アミド系グルカゴンスーパーファミリーペプチドプロドラッグ
グルカゴンスーパーファミリーペプチドのプロドラッグ処方であって、ジペプチドをアミド連結を介して連結することによって該グルカゴンスーパーファミリーペプチドが修飾されている、プロドラッグ処方が提供される。本明細書に開示されるこのプロドラッグは、半減期が延長されており、化学的不安定性によって駆動される非酵素的反応を通じて、生理的条件下に活性型に変換される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を含むプロドラッグであって：
Ａ−Ｂ−Ｑ；
上式において、
Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーペプチドであり；
Ａはアミノ酸又はヒドロキシル酸であり；
Ｂは、Ａ−ＢとＱのアミンとの間のアミド結合を介してＱに連結される、Ｎ−アルキル化アミノ酸であり；
ここで、Ａ、Ｂ、又は、Ａ−Ｂが連結されるＱのアミノ酸は、非コードアミノ酸であり、さらに、Ｑからの、Ａ−Ｂの化学的切断の半減期（ｔ１／２）は、生理的条件下のＰＢＳ中で少なくとも約１時間から約１週間までである、
プロドラッグ。
【請求項２】
生理的条件下のＰＢＳ中での、ＱからのＡ−Ｂの切断の半減期は、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液中での、ＱからのＡ−Ｂの切断の半減期の２倍以下であることを特徴とする、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項３】
ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む前記溶液が血清であることを特徴とする、請求項２に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
Ａ−Ｂが、下記の構造を含み：
【化１】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成するか；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５】
Ａ−Ｂが、下記の構造を含み：
【化２】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成するか；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項６】
前記グルカゴンスーパーファミリーペプチドが、グルカゴン関連ペプチドであることを特徴とする、請求項４又は５に記載のプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６であり；且つ、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルである
ことを特徴とする、請求項４又は６に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ５はＮＨＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項５又は６に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
前記一次アミンが、ＱのＮ−末端アミノ酸のアルファアミノ基であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１時間であることを特徴とする、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化３】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンである）
を含むことを特徴とする、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化４】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；
Ｒ５はＮＨ２であり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約６時間から約２４時間であることを特徴とする、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化５】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリールであり；且つ、
Ｒ５は、アミンであるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の一方が水素であることを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１３に記載のプロドラッグ。
【請求項１５】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１２時間から約７２時間であることを特徴とする、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１２時間から約２４時間であることを特徴とする、請求項１５に記載のプロドラッグ。
【請求項１７】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化６】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
Ｒ５はＮＨ２であり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の少なくとも一方は水素であることを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１５又は１６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１８】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化７】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５はＮＨ２であるが；
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないことを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１７に記載のプロドラッグ。
【請求項１９】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化８】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２ら成る群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；且つ、
Ｒ５は、ＮＨ２であるが；
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないことを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１８に記載のプロドラッグ。
【請求項２０】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化９】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
Ｒ５はＮＨ２であり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないことを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１７に記載のプロドラッグ。
【請求項２１】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約７２時間から約１６８時間であることを特徴とする、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項２２】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化１０】
（上式において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５は、アミン、又はＮ−置換アミン、又はヒドロキシルであるが；
ただし、Ｒ１がアルキル又はアリールである場合、Ｒ１及びＲ５は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１員ヘテロ環を形成することを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項２１に記載のプロドラッグ。
【請求項２３】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１１】
（上式において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ水素であり；
Ｒ５は、ＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ１が、アルキル又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７である場合、Ｒ１又はＲ５は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１員ヘテロ環を形成することを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項２１に記載のプロドラッグ。
【請求項２４】
前記一次アミンがＱの内部アミノ酸の側鎖アミノ基であり、ここで前記内部アミノ酸が、式Ｖの構造：
【化１２】
（上式において、
ｎは、１から４から選ばれる整数である）
を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項２５】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１時間であることを特徴とする、請求項２４に記載のプロドラッグ。
【請求項２６】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化１３】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであり；又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンである）
を含むことを特徴とする、請求項２５に記載のプロドラッグ。
【請求項２７】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化１４】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；
Ｒ５はＮＨ２であり；且つ
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項２５に記載のプロドラッグ。
【請求項２８】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約６から約２４時間であることを特徴とする、請求項２４に記載のプロドラッグ。
【請求項２９】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１５】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであり；且つ、
Ｒ５は、アミン又はＮ−置換アミンであるが；
ただし、Ｒ１及びＲ２は共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の一方は水素であることを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項２８に記載のプロドラッグ。
【請求項３０】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１６】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
Ｒ５はＮＨＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２は共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の少なくとも一方は水素であることを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項２８に記載のプロドラッグ。
【請求項３１】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約７２から約１６８時間であることを特徴とする、請求項２４に記載のプロドラッグ。
【請求項３２】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１７】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ、水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンか、又はＮ−置換アミンか、又はヒドロキシルであるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２が、共に独立に、アルキル又はアリールである場合、Ｒ１又はＲ２は（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９である）
を含むことを特徴とする、請求項３１に記載のプロドラッグ。
【請求項３３】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１８】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ水素であり；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨから成る群から選ばれるが；
ただし、Ｒ１及びＲ２が、共に独立に、アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７である場合、Ｒ１又はＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介してＲ５に連結され、前式においてｐは２〜９である）
を含むことを特徴とする、請求項３１に記載のプロドラッグ。
【請求項３４】
式Ｖの前記アミノ酸が、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１２、１６、１７、１８、２０、２８、又は２９に対応するＱの位置に配置されることを特徴とする、請求項２４〜３３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項３５】
前記一次アミンが、Ｑの芳香族アミノ酸のアリール上の置換基であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項３６】
前記芳香族アミノ酸が、Ｑの内部アミノ酸であることを特徴とする、請求項３５に記載のプロドラッグ。
【請求項３７】
前記芳香族アミノ酸が、アミノ−Ｐｈｅ、アミノ−ナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノ−フェニル−グリシン、アミノ−ホモ−Ｐｈｅ、及びアミノチロシンから成る群から選ばれることを特徴とする、請求項３５又は３６に記載のプロドラッグ。
【請求項３８】
前記芳香族アミノ酸が、式ＩＩＩの構造：
【化１９】
（上式において、ｍは、０から３の整数である）
を含むことを特徴とする、請求項３５又は３６に記載のプロドラッグ。
【請求項３９】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１時間であることを特徴とする、請求項３５〜３８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項４０】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２０】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５は、アミン又はヒドロキシルである）
を含むことを特徴とする、請求項３９に記載のプロドラッグ。
【請求項４１】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２１】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ５は、ＮＨ２又はＯＨであり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項３９に記載のプロドラッグ。
【請求項４２】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約６から約２４時間であることを特徴とする、請求項３５〜３８に記載のプロドラッグ。
【請求項４３】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２２】
（上式において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５は、アミン又はＮ−置換アミンである）
を含むことを特徴とする、請求項４２に記載のプロドラッグ。
【請求項４４】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２３】
（上式において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ５はＮＨＲ６であり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は、６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項４２に記載のプロドラッグ。
【請求項４５】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約７２から約１６８時間であることを特徴とする、請求項３５〜３８に記載のプロドラッグ。
【請求項４６】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２４】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ、水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンか、又はＮ−置換アミン、及びヒドロキシルから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項４５に記載のプロドラッグ。
【請求項４７】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２５】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ５は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１１員ヘテロ環を形成し；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素であるか、又は、Ｒ３と共に４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項４５に記載のプロドラッグ。
【請求項４８】
前記アミノ置換芳香族アミノ酸が、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１０、１３、２２、又は２５に対応するＱの位置に配置されることを特徴とする、請求項３５〜４７のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項４９】
前記プロドラッグに共有結合される親水性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜４８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５０】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項４９に記載のプロドラッグ。
【請求項５１】
前記ポリエチレングリコールがＡ−Ｂに共有結合されることを特徴とする、請求項５０に記載のプロドラッグ。
【請求項５２】
前記ポリエチレングリコールが、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１６、１７、２０、２１、２４、又は２９に対応するＱの位置、又は、ＱのＣ−末端アミノ酸、において、Ｑに共有結合されることを特徴とする、請求項５０に記載のプロドラッグ。
【請求項５３】
アミノ酸側鎖に共有結合されるアシル基又はアルキル基をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜５２のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５４】
前記アシル基又はアルキル基がＡ−Ｂに共有結合されることを特徴とする、請求項５３に記載のプロドラッグ。
【請求項５５】
前記アシル基又はアルキル基が、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１０に対応するＱの位置に共有結合されることを特徴とする、請求項５３に記載のプロドラッグ。
【請求項５６】
Ｑが、天然グルカゴン（配列番号７０１）に対し少なくとも５０％同一のアミノ酸配列であって、配列番号７０１のアミノ酸１２−２９に対応するアミノ酸のアルファ−ヘリックス構造を保持する配列を含むことを特徴とする、請求項１〜５５のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５７】
Ｑが、アミノ酸配列：
Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号８３９）であって、１から３個のアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列
を含み、
上記配列において、Ｘ１及び／又はＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を下げる非天然アミノ酸（配列番号７０１に対し）であり、
上記配列において、Ｚは、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、及びＹ−ＣＯＯＨから成る群から選ばれ、ここで、Ｙは１から２個のアミノ酸であり、且つ、
上記配列において、（１）ラクタム架橋が、位置ｉのアミノ酸と、位置ｉ＋４のアミノ酸の側鎖同士を接続し、ここで、ｉは１２、１６、２０、又は２４であるか、又は、（２）該グルカゴンペプチドの位置１６、２０、２１、及び２４のアミノ酸の一つ、二つ、三つ、又は全てが、α，α−二置換アミノ酸によって置換され、且つ、
Ｑがグルカゴンアゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５８】
Ｑが、配列番号７０１のアミノ酸配列を含み、且つ、下記から成る群：
位置２８のＡｓｎの、荷電アミノ酸による置換；
位置２８のＡｓｎの、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸，及びホモシステイン酸から成る群から選ばれる荷電アミノ酸による置換；
位置２８の、Ａｓｎ、Ａｓｐ、又はＧｌｕによる置換；
位置２８の、Ａｓｐによる置換；
位置２８の、Ｇｌｕによる置換；
位置２９のＴｈｒの、荷電アミノ酸による置換；
位置２９のＴｈｒの、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸から成る群から選ばれる荷電アミノ酸による置換；
位置２９の、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓによる置換；
位置２９の、Ｇｌｕによる置換；
位置２９後への、１−３個の荷電アミノ酸の挿入；
位置２９後への、Ｇｌｕ又はＬｙｓの挿入；
位置２９後への、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、又はＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入、
又は、それらの組み合わせ、
から選ばれる、少なくとも一つのアミノ酸修飾と、
下記のＡ群、若しくはＢ群、又はそれらの組み合わせから選ばれる、少なくとも一つのアミノ酸修飾：
（ここで、Ａ群は、位置１５のＡｓｐの、Ｇｌｕによる置換、及び、位置１６のＳｅｒの、Ｔｈｒ又はＡＩＢによる置換から成る群から選ばれるアミノ酸置換であり、
Ｂ群は、下記：
位置１のＨｉｓの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を下げる、非天然アミノ酸による置換、
位置２のＳｅｒの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を下げる、非天然アミノ酸による置換、
位置１０のＴｙｒの、Ｐｈｅ又はＶａｌによる置換；
位置１２のＬｙｓの、Ａｒｇによる置換；
位置２０のＧｌｎの、Ａｌａ又はＡＩＢによる置換；
位置２１のＡｓｐの、Ｇｌｕによる置換；
位置２４のＧｌｎの、Ａｌａ又はＡＩＢによる置換；
位置２７のＭｅｔの、Ｌｅｕ又はＮｌｅによる置換；
位置２７−２９のアミノ酸の欠失；
位置２８−２９のアミノ酸の欠失；
位置２９のアミノ酸の欠失；
又は、上記の組み合わせ、である）
とを含み、且つ、
Ｑが、グルカゴンアゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項５９】
Ｑが、配列番号７０１のグルカゴン関連ペプチドであって、下記の（ａ）〜（ｄ）の修飾：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を賦与する、位置１におけるアミノ酸修飾、
（ｂ）（１）位置ｉとｉ＋４のアミノ酸の側鎖同士の間、又は、位置ｊとｊ＋３のアミノ酸の側鎖同士の間のラクタム架橋（ここで、ｉは１２、１３、１６、１７、２０、又は２４であり、ｊは１７である）、又は（２）類縁体の位置１６、２０、２１、及び２４のアミノ酸の一つ、二つ、三つ、又は全てが、α，α−二置換アミノ酸によって置換される、
（ｃ）位置２７、２８、及び２９の一つ、二つ、又は全てにおけるアミノ酸置換、及び、
（ｄ）１−６個のさらなるアミノ酸修飾、
を有するグルカゴン関連ペプチド、を含み、且つ、
ＧＩＰ受容体活性化における、前記類縁体のＥＣ５０が約１０ｎＭ以下である
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６０】
Ｑが、配列番号５５の配列、又は配列番号５５の類縁体を含み、前記類縁体が、位置１、２、３、５、７、１０、１１、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２４、２７、２８、及び２９から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾によって配列番号５５とは異なり、
前記グルカゴンペプチドが、ＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％の活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６１】
Ｑが、位置１６、２０、２１、及び／又は２４から選ばれる１個以上のアミノ酸修飾、及び、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性の低下を実現する、位置１及び／又は２におけるアミノ酸修飾、を含む１０個以下のアミノ酸修飾によって、配列番号７０１とは異なるアミノ酸を含み、
前記グルカゴンペプチドが、ＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％の活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６２】
Ｑが、配列番号１３４２の配列、又は、そのオキシ誘導体を含み、且つ、Ｑはグルカゴンアンタゴニスト活性を示すことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６３】
Ｑが、天然グルカゴンのアミノ酸配列であって、配列番号７０１のＮ−末端からの２から５個のアミノ酸残基の欠失、及び、配列番号７０１の位置９のアスパラギン酸残基の、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、システインのスルフォン酸誘導体、又は、下記の構造：
【化２６】
（上式において、Ｘ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニルである）
を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体による置換、によって修飾されるアミノ酸配列、を含み、且つ、Ｑはグルカゴンアンタゴニスト活性を示すことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６４】
Ｑが、一般構造Ａ−Ｂ−Ｃを含み、ここで、
Ａは、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から成る群から選ばれ：
（ｉ）フェニル乳酸（ＰＬＡ）；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；
（ｉｉｉ）２から６個のアミノ酸のペプチドであって、その二つの連続するアミノ酸が、エステル又はエーテル結合によって連結されるペプチド；
Ｂは、配列番号７０１のアミノ酸ｉから２６を表し、ここで、ｉは、３、４、５、６、又は７であり、Ｂはさらに、下記（ｉｖ）〜（ｉｘ）から成る群から選ばれる一つ以上のアミノ酸置換を含んでもよく：
（ｉｖ）位置９（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルフォン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は、下記の構造：
【化２７】
（上式において、Ｘ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニルである）
を有する、システインのアルキルカルボキシレート誘導体による置換；
（ｖ）位置１０、２０、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における１個又は２個のアミノ酸の、エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン連結を介してアシル又はアルキル基に共有結合により付着されるアミノ酸による置換；
（ｖｉ）位置１６、１７、２０、２１、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における一つ以上のアミノ酸の、下記から成る群から選ばれるアミノ酸による置換：Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモシステイン、及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、ここで、該アミノ酸は、親水性成分に共有結合により付着される；
（ｖｉｉ）位置１５（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
（ｖｉｉｉ）位置１６（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＳｅｒの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
（ｉｘ）配列番号７０１のアミノ酸順序番号による位置１６、２０、及び２４の一つ以上の、ＡＩＢによる置換、
そして、Ｃは、下記（ｘ）〜（ｘｉｖ）から成る群から選ばれ：
（ｘ）Ｘ；
（ｘｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｘｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；及び、
（ｘｉｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０、
ここで、Ｘは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、又は荷電アミノ酸であり；ここで、Ｒ１０は、配列番号１３１９−１３２１、及び１３５３から成る群から選ばれ、
（ｘｉｖ）（ｘ）から（ｘｉｉｉ）のいずれかの修飾であって、Ｃ−末端カルボキシレートがアミドによって置換される修飾；
且つ、Ｑは、グルカゴンアンタゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６５】
Ｑが、配列番号１４５１の配列を含み、ここで、配列番号１４５１の、位置４と７、位置７と１１、位置１１と１５、位置１５と１９、又は、位置１９と２３、のアミノ酸が、ラクタム架橋又はオキシ誘導体を介して連結され、且つ、Ｑは、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６６】
Ｑが、（１）分子内架橋、アルファ、アルファ−二置換アミノ酸、又は、位置１６（配列番号７０１の順序番号による）における酸性アミノ酸、又はそれらの組み合わせ、（２）Ｃ−末端カルボキシレートに代わるＣ−末端アミド又はエステル、及び（３）一般構造Ａ−Ｂ−Ｃ、を含むペプチドを含み、
ここで、Ａは、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から成る群から選ばれ：
（ｉ）フェニル乳酸（ＰＬＡ）；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；及び
（ｉｉｉ）２から６個のアミノ酸のペプチドであって、その二つの連続するアミノ酸が、エステル又はエーテル結合によって連結されるペプチド；
Ｂは、配列番号７０１のアミノ酸ｐから２６を表し、ここで、ｐは、３、４、５、６、又は７であり、Ｂはさらに、下記（ｉｖ）〜（ｘ）から成る群から選ばれる一つ以上の修飾を含んでもよく：
（ｉｖ）位置９（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルフォン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は、下記の構造：
【化２８】
（上式において、Ｘ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニルである）
を有する、システインのアルキルカルボキシレート誘導体による置換；
（ｖ）位置１０、２０、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における１個又は２個のアミノ酸の、エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン連結を介してアシル又はアルキル基に共有結合により付着されるアミノ酸による置換；
（ｖｉ）位置１６、１７、２０、２１、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における１個又は２個のアミノ酸の、下記から成る群から選ばれるアミノ酸による置換：Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモシステイン、及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、ここで、該アミノ酸は、親水性成分に共有結合により付着される；
（ｖｉｉ）位置１５（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
（ｖｉｉｉ）位置１６（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＳｅｒの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
（ｉｘ）位置１７（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）Ａｒｇは、Ｇｌｎによって置換され、位置１８のＡｒｇは、Ａｌａによって置換され、位置２１のＡｓｐは、Ｇｌｕによって置換され、位置２３のＶａｌは、Ｉｌｅによって置換され、位置２４のＧｌｎは、Ａｌａによって置換される（配列番号７０１の順序番号による）；
（ｘ）位置１６のＳｅｒはＧｌｕによって置換され、位置２０のＧｌｎはＧｌｕによって置換され、又は、位置２４のＧｌｎは、Ｇｌｕによって置換される（配列番号７０１の順序番号による）；
そして、Ｃは、下記から成る群から選ばれ：
（ｖｉｉ）Ｘ；
（ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｉｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；
（ｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０
ここで、Ｘは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、又は荷電アミノ酸であり；ここで、Ｒ１０は、配列番号１４２１、１４２６、１４２７、及び１４５０から成る群から選ばれ；且つ、
Ｑは、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６７】
ＡがＤ立体異性体配置を持つアミノ酸であることを特徴とする、請求項１〜６６のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項６８】
Ｑが、配列番号：１−５６４、５６６−５７０、５７３−５７５、５７７、５７９−５８０、５８５−６１２、６１６、６１８−６３２、６３４−６４２、６４７、６５７−６８４、７０１−７３２、８０１−８７８、８８３−９１９、１００１−１２６２、１３０１−１３７１、１４０１−１５１８、１７０１−１７０８、１７１０、１７１１、１７３１−１７３４、１７３８、１７４０、１７４１、１７４５、及び１７４７−１７７６から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５５のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項６９】
請求項１〜６８のいずれか１項に記載のプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、滅菌医薬組成物。
【請求項７０】
請求項６９の医薬組成物の有効量を投与することを含む、高血糖症又は糖尿病の治療方法。
【請求項７１】
請求項６９の医薬組成物の有効量を投与することを含む、食欲を抑制する、体重増加を低下する、又は減量を誘導する方法。
【請求項７２】
請求項６９の医薬組成物の有効量を投与することを含む、小腸の一過性麻痺の誘導を必要とする患者において小腸の一過性麻痺を誘導する方法。
【請求項７３】
請求項６９の医薬組成物の有効量を投与することを含む、低血糖症の治療又は予防を必要とする患者において低血糖症を治療する又は予防する方法。
【請求項７４】
第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７０〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記第２の治療剤が、グルカゴン関連ペプチド、又は第２のプロドラッグであることを特徴とする、請求項７４に記載の方法。
【請求項１】
下記の構造を含むプロドラッグであって：
Ａ−Ｂ−Ｑ；
上式において、
Ｑは、グルカゴンスーパーファミリーペプチドであり；
Ａはアミノ酸又はヒドロキシル酸であり；
Ｂは、Ａ−ＢとＱのアミンとの間のアミド結合を介してＱに連結される、Ｎ−アルキル化アミノ酸であり；
ここで、Ａ、Ｂ、又は、Ａ−Ｂが連結されるＱのアミノ酸は、非コードアミノ酸であり、さらに、Ｑからの、Ａ−Ｂの化学的切断の半減期（ｔ１／２）は、生理的条件下のＰＢＳ中で少なくとも約１時間から約１週間までである、
プロドラッグ。
【請求項２】
生理的条件下のＰＢＳ中での、ＱからのＡ−Ｂの切断の半減期は、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液中での、ＱからのＡ−Ｂの切断の半減期の２倍以下であることを特徴とする、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項３】
ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む前記溶液が血清であることを特徴とする、請求項２に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
Ａ−Ｂが、下記の構造を含み：
【化１】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成するか；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５】
Ａ−Ｂが、下記の構造を含み：
【化２】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成するか；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項６】
前記グルカゴンスーパーファミリーペプチドが、グルカゴン関連ペプチドであることを特徴とする、請求項４又は５に記載のプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６であり；且つ、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルである
ことを特徴とする、請求項４又は６に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ５はＮＨＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項５又は６に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
前記一次アミンが、ＱのＮ−末端アミノ酸のアルファアミノ基であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１時間であることを特徴とする、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化３】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンである）
を含むことを特徴とする、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化４】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；
Ｒ５はＮＨ２であり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約６時間から約２４時間であることを特徴とする、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化５】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリールであり；且つ、
Ｒ５は、アミンであるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の一方が水素であることを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１３に記載のプロドラッグ。
【請求項１５】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１２時間から約７２時間であることを特徴とする、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１２時間から約２４時間であることを特徴とする、請求項１５に記載のプロドラッグ。
【請求項１７】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化６】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
Ｒ５はＮＨ２であり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の少なくとも一方は水素であることを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１５又は１６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１８】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化７】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５はＮＨ２であるが；
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないことを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１７に記載のプロドラッグ。
【請求項１９】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化８】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２ら成る群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；且つ、
Ｒ５は、ＮＨ２であるが；
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないことを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１８に記載のプロドラッグ。
【請求項２０】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化９】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
Ｒ５はＮＨ２であり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないことを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項１７に記載のプロドラッグ。
【請求項２１】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約７２時間から約１６８時間であることを特徴とする、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項２２】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化１０】
（上式において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５は、アミン、又はＮ−置換アミン、又はヒドロキシルであるが；
ただし、Ｒ１がアルキル又はアリールである場合、Ｒ１及びＲ５は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１員ヘテロ環を形成することを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項２１に記載のプロドラッグ。
【請求項２３】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１１】
（上式において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ水素であり；
Ｒ５は、ＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ１が、アルキル又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７である場合、Ｒ１又はＲ５は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１員ヘテロ環を形成することを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項２１に記載のプロドラッグ。
【請求項２４】
前記一次アミンがＱの内部アミノ酸の側鎖アミノ基であり、ここで前記内部アミノ酸が、式Ｖの構造：
【化１２】
（上式において、
ｎは、１から４から選ばれる整数である）
を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項２５】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１時間であることを特徴とする、請求項２４に記載のプロドラッグ。
【請求項２６】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化１３】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであり；又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンである）
を含むことを特徴とする、請求項２５に記載のプロドラッグ。
【請求項２７】
Ａ−Ｂが下記の構造：
【化１４】
（上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；
Ｒ５はＮＨ２であり；且つ
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項２５に記載のプロドラッグ。
【請求項２８】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約６から約２４時間であることを特徴とする、請求項２４に記載のプロドラッグ。
【請求項２９】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１５】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであり；且つ、
Ｒ５は、アミン又はＮ−置換アミンであるが；
ただし、Ｒ１及びＲ２は共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の一方は水素であることを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項２８に記載のプロドラッグ。
【請求項３０】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１６】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
Ｒ５はＮＨＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２は共に水素ではなく、Ｒ４又はＲ８の少なくとも一方は水素であることを条件とする）
を含むことを特徴とする、請求項２８に記載のプロドラッグ。
【請求項３１】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約７２から約１６８時間であることを特徴とする、請求項２４に記載のプロドラッグ。
【請求項３２】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１７】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ、水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンか、又はＮ−置換アミンか、又はヒドロキシルであるが、
ただし、Ｒ１及びＲ２が、共に独立に、アルキル又はアリールである場合、Ｒ１又はＲ２は（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９である）
を含むことを特徴とする、請求項３１に記載のプロドラッグ。
【請求項３３】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化１８】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ水素であり；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨから成る群から選ばれるが；
ただし、Ｒ１及びＲ２が、共に独立に、アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７である場合、Ｒ１又はＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介してＲ５に連結され、前式においてｐは２〜９である）
を含むことを特徴とする、請求項３１に記載のプロドラッグ。
【請求項３４】
式Ｖの前記アミノ酸が、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１２、１６、１７、１８、２０、２８、又は２９に対応するＱの位置に配置されることを特徴とする、請求項２４〜３３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項３５】
前記一次アミンが、Ｑの芳香族アミノ酸のアリール上の置換基であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項３６】
前記芳香族アミノ酸が、Ｑの内部アミノ酸であることを特徴とする、請求項３５に記載のプロドラッグ。
【請求項３７】
前記芳香族アミノ酸が、アミノ−Ｐｈｅ、アミノ−ナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノ−フェニル−グリシン、アミノ−ホモ−Ｐｈｅ、及びアミノチロシンから成る群から選ばれることを特徴とする、請求項３５又は３６に記載のプロドラッグ。
【請求項３８】
前記芳香族アミノ酸が、式ＩＩＩの構造：
【化１９】
（上式において、ｍは、０から３の整数である）
を含むことを特徴とする、請求項３５又は３６に記載のプロドラッグ。
【請求項３９】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１時間であることを特徴とする、請求項３５〜３８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項４０】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２０】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５は、アミン又はヒドロキシルである）
を含むことを特徴とする、請求項３９に記載のプロドラッグ。
【請求項４１】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２１】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又は（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ５は、ＮＨ２又はＯＨであり；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項３９に記載のプロドラッグ。
【請求項４２】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約６から約２４時間であることを特徴とする、請求項３５〜３８に記載のプロドラッグ。
【請求項４３】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２２】
（上式において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、（ＣＨ２）ｐを介して連結され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５は、アミン又はＮ−置換アミンである）
を含むことを特徴とする、請求項４２に記載のプロドラッグ。
【請求項４４】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２３】
（上式において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれ；
Ｒ５はＮＨＲ６であり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は、６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項４２に記載のプロドラッグ。
【請求項４５】
Ａ−Ｂ−Ｑのｔ１／２が、生理的条件下のＰＢＳ中で、約７２から約１６８時間であることを特徴とする、請求項３５〜３８に記載のプロドラッグ。
【請求項４６】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２４】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ、水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンか、又はＮ−置換アミン、及びヒドロキシルから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項４５に記載のプロドラッグ。
【請求項４７】
Ａ−Ｂが、下記の構造：
【化２５】
（上式において、Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ５は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１１員ヘテロ環を形成し；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素であるか、又は、Ｒ３と共に４〜６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる）
を含むことを特徴とする、請求項４５に記載のプロドラッグ。
【請求項４８】
前記アミノ置換芳香族アミノ酸が、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１０、１３、２２、又は２５に対応するＱの位置に配置されることを特徴とする、請求項３５〜４７のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項４９】
前記プロドラッグに共有結合される親水性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜４８のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５０】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項４９に記載のプロドラッグ。
【請求項５１】
前記ポリエチレングリコールがＡ−Ｂに共有結合されることを特徴とする、請求項５０に記載のプロドラッグ。
【請求項５２】
前記ポリエチレングリコールが、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１６、１７、２０、２１、２４、又は２９に対応するＱの位置、又は、ＱのＣ−末端アミノ酸、において、Ｑに共有結合されることを特徴とする、請求項５０に記載のプロドラッグ。
【請求項５３】
アミノ酸側鎖に共有結合されるアシル基又はアルキル基をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜５２のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５４】
前記アシル基又はアルキル基がＡ−Ｂに共有結合されることを特徴とする、請求項５３に記載のプロドラッグ。
【請求項５５】
前記アシル基又はアルキル基が、天然グルカゴン（配列番号７０１）の位置１０に対応するＱの位置に共有結合されることを特徴とする、請求項５３に記載のプロドラッグ。
【請求項５６】
Ｑが、天然グルカゴン（配列番号７０１）に対し少なくとも５０％同一のアミノ酸配列であって、配列番号７０１のアミノ酸１２−２９に対応するアミノ酸のアルファ−ヘリックス構造を保持する配列を含むことを特徴とする、請求項１〜５５のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５７】
Ｑが、アミノ酸配列：
Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号８３９）であって、１から３個のアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列
を含み、
上記配列において、Ｘ１及び／又はＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を下げる非天然アミノ酸（配列番号７０１に対し）であり、
上記配列において、Ｚは、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、及びＹ−ＣＯＯＨから成る群から選ばれ、ここで、Ｙは１から２個のアミノ酸であり、且つ、
上記配列において、（１）ラクタム架橋が、位置ｉのアミノ酸と、位置ｉ＋４のアミノ酸の側鎖同士を接続し、ここで、ｉは１２、１６、２０、又は２４であるか、又は、（２）該グルカゴンペプチドの位置１６、２０、２１、及び２４のアミノ酸の一つ、二つ、三つ、又は全てが、α，α−二置換アミノ酸によって置換され、且つ、
Ｑがグルカゴンアゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５８】
Ｑが、配列番号７０１のアミノ酸配列を含み、且つ、下記から成る群：
位置２８のＡｓｎの、荷電アミノ酸による置換；
位置２８のＡｓｎの、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸，及びホモシステイン酸から成る群から選ばれる荷電アミノ酸による置換；
位置２８の、Ａｓｎ、Ａｓｐ、又はＧｌｕによる置換；
位置２８の、Ａｓｐによる置換；
位置２８の、Ｇｌｕによる置換；
位置２９のＴｈｒの、荷電アミノ酸による置換；
位置２９のＴｈｒの、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸から成る群から選ばれる荷電アミノ酸による置換；
位置２９の、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓによる置換；
位置２９の、Ｇｌｕによる置換；
位置２９後への、１−３個の荷電アミノ酸の挿入；
位置２９後への、Ｇｌｕ又はＬｙｓの挿入；
位置２９後への、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、又はＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入、
又は、それらの組み合わせ、
から選ばれる、少なくとも一つのアミノ酸修飾と、
下記のＡ群、若しくはＢ群、又はそれらの組み合わせから選ばれる、少なくとも一つのアミノ酸修飾：
（ここで、Ａ群は、位置１５のＡｓｐの、Ｇｌｕによる置換、及び、位置１６のＳｅｒの、Ｔｈｒ又はＡＩＢによる置換から成る群から選ばれるアミノ酸置換であり、
Ｂ群は、下記：
位置１のＨｉｓの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を下げる、非天然アミノ酸による置換、
位置２のＳｅｒの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を下げる、非天然アミノ酸による置換、
位置１０のＴｙｒの、Ｐｈｅ又はＶａｌによる置換；
位置１２のＬｙｓの、Ａｒｇによる置換；
位置２０のＧｌｎの、Ａｌａ又はＡＩＢによる置換；
位置２１のＡｓｐの、Ｇｌｕによる置換；
位置２４のＧｌｎの、Ａｌａ又はＡＩＢによる置換；
位置２７のＭｅｔの、Ｌｅｕ又はＮｌｅによる置換；
位置２７−２９のアミノ酸の欠失；
位置２８−２９のアミノ酸の欠失；
位置２９のアミノ酸の欠失；
又は、上記の組み合わせ、である）
とを含み、且つ、
Ｑが、グルカゴンアゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項５９】
Ｑが、配列番号７０１のグルカゴン関連ペプチドであって、下記の（ａ）〜（ｄ）の修飾：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を賦与する、位置１におけるアミノ酸修飾、
（ｂ）（１）位置ｉとｉ＋４のアミノ酸の側鎖同士の間、又は、位置ｊとｊ＋３のアミノ酸の側鎖同士の間のラクタム架橋（ここで、ｉは１２、１３、１６、１７、２０、又は２４であり、ｊは１７である）、又は（２）類縁体の位置１６、２０、２１、及び２４のアミノ酸の一つ、二つ、三つ、又は全てが、α，α−二置換アミノ酸によって置換される、
（ｃ）位置２７、２８、及び２９の一つ、二つ、又は全てにおけるアミノ酸置換、及び、
（ｄ）１−６個のさらなるアミノ酸修飾、
を有するグルカゴン関連ペプチド、を含み、且つ、
ＧＩＰ受容体活性化における、前記類縁体のＥＣ５０が約１０ｎＭ以下である
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６０】
Ｑが、配列番号５５の配列、又は配列番号５５の類縁体を含み、前記類縁体が、位置１、２、３、５、７、１０、１１、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２４、２７、２８、及び２９から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾によって配列番号５５とは異なり、
前記グルカゴンペプチドが、ＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％の活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６１】
Ｑが、位置１６、２０、２１、及び／又は２４から選ばれる１個以上のアミノ酸修飾、及び、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性の低下を実現する、位置１及び／又は２におけるアミノ酸修飾、を含む１０個以下のアミノ酸修飾によって、配列番号７０１とは異なるアミノ酸を含み、
前記グルカゴンペプチドが、ＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％の活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６２】
Ｑが、配列番号１３４２の配列、又は、そのオキシ誘導体を含み、且つ、Ｑはグルカゴンアンタゴニスト活性を示すことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６３】
Ｑが、天然グルカゴンのアミノ酸配列であって、配列番号７０１のＮ−末端からの２から５個のアミノ酸残基の欠失、及び、配列番号７０１の位置９のアスパラギン酸残基の、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、システインのスルフォン酸誘導体、又は、下記の構造：
【化２６】
（上式において、Ｘ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニルである）
を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体による置換、によって修飾されるアミノ酸配列、を含み、且つ、Ｑはグルカゴンアンタゴニスト活性を示すことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６４】
Ｑが、一般構造Ａ−Ｂ−Ｃを含み、ここで、
Ａは、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から成る群から選ばれ：
（ｉ）フェニル乳酸（ＰＬＡ）；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；
（ｉｉｉ）２から６個のアミノ酸のペプチドであって、その二つの連続するアミノ酸が、エステル又はエーテル結合によって連結されるペプチド；
Ｂは、配列番号７０１のアミノ酸ｉから２６を表し、ここで、ｉは、３、４、５、６、又は７であり、Ｂはさらに、下記（ｉｖ）〜（ｉｘ）から成る群から選ばれる一つ以上のアミノ酸置換を含んでもよく：
（ｉｖ）位置９（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルフォン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は、下記の構造：
【化２７】
（上式において、Ｘ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニルである）
を有する、システインのアルキルカルボキシレート誘導体による置換；
（ｖ）位置１０、２０、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における１個又は２個のアミノ酸の、エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン連結を介してアシル又はアルキル基に共有結合により付着されるアミノ酸による置換；
（ｖｉ）位置１６、１７、２０、２１、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における一つ以上のアミノ酸の、下記から成る群から選ばれるアミノ酸による置換：Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモシステイン、及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、ここで、該アミノ酸は、親水性成分に共有結合により付着される；
（ｖｉｉ）位置１５（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
（ｖｉｉｉ）位置１６（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＳｅｒの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
（ｉｘ）配列番号７０１のアミノ酸順序番号による位置１６、２０、及び２４の一つ以上の、ＡＩＢによる置換、
そして、Ｃは、下記（ｘ）〜（ｘｉｖ）から成る群から選ばれ：
（ｘ）Ｘ；
（ｘｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｘｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；及び、
（ｘｉｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０、
ここで、Ｘは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、又は荷電アミノ酸であり；ここで、Ｒ１０は、配列番号１３１９−１３２１、及び１３５３から成る群から選ばれ、
（ｘｉｖ）（ｘ）から（ｘｉｉｉ）のいずれかの修飾であって、Ｃ−末端カルボキシレートがアミドによって置換される修飾；
且つ、Ｑは、グルカゴンアンタゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６５】
Ｑが、配列番号１４５１の配列を含み、ここで、配列番号１４５１の、位置４と７、位置７と１１、位置１１と１５、位置１５と１９、又は、位置１９と２３、のアミノ酸が、ラクタム架橋又はオキシ誘導体を介して連結され、且つ、Ｑは、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６６】
Ｑが、（１）分子内架橋、アルファ、アルファ−二置換アミノ酸、又は、位置１６（配列番号７０１の順序番号による）における酸性アミノ酸、又はそれらの組み合わせ、（２）Ｃ−末端カルボキシレートに代わるＣ−末端アミド又はエステル、及び（３）一般構造Ａ−Ｂ−Ｃ、を含むペプチドを含み、
ここで、Ａは、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から成る群から選ばれ：
（ｉ）フェニル乳酸（ＰＬＡ）；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；及び
（ｉｉｉ）２から６個のアミノ酸のペプチドであって、その二つの連続するアミノ酸が、エステル又はエーテル結合によって連結されるペプチド；
Ｂは、配列番号７０１のアミノ酸ｐから２６を表し、ここで、ｐは、３、４、５、６、又は７であり、Ｂはさらに、下記（ｉｖ）〜（ｘ）から成る群から選ばれる一つ以上の修飾を含んでもよく：
（ｉｖ）位置９（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルフォン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は、下記の構造：
【化２８】
（上式において、Ｘ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニルである）
を有する、システインのアルキルカルボキシレート誘導体による置換；
（ｖ）位置１０、２０、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における１個又は２個のアミノ酸の、エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン連結を介してアシル又はアルキル基に共有結合により付着されるアミノ酸による置換；
（ｖｉ）位置１６、１７、２０、２１、及び２４（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）における１個又は２個のアミノ酸の、下記から成る群から選ばれるアミノ酸による置換：Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモシステイン、及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、ここで、該アミノ酸は、親水性成分に共有結合により付着される；
（ｖｉｉ）位置１５（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＡｓｐの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
（ｖｉｉｉ）位置１６（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）のＳｅｒの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による置換；
（ｉｘ）位置１７（配列番号７０１のアミノ酸順序番号による）Ａｒｇは、Ｇｌｎによって置換され、位置１８のＡｒｇは、Ａｌａによって置換され、位置２１のＡｓｐは、Ｇｌｕによって置換され、位置２３のＶａｌは、Ｉｌｅによって置換され、位置２４のＧｌｎは、Ａｌａによって置換される（配列番号７０１の順序番号による）；
（ｘ）位置１６のＳｅｒはＧｌｕによって置換され、位置２０のＧｌｎはＧｌｕによって置換され、又は、位置２４のＧｌｎは、Ｇｌｕによって置換される（配列番号７０１の順序番号による）；
そして、Ｃは、下記から成る群から選ばれ：
（ｖｉｉ）Ｘ；
（ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｉｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；
（ｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０
ここで、Ｘは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）、又は荷電アミノ酸であり；ここで、Ｒ１０は、配列番号１４２１、１４２６、１４２７、及び１４５０から成る群から選ばれ；且つ、
Ｑは、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す
ことを特徴とする、請求項１〜５６のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６７】
ＡがＤ立体異性体配置を持つアミノ酸であることを特徴とする、請求項１〜６６のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項６８】
Ｑが、配列番号：１−５６４、５６６−５７０、５７３−５７５、５７７、５７９−５８０、５８５−６１２、６１６、６１８−６３２、６３４−６４２、６４７、６５７−６８４、７０１−７３２、８０１−８７８、８８３−９１９、１００１−１２６２、１３０１−１３７１、１４０１−１５１８、１７０１−１７０８、１７１０、１７１１、１７３１−１７３４、１７３８、１７４０、１７４１、１７４５、及び１７４７−１７７６から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５５のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項６９】
請求項１〜６８のいずれか１項に記載のプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、滅菌医薬組成物。
【請求項７０】
請求項６９の医薬組成物の有効量を投与することを含む、高血糖症又は糖尿病の治療方法。
【請求項７１】
請求項６９の医薬組成物の有効量を投与することを含む、食欲を抑制する、体重増加を低下する、又は減量を誘導する方法。
【請求項７２】
請求項６９の医薬組成物の有効量を投与することを含む、小腸の一過性麻痺の誘導を必要とする患者において小腸の一過性麻痺を誘導する方法。
【請求項７３】
請求項６９の医薬組成物の有効量を投与することを含む、低血糖症の治療又は予防を必要とする患者において低血糖症を治療する又は予防する方法。
【請求項７４】
第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７０〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記第２の治療剤が、グルカゴン関連ペプチド、又は第２のプロドラッグであることを特徴とする、請求項７４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【公表番号】特表２０１２−５１２９０３（Ｐ２０１２−５１２９０３Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２４８７（Ｐ２０１１−５４２４８７）
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８７４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７１８０７
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８７４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７１８０７
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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