アミド化合物およびその医薬用途

【課題】新規なＲＯＲγアンタゴニストであり、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症およびＩ型糖尿病など）、アレルギー性疾患（喘息など）、ドライアイ、線維症（肺線維症および原発性胆汁性肝硬変など）および代謝性疾患（糖尿病など）に対する予防剤または治療剤の提供。
【解決手段】一般式［Ｉ−Ｗ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ-Ｗ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１】

［式中、
【化２】

は
【化３】

であり；
Ｒ^ａは、
（１）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−１２アルキル基、または
（２）
【化４】

（式中、
Ｙ^ａは、
（ｉ）単結合、または
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキレン基、
環Ｕは、
（ｉ）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、
（ｉｉ）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−１１スピロ環式シクロアルキル基、または
（ｉｉｉ）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基）であり；
Ｒ^ｂは、下記（１）乃至（３）から選ばれる基：
（１）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基、
（２）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_２−３アルケニル基、
（３）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、
であり；
Ｒ^ｃは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１−６アルキル基、
であり；
Ｙ^ｃは、下記（１）乃至（７）から選ばれる基：
（１）単結合、
（２）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基、
（３）−ＮＲ^Ｃ１−（式中、Ｒ^Ｃ１は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、
（４）−Ｏ−、
（５）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキレン基、
（６）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリーレン基、
（７）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基
（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される同一または異なった１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である）、
であり；
Ｙ^ｄ１は、
（１）単結合、または
（２）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基、
であるか；
Ｙ^ｃとＹ^ｄ１はそれぞれメチンであって、そのメチン同士が、直接結合するか、あるいは、Ｃ_１−4アルキレン基を介して結合し、Ｃ_３−７シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｙ^ｄ２は、
（１）単結合、または
（２）Ｃ_１−６アルキレン基、
であり；
Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ｄ４、および、Ｒ^ｄ５は、同一または異なって、
下記（１）乃至（７）から選ばれる基：
（１）水素原子
（２）ハロゲン原子、
（３）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（４）−ＯＲ^ｄ１０
（式中、Ｒ^ｄ１０は水素原子または下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）、
（５）−ＣＯＯＲ^ｄ１１
（式中、Ｒ^ｄ１１は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、
（６）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、
（７）シアノ基、
であるか、
Ｒ^ｄ１とＲ^ｄ２、または、Ｒ^ｄ２とＲ^ｄ３は一緒になって、それらが結合しているベンゼン環に縮合した、下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至４個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール環を形成してもよく；
Ｒ^ｅは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１−３アルキル基、
であるか、
Ｒ^ｅとＲ^ｄ１、または、Ｒ^ｅとＲ^ｄ5が一緒になってＣ_１−４アルキレンを形成してもよく；
ｎ^ｃ１は０または１乃至４の整数であり、
ｎ^ｃ２は０または１乃至３の整数であり、
ｎ^ｄは０または１乃至３の整数であり、
グループＡは
（ａ）Ｃ_１−６アルキル基、
（ｂ）ハロゲン原子、および
（ｃ） −ＯＲ^Ａ１（式中、Ｒ^Ａ１は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、
］。
【請求項２】
下記一般式［Ｉ-Ｗ］で表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化５】

［式中、
【化６】

は
【化７】

であり；
Ｒ^ａが、
（１）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−１２アルキル基、または
（２）
【化８】

（式中、
Ｙ^ａは、
（ｉ）単結合、または
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキレン基、
環Ｕは、
（ｉ）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、または
（ｉｉ）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_５−１１スピロ環式シクロアルキル基）、
であり；
Ｒ^ｂは、下記（１）乃至（３）から選ばれる基：
（１）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基、
（２）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_２−３アルケニル基、
（３）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、
であり；
Ｒ^ｃは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ_１−６アルキル基、
であり；
Ｙ^ｃは、下記（１）乃至（７）から選ばれる基：
（１）単結合、
（２）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基、
（３）−ＮＲ^Ｃ１−（式中、Ｒ^Ｃ１は、水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、
（４）−Ｏ−、
（５）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキレン基、
（６）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリーレン基、
（７）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよい芳香族単環複素環基
（該、芳香族単環複素環基は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される同一または異なった１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が３乃至７個である）、
であり；
Ｙ^ｄ１が、
（１）単結合、または
（２）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基、
であり；
Ｙ^ｄ２が、
（１）単結合、または
（２）Ｃ_１−６アルキレン基、
であり；
Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ｄ４、および、Ｒ^ｄ５が、同一または異なって、
下記（１）乃至（４）から選ばれる基：
（１）水素原子
（２）ハロゲン原子、
（３）下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
（４）−ＯＲ^ｄ１０
（式中、Ｒ^ｄ１０は水素原子または下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）、
であるか、
Ｒ^ｄ１とＲ^ｄ２、または、Ｒ^ｄ２とＲ^ｄ３は一緒になって、それらが結合しているベンゼン環に縮合した、下記グループＡから選択される同一または異なった１乃至４個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール環を形成してもよく；
ｎ^ｃ１は０または１乃至３の整数であり、
ｎ^ｃ２は０または１乃至３の整数であり、
ｎ^ｄは０または１乃至３の整数であり、
Ｒ^ｅが水素原子であり、
グループＡは
（ａ）Ｃ_１−６アルキル基、
（ｂ）ハロゲン原子、および
（ｃ） −ＯＲ^Ａ１（式中、Ｒ^Ａ１は水素原子またはＣ_１−６アルキル基）、
］。
【請求項３】
下記一般式［ＩＩ］で表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化９】

（式中、各記号は請求項１における定義と同義である）。
【請求項４】
下記一般式［ＩＩＩ］で表される、請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１０】

（式中、各記号は請求項１における定義と同義である）。
【請求項５】
下記一般式［ＩＶ］で表される、請求項４に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１１】

（式中、Ｒ^ａ１はＣ_１−６アルキル基であり、その他の各記号は請求項１における定義と同義である）。
【請求項６】
下記一般式［Ｖ］で表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１２】

（式中、各記号は請求項１における定義と同義である）。
【請求項７】
Ｒ^ｂが、グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ^ｂがシクロプロピル基である、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
環Ｕが、グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基である、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
環Ｕが、グループＡから選択される同一または異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよいシクロブチル基である、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
下記式からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項１２】
下記式からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、ＲＯＲγアンタゴニスト。
【請求項１５】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患およびアレルギー性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤。
【請求項１７】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症およびＩ型糖尿病からなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の治療剤または予防剤。
【請求項１８】
代謝性疾患が、糖尿病である請求項１５に記載の治療剤または予防剤。
【請求項１９】
哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＯＲγ阻害方法。
【請求項２０】
哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患、アレルギー性疾患および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療または予防方法。
【請求項２１】
哺乳動物に対し、医薬上有効量の、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患およびアレルギー性疾患からなる群から選択される疾患の治療または予防方法。
【請求項２２】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症およびＩ型糖尿病からなる群から選択される、請求項２０または２１に記載の治療または予防方法。
【請求項２３】
代謝性疾患が、糖尿病である請求項２０に記載の治療または予防方法。

【図１】