アミド化合物およびその使用
本発明は、式Ｉ：
【化１】
（式中：
ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
Ｘは、各々が置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル等であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリル等であり；
Ｒ3およびＲ4は、水素、各々が置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル等であり；
Ｘは＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ等であり；
ｎは０〜５であり、ｍは１または２であって、ｐは０〜２である）
のアミド化合物、その製薬上許容される塩、プロドラッグおよびそれらの溶媒和物に関する。
本発明はまた、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和するための式Ｉの化合物の使用も対象とする。本発明の化合物は疼痛を治療するのに特に有用である。
【化１】
（式中：
ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
Ｘは、各々が置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル等であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリル等であり；
Ｒ3およびＲ4は、水素、各々が置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル等であり；
Ｘは＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ等であり；
ｎは０〜５であり、ｍは１または２であって、ｐは０〜２である）
のアミド化合物、その製薬上許容される塩、プロドラッグおよびそれらの溶媒和物に関する。
本発明はまた、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和するための式Ｉの化合物の使用も対象とする。本発明の化合物は疼痛を治療するのに特に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中：
ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
Ｚは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいシクロアルケン、置換されていてもよいビシクロアルカン、もしくは置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6もしくはＯＲ5であり；または
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
各Ｘは独立して＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ5、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯＲ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲＳＯＲ5、またはＮＲＳＯ2Ｒ5であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２である；
但し、
ｎが１であり、Ｒ3がＮＨ2であって、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が各々Ｈである場合、Ｙ−ＺはＣＯＯＥｔではなく、
ＹがＣＯである場合、Ｚは置換されていてもよい（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５（２Ｈ）−イリデン）メチルではなく、または
ｎが０である場合、ＹはＳＯmである）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＳＯ2である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項１〜３いずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がシアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6もしくはＯＲ5であり、Ｒ4が水素であり、またはＲ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、Ｒ5およびＲ6が、各々独立して、水素または置換されていてもよい低級アルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害の治療、予防、または緩和することを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、該障害を患う哺乳動物において、該障害を治療、予防、または緩和する方法。
【請求項８】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和する請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和する方法。
【請求項１０】
慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛よりなる群から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するためのものである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節する方法。
【請求項１２】
Ｎ型カルシウムチャネルを調節する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
3Ｈ、11Ｃ、または14Ｃ放射性標識された、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項１４】
ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して混合物を形成すること；ｂ）混合物を候補化合物で滴定すること；および、ｃ）候補化合物の該受容体への結合を決定することを特徴とする、請求項１３に記載の放射性標識化合物を用いて、受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法。
【請求項１５】
哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛よりなる群から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
式Ｉ’；
【化２】
（式中；
ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
Ｚは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいシクロアルケン、置換されていてもよいビシクロアルカン、もしくは置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6もしくはＯＲ5であり；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
各Ｘは、独立して、＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ5、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲＳＯＲ5、またはＮＲＳＯ2Ｒ5であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２である）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物、および製薬上許容される担体を含む、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節するための医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中：
ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
Ｚは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいシクロアルケン、置換されていてもよいビシクロアルカン、もしくは置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6もしくはＯＲ5であり；または
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
各Ｘは独立して＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ5、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯＲ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲＳＯＲ5、またはＮＲＳＯ2Ｒ5であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２である；
但し、
ｎが１であり、Ｒ3がＮＨ2であって、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が各々Ｈである場合、Ｙ−ＺはＣＯＯＥｔではなく、
ＹがＣＯである場合、Ｚは置換されていてもよい（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５（２Ｈ）−イリデン）メチルではなく、または
ｎが０である場合、ＹはＳＯmである）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＳＯ2である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項１〜３いずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がシアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6もしくはＯＲ5であり、Ｒ4が水素であり、またはＲ3およびＲ4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、Ｒ5およびＲ6が、各々独立して、水素または置換されていてもよい低級アルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害の治療、予防、または緩和することを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、該障害を患う哺乳動物において、該障害を治療、予防、または緩和する方法。
【請求項８】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和する請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和する方法。
【請求項１０】
慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛よりなる群から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するためのものである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節する方法。
【請求項１２】
Ｎ型カルシウムチャネルを調節する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
3Ｈ、11Ｃ、または14Ｃ放射性標識された、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項１４】
ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して混合物を形成すること；ｂ）混合物を候補化合物で滴定すること；および、ｃ）候補化合物の該受容体への結合を決定することを特徴とする、請求項１３に記載の放射性標識化合物を用いて、受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法。
【請求項１５】
哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛よりなる群から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
式Ｉ’；
【化２】
（式中；
ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
Ｚは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいシクロアルケン、置換されていてもよいビシクロアルカン、もしくは置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6もしくはＯＲ5であり；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
各Ｘは、独立して、＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ5、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲＳＯＲ5、またはＮＲＳＯ2Ｒ5であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２である）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物、および製薬上許容される担体を含む、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節するための医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５２９０１９（Ｐ２０１０−５２９０１９Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０３５３（Ｐ２０１０−５１０３５３）
【出願日】平成２０年５月３０日（２００８．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６８５５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５０４４７
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０９０１１４９９）ユーロ−セルティーク ソシエテ アノニム (2)
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月３０日（２００８．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６８５５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５０４４７
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０９０１１４９９）ユーロ−セルティーク ソシエテ アノニム (2)
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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