〜７２．５重量％、４０〜７０重量％、４０〜６７．５重量％、４０〜６５重量％、４０〜６２．５重量％、４０〜６０重量％、４０〜５７．５重量％、４０〜５５重量％、４０〜５２．５重量％、４０〜５０重量％、４０〜４７．５重量％、４０〜４５重量％、５０〜８０重量％、５０〜７７．５重量％、５０〜７５重量％、５０〜７２．５重量％、５０〜７０重量％、５０〜６７．５重量％、５０〜６５重量％、５０〜６２．５重量％、５０〜６０重量％、５０〜５７．５重量％、５０〜５５重量％、６０〜８０重量％、６０〜７７．５重量％、６０〜７５重量％、６０〜７２．５重量％、６０〜７０重量％、６０〜６７．５重量％、６０〜６５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、嵩密度は、０．３〜１．２ｇ／ｃｍ^３、０．３〜１．１５ｇ／ｃｍ^３、０．３〜１．１ｇ／ｃｍ^３、０．３〜１．０５ｇ／ｃｍ^３、０．３〜１．０ｇ／ｃｍ^３、０．３〜０．９ｇ／ｃｍ^３、０．３〜０．８ｇ／ｃｍ^３、０．３〜０．７ｇ／ｃｍ^３、０．３〜０．６ｇ／ｃｍ^３、０．３〜０．５ｇ／ｃｍ^３、０．３〜０．４ｇ／ｃｍ^３、０．４〜１．２ｇ／ｃｍ^３、０．４〜１．１５ｇ／ｃｍ^３、０．４〜１．１ｇ／ｃｍ^３、０．４〜１．０５ｇ／ｃｍ^３、０．４〜１．０ｇ／ｃｍ^３、０．４〜０．９ｇ／ｃｍ^３、０．４〜０．８ｇ／ｃｍ^３、０．４〜０．７ｇ／ｃｍ^３、０．４〜０．６ｇ／ｃｍ^３、０．４〜０．５ｇ／ｃｍ^３、０．５〜１．２ｇ／ｃｍ^３、０．５〜１．１５ｇ／ｃｍ^３、０．５〜１．１ｇ／ｃｍ^３、０．５〜１．０５ｇ／ｃｍ^３、０．５〜１．０ｇ／ｃｍ^３、０．５〜０．９ｇ／ｃｍ^３、０．５〜０．８ｇ／ｃｍ^３、０．５〜０．７ｇ／ｃｍ^３、０．５〜０．６ｇ／ｃｍ^３、０．６〜１．２ｇ／ｃｍ^３、０．６〜１．１５ｇ／ｃｍ^３、０．６〜１．１ｇ／ｃｍ^３、０．６〜１．０５ｇ／ｃｍ^３、０．６〜１．０ｇ／ｃｍ^３、０．６〜０．９ｇ／ｃｍ^３、０．６〜０．８ｇ／ｃｍ^３、０．６〜０．７ｇ／ｃｍ^３、０．７〜１．２ｇ／ｃｍ^３、０．７〜１．１５ｇ／ｃｍ^３、０．７〜１．１ｇ／ｃｍ^３、０．７〜１．０５ｇ／ｃｍ^３、０．７〜１．０ｇ／ｃｍ^３、０．７〜０．９ｇ／ｃｍ^３、０．７〜０．８ｇ／ｃｍ^３、０．５〜１．２ｇ／ｃｍ^３、０．８〜１．１５ｇ／ｃｍ^３、０．８〜１．１ｇ／ｃｍ^３、０．８〜１．０５ｇ／ｃｍ^３、０．８〜１．０ｇ／ｃｍ^３、０．８〜０．９ｇ／ｃｍ^３、０．９〜１．２ｇ／ｃｍ^３、０．９〜１．１５ｇ／ｃｍ^３、０．９〜１．１ｇ／ｃｍ^３、０．９〜１．０５ｇ／ｃｍ^３、または０．９〜１．０ｇ／ｃｍ^３である。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセル処方物中にペレットを含む投薬単位で存在し、カプセルサイズは、サイズ００、サイズ０、サイズ１、サイズ２、またはサイズ３である。いくつかの好ましい実施形態では、投薬単位は、サイズ０、１、２、または３カプセル中に５０〜２５０ｍｇのアマンタジンを含むペレットを含む。いくつかの実施形態では、投薬単位は、サイズ０、１、２、または３カプセル、好ましくはサイズ１、２、または３カプセル中に１００〜２５０ｍｇ（例えば、１００〜２００ｍｇ）のアマンタジンを含むペレットを含む。さらなる特定の実施形態では、投薬単位は、約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０ １７０、１８０、１９０、２１０、または２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。別のさらなる特定の実施形態では、投薬単位は、１１０ｍｇ塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、投薬単位は、１３０ｍｇ塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、投薬単位は、１７０ｍｇ塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、投薬単位は、２１０ｍｇ塩酸アマンタジンを含む。
【０１２４】
適切な可塑剤には、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油などが含まれる。ペレットを、所望のアマンタジン強度が得られるようにカプセルに充填する。この組成物の利点は、就寝時刻前の投与に適切な組成物を作製する所望の放出特性が得られることである。さらなる利点は、持続放出コーティングが、組成物の放出特性に悪影響を及ぼすことなく丸薬の嚥下が困難な患者への投与のためにカプセルを開け、ペレットを食品上に振りかけることができるような十分な耐久性があることである。組成物を食品上に振りかけることによって投与する場合、３０分以内、好ましくは１５分以内に消費される軟らかい食品（アップルソースまたはチョコレートプディングなど）を使用することが好ましい。上記組成物のなおさらなる利点は、バッチ毎の再現性および貯蔵安定性が非常に良好であることである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての測定した場合、本発明の組成物は、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、１２時間で少なくとも８０％のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを有する。より好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解は、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％のアマンタジン放出によってさらに特徴づけられる。
【０１２６】
さらなる実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての測定した場合、本発明の組成物のサイズ１カプセル中の１１０ｍｇ〜２１０ｍｇのＥＲアマンタジンは、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、１２時間で少なくとも８０％のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを有する。より好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解は、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％のアマンタジン放出によってさらに特徴づけられる。
【０１２７】
任意の上記態様の１つの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、以下のうちの少なくとも１つを示す：（ｉ）２時間で２５％以下の溶解、（ｉｉ）６時間で２５〜５５％以下の溶解、および（ｉｉｉ）１２時間で少なくとも８０％の溶解。より特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの２つを満たす。さらなる特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の３つ全てを満たす。
【０１２８】
任意の上記態様の１つの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、以下のうちの少なくとも１つを示す：（ｉ）１時間で２０％以下の溶解、（ｉｉ）２時間で約２５〜４５％の溶解、（ｉｉｉ）４時間で５０〜８０％以下の溶解、および（ｉｉｉ）８時間で少なくとも８０％の溶解。より特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの２つを満たす。さらなる特定の実施形態では、基準（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の３つ全てを満たす。
【０１２９】
本発明の好ましいペレット・イン・カプセル組成物は、上記のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解性を有することに加えて、前述の就寝時刻前の投与に適切な組成物を作製する上記の薬物動態学的性質（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ放出プロフィール、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比など）のいずれかを有する。組成物は、単回用量のカプセルの絶食状態のヒト被験体への経口投与後に１ｍｇのアマンタジンあたり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび１ｍｇのアマンタジンあたり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が得られることによってさらに特徴づけられる。好ましいペレット・イン・カプセル組成物は、カプセルのヒト被験体への１日１回の経口投与によって１ｍｇのアマンタジンあたり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、１ｍｇのアマンタジンあたり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および１ｍｇのアマンタジンあたり４８〜７３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０−２４が得られるという定常状態の血漿濃度によってさらに特徴づけられる。
【０１３０】
上記ペレット・イン・カプセル組成物を、アマンタジン治療に適切な強度で提供することができる。典型的な強度は、少なくとも約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、カプセル強度は、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２１０ｍｇ、および２２０ｍｇであり、これらにより、アマンタジンＨＣｌの即時放出処方物の１００ｍｇ錠剤（例えば、シンメトレル（登録商標）または他のＦＤＡオレンジブックリファレンス掲載薬物）に等しい単回用量ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}／ｍｇが得られる。１、２、または３つのかかるカプセルを、就寝時刻前に被験体に投与することができる。好ましい実施形態では、２２０ｍｇと６５０ｍｇとの間のアマンタジンを、２カプセルの適切なＥＲ処方物を使用して１日１回投与する。
【０１３１】
本発明を、以下の番号をつけた実施形態に関して記載することもできる。
１．アマンタジンを必要とする被験体に投与する方法で用いるアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物であって、方法が就寝時刻より前（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）の３時間未満に組成物を経口投与する工程を含む、組成物。
２．必要とする被験体に対するＮＭＤＡ受容体によって媒介される疾患の処置のための医薬の製造におけるアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、医薬が持続放出（ＥＲ）組成物であり、処置が就寝時刻より前（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）の３時間未満に組成物を経口投与する工程を含む、使用。
３．アマンタジンでの処置を受けるヒト被験体における睡眠障害の軽減方法で用いるアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物であって、方法が就寝時刻より前（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）の３時間未満に組成物を投与する工程を含む、組成物。
４．アマンタジンでの処置を受けるヒト被験体における睡眠障害の軽減のための医薬の製造におけるアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、医薬が持続放出（ＥＲ）組成物であり、就寝時刻より前（すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間）の３時間未満の投与に適合している、使用。
５．就寝時刻より前の１時間未満に投与する、実施形態１から４のいずれか１つに記載の使用または組成物。
６．患者がパーキンソン病と診断されている、実施形態１から５のいずれか１つに記載の使用または組成物。
７．組成物を１日１回投与する、実施形態１から６のいずれか１つに記載の使用または組成物。
８．組成物を投与前に食品に添加する、実施形態１から７のいずれか１つに記載の使用または組成物。
９．アマンタジンの血漿濃度が、定常状態での投与後少なくとも１時間増加しない、実施形態１から８のいずれか１つに記載の使用または組成物。
１０．アマンタジンの血漿濃度が、定常状態での投与後少なくとも２時間増加しない、実施形態１から９のいずれか１つに記載の使用または組成物。
１１．投与後のアマンタジンの単回用量のＴｍａｘが９〜１５時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが７〜１３時間である、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の組成物の使用。
１２．アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後１０〜１４時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが投与後８〜１２時間である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の使用または組成物。
１３．アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後９〜１５時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが７〜１３時間である、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の組成物の使用。
１４．アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後１０〜１４時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが投与後８〜１２時間である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の使用または組成物。
１５．アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後９〜１５時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが７〜１３時間である、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の組成物の使用。
１６．アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後１０〜１４時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが投与後８〜１２時間である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の使用または組成物。
１７．アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後１１〜１３時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが投与後９〜１１時間である、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の使用または組成物。
１８．ヒト被験体への組成物の１日１回の経口投与により、投与３時間後の２５％未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の使用または組成物。
１９．Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が１．５〜２．０である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の使用または組成物。
２０．Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が１．７〜１．９である、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の使用または組成物。
２１．アマンタジンが塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンである、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の使用または組成物。
２２．組成物が５０〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の使用または組成物。
２３．組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つ、２つ、３つ、または４つの単位投薬形態として投与する、実施形態１８に記載の使用または組成物。
２４．組成物が２００〜４２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１から１９のいずれか１つに記載の使用または組成物。
２５．組成物を、１１０〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む２つの単位投薬形態として投与する、実施形態２０に記載の使用または組成物。
２６．組成物が５０〜２００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の使用または組成物。
２７．組成物が１００〜１２５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態２２に記載の使用または組成物。
２８．組成物が１１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む、実施形態２３に記載の使用または組成物。
２９．単回用量の組成物の絶食状態のヒト被験体への経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌのアマンタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１ｍｇのアマンタジンあたり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が得られる、実施形態１から２４のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３０．ヒト被験体へのある用量の組成物の１日１回の経口投与により、以下：
（ｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、
（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および
（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり４４〜８３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０−２４
によって特徴付けられる定常状態血漿アマンタジン濃度プロフィールが得られる、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３１．定常状態血漿濃度プロフィールが、以下：
（ｉｖ）投与後少なくとも１時間アマンタジンの血漿濃度が増加しないこと、および
（ｖ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．５〜２．０
によってさらに特徴づけられる、実施形態２６に記載の使用または組成物。
３２．定常状態血漿濃度プロフィールが、以下：
（ｉｖ）投与後少なくとも２時間アマンタジン濃度が増加しないこと、および
（ｖ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．７〜１．９
によってさらに特徴づけられる、実施形態２７に記載の使用または組成物。
３３．溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で５５〜８５％、および１２時間で少なくとも８０％である、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３４．アマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％のアマンタジンの放出によってさらに特徴づけられる、実施形態２９に記載の使用または組成物。
３５．単回用量の組成物の投与後の組成物のＡＵＣプロフィールが、以下：ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の５％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約５〜１５％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約１０〜４０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約２５〜６０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約４０〜７５％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣ
によって特徴付けられる、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３６．定常状態条件での組成物の１日１回の投与後の組成物のＡＵＣプロフィールが、以下：ＡＵＣ_２４の約２〜２５％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約１５〜５０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約３０〜７０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_２４の約６０〜９５％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣによって特徴づけられる、実施形態１から３１のいずれか１つに記載の使用または組成物。
３７．実施形態１、３、または５から３２のいずれか１つに具体化した薬学的組成物または実施形態２、４、または５から３２のいずれか１つの使用であって、組成物が経口投与用であり、経口投与用カプセルを含み、カプセルが複数のペレットを含み、各ペレットが、以下：
（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および
（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティング
を含む、薬学的組成物または使用。
３８．持続放出コーティングが、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む、実施形態３２に記載の使用または組成物。
３９．ペレットコアが、コアシード上にコーティングしたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む、実施形態３３または３４のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４０．ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンが４０〜６０重量％の量で存在し、結合剤が８〜２５重量％の量で存在し、コアシードが８〜２５重量％の量で存在し、エチルセルロースが１０〜２０重量％の量で存在し、ポビドンが１〜４重量％の量で存在し、可塑剤が１〜４重量％の量で存在する、実施形態３５に記載の使用または組成物。
４１．ペレットコアと持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む、実施形態３３から３６のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４２．ペレットコアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む、実施形態３５から３７のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４３．可塑剤が、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される、実施形態４２から３８のいずれか１つに記載の使用または組成物。
４４．組成物を経口投与する工程を含む、必要とするヒト被験体におけるパーキンソン病の処置方法で用いる実施形態３３から３９のいずれか１つに記載の組成物。
【０１３２】
本明細書中のいくつかの実施形態は、アマンタジンを必要とする被験体に投与する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満に経口投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、就寝時刻より前の１時間未満に投与する。いくつかの実施形態では、患者はパーキンソン病と診断されている。いくつかの実施形態では、組成物を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、組成物を投与前に食品に添加する。いくつかの実施形態では、アマンタジンの血漿濃度は、投与後少なくとも１時間増加しない。いくつかの実施形態では、アマンタジンの血漿濃度は、投与後少なくとも２時間増加しない。いくつかの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは９〜１５時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘは７〜１３時間である。いくつかの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは投与後１０〜１４時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘは８〜１２時間である。いくつかの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは投与後１１〜１３時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘは９〜１１時間である。いくつかの実施形態では、ヒト被験体への組成物の１日１回の経口投与により、投与３時間後の２５％未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる。いくつかの実施形態では、ＰＫ曲線のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比は１．５〜２．０である。いくつかの実施形態では、ＰＫ曲線のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比は１．７〜１．９である。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比は１．２〜１．６である。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−朝／Ｃ−ａｖｅ−夜比は１．３〜１．５である。いくつかの実施形態では、定常状態での日中の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−日中）は５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、定常状態での朝の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−朝）は５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、アマンタジンは塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンである。いくつかの実施形態では、組成物は５０〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つ、２つ、３つ、または４つの単位投薬形態として投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、それぞれ１３０〜２１０ｍｇの持続放出アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つまたは２つの単位投薬形態として投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセルサイズ番号１のカプセル内に存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、２００〜３５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む２つの単位投薬形態として投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、５０〜２００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１００〜１２５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は１１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、絶食状態のヒト被験体への単回用量の組成物の経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および１ｍｇのアマンタジンあたり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が得られる。いくつかの実施形態では、ヒト被験体へのある用量の組成物の１日１回の経口投与により、以下によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる：（ａ）１ｍｇのアマンタジンあたり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ；（ｂ）１ｍｇのアマンタジンあたり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および（ｃ）１ｍｇのアマンタジンあたり４４〜８３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０−２４。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロフィールは、以下によってさらに特徴づけられる：（ｄ）投与後少なくとも１時間アマンタジンの血漿濃度が増加しないこと、および（ｅ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．５〜２．０。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロフィールは、以下によってさらに特徴づけられる：（ｆ）投与後少なくとも２時間アマンタジン濃度が増加しないこと、および（ｇ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．７〜１．９。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、２時間で２５％以下、６時間で５５〜８５％、および１２時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、２時間で２５％以下、６時間で２５〜５５％、および１２時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、１時間で２０％以下、２時間で２５〜４５％、４時間で５０〜８０％、および８時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、アマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％のアマンタジン放出によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、単回用量の組成物の投与後の組成物のＡＵＣプロフィールは、以下によって特徴付けられる：ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の５％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約５〜１５％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約１０〜４０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約２５〜６０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約４０〜７５％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣ。いくつかの実施形態では、定常状態条件での組成物の１日１回の投与後の組成物のＡＵＣプロフィールは、以下によって特徴づけられる：ＡＵＣ_２４の約２〜２５％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約１５〜５０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約３０〜７０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_２４の約６０〜９５％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ。
【０１３３】
本明細書中のいくつかの実施形態は、アマンタジンでの処置を受けるヒト被験体における睡眠障害の軽減方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、就寝時刻より前の１時間未満に投与する。いくつかの実施形態では、患者はパーキンソン病と診断されている。いくつかの実施形態では、組成物を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、組成物を投与前に食品に添加する。いくつかの実施形態では、アマンタジンの血漿濃度は、投与後少なくとも１時間増加しない。いくつかの実施形態では、アマンタジンの血漿濃度は、投与後少なくとも２時間増加しない。いくつかの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは９〜１５時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘは７〜１３時間である。いくつかの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは投与後１０〜１４時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘは８〜１２時間である。いくつかの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは投与後１１〜１３時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘは９〜１１時間である。いくつかの実施形態では、ヒト被験体への組成物の１日１回の経口投与により、投与３時間後の２５％未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる。いくつかの実施形態では、ＰＫ曲線のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比は１．５〜２．０である。いくつかの実施形態では、ＰＫ曲線のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比は１．７〜１．９である。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比は１．２〜１．６である。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−朝／Ｃ−ａｖｅ−夜比は１．３〜１．５である。いくつかの実施形態では、定常状態での日中の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−日中）は５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、定常状態での朝の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−朝）は５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、アマンタジンは塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンである。いくつかの実施形態では、組成物は５０〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つ、２つ、３つ、または４つの単位投薬形態として投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、それぞれ１３０〜２１０ｍｇの持続放出アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つまたは２つの単位投薬形態として投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセルサイズ番号１のカプセル内に存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、２００〜３５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む２つの単位投薬形態として投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、５０〜２００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１００〜１２５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は１１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、絶食状態のヒト被験体への単回用量の組成物の経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および１ｍｇのアマンタジンあたり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が得られる。いくつかの実施形態では、ヒト被験体へのある用量の組成物の１日１回の経口投与により、以下によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる：（ａ）１ｍｇのアマンタジンあたり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ；（ｂ）１ｍｇのアマンタジンあたり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および（ｃ）１ｍｇのアマンタジンあたり４４〜８３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０−２４。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロフィールは、以下によってさらに特徴づけられる：（ｄ）投与後少なくとも１時間アマンタジンの血漿濃度が増加しないこと、および（ｅ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．５〜２．０。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロフィールは、以下によってさらに特徴づけられる：（ｆ）投与後少なくとも２時間アマンタジン濃度が増加しないこと、および（ｇ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．７〜１．９。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、２時間で２５％以下、６時間で５５〜８５％、および１２時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、２時間で２５％以下、６時間で２５〜５５％、および１２時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、１時間で２０％以下、２時間で２５〜４５％、４時間で５０〜８０％、および８時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、アマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％のアマンタジン放出によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、単回用量の組成物の投与後の組成物のＡＵＣプロフィールは、以下によって特徴付けられる：ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の５％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約５〜１５％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約１０〜４０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約２５〜６０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約４０〜７５％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣ。いくつかの実施形態では、定常状態条件での組成物の１日１回の投与後の組成物のＡＵＣプロフィールは、以下によって特徴づけられる：ＡＵＣ_２４の約２〜２５％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約１５〜５０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約３０〜７０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_２４の約６０〜９５％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ。
【０１３４】
本明細書中のいくつかの実施形態は、パーキンソン病患者におけるレボドパ誘発性ジスキネジアの処置方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満に１日１回経口投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、就寝時刻より前の１時間未満に投与する。いくつかの実施形態では、患者はパーキンソン病と診断されている。いくつかの実施形態では、組成物を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、組成物を投与前に食品に添加する。いくつかの実施形態では、アマンタジンの血漿濃度は、投与後少なくとも１時間増加しない。いくつかの実施形態では、アマンタジンの血漿濃度は、投与後少なくとも２時間増加しない。いくつかの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは９〜１５時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘは７〜１３時間である。いくつかの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは投与後１０〜１４時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘは８〜１２時間である。いくつかの実施形態では、アマンタジンの単回用量のＴｍａｘは投与後１１〜１３時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘは９〜１１時間である。いくつかの実施形態では、ヒト被験体への組成物の１日１回の経口投与により、投与３時間後の２５％未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる。いくつかの実施形態では、ＰＫ曲線のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比は１．５〜２．０である。いくつかの実施形態では、ＰＫ曲線のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比は１．７〜１．９である。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比は１．２〜１．６である。いくつかの実施形態では、定常状態でのＣ−ａｖｅ−朝／Ｃ−ａｖｅ−夜比は１．３〜１．５である。いくつかの実施形態では、定常状態での日中の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−日中）は５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、定常状態での朝の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−朝）は５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、アマンタジンは塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンである。いくつかの実施形態では、組成物は５０〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つ、２つ、３つ、または４つの単位投薬形態として投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、それぞれ１３０〜２１０ｍｇの持続放出アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つまたは２つの単位投薬形態として投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセルサイズ番号１のカプセル内に存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、２００〜３５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む２つの単位投薬形態として投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、５０〜２００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１００〜１２５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は１１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む。いくつかの実施形態では、絶食状態のヒト被験体への単回用量の組成物の経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および１ｍｇのアマンタジンあたり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が得られる。いくつかの実施形態では、ヒト被験体へのある用量の組成物の１日１回の経口投与により、以下によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる：（ａ）１ｍｇのアマンタジンあたり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ；（ｂ）１ｍｇのアマンタジンあたり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および（ｃ）１ｍｇのアマンタジンあたり４４〜８３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０−２４。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロフィールは、以下によってさらに特徴づけられる：（ｄ）投与後少なくとも１時間アマンタジンの血漿濃度が増加しないこと、および（ｅ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．５〜２．０。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロフィールは、以下によってさらに特徴づけられる：（ｆ）投与後少なくとも２時間アマンタジン濃度が増加しないこと、および（ｇ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．７〜１．９。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、２時間で２５％以下、６時間で５５〜８５％、および１２時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、２時間で２５％以下、６時間で２５〜５５％、および１２時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、１時間で２０％以下、２時間で２５〜４５％、４時間で５０〜８０％、および８時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、アマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールは、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％のアマンタジン放出によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、単回用量の組成物の投与後の組成物のＡＵＣプロフィールは、以下によって特徴付けられる：ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の５％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約５〜１５％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約１０〜４０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約２５〜６０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約４０〜７５％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣ。いくつかの実施形態では、定常状態条件での組成物の１日１回の投与後の組成物のＡＵＣプロフィールは、以下によって特徴づけられる：ＡＵＣ_２４の約２〜２５％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約１５〜５０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約３０〜７０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_２４の約６０〜９５％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ。
【０１３５】
本明細書中のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載の方法のいずれかのための薬学的組成物であって、組成物が経口投与用であり、経口投与用カプセルを含み、カプセルが複数のペレットを含み、各ペレットは、以下：（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンは４０〜６０重量％の量で存在し、結合剤は１〜２５重量％の量で存在し、コアシードは８〜２５重量％の量で存在し、エチルセルロースは１０〜２０重量％の量で存在し、ポビドンは１〜４重量％の量で存在し、可塑剤は１〜４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、さらに、ペレットコアと持続放出コーティングとの間にシールコーティングを含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される。
【０１３６】
本明細書中のいくつかの実施形態は、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を必要とするヒト被験体に投与する方法であって、経口投与用のカプセル中にアマンタジンを含む薬学的組成物を経口投与する工程を含み、カプセルが複数のペレットを含み、各ペレットは、以下：（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンは４０〜６０重量％の量で存在し、結合剤は１〜２５重量％の量で存在し、コアシードは８〜２５重量％の量で存在し、エチルセルロースは１０〜２０重量％の量で存在し、ポビドンは１〜４重量％の量で存在し、可塑剤は１〜４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、さらに、ペレットコアと持続放出コーティングとの間にシールコーティングを含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される。いくつかの実施形態は、必要とするヒト被験体のパーキンソン病の処置を含む。
【０１３７】
本明細書中のいくつかの実施形態は、必要とする患者への１日１回の経口投与に適切な薬学的組成物であって、組成物は、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回の投与において２つ以下のサイズ０以下のカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、１１０〜２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、組成物は複数のペレットを含み、各ペレットは、以下：（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物はアマンタジンを含み、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンは４０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、直径が１００ミクロンと５００ミクロンとの間の糖または微結晶性セルロースを含むコアシードを含む。いくつかの実施形態では、嵩密度は０．５ｇｍ／ｃｍ^３と１ｇｍ／ｃｍ^３との間である。いくつかの実施形態では、組成物は、ペレットコアと持続放出コーティングとの間にシールコーティングを含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される。
【０１３８】
本明細書中のいくつかの実施形態は、ヒト被験体におけるパーキンソン病の処置方法であって、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回の投与において２つ以下のサイズ０以下のカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む組成物を経口投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、１１０〜２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、組成物は複数のペレットを含み、各ペレットは、以下：（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物はアマンタジンを含み、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンは４０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、直径が１００ミクロンと５００ミクロンとの間の糖または微結晶性セルロースを含むコアシードを含む。いくつかの実施形態では、嵩密度は０．５ｇｍ／ｃｍ^３と１ｇｍ／ｃｍ^３との間である。いくつかの実施形態では、組成物は、ペレットコアと持続放出コーティングとの間にシールコーティングを含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される。
【０１３９】
本明細書中のいくつかの実施形態は、ヒト被験体におけるレボドパ誘発性ジスキネジアの処置方法であって、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回の投与において２つ以下のサイズ０以下のカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む組成物を経口投与する工程を含む、方法を提供する。本明細書中のいくつかの実施形態は、ヒト被験体における外傷性脳損傷の処置方法であって、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回の投与において２つ以下のサイズ０以下のカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む組成物を経口投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態は、ヒト被験体における外傷性脳損傷の処置方法であって、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回の投与において２つ以下のサイズ０以下のカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む組成物を経口投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態は、ヒト被験体における疲労の処置方法であって、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回の投与において２つ以下のサイズ０以下のカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む組成物を経口投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、１１０〜２２０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、組成物は複数のペレットを含み、各ペレットは、以下：（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物はアマンタジンを含み、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンは４０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、直径が１００ミクロンと５００ミクロンとの間の糖または微結晶性セルロースを含むコアシードを含む。いくつかの実施形態では、嵩密度は０．５ｇｍ／ｃｍ^３と１ｇｍ／ｃｍ^３との間である。いくつかの実施形態では、組成物は、ペレットコアと持続放出コーティングとの間にシールコーティングを含む。いくつかの実施形態では、ペレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法は、就寝時刻より前の３時間未満に患者に組成物を投与する工程を含む。
【０１４０】
本発明は、以下の実施例を参照してより深く理解することができ、実施例は、特許請求の範囲の範囲を制限することを意図しない。
【実施例】
【０１４１】
実施例１： アマンタジンを持続放出コーティングしたペレット処方物
夜間投与のためにデザインしたアマンタジンＨＣｌを持続放出コーティングしたペレット組成物を、以下の表１に示す成分および相対量を使用して調製した。各組成物について、薬物コーティング液を、撹拌しながらＨＰＭＣ ５ｃｐｓおよびコポビドンをイソプロピルアルコールに添加することによって調製した。精製水をこの分散液に添加し、透明な溶液が形成されるまで撹拌し続けた。次いで、薬物（アマンタジンＨＣｌ）をこの結合剤溶液に添加し、薬物が完全に溶解するまで撹拌し続けた。最後に、タルクを添加し、撹拌によって均一に分散させた。
【０１４２】
セルフィアビーズ（篩サイズ♯３５〜♯５０（すなわち、３００〜５００ミクロン））を、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニットにロードした。薬物コーティング分散液を、ビーズ上に噴霧し、その後に一定期間乾燥させた。得られた薬物コーティングしたペレットを篩にかけて、篩♯１８と♯２４との間の画分（直径およそ７００μｍ〜１ｍｍ）を保持した。
【０１４３】
シールコーティング液を、撹拌しながらＨＰＭＣ ５ｃｐｓをイソプロピルアルコールに添加することによって調製した。精製水をこの分散液に添加し、透明な溶液が形成されるまで撹拌し続けた。タルクを添加し、撹拌によって均一に分散させた。篩にかけた薬物コーティングしたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードした。シールコーティング分散液を薬物コーティングしたペレット上に噴霧し、その後に一定期間乾燥させてペレット中に残存する溶媒および水を除去した。得られたシールコーティングしたペレットを篩にかけて、篩♯１８と♯２４との間の画分を保持した。
【０１４４】
ＥＲコーティング液を、イソプロピルアルコールおよび精製水中にエチルセルロース（粘度７ｃｐｓ）を溶解し、透明な溶液が形成されるまで撹拌することによって調製した。次いで、ポビドンＫ−９０をこの透明な溶液に溶解し、その後に撹拌しながら可塑剤ミグリオール８１２Ｎを添加して透明な溶液を形成させた。篩にかけたシールコーティングしたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードした。ＥＲコーティング液をシールコーティングしたペレット上に噴霧し、その後に一定期間乾燥させてＥＲコートに影響を与え、ペレット中に残存する溶媒および水を除去した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを、アニュラス領域中のコーティングしたペレットのベッド上部に噴霧し、その後にＷｕｒｓｔｅｒユニット中でペレットを再循環させてステアリン酸マグネシウムをコーティングしたペレットとブレンドした。得られたＥＲコーティングされたペレットを篩にかけて、篩♯１８と♯２４との間の画分を保持した。
【０１４５】
所望の重量の単位用量を含むＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して空の１硬ゼラチンカプセルシェル（１００〜１４０ｍｇ強度についてはサイズ１）に充填した。
【０１４６】
【表１】

溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、上記で調製したカプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解を試験した。所望の溶解規格を満たすカプセルは、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％の薬物を放出した。例示的な溶解プロフィールでは、１時間で薬物放出０％、２時間で１２％放出、４時間で４３％放出、６時間で６８％放出、８時間で８３％放出、１０時間で９２％放出、および１２時間で９７％放出であった。上記方法にしたがって調製したカプセルは、良好な貯蔵安定性およびスケールアップの際のバッチ毎の再現性を示した。
【０１４７】
実施例２：より大量の薬物を負荷したアマンタジンを持続放出コーティングしたペレット処方物
夜間投与のためにデザインしたアマンタジンＨＣｌを持続放出コーティングしたペレット組成物を、以下の表２に示す成分および相対量ならびに実施例１に記載の製造過程を使用して調製した。
【０１４８】
不活性コアの直径は、２００〜３００ミクロンである。コーティングしたペレットの直径は、６００〜１２００ミクロンである。コーティングしたペレットの嵩密度は、０．７〜１．２ｇ／ｃｍ^３である。
【０１４９】
所望の重量の単位用量を含むＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して空の硬ゼラチンカプセルシェル（１７０ｍｇ強度についてはサイズ１）に充填する。
【０１５０】
【表２】

溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、上記で調製したカプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解を試験し、このカプセルは２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％の薬物を放出する。
【０１５１】
実施例３： アマンタジン持続放出コーティングしたペレット処方物
夜間投与に適切なアマンタジンＨＣｌ持続放出コーティングしたペレット組成物を、以下の表３に示した成分および相対量ならびに実施例１に記載の製造過程を使用して調製した。
【０１５２】
単位用量を含む所望の重量のＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して空の番号１硬ゼラチンカプセルシェル（強度１００ｍｇ）に充填した。
【０１５３】
【表３】

溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、上記で調製したカプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解を試験した。結果を図１に示す。
【０１５４】
実施例４：押出球形化によって作製したアマンタジン持続放出処方物
夜間投与のためにデザインしたアマンタジンＨＣｌ持続放出組成物を、以下の表４に示す成分および相対量ならびに下記の製造過程を使用して調製する。
【０１５５】
アマンタジンＨＣｌ、微結晶性セルロース、およびラクトース一水和物のブレンドを調製し、湿塊を、ポビドン水溶液を使用して高剪断造粒機中で調製する。１ｍｍ篩を使用して湿塊を押し出し、押し出された塊をスフェロナイザーを使用して球形化する。ペレットを箱形乾燥機で乾燥させてコアペレットを得る。コアペレットを、パンコーター中にて持続放出コーティング液でコーティングする。所望の重量の単位用量を含むＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して空の１硬ゼラチンカプセルシェル（１７０ｍｇ強度）に充填する。
【０１５６】
【表４】

溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、上記で調製したカプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解を試験し、このカプセルは２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％の薬物を放出する。
【０１５７】
実施例５：ＩＲアマンタジンと比較したアマンタジンＥＲの処方物の薬物動態学的測定
目的：本研究の主な目的は、実施例３の持続放出処方物のＰＫ特性を確認し、絶食条件下で健康な成人被験体に単回用量として投与した１００ｍｇのフィルムコーティングしたＩＲアマンタジンＨＣｌ錠（シンメトレル（登録商標））と比較して異なる放出特性を有する実施例３に記載のアマンタジンＨＣｌのＥＲカプセルの３つのプロトタイプ処方物の薬物動態学的プロフィール、安全性、および耐容性を決定することであった。
【０１５８】
研究デザイン：これは第１相、無作為抽出、単回用量、非盲検、４期、交差、絶食状態の薬物動態学的研究であり、単回用量１００ｍｇの異なる放出特性を有するアマンタジンＥＲカプセルの３つの処方物を単回用量１００ｍｇの市販のアマンタジンＩＲ錠（シンメトレル（登録商標））と比較した。図１に示すように、３つのＥＲ処方物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのアマンタジン放出速度が異なっていた。
【０１５９】
方法：被験体を、研究スクリーニングの２１日以内の第１期に入院させた。入院翌日に被験体に投与し、投与２４時間後に退院させた。被験体に、退院後、投与５６時間後および１５２時間後に追跡調査のために再度来院するように依頼した。各投与期間を、休薬のために少なくとも７日間の間隔をあけた。
【０１６０】
一晩の絶食後、２４０ｍＬの水を使用して座りながら、処方物を被験体に投与した。血液サンプルを、各投与から０（投与前）、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２４（退院）、および５６時間後に採取した。血漿サンプルを、有効な液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法によってアマンタジンについてアッセイした。薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン４．１以降；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用した非コンパートメント解析を使用して計算した。
【０１６１】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、線形混合効果モデルを使用した治験薬の単回投与後のデータから決定されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞の自然対数に対して行った。モデルは、被験体、順序、期間、およびレジメンの効果を含んでいた。被験体に対する効果が無作為であった一方で、順序、期間、およびレジメンの効果を固定した。ＡＵＣ（ＥＲ処方物についての相対的生物学的利用能）およびＣｍａｘの両方についてのＥＲ対ＩＲ比を計算した。研究を通して有害事象をモニタリングした。生命兆候（脈拍数、血圧、および体温）、臨床検査測定値（生化学、血液学、および尿検査）、およびＥＣＧを、研究中の種々の時点で収集した。
【０１６２】
結果： 全部で２０人の被験体が研究に参加した。平均年齢は２５．５歳（２０〜３８歳の範囲）であった。研究は、８人の男性被験体（４０％）および１２人の女性被験体（６０％）から構成され、平均体型指数（ＢＭＩ）は２３．６ｋｇ／ｍ^２±２．８５であった。人種構成は１００％コーカサス人であった。１５人の被験体に、全部で４つの処置を施した。
【０１６３】
本研究のＰＫの結果は、シンメトレル（登録商標）と比較したＣｍａｘ値の減少およびＴｍａｘの増加に基づいて、３つ全てのアマンタジンＥＲ処方物の吸収速度が減少したことを示していた（表５、図５、６）。ＩＲ処方物は、最高の平均Ｃｍａｘ（２７７±７３．９ｎｇ／ｍＬ）および最短のＴｍａｘの中央値（４時間）を有していた。処方物Ａ、Ｂ、およびＣは、徐々にＣｍａｘ値が低下し、Ｔｍａｘ値が延長された。処方物Ａ、Ｂ、およびＣについて、それぞれ、Ｃｍａｘは２０４±６１．４から１６６±３４．８、１４９±３４．４ｎｇ／ｍＬへと減少し、Ｔｍａｘの中央値は７．０時間から１１．０時間、１４．０時間へと増加した。ＡＵＣ０−∞によって測定した場合の総アマンタジン曝露は、シンメトレル（登録商標）よりも３つ全てのアマンタジンＥＲ処方物でわずかに低いが、３つ全ての処方物は、許容され得る生物学的利用能（８５〜９５％）を有していた。
【０１６４】
【表５】

【０１６５】
【表６】

実施例６：アマンタジンＥＲの食品−効果評価
目的：主な目的は、夜間投与に適切なアマンタジンＥＲ処方物が食品と共に投与した場合に優れた生物学的利用能を示すことを証明することであった。本発明者らは、高脂肪食および絶食状態の両方で投与した場合の１００ｍｇカプセルのアマンタジンＥＲ処方物（実施例３、処方物Ｂ）の薬物動態を決定した。
【０１６６】
研究デザイン：これは、満腹状態および絶食状態の健康な成人（１８〜４５歳）の男性被験体および女性被験体における１００ｍｇ処方物Ｉの単回投与と比較するための第１相、無作為抽出、単回用量、非盲検、２期、交差の食品−効果研究であった。研究は、２１日目から−２日目のスクリーニング期（計画した投与日前）および２つの処置期間（期間１および期間２）（処置期間の間に８日間の休薬期間を含む）からなっていた。
【０１６７】
方法：一晩の絶食後、絶食条件については周囲温度の２４０ｍＬの水を使用して座りながら、処方物を被験体に投与した。摂食条件については、一晩の絶食後、被験体に高脂肪および高カロリーの試験食（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｆｏｏｄ−Ｅｆｆｅｃｔ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｆｅｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２）を朝食として与え、試験薬投与の３０分前以内に完全に消費するように要求した。被験体を２つの順序のうちの１つに無作為抽出し、順序は、それぞれ、８日間の休薬期間をおいた摂食条件および絶食条件下での処置的投与から構成された。
【０１６８】
各期間について、薬物動態学的血液サンプルを、投与前ならびに各期間における投与から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２４、２８、４８、７２、９６、および１４４時間後に採取した。被験体を、研究用製品投与の少なくとも１５時間前に臨床施設に収容し、各期間において研究用製品投与の少なくとも２８時間臨床施設に滞在させた。各期間における２８時間後のサンプルを、外来を基本として採取した。血漿中のアマンタジンを、有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって定量した。アマンタジンについてＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌソフトウェア−バージョン５．０．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）を使用して、薬物動態学的パラメーターを、非コンパートメントモデルによる薬物濃度−時間プロフィールから計算した。母平均のｌｎ変換したＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、およびＡＵＣ_∞摂食／絶食比についての点推定および９０％信頼区間（ＣＩ）が完全に８０％〜１２５％の標準的許容範囲内にある場合、食品効果なしと定義した。アマンタジンの全統計解析を、ＳＡＳ（登録商標）リリース９．１．３（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）のＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤを使用して行った。
【０１６９】
日常的な安全性のモニタリングを、全被験体において投与中および投与後に行った。
【０１７０】
結果：全部で２６人の被験体が研究に参加し、１９人（７３％）が男性であり、７人（２７％）が女性であった。平均年齢は２６歳（１９〜４４の範囲）であり、平均ＢＭＩは２２．４ｋｇ／ｍ^２（１８．１〜２９．８の範囲）であった。人種構成は１００％アジア人であった。全被験体に少なくとも１用量の治験薬を投与し、安全性解析に参加させた。２４人（９２．３％）の被験体が研究を完了し、薬物動態解析に参加させた。２人の被験体（７．７％）が、プロトコール逸脱のために研究完了前に処置を中止した。
【０１７１】
本研究の結果（表７）は、処方物Ｂの単回用量の薬物動態は食品の影響を受けないことを示す。食品を使用するか使用しないで投与したアマンタジン吸収のＣ_ｍａｘによって測定される速度ならびにＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}およびＡＵＣ_０−∞によって測定される範囲は等価であった（表８）。
【０１７２】
【表７】

【０１７３】
【表８】

結論：本研究の結果は、アマンタジンＥＲの単回用量の薬物動態は食品の影響を受けないことを示す。食品を使用するか使用しないで投与したアマンタジン吸収のＣ_ｍａｘによって測定される速度ならびにＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}およびＡＵＣ_０−∞によって測定される範囲は等価であった。
【０１７４】
実施例７：絶食条件下での健康な成人におけるアマンタジンＨＣｌ ＥＲカプセルの１日１回投与とアマンタジンＨＣｌ ＩＲ錠剤の１日２回投与とを比較した薬物動態研究。
【０１７５】
目的：本研究の主な目的は、反復投与または慢性投与下での定常状態で、夜間投与に適切なＥＲアマンタジン処方物の薬物動態学を測定することであった。これにより、夜間に投与したＥＲアマンタジン処方物のさらなる安全性および有効性の研究のための重要なＰＫパラメーター（すなわち、Ｃ−ａｖｅ−朝、Ｃ−ａｖｅ−日中、Ｃ−ａｖｅ−夜）の計算が可能である。本発明者らは、市販の即時放出（ＩＲ）処方物として１日２回投与したアマンタジンＨＣｌと１日１回のアマンタジン持続放出（ＥＲ）処方物（実施例３、処方物Ｂ）との単回用量および反復用量の薬物動態を比較した。
【０１７６】
研究デザイン： これは、２期、複数回用量の交差研究であった。スクリーニング２１日後、２６人の健康な男性および女性の被験体を無作為抽出して、第Ｉ期に２つの処置（アマンタジンＥＲ ２００ｍｇを１日１回またはアマンタジンＩＲ １００ｍｇを１日２回）のうちの１つを施し、次いで、第ＩＩ期に交差させて他方の処置を施した。
【０１７７】
方法：１日目に治験薬投与を開始した。２日目に治験薬を投与しなかった。３日目に複数回投与を開始し、７日間継続させた（９日目まで）。８日間の休薬期間により、用量投与の間隔をあけた。治験薬を、２４０ｍＬの飲料水と共に投与した。投与１時間以内は他の流動物を許可しなかった。各期間中、薬物動態解析用の血液サンプルを、投与前ならびに最初の投与の１、２、３、４、５、６、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２４、２８、３６、および４８時間後に採取した。朝のトラフ値（投与前）用の血液サンプルを、７日目および８日目に採取した。９日目の朝の投与の直前ならびにその１、２、３、４、５、６、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２４、２８、４８、７２、および９６時間後に血液サンプルを再度採取した。９日目の朝の投与から２８時間後のサンプルを、各期間に外来を基本として採取した。血漿アマンタジンを、有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって定量した。薬物動態学的パラメーターを、アマンタジンについてＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌソフトウェアバージョン５．０．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）を使用した非コンパートメントモデルによる薬物濃度−時間プロフィールから計算した。
【０１７８】
統計解析を行って、市販の即時放出（ＩＲ）処方物として１日２回投与したアマンタジンＨＣｌと１日１回の持続放出（ＥＲ）処方物（処方物Ｂ）とを比較して単回用量および反復用量の薬物動態プロフィールを評価した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、線形混合効果モデルを使用した研究９日目の治験薬投与後のデータから決定したＣ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎ、およびＡＵＣ_２４の自然対数に対して行った。モデルは、順序、期間、レジメンについての固定効果および変量効果を含んでいた。信頼区間を使用して、等価な評価のための２つの片側検定手順を行った。信頼区間を、ＡＮＯＶＡモデルのフレームワーク内で得た平均対数の相違についての信頼区間のエンドポイントの累乗によって得た。自然対数変換データ由来の信頼区間の上限および下限を、逆数で累乗して幾何平均の比についての９０％信頼区間を得た。累乗した９０％信頼区間が区間（８０．００％、１２５．００％）内に完全に含まれる場合、同等性が確率された。
【０１７９】
反復測定ＡＮＯＶＡを、未変換データおよびｌｎ変換データの両方に対する５％有意水準での７、８、および９日目についてのＣ_ｍｉｎの比較のために行った。反復測定ＡＮＯＶＡ検定によって有意でないことが見い出された場合、定常状態が証明された。アマンタジンの統計解析を、ＳＡＳ（登録商標）リリース９．１．３（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）のＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤを使用して行った。
【０１８０】
日常的な安全性モニタリングを、全被験体における投与中および投与後ならびに研究の終了時に行った。
【０１８１】
結果：全部で２６人の被験体が研究に参加し、２２人（８４．６％）が男性であり、４人（１５．４％）が女性であった。平均年齢は２６歳（１９〜４２の範囲）であり、平均ＢＭＩは２２．９ｋｇ／ｍ^２（１８．１〜２８．８の範囲）であった。人種構成は１００％アジア人であった。全被験体に少なくとも１用量の治験薬を投与し、安全性解析に参加させた。２４人（９２．３％）の被験体が研究を完了し、薬物動態解析に参加させた。２人の被験体（７．７％）が、投与１２時間以内の嘔吐（薬物動態の排除基準）のために研究完了前にＰＫ解析を中止した。
【０１８２】
半減期から予想されるように、アマンタジンＥＲの１日１回の投与およびアマンタジンＩＲの１日２回の投与により、１日目と比較して９日目に、より高いＣ_ｍａｘおよびＡＵＣによって測定されたように蓄積が認められた（表９および図２）。７、８、および９日目の類似のトラフレベルによって証明されるように、両処方物について９日目までに定常状態が達成された（データ示さず）。定常状態で（９日目）、血漿濃度（図２、表９）および薬物動態学的パラメーター（表９）は、両処方物で類似していた。さらに、処方物は、定常状態のＣ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎ、およびＡＵＣ_０−２４によって測定した場合にアマンタジンの吸収範囲および吸収速度に関して同等であり（表９）、この同等性は、８０％〜１２５％の範囲内のアマンタジンＩＲに対するアマンタジンＥＲの試験の最小２乗平均対定常状態のＣ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎ、およびＡＵＣ_０−２４の基準の比の９０％ＣＩによって定義される。
【０１８３】
【表９】

１日１回の夜間投与についてのＥＲアマンタジン処方物の安定性の決定で重要な一定のさらなるＰＫパラメーターも表１０中に報告する。
【０１８４】
【表１０】

結論：ＥＲアマンタジン処方物は、所望の定常状態ＰＫ特性を示し、この特性は、夜間投与ならびに所望の有効性および耐容性という利点の達成に同様に適切であろう。具体的には、夜間に１日１回投与したＥＲアマンタジン処方物により、投与０〜８時間後と比較して投与８〜１２時間後のアマンタジン血漿濃度の初期増加は比較的ゆっくりであり、平均アマンタジン血漿濃度が高い。したがって、夜間に投与した場合、ＩＲアマンタジンと比較して、夜間アマンタジン血漿濃度に対する平均期間の比がより高い。したがって、この処方物は、現行の実務よりも高い用量での投与に十分に適しており、それにより、ＬＩＤ、疲労、およびパーキンソン病の処置において比較的十分に許容され、潜在的に優れた有効性を提供すると期待される。
【０１８５】
実施例８：健康なボランティアにおけるアマンタジンＨＣｌ ＥＲカプセルの夜間１回投与とアマンタジンＨＣｌ ＩＲ錠の１日２回の投与との比較研究。
【０１８６】
目的：主な目的は、健康なボランティアにおいて就寝時刻に１日１回投与したアマンタジン持続放出（ＥＲ）カプセル（処方物Ｂ）と１日２回投与したアマンタジン即時放出（ＩＲ）錠とを睡眠に及ぼす影響について比較することである。このＥＲ処方物は、Ｃａｖｅ、日中／Ｃａｖｅ、夜＝１．３０を示す。
【０１８７】
研究デザイン：これは、終夜睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）および標準化された質問表（スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）；改訂エプワース眠気尺度（ｍ−ＥＳＳ）／カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）；トロント病院俊敏試験（ＴＨＡＴ）／ＺＯＧＩＭ俊敏試験（ＺＯＧＩＭ−Ａ）；眠気／俊敏性の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ））によって評価した場合に３０人の健康なボランティアにおけるアマンタジンＥＲカプセル、ＱＨＳ、アマンタジンＩＲ錠ＢＩＤ、およびカフェインカプレット（実薬対照）の睡眠に及ぼす影響を比較するための単一施設、二重盲検、３つの偽薬、無作為抽出の交差研究である。
【０１８８】
治験薬を、３つの投与期間に投与する。１投与期間あたり１日投薬量の１つの薬物を投与する。各投与日を、１週間の休薬期間によって間隔をあける。アマンタジンＥＲ（処方物Ｂ）の１日投薬量は、１つの２２０ｍｇ錠（または２×１１０ｍｇカプセル）からなり、これを就寝時刻（ＱＨＳ；本研究目的については２３時と定義する）に投与する。アマンタジンＩＲの１日投薬量は、１つの１００ｍｇカプセルからなり、これを１日２回（ＢＩＤ；本研究目的については８時および１６時と定義する）投与する。カフェインの１日投薬量は、１つの１００ｍｇカプセルからなり、これを１日３回（ＴＩＤ；本研究目的については８時、１６時、および２３時と定義する）投与する。
【０１８９】
全被験体に、１日３回（８時、１６時、および２３時）投与する。各投与時間に、各被験体に活性薬物または適合するプラセボのいずれかを３つの各処置のために投与する。特定の投与時間に投与したカプセル、錠剤、またはカプレットが活性治験薬を含むかそれら自体であるかどうかと無関係に、被験体を割り当てられる投与の順序および期間にしたがってプラセボダミーを決定する。
【０１９０】
適格規準を満たす同意した被験体を３つの処置順序（群）のうちの１つに等しく無作為抽出し、各順序は、上記のように１週間の休薬期間によって間隔をあけた３つの１日処置期間を含む。さらに、各二重盲検投与日前に１日の単盲検のプラセボ導入を行う。これにより、被験体はＰＳＧ記録条件下にて臨床研究病棟（ＣＲＵ）での睡眠に順応し、個別のベースライン（ＢＬ）ＰＳＧ特性を確立することが可能である。
【０１９１】
各投与期間について、被験体を、活性治験薬投与１日目の前日に睡眠検査室を備えたＣＲＵに入院させる。被験体をＣＲＵ内で一晩滞在させ、活性薬物投与日は終日滞在させる。被験体を再度一晩滞在させ、次いで、翌日の朝にＣＲＵを退院させる。第１の投与期間のために、ＣＲＵへの入院日（−１日目）はスクリーニング期の最終日を構成し、ＣＲＵからの退院日は第１の休薬期間の初日（２日目）を構成する。第２の投与期間のために、ＣＲＵへの再入院日（７日目）は第１の休薬期間の最終日を構成し、退院日（９日目）は第２の休薬期間の初日を構成するであろう。第３の投与期間のために、ＣＲＵへの再入院日（１４日目）は第２の休薬期間の最終日を構成し、退院日（１６日目）は追跡期の初日を構成する。
【０１９２】
ＣＲＵへの入院日（再入院日）に、被験体に日常検査および生命兆候試験を行う。被験体に、単盲検様式で１６時および２３時に各プラセボダミー（アマンタジンＥＲ、アマンタジンＩＲ、およびカフェインについて）を投与する。被験体に有害事象（ＡＥ）について質問し、各投与の直前に生命兆候をチェックした。１６時の投与前に、日常的な臨床検査および薬物中毒のスクリーニング検査のために採血する。被験体を、ＰＳＧ記録条件下にて睡眠検査室内で一晩過ごさせる。
【０１９３】
活性治験薬の投与日に、被験体は７時に起床し、一連の睡眠および俊敏性の質問表に記入する。被験体に、８時、１６時、および２３時に治験薬（活性薬またはプラセボ）を投与する。被験体にＡＥについて質問し、各投与の直前に生命兆候をチェックした。２３時の投与前に血漿アマンタジン濃度を測定するために採血する。
【０１９４】
活性治験薬の投与の翌日に、被験体は７時に起床し、一連の睡眠および俊敏性の質問表に記入する。８時前（すなわち、最後の投与時間から９時間後）に、被験体にＡＥについて質問し、生命兆候をチェックした。また、血漿アマンタジン濃度の測定のために採血する。任意のＡＥを報告するためのサイトへの連絡に関する指示を、ＣＲＵからの退院前の被験体に概説する。次の投与期間のためのＰＳＵへの再訪（これを、２期および３期のための再訪に適用する）または電話による接触（これを、第３の投与期間後の追跡に適用する）のためのスケジュールを概説する。
【０１９５】
全被験体に対してＣＲＵから退院３日後（１９日目）に追跡電話調査を行う。
【０１９６】
ＡＥおよび併用薬を、研究を通してモニタリングする。血漿濃度の測定のために、血液サンプルを１、８、および１５日目の２３時の投与直前および２、９、および１６日目のおよそ８時に採取する。
【０１９７】
被験体による各時点での睡眠パラメーターならびに眠気および俊敏性の測定を列挙する。ＰＳＧおよび質問表の各要素由来の合成スコアおよびスコアの両方について作表し、分析する。測定した各パラメーターについて、記述要約統計量を、順序および処置によって計算する（平均（または必要に応じて中央値）、範囲、および標準偏差（ＳＤ）が含まれる）。
【０１９８】
選択した結果について推測統計学を行う。これは、分散と比較した処置群にわたる平均の間の相違の規模が処置結果の相違の可能性を示唆している。連続変数データを、パラメトリック統計学（適切な追加の事後解析および／または対応のあるＴ検定を使用した反復測定分散分析）によって分析する。分類データおよび正規分布に適合しないデータを、ノンパラメトリック統計（ウィルコクソン符合付き順位検定）によって分析する。ＰＳＧデータを、多変量解析および／またはスペクトル分析によって評価することもできる。
【０１９９】
結果：ＰＳＧおよび標準化された睡眠質問表（例えば、ＳＳＳ、ｍ−ＥＳＳ、ＫＳＳ、ＴＨＡＴ、ＺＯＧＩＭ−Ａ、またはＶＡＳ）によって測定した場合のアマンタジンＩＲのＢＩＤ投与と比較して２２０ｍｇのアマンタジンＥＲのＱＤ投与が睡眠障害を増加させないことまたは減少は、就寝時刻での１日１回の投与にアマンタジンＥＲが適切であることを証明している。
【０２００】
実施例９：パーキンソン病患者における夜間の１日１回のアマンタジンＨＣｌ ＥＲカプセル投与と１日２回のアマンタジンＨＣｌ ＩＲカプセル投与との睡眠に及ぼす影響および有効性の比較研究。
【０２０１】
目的：アマンタジン持続放出（ＥＲ）カプセルの睡眠に及ぼす影響および有効性を比較すること。
【０２０２】
研究デザイン：これは、１２０人のパーキンソン病患者におけるアマンタジン持続放出（ＥＲ）カプセルの睡眠に及ぼす影響および有効性を比較するための多施設、二重盲検の無作為抽出研究であり、この研究は、ＵＰＤＲＳ（統合パーキンソン病評点尺度）、ＵＰＤＲＳ−ＩＶ（統合パーキンソン病評点尺度 パートＩＶ）、ＡＩＭＳ（異常不随意運動尺度）、終夜睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）、および標準化された質問表（スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）、改訂エプワース眠気尺度（ｍ−ＥＳＳ）／カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）、トロント病院俊敏試験（ＴＨＡＴ）／ＺＯＧＩＭ俊敏試験（ＺＯＧＩＭ−Ａ）、眠気／俊敏性の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ））によって評価する。
【０２０３】
全治験薬を経口投与する。処置Ａは、午前中に投与したプラセボカプセルおよび就寝時刻に投与した２つの１１０ｍｇのアマンタジン（ＥＲ）カプセルおよびプラセボカプセルからなる。処置Ｂは、午前中に投与したプラセボカプセルおよび就寝時刻に投与した３つの１１０ｍｇのアマンタジン（ＥＲ）カプセルからなる。処置Ｃは、午前中に投与した１００ｍｇのアマンタジンＩＲカプセルならびに就寝時刻に投与した１００ｍｇのアマンタジンＩＲカプセルおよび２つのプラセボカプセルからなる。処置Ｄは、午前中に投与したプラセボカプセルおよび就寝時刻に投与した３つのプラセボカプセルからなる。
【０２０４】
適格規準を満たす同意した被験体を３つの処置群のうちの１つに等しく無作為抽出し、各処置期間は１４日間である。さらに、各二重盲検投与日前に１日の単盲検のプラセボ導入を行う。これにより、被験体はＰＳＧ記録条件下にて臨床研究病棟（ＣＲＵ）での睡眠に順応し、個別のベースライン（ＢＬ）ＰＳＧ特性を確立することが可能である。
【０２０５】
各投与期間について、被験体を、活性治験薬投与１日目の前日に睡眠検査室を備えたＣＲＵに入院させる。被験体をＣＲＵ内で一晩滞在させ、活性薬物投与日は終日滞在させる。被験体を再度一晩滞在させ、次いで、翌日の朝にＣＲＵを退院させる。
【０２０６】
標準的なスコアリング方法（ＵＰＤＲＳおよびＡＩＭが含まれる）を使用して、１、７、および１４日目の午前中にパーキンソンスコアを記録する。
【０２０７】
ＡＥおよび併用薬を、研究を通してモニタリングする。
【０２０８】
被験体による各時点での睡眠パラメーターならびに眠気および俊敏性の測定を列挙する。ＰＳＧおよび質問表の各要素由来の合成スコアおよびスコアの両方について作表し、分析する。測定した各パラメーターについて、記述要約統計量を、順序および処置によって計算する（平均（または必要に応じて中央値）、範囲、および標準偏差（ＳＤ）が含まれる）。
【０２０９】
選択した結果について推測統計学を行う。これは、分散と比較した処置群にわたる平均の間の相違の規模が処置結果の相違の可能性を示唆している。連続変数データを、パラメトリック統計学（適切な追加の事後解析および／または対応のあるｔ検定を使用した反復測定分散分析）によって分析する。分類データおよび正規分布に適合しないデータを、ノンパラメトリック統計（ウィルコクソン符合付き順位検定）によって分析する。ＰＳＧデータを、多変量解析および／またはスペクトル分析によって評価することもできる。
【０２１０】
結果：ＰＳＧおよび標準化された睡眠質問表（例えば、ＳＳＳ、ｍ−ＥＳＳ、ＫＳＳ、ＴＨＡＴ、ＺＯＧＩＭ−Ａ、またはＶＡＳ）によって測定した場合のＵＰＤＲＳ、ＵＰＤＲＳ−ＩＶ、ＡＩＭの改善、睡眠障害が増加しないことまたは減少は、就寝時刻での１日１回の投与にアマンタジンＥＲが適切であることを証明している。
【０２１１】
実施例１０．夜間に投与したより高い強度のアマンタジンＥＲ処方物の薬物動態学的特徴のシミュレーション
目的：目的は、実施例７に記載の臨床研究で作成したデータを使用して異なる用量レベルでの種々のＩＲおよびＥＲアマンタジンレジメンの定常状態の血漿濃度−時間プロフィールを予想し、夜間に投与したより高い強度のアマンタジンＥＲ処方物の利点を示すことである。
【０２１２】
方法論：実施例７に記載の研究手順（ＡＤＳ−５１０１−ＭＤ−１０４）あたり複数の用量のアマンタジンのＥＲ処方物およびＩＲ処方物を投与された健康なボランティア由来の血漿濃度−時間プロフィールを使用して、２つの処方物を各々記載した薬物動態モデルを作製した。本研究は、２６人の健康な成人の男性および女性のボランティアにおける１日１回のアマンタジンＥＲカプセルおよび１日２回のアマンタジンＩＲ錠を比較する非盲検、無作為抽出、２処置、２期の二元交差研究であった。２４人の固体由来の完全なデータを本演習で使用した。薬物動態評価のための血液サンプルを、１日目の単回投与後および９日目の定常状態で採取した。分析の第１段階では、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ５．２．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して、１次インプットおよび１次アウトプット、加重１／ｙ（ｙはアマンタジン血漿濃度である）を用いた一区画モデルを単回用量（１日目）および反復用量（９日目）のアマンタジンＩＲおよびＥＲ投与後に得た各個体の血漿濃度−時間データにフィッティングした。フィッティングを、両処方物について個別であるが、両日について同時に行った。使用したモデル仮定は、用量比例性および時間関数としての一定クリアランスを含む。
【０２１３】
モデルを以下の式によって示す：
【０２１４】
【数１】

（式中、Ｃは血漿濃度であり、Ｆは絶対生物学的利用能であり、Ｄは用量であり、Ｖは分布容積であり、ｋ_ａは吸収速度定数であり、ｋは消失速度定数であり、ｔは時間であり、ｔ_ｌａｇは吸収時間のずれである）。適合度を、予想される各モデルと研究ＡＤＳ−５１０１−ＭＤ−１０４から得た濃度−時間データとの比較によって検証した。式１を各個体の血漿濃度―時間データにフィッティングした後、２４人の各被験体についてのＶ／Ｆ、ｋ_ａ、ｋ、およびｔ_ｌａｇのモデルパラメーター推定値を得た。定常状態での予測度を、ＥＲ処方物およびＩＲ処方物としての２００ｍｇの連日投薬後に得られたアマンタジンの実測データと推定定常状態濃度との比較によって確認した（９日目）。
【０２１５】
第２の分析工程では、以下の投与レジメンにしたがって、各モデルパラメーター推定値を使用して、各パラメーター推定値の式１への再挿入および連続した７日間の投与の寄与の加算によって両処方物についての各個体の定常状態濃度−時間プロフィールをシミュレーションした。
１．２６０、３４０、および４２０ｍｇのＥＲ処方物の定常状態への１日１回（ＱＤ）の投与
２．１００ｍｇのＩＲ処方物の定常状態への１日３回（ＴＩＤ）の投与
３．１００ｍｇのＩＲ処方物の定常状態への１日２回（ＢＩＤ）の投与
結果： 図４は、種々のＥＲアマンタジン用量についての定常状態血漿濃度時間プロフィールのシミュレーションを、ＩＲアマンタジンの種々のレジメンと共に示す。表１１は、夜間に投与した場合にＥＲアマンタジンの有効性および耐容性に影響を及ぼす薬物動態学的パラメーター値をまとめている。
【０２１６】
【表１１】

表１１および図中に示すように、夜間に１日１回投与したＥＲアマンタジン処方物により、ＩＲアマンタジンと比較して平均日中／夜間アマンタジン血漿濃度比が高く、比較的十分な耐容性を示すと予想される。またＥＲ処方物により、平均日中アマンタジン血漿濃度が１００ｍｇを１日２回投与したＩＲアマンタジンの１．３〜２．２倍となり、以下の実施例１１に記載の臨床研究で患者に投与した場合に有効性が有意に増強されると予想される。
【０２１７】
実施例１１：パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア処置のためのアマンタジン持続放出経口カプセルの有効性および安全性についての無作為抽出、二重盲検、プラセボ−対照研究
研究目的：本研究を、パーキンソン病（ＰＤ）を有する被験体におけるレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の処置のための夜間に１日１回投与したアマンタジン持続放出（ＥＲ）経口カプセルの用量範囲を確認するためにデザインする。さらに、研究を、ＰＤを有する被験体のＬＩＤの処置のための１日１回投与したアマンタジンＥＲ経口カプセルの安全性および耐容性を証明するためにデザインする。最後に、研究を、パーキンソン病患者におけるアマンタジンＥＲ投与レジメンの定常状態薬物動態を確認し、Ｃ−ａｖｅ−日中、Ｃ−ａｖｅ−朝、Ｃ−ａｖｅ−朝／Ｃ−ａｖｅ−夜、およびＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜をアマンタジンの有効性および耐容性と相関させるためにデザインする。
【０２１８】
研究デザイン：これは、ＰＤおよびＬＩＤを有する被験体におけるアマンタジンＥＲの多施設、無作為抽出、二重盲検、プラセボ−対照の４−アーム並行群研究であろう。適格規準を満たす同意した被験体を、以下の４つの処置（それぞれ、１日１回、夜間に８週間投与する）のうちの１つを施すために１：１：１：１に無作為抽出するであろう。
・処置Ａ： プラセボ、
・処置Ｂ： ２６０ｍｇアマンタジンＥＲ（ＡＤＳ−５１０２）、
・処置Ｃ： ３４０ｍｇアマンタジンＥＲ（ＡＤＳ−５１０２）
・処置Ｄ： ４２０ｍｇアマンタジンＥＲ（ＡＤＳ−５１０２）
処置ＣまたはＤ（高用量アマンタジン群）に無作為抽出される被験体に、二重盲検様式で、２６０ｍｇアマンタジンＥＲを１週目に１日１回投与し、２週目の最初に３４０ｍｇまたは４２０ｍｇのいずれかの１日１回投与に増加させるであろう。８週目まで投与を継続するであろう。
【０２１９】
ベースライン来院および無作為抽出の完了後、被験体は、１、２、４、６、および８週間の投与後にクリニックに再度来院し、治験薬の最後の投与から１４日後に追跡調査のために来院するであろう。研究のための訪問および評価を、可能な場合、朝の時間（午前９時から午後１時）に計画するであろう。２つの２４時間のダイアリー一式を、無作為抽出の４８時間前および選択した研究訪問の４８時間前に完了するであろう。ダイアリーを使用して、以下の５つの条件を３０分間隔でスコアリングするであろう：睡眠、オフ、ジスキネジアなしのオン、厄介でないジスキネジアを伴うオン、厄介なジスキネジアを伴うオン。
【０２２０】
選択した研究訪問で、血液サンプルを、アマンタジン血漿濃度の決定および定常状態母集団薬物動態学の評価のために採取するであろう。研究中の被験体の参加期間は、１２週間までであり、２週間（最大）のスクリーニング期間、８週間（最大）の処置期間、および２週間の追跡期間を含むであろう。その割り当てた治験薬に耐容性を示すことができない被験体は、治験薬を恒久的に中断し、治験薬の最後の投与後に２週間にわたって安全性についての追跡を継続するであろう。
【０２２１】
患者の適格規準：被験体が選択基準を満たし、且つ排除基準を満たさない場合、被験体は研究に参加する資格がある。選択した鍵となる基準は以下である。
【０２２２】
選択基準：
・共同体で暮らす（すなわち、施設で暮らしていない）男性または女性の成人、
・３０歳と７５歳との間（両端を含む）、
・歩行能力または補助器具（例えば、歩行器またはステッキ）の使用によって歩行能力があること（被験体が必要な研究訪問のために来院することができること）、
・必要に応じて研究訪問のために被験体に付き添うための博識で信頼できる介護者／研究パートナー、
・現行のＩＲＢ／ＩＥＣ承認されたインフォームドコンセント用紙に署名していること、
・訓練後、被験体が協力的であり、２４時間のホームダイアリーを理解し、完了することができること（介護者が補助してよい）、
・ジスキネジアを伴う特発性パーキンソン病（スクリーニング中にＭＤＳ−ＵＰＤＲＳスコアを決定するであろうが、最小スコアは必要ない）、
・スクリーニング前の少なくとも３０日間に抗パーキンソン病薬（レボドパが含まれる）のレジメンを安定に受けており、研究参加中はこのレジメンの継続に協力的であること、
・最小ＵＤｙｓＲＳスコアとして定義したジスキネジアの存在。
【０２２３】
排除基準：
・認知に影響を及ぼし得る他の神経疾患（アルツハイマー型認知症、ハンチントン病、レヴィ小体痴呆、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性、または卒中もしくは脳外傷に続発する運動障害もしくは感覚障害が含まれるが、これらに限定されない）の存在、
・スクリーニング中の２４未満のミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）スコアによって証明される認知障害の存在、
・ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲによる急性の主要な精神障害（例えば、大鬱病性障害）または被験体の研究評価を完了する能力に影響を及ぼし得る症状（例えば、幻覚、興奮、偏執症）の存在、
・被験体の研究評価を完了する能力を損なうであろう感覚障害（例えば、聴覚、視覚）の存在、
・スクリーニング前の２年以内のＤＳＭ−ＩＶ基準によるアルコールまたは薬物の依存症および乱用歴、
・痙攣（小児期の熱性痙攣を除く）の病歴、
・スクリーニング前の２年以内の卒中またはＴＩＡの病歴、
・スクリーニング前の２年以内の心筋梗塞、ＮＹＨＡ鬱血性心不全クラス３または４、または心房細動の病歴、
・スクリーニング前の５年以内の癌の病歴（以下を例外とする：適切に処置された非黒色腫性皮膚癌、局在性膀胱癌、非転移性前立腺癌、または上皮子宮頸癌（これらの例外は、研究登録前の医学的モニタリングを使用して考察し、承認されなければならない））、
・任意の以下の検査所見の異常：ヘモグロビン１０ｇ／ｄＬ未満、ＷＢＣ数３．０×１０^９／Ｌ未満、好中球数１．５×１０^９／Ｌ未満、リンパ球数０．５×１０^９／Ｌ未満、血小板数１００×１０^９／Ｌ未満、ヘモグロビンＡ１Ｃが９％超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常上限の２倍超、
・腎臓病食の修正（ＭＤＲＤ）またはコッククロフト・ゴールト式によってＧＦＲが５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満と評価されたこと、
・任意の臨床的に有意なＥＣＧ異常、
・経口カプセルを嚥下できないか、経口投薬の使用を妨げる胃腸管吸収不良の病歴、
研究エンドポイント：主な有効性エンドポイントは、ベースラインから８週目までの統合ジスキネジア評点尺度（ＵＤｙｓＲＳ）スコアの変化であろう。鍵となる副次エンドポイントには、以下が含まれるであろう：
・標準化されたＰＤホームダイアリーに基づいた、厄介なジスキネジアのないオンタイム（ジスキネジアなしのオン＋厄介でないジスキネジアを伴うオン）、
・統合パーキンソン病評点尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）（総合評点）、
・疲労重症度尺度（ＦＳＳ）によって測定された疲労。この尺度は、評点尺度１（全く異なる）から７（非常にそう思う）を使用して患者によって完了される９つの質問を含む。この疲労尺度は、スクリーニングおよび重症度の評定の両方についてＭＤＳで推奨されている（２０１０）
・安全性（有害事象、安全性に関連する治験薬の中断、生命兆候、および臨床検査が含まれる）。
【０２２４】
以下の伝統的尺度と新規の尺度との組み合わせを、この第２相研究のために選択した：
・統合ジスキネジア評点尺度（ＵＤｙｓＲＳ）を、主要結果項目のために使用するであろう。この尺度は以下の４つのパートを有し、可能なトータルスコアは１０４である：
Ｉ：ジスキネジアの影響がある歴史的能力障害（患者が認識している）
ＩＩ：ジスキネジアの影響がない歴史的能力障害（患者が認識している）
ＩＩＩ：客観的機能障害（４つの認められた活動に基づくジスキネジア重症度、解剖学的分布、および型）
ＩＶ：パートＩＩＩの活動に基づく客観的能力障害
・標準化されたパーキンソン病ホームダイアリー（試験ダイアリーＩＩ、〔３３〕を提案する）に基づいた厄介なジスキネジアのないオンタイムは、副次結果項目であろう。この尺度は多数の研究で使用されており、種々の成功が得られている〔３４〕。しかし、大部分のＫＯＬは、被験体が報告したダイアリーのデータを収集しなければならず、主要結果項目を補助する必要があると考えられる。
・統合パーキンソン病評点尺度（ＵＰＤＲＳ）、パートＩＶ、項目３２（ジスキネジアの持続時間： ０＝なし、４＝歩行日の７６〜１００％）および３３（ジスキネジアの能力障害： ０＝障害なし、４＝完全な障害）は副次結果項目であろう。この尺度はＰＤで長年使用されている伝統的な尺度であり、これらの項目は大部分のＬＩＤ研究で使用されている。
・認知尺度： 包括的な介護者の印象、鬱病、および他の尺度を使用して、ＥＲアマンタジンの精神状態に対する利点を測定するであろう。
【０２２５】
統計学的方法
有効性解析：有効性解析集団は、少なくとも１つのベースライン後有効性評価を与える全ての無作為抽出および投与された被験体を含むであろう。ＵＤｙｓＲＳ尺度の有効性エンドポイントのために、ベースラインから８週目までの変化を、要因としての処置群および共変量としてのＵＤｙｓＲＳベースライン値を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析するであろう。主要解析では、５％有意水準での両側検定を使用して、２６０ｍｇのＡＤＳ−５１０２群をプラセボ群と比較するであろう。主な比較が統計的に有意である場合（Ｐ＜０．０５）、５％有意水準での両側検定も使用して、３４０ｍｇおよび４２０ｍｇのＡＤＳ−５１０２群をプラセボと比較するであろう。
【０２２６】
副次エンドポイントを、主要評価項目について記載したＡＮＣＯＶＡモデルと同型を使用して分析するであろう。５％有意水準での両側検定を使用して、処置群間の全ての二次比較を行うであろう。最終観測値延長（ＬＯＣＦ）アプローチを、欠測データのために使用するであろう。主要有効性解析を、プロトコール準拠集団（８週目の有効性評価を行う有効性解析集団の部分集団）のために繰り返すであろう。
【０２２７】
安全性解析：安全性解析集団は、少なくとも１用量の治験薬を投与される全ての無作為抽出された被験体を含むであろう。全ての安全性エンドポイントを、最初の用量から追跡完了まで（最後の用量の治験薬の投与から２週間後）分析するであろう。また、ＡＤＳ−５１０２アマンタジンＥＲでの最初の投与の耐容性を評価するために、安全性解析を治験薬での処置の最初の２週間に報告された安全性に関して行うであろう。
【０２２８】
結果：本研究から以下の改善が予想され、以下の表に示す。さらなるエンドポイントを以下に記載する。
・許容され得る主要評価項目（例えば、ＵＤｙｓＲＳ）によって測定したジスキネジアスコアの有意な（２０〜６０％）減少
・厄介なジスキネジアのないオンタイムの増加（２０〜６０％）
・５％から２０％へのＵＰＤＲＳの改善。
・５％から６０％へのパーキンソン病性疲労（ＦＳＳ）の改善。
・５％から２０％へのＰＧＩによる気分の改善。
【０２２９】
【表１２】

実施例１２．夜間投与に適切な遅延放出コートを使用したアマンタジンＥＲ処方物の薬物動態学的特徴のシミュレーション。
【０２３０】
目的：目的は、夜間投与に適切なアマンタジンの２つの別のＥＲ処方物（処方物１（実施例７で試験した処方物である）および処方物２（実施例７で試験したが、持続放出コート上部に遅延放出保護膜を有する処方物である））の薬物動態プロフィールを評価することである。
【０２３１】
実施例７に記載の研究手順（ＡＤＳ−５１０１−ＭＤ−１０４）あたり複数の用量のアマンタジンのＥＲ処方物およびＩＲ処方物を投与された健康なボランティア由来の血漿濃度−時間プロフィールを使用して、２つの処方物を各々記載した薬物動態モデルを作製した。本研究は、２６人の健康な成人の男性および女性のボランティアにおける１日１回のアマンタジンＥＲカプセルおよび１日２回のアマンタジンＩＲ錠を比較する非盲検、無作為抽出、２処置、２期の二元交差研究であった。２４人の固体由来の完全なデータを本演習で使用した。薬物動態評価のための血液サンプルを、１日目の単回投与後および９日目の定常状態で採取した。分析の第１段階では、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ５．２．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して、１次インプットおよび１次アウトプット、加重１／ｙ（ｙはアマンタジン血漿濃度である）を用いた一区画モデルを単回用量（１日目）および反復用量（９日目）のアマンタジンＩＲおよびＥＲ投与後に得た各個体の血漿濃度−時間データにフィッティングした。フィッティングを、両処方物について個別であるが、両日について同時に行った。使用したモデル仮定は、用量比例性および時間関数としての一定クリアランスを含む。
【０２３２】
モデルを以下の式によって示す：
【０２３３】
【数２】

（式中、Ｃは血漿濃度であり、Ｆは絶対生物学的利用能であり、Ｄは用量であり、Ｖは分布容積であり、ｋ_ａは吸収速度定数であり、ｋは消失速度定数であり、ｔは時間であり、ｔ_ｌａｇは吸収時間のずれである）。適合度を、予想される各モデルと研究ＡＤＳ−５１０１−ＭＤ−１０４から得た濃度−時間データとの比較によって検証した。式１を各個体の血漿濃度―時間データにフィッティングした後、２４人の各被験体についてのＶ／Ｆ、ｋ_ａ、ｋ、およびｔ_ｌａｇのモデルパラメーター推定値を得た。定常状態での予測度を、ＥＲ処方物およびＩＲ処方物としての２００ｍｇの連日投薬後に得られたアマンタジンの実測データと推定定常状態濃度との比較によって確認した（９日目）。
【０２３４】
第２の分析工程では、以下の投与レジメンにしたがって、各モデルパラメーター推定値を使用して、各パラメーター推定値の式１への再挿入および連続した７日間の投与の寄与の加算によって両処方物についての各個体の定常状態濃度−時間プロフィールをシミュレーションした。
１．２００ｍｇのＥＲ処方物１の定常状態への１日１回（ＱＤ）の投与
２．２００ｍｇのＥＲ処方物２の定常状態への１日１回（ＱＤ）の投与
結果： 図７は、２つのＥＲアマンタジン処方物についての定常状態血漿濃度時間プロフィールのシミュレーションを示す。（アマンタジン血漿濃度をｙ上に示し、日数をｘ軸に示す）。図７に示すように、夜間に１日１回投与したＥＲアマンタジン処方物２により、処方物１と比較して定常状態でのピーク血漿濃度の達成が約４時間遅延する。したがって、持続放出コート上部に遅延放出コートを含む処方物は、アマンタジンへの日中血漿曝露を最大にする一方で、定常状態での夜間の血漿曝露を最小するという点で非常に好ましい薬物動態プロフィールを有する。
【０２３５】
本発明の好ましい実施形態を本明細書中に示し、且つ説明しているが、かかる実施形態は、例示のみを目的として提供している。当業者は、本発明を逸脱することなく多数の変形形態、変更形態、および置換形態をすぐに思いつくであろう。本明細書中に記載の本発明の実施形態の種々の代替形態を本発明の実施で使用することができると理解すべきである。本明細書中に引用した全てのリファレンスは、その全体が本明細書中で参考として援用される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
アマンタジンを必要とする被験体に投与する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満に経口投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
アマンタジンでの処置を受けるヒト被験体における睡眠障害を軽減する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満に投与する工程を含む、方法。
【請求項３】
パーキンソン病患者におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを処置する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出（ＥＲ）組成物を就寝時刻より前の３時間未満に１日１回経口投与する工程を含む、方法。
【請求項４】
就寝時刻より前の１時間未満に投与する、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者がパーキンソン病と診断されている、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物を１日１回投与する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物を投与前に食品に添加する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
アマンタジンの血漿濃度が、投与後少なくとも１時間増加しない、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
アマンタジンの血漿濃度が、投与後少なくとも２時間増加しない、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが９〜１５時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが７〜１３時間である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後１０〜１４時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが８〜１２時間である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アマンタジンの単回用量のＴｍａｘが投与後１１〜１３時間であり、そして／または定常状態のＴｍａｘが９〜１１時間である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ヒト被験体への前記組成物の１日１回の経口投与により、投与３時間後の２５％未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が１．５〜２．０である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が１．７〜１．９である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
定常状態でのＣ−ａｖｅ−日中／Ｃ−ａｖｅ−夜比が１．２〜１．６である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
定常状態でのＣ−ａｖｅ−朝／Ｃ−ａｖｅ−夜比が１．３〜１．５である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
定常状態での日中の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−日中）が５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
定常状態での朝の平均アマンタジン血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−朝）が５００〜２０００ｎｇ／ｍｌである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記アマンタジンが塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンである、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が５０〜６００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つ、２つ、３つ、または４つの単位投薬形態として投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物を、それぞれ１３０〜２１０ｍｇの持続放出アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む１つまたは２つの単位投薬形態として投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
カプセルサイズが番号１である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が２００〜３５０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物を、それぞれ１００〜１７５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む２つの単位投薬形態として投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が５０〜２００ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が１００〜１２５ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が１１０ｍｇの塩酸アマンタジンを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
絶食状態のヒト被験体への単回用量の前記組成物の経口投与により、１ｍｇのアマンタジンあたり１．６〜２．４ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および１ｍｇのアマンタジンあたり４０〜７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}が得られる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
ヒト被験体へのある用量の前記組成物の１日１回の経口投与により、以下：
（ｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり２．４〜４．２ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、
（ｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり１．１〜２．６ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、および
（ｉｉｉ）１ｍｇのアマンタジンあたり４４〜８３ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０−２４
によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記定常状態血漿濃度プロフィールが、以下：
（ｉｖ）投与後少なくとも１時間アマンタジンの血漿濃度が増加しないこと、および
（ｖ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．５〜２．０
によってさらに特徴づけられる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記定常状態血漿濃度プロフィールが、以下：
（ｉｖ）投与後少なくとも２時間アマンタジン濃度が増加しないこと、および
（ｖ）Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比１．７〜１．９
によってさらに特徴づけられる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、前記組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、前記組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で２５〜５５％、および１２時間で少なくとも８０％である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、前記組成物のアマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、１時間で２０％以下、２時間で２５〜４５％、４時間で５０〜８０％、および８時間で少なくとも８０％である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記アマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、１時間で１０％以下、４時間で３０〜５０％、および１２時間で少なくとも９０％のアマンタジン放出によってさらに特徴付けられる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
単回用量の前記組成物の投与後の該組成物のＡＵＣプロフィールが、以下：ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の５％未満である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約５〜１５％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約１０〜４０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約２５〜６０％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の約４０〜７５％である０〜２４時間の断片的ＡＵＣによって特徴付けられる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
定常状態条件での前記組成物の１日１回の投与後の該組成物のＡＵＣプロフィールが、以下：ＡＵＣ_２４の約２〜２５％である０〜４時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約１５〜５０％である０〜８時間の断片的ＡＵＣ、ＡＵＣ_２４の約３０〜７０％である０〜１２時間の断片的ＡＵＣ、およびＡＵＣ_２４の約６０〜９５％である０〜１８時間の断片的ＡＵＣによって特徴づけられる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
請求項８から３９のいずれか１項に記載の方法で用いる薬学的組成物であって、該組成物が経口投与用であり、経口投与用カプセルを含み、前記カプセルが複数のペレットを含み、各ペレットが、以下：
（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および
（ｂ）該ペレットコアを取り囲む持続放出コーティング
を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
前記持続放出コーティングが、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記ペレットコアが、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む、請求項４０または４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、前記アマンタジンが４０〜６０重量％の量で存在し、前記結合剤が１〜２５重量％の量で存在し、前記コアシードが８〜２５重量％の量で存在し、前記エチルセルロースが１０〜２０重量％の量で存在し、前記ポビドンが１〜４重量％の量で存在し、前記可塑剤が１〜４重量％の量で存在する、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記ペレットコアと前記持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む、請求項４０から４３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記ペレットコアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む、請求項４２から４４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記可塑剤が、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される、請求項４２から４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を必要とするヒト被験体に投与する方法であって、請求項４０から４６のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
【請求項４８】
必要とするヒト被験体におけるパーキンソン病を処置する方法であって、請求項４０から４６のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
【請求項４９】
必要とする患者への１日１回の経口投与に適切な薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回の投与において２つ以下のサイズ０以下のカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む、薬学的組成物。
【請求項５０】
１１０〜２３０ｍｇのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
溶解媒質として３７℃の５００ｍｌの水を用いた５０ｒｐｍでのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いての、アマンタジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールが、２時間で２５％以下、６時間で４０〜８０％、および１２時間で少なくとも８０％である、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
複数のペレットを含み、各ペレットが、以下：（ａ）アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および（ｂ）該ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記持続放出コーティングが、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１つ、ならびに可塑剤を含む、請求項５０に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記ペレットコアが、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む、請求項５１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、前記アマンタジンが４０〜７０重量％の量で存在する、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記ペレットコアが、直径が１００ミクロンと５００ミクロンとの間の糖または微結晶性セルロースを含むコアシードを含む、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
嵩密度が０．５ｇｍ／ｃｍ^３と１ｇｍ／ｃｍ^３との間である、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記ペレットコアと前記持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む、請求項５０から５３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記ペレットコアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む、請求項５０から５３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
前記可塑剤が、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される、請求項５０から５３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
遅延放出コーティングをさらに含む、請求項５０から５３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
ヒト被験体におけるパーキンソン病を処置する方法であって、請求項４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
【請求項６３】
ヒト被験体におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを処置する方法であって、請求項４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
【請求項６４】
ヒト被験体における外傷性脳損傷を処置する方法であって、請求項４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
【請求項６５】
ヒト被験体における疲労を処置する方法であって、請求項４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
【請求項６６】
請求項４７から６１のいずれか１項に記載の組成物を就寝時刻より前の３時間未満に投与する工程を含む、請求項６２から６７のいずれか１項に記載の方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図５】

【図６】

【図４】

【図７】

【公表番号】特表２０１３−５１２９１９（Ｐ２０１３−５１２９１９Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４２１９８（Ｐ２０１２−５４２１９８）
【出願日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８７８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６９０１０
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（５０３２０６２２６）アダマス　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】