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アミド誘導体およびGタンパク質関連疾患の処置のためのそれらの使用
説明

アミド誘導体およびGタンパク質関連疾患の処置のためのそれらの使用


【化1】


[式中、Rは、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、Rは、ヘテロシクリルを示し、Rは、アルキル、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、Rは、Hまたはアルキルであるか、またはRおよびRはそれらが結合する炭素原子と一体となって、アリールと縮合したシクロアルキルである。]
で示される化合物、および医薬としてのそれらの使用。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、有機化合物、例えば特定のGタンパク質共役受容体の活性を仲介する化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
Gタンパク質共役受容体GPBAR1(例えばWO03051923に記載される(ヌクレオチド配列 配列番号1、タンパク質配列 配列番号2))は、ポリペプチドのGタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。かかる免疫調節ポリペプチドの生物学的特性には、単球/マクロファージの移動/活性化、樹状細胞分化の制御、リンパ球活性化の制御、炎症細胞の増殖および分化の制御、サイトカイン産生および/または放出の制御、炎症誘発メディエーター産生および/または放出の制御、免疫反応の制御、GLP(グルカゴン様ペプチド)−1分泌、インスリン分泌、食欲、膵臓再生、膵臓β細部分化、膵臓β細胞増殖、インスリン耐性、エネルギー消費が含まれる。
【0003】
故に、GPBAR1は、かかる生物学的特性が原因または一因となる障害の処置方法に関して興味の対象であることが示される。かかる障害には、(慢性)炎症性疾患、自己免疫性疾患、重要な病理学的要素が免疫抑制である疾患または症候群、ウイルス性疾患、移植拒絶反応および移植後の他の疾患、癌;神経学的障害、例えば神経学的CNS障害、心血管障害、糖尿病(2型)、肥満が含まれるが、これらに限定されない。
【発明の開示】
【0004】
本発明で供される化合物は、驚くことに、GPBAR1に対してアゴニスト活性を有し、故に、例えばGPBAR1機能を活性化する。
【0005】
1つの局面において、本発明は、式
【化1】


[式中、
は、
アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、
好ましくは、Rは、アリール、アリール(C1−4)アルキルまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アリールは、(C6−18)アリール、例えば(C6−12)アリール、例えばフェニル、ナフタレニルであって、3ないし12個、例えば6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてよく、
ここで、ヘテロシクリルは、3ないし12個、例えば5個または6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル、好ましくは芳香族性ヘテロシクリルを含み、アリール、例えばフェニルまたはナフタレニルと縮合していてよいか、または3ないし12個、例えば5個または6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてよく、そして
ここで、シクロアルキルは、(C3−12)シクロアルキルを含み、
は、
例えば、式
【化2】


で示される所望によりN−オキシド形態のピリジン−4−イル、
(C1−4)アルキル、例えばメチル、ハロ(C1−4)アルキル、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、例えばフルオロ、クロロ、シアノまたはジ(C1−4)アルキルアミノにより1箇所以上置換された、例えば、(C1−4)アルキル、例えばメチル、ハロゲン、シアノまたはジ(C1−4)アルキルアミノにより1箇所以上置換された、所望によりN−オキシド形態のピリジン−4−イル、
【0006】
例えば、式
【化3】


の基、キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびベンゾイミダゾリル(ここで、キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはベンゾイミダゾリルは、所望によりN−オキシド形態であって、非置換か、または置換され、例えば非置換か、または(C1−4)アルキル、例えばメチル、ハロ(C1−4)アルキル、ハロゲン、シアノまたはジ(C1−4)アルキルアミノにより1箇所以上置換され、例えば(C1−4)アルキル、例えばメチルにより置換される。)、例えば、式
【化4】


で示される所望によりN−オキシド形態の基、
からなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
【0007】
は、
アルキル、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、
好ましくはアルキル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロシクリルまたはアリールにより置換された(C1−4)アルキルであり、
ここで、アルキルは、(C1−12)アルキル、例えば直鎖および分枝鎖の(C3−12)アルキルを含み、
ここで、アリールは、(C6−18)アリール、例えば(C6−12)アリール、例えばフェニル、ナフタレニル、ビフェニルイルを含み、所望により、3ないし12個、例えば5個または6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子、例えばN、Oを含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合しており、
ここで、ヘテロシクリルは、3ないし12個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルを含み、所望により、別の環(系)、例えばアリール、例えばフェニルまたはナフタレニルと縮合しているか、または別のヘテロシクリルと縮合していてよく、そして
ここで、シクロアルキルは、(C3−12)シクロアルキル、例えば(C3−6)シクロアルキルを含み、そして
は、Hまたは(C1−4)アルキルであるか;または、
【0008】
およびRは、それらが結合する炭素原子と一体となって、シクロアルキル(ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合し、例えばフェニルと縮合した(C4−8)シクロアルキルである。)であり;
ここで、RおよびRのアリール、シクロヘキシルまたはヘテロシクリルは、非置換か、または1箇所以上置換され、例えば非置換か、または1箇所以上、例えば1個または2個の、
アルキル、例えば(C1−6)アルキル、アルケニル、例えば(C2−6)アルケニル、
ハロアルキル、例えばハロ(C1−4)アルキル、例えばCF
オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばアルコキシアルコキシ、例えば(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルコキシ、ハロアルコキシ、例えばハロ(C1−4)アルコキシ、例えば−OCF
アルキルカルボニルオキシ、例えば(C1−4)アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、
アリール、例えば(C6−12)アリール、例えばフェニル、
アリールオキシ、例えば(C6−12)アリールオキシ、例えばフェノキシ
5ないし6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する脂肪族および芳香族性ヘテロシクリルを含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、例えば所望により別の環(系)、例えばアリール、例えばフェニルと、または別のヘテロシクリルと縮合していてよい。)
シアノ、ニトロ、アミノ、例えば非置換および置換アミノ、例えばジ(C1−4)アルキルアミノ、
またはハロゲンにより置換される。]
で示される化合物を提供する。
【0009】
ただし、
−式
【化5】


[式中、RART1は、フェニルエチル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、イソブチルまたは(フラン−2−イル)−メチルから選択される。]
で示される化合物、
−化合物N−ベンジル−N−(2−ナフタレニル)−イソニコチンアミド、
−式
【化6】


[式中、RART2は、ヨードまたはベンジルである。]
で示される化合物、および
−式
【化7】


[式中、R1ART3は、低級アルキルであり、R2ART3は、H、ハロゲン、メチルまたはニトロであり、R3ART3は、Hまたはハロゲンであり、R4ART3は、H、ハロゲン、ベンゾイルまたは3−チエノイルである。]
で示される化合物を除く。
【0010】
が、
(C6−12)アリール(C1−4)アルキル、例えば、フェニルエチル、
(C6−12)アリール、例えばフェニル、ナフタレニル、例えばナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、
(C6−12)アリールにより置換された(C6−12)アリール、例えばビフェニルイル、
(C1−8)アルキルフェニル、例えば(C1−4)アルキルフェニル、例えばトリル、例えばo−トリル、m−トリル、p−トリル、エチルフェニル、例えば2−エチルフェニル、プロピルフェニル、例えばn−プロピルフェニル、例えば2−n−プロピルフェニル、ブチルフェニル、例えばtert−ブチルフェニル、例えば4−tert−ブチルフェニル、
ジ(C1−4)アルキルフェニル、例えばジメチルフェニル、例えば2,3−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、
(C1−4)アルコキシフェニル、例えばメトキシフェニル、例えば2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、フェノキシフェニル、例えば4−フェノキシフェニル、
ハロ(C1−4)アルキル−フェニル、例えばハロメチルフェニル、例えばトリフルオロメチルフェニル、例えば2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、
ビス−ハロ(C1−4)アルキル−フェニル、例えばビス−トリフルオロメチルフェニル、例えば3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル、
(ハロ)((C1−4)アルキル)−フェニル、例えば(ハロ)(メチル)−フェニル、例えば2−メチル−4−フルオロフェニル、3−メチル−4−フルオロフェニル、
(ハロ)(ハロ(C1−4)アルキル)フェニル、例えば(ハロ)(トリフルオロメチル)−フェニル、例えば3−トリフルオロメチル−4−クロロ−フェニル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−4−フルオロ−フェニル、
ハロ(C1−4)アルコキシフェニル、例えばハロメトキシフェニル、例えばトリフルオロメトキシフェニル、例えば2−トリフルオロメトキシフェニル、
【0011】
(ハロ)(シアノ)フェニル、例えば2−シアノ−4−フルオロ−フェニル、3−シアノ−4−フルオロ−フェニル、
ハロフェニル、例えばフルオロフェニル、例えば2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、クロロフェニル、例えば2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、
ジハロフェニル、例えばジクロロフェニル、例えば2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、(クロロ)(フルオロ)フェニル、例えば2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、ジブロモフェニル、例えば2,4−ジブロモフェニル、
シアノフェニル、例えば2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、
ニトロフェニル、例えば2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、
アミノカルボニルフェニル、例えば2−アミノカルボニルフェニル、
N、O、Sから選択される1ないし4個の、例えば1個または2個のヘテロ原子、例えばNを含む、5員もしくは6員の、例えば5員もしくは6員の芳香族性または脂肪族ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル、例えばピラゾリル、例えば1H−ピラゾール−3−イル、例えば1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、ピリジニル、例えばピリジン−3−イル、例えばシアノピリジニル、例えば4−シアノ−ピリジニル−3−イル、アミノカルボニルピリジニル、例えば4−アミノカルボニル−ピリジニル−3−イル、
または、N、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む、5員もしくは6員の芳香族性または脂肪族ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル、例えば、N、O、Sから選択される1または2個のヘテロ原子、例えばNを含む6員の芳香族性ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、別の環系、例えばフェニル、例えばイソキノリニル、例えばイソキノリン−1−イルと縮合している。)である、
式Iの化合物が好ましい。
【0012】
が、
ピリジン−4−イル、
2−メチル−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−4−イル、
2,5−ジメチル−ピリジン−4−イル、2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル、2,5−ジメチル−ピリジン−4−イル、
2−フルオロ−ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、
2−シアノ−ピリジン−4−イル、
3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル、
2−クロロ−6−メチル−ピリジン−4−イル、2−クロロ−3−メチル−ピリジン−4−イル、2−クロロ−5−メチル−ピリジン−4−イル、2−フルオロ−3−メチル−ピリジン−4−イル、2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル、
2−アミノ−ピリジン−4−イル、2−アミノ−5−メチル−ピリジン、例えば2−ジメチルアミノ−ピリジン−4−イル、および2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリジン(ここで、ピリジニルは、所望によりN−オキシドの形態である。)、
例えば所望によりN−オキシドの形態の、キノリニル、例えばキノリン−4−イル、
例えば所望によりN−オキシドの形態の、オキサゾリル、例えばオキサゾール−5−イル、例えば4−メチル−オキサゾール−5−イル、
例えば所望によりN−オキシドの形態の、イソオキサゾリル、例えばイソキサゾール−4−イル、例えば5−メチル−イソキサゾール−4−イル、3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル、
例えば所望によりN−オキシドの形態の、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、例えばイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル、例えば6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)、
例えば所望によりN−オキシドの形態の、イミダゾリル、例えば3H−イミダゾール−4−イル、例えば3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル、
例えば所望によりN−オキシドの形態の、1H−ピラゾリル、例えば1H−ピラゾール−4−イル、例えば3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、および
例えば所望によりN−オキシドの形態の、ベンゾイミダゾリル、例えば3H−ベンゾイミダゾール−5−イルからなる群から選択される、
式Iの化合物が好ましい。
【0013】
本発明の1つの好ましい局面において、Rは、3−メチル−ピリジン−4−イルである。
【0014】
が、
置換または非置換(C1−12)アルキル、例えば(C1−8)アルキル、例えば
非置換アルキル、例えばメチル、イソプロピル、2−メチル−ブチル、tert−ブチル、2−エチル−ブチル、2−メチル−ペンチル、またはアリールにより置換されたアルキル、例えば(C6−12)アリール(C1−4)アルキル、例えばベンジル、
(C3−12)シクロアルキル、例えば(C3−8)シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
置換または非置換(C6−12)アリール、例えばフェニル、
(C1−6)アルキルフェニル、例えばトリル、例えばo−トリル、m−トリル、p−トリル、エチルフェニル、例えば2−エチルフェニル、イソプロピルフェニル、例えば4−イソプロピルフェニル、n−ブチルフェニル、例えば2−n−ブチルフェニル、
(C6−12)アリールにより置換された(C6−12)アリール、例えばビフェニルイル、
ジ(C1−4)アルキルフェニル、例えばジメチルフェニル、例えば2,3−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、
ハロ(C1−4)アルキルフェニル、例えばトリフルオロメチルフェニル、例えば2−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、
(C1−4)アルコキシフェニル、例えばメトキシフェニル、例えば2−メトキシフェニル、イソブトキシフェニル、例えば2−イソブトキシフェニル、アミノカルボニル(C1−4)アルコキシフェニル、例えばアミノカルボニルメトキシフェニル、例えば2−アミノカルボニルメトキシフェニル、
(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルコキシフェニル、例えば2−(エトキシ)−エトキシフェニル、例えば2−[2−(エトキシ)−エトキシ]−フェニル、
ジ(C1−4)アルコキシフェニル、例えばジメトキシフェニル、例えば2,6−ジメトキシフェニル、
(C6−12)アリールオキシフェニル、例えばフェノキシフェニル、例えば4−フェノキシフェニル、
ハロ(C1−4)アルコキシフェニル、例えばトリフルオロメトキシフェニル、例えば2−トリフルオロメトキシフェニル、
【0015】
(ハロ)(ハロ(C1−4)アルキル)フェニル、例えば(ハロ)(トリフルオロメチル)−フェニル、例えば3−トリフルオロメチル−4−クロロ−フェニル、
(ハロ)((C1−4)アルコキシ)フェニル、例えば(ハロ)(メトキシ)フェニル、例えばフルオロ−メトキシ−フェニル、例えばジフルオロ−メトキシ−フェニル、例えば2,4−ジフルオロ−6−メトキシ−フェニル、
シアノフェニル、例えば2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、
ヒドロキシフェニル、例えば2−ヒドロキシフェニル、
(C1−4)アルキルカルボニルオキシフェニル、例えばメチルカルボニルオキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、
ハロフェニル、例えばフルオロフェニル、例えば3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、クロロフェニル、例えば2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、ブロモフェニル、例えば4−ブロモフェニル、
ジハロフェニル、例えばジクロロフェニル、例えば2,4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、
アミノフェニル、例えばジ(C1−4)アルキルアミノフェニル、例えばジメチルアミノフェニル、例えば2−ジメチルアミノカルボニルフェニル、
ニトロフェニル、例えば3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、
ヘテロシクリルフェニル(ここで、ヘテロシクリルは、5ないし6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子、例えばN、Oを有する、芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含む。)、例えばピリジニルフェニル、例えば2−(ピリジン−3−イル)−フェニル、2−(ピリジン−4−イル)−フェニル、モルホリノフェニル、例えばモルホリン−4−イル−フェニル、例えば2−(モルホリン−4−イル)−フェニル、テトラゾリル−フェニル、例えばメチル−テトラゾリル−フェニル、例えば1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル−フェニル、例えば3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル、2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル−フェニル、例えば3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル、
ヘテロシクリルと縮合したフェニル(ここで、ヘテロシクリルは、5または6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個の、例えば2個のヘテロ原子、例えばN、Oを含む。)、例えばインドリル、例えば1H−インドール−4−イル、1H−インドール−6−イル、メチルインドリル、例えば2−メチル−1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、例えばメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、例えば2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル、2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル、ピリジン−カルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、例えばメチルピリジン−カルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、例えば3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル(dioxolyl)、例えばベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル、例えば2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、例えば2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1H−インダゾール−7−イル、例えば1−メチル−1H−インダゾール−7−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、例えばベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−イル、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−7−イル、メチル−ベンゾフラニル、例えば2−メチル−ベンゾフラン−7−イル、N−キノリン−8−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリニル、例えば2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−4−イル、
【0016】
ナフタレニル、例えばナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、(C1−4)アルコキシナフタレニル、例えばメトキシ−ナフタレニル、例えば3−メトキシ−ナフタレン−2−イル、
5または6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えばアリールヘテロシクリル、例えばピリジニル、例えばピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、メチル−ピリジニル、例えばメチル−ピリジン−2−イル、例えば6−メチル−ピリジン−2−イル、モルホリニル−ピリジニル、例えば2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、フラニル、例えばフラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェニル、例えばチオフェン−2−イル、トリアゾリル、例えば2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)、フェニルトリアゾリル、例えばシアノフェニル−トリアゾリル、例えば2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、2−(4−シアノ−フェニル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、オキサゾリル、例えばフェニルオキサゾリル、クロロフェニルオキサゾリル、例えばオキサゾール−5−イル、2−フェニル−オキサゾール−5−イル、2−(2−クロロ−フェニル)−オキサゾール−5−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−5−イル、チアゾリルにより置換されたチアゾリル、例えば[2,4’]ビチアゾリル−5−イル、メチル−[2,4’]ビチアゾリル−5−イル、例えば5’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−5−イル、ピロリル、例えばピロール−3−イル、フェニルピロリル、例えば1−フェニル−1H−ピロール−3−イル、
5または6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、別の環系
例えば、(C6−12)アリール、例えばフェニル、例えばキノリニル、例えばキノリン−3−イル、
アミノキノリニル、ジ(C1−4)アルキルアミノ−キノリニル、例えばジメチルアミノ−キノリニル、例えば2−ジメチルアミノ−キノリン−3−イル、1,2−ジヒドロ−イソキノリニル、例えば2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イル、1H−インドール−3−イル、例えばシアノ−1H−インドール−3−イル、例えば5−シアノ−1H−インドール−3−イル、ベンゾチアゾリル、例えばベンゾチアゾール−2−イル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、オキソクロメニル、例えば4−オキソ−4H−クロメン−3−イルと縮合している。)、
または
【0017】
例えば別のヘテロシクリル、例えば脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、5ないし6個の環メンバーを含み、N、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む。)と縮合したヘテロシクリル、例えばイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、例えばイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル、6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、例えばメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、例えば2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルであるか、または
およびRは、それらが結合する炭素原子と一体となって、(C5−8)シクロアルキル(シクロアルキルは、フェニルと縮合している。)、例えばインダニル、例えばインダン−1−イル、テトラヒドロナフタレニル、例えば(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテニル、例えば6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イルである、
式Iの化合物が好ましい。
【0018】
が水素またはメチルである、式Iの化合物が好ましい。
本発明の1つの好ましい態様において、Rは水素である。
【0019】
他の局面において、本発明は、
が、
(C6−12)アリール(C1−4)アルキル、フェニル、ナフタレニル、(C6−12)アリールにより置換された(C6−12)アリール、
(C1−8)アルキルフェニル、ジ(C1−4)アルキルフェニル、(C1−4)アルコキシフェニル、ハロ(C1−4)アルキル−フェニル、ビス−ハロ(C1−4)アルキル−フェニル、(ハロ)(ハロ(C1−4)アルキル)フェニル、ハロ(C1−4)アルコキシフェニル、(ハロ)(シアノ)フェニル、
ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノカルボニルフェニル、
N、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロシクリル、または
N、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロシクリル(ヘテロシクリルが、別の環系と縮合している。)であり;
が、
ピリジン−4−イル、2−メチル−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−4−イル、2,5−ジメチル−ピリジン−4−イル、2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル、2,5−ジメチル−ピリジン−4−イル、2−フルオロ−ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、2−シアノ−ピリジン−4−イル、3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル、
2−クロロ−6−メチル−ピリジン−4−イル、2−クロロ−3−メチル−ピリジン−4−イル、2−クロロ−5−メチル−ピリジン−4−イル、2−フルオロ−3−メチル−ピリジン−4−イル、2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル、
2−アミノ−ピリジン−4−イル、2−アミノ−5−メチル−ピリジン、2−ジメチルアミノ−ピリジン−4−イル、2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリジン(ここで、ピリジニルは、所望によりN−オキシドの形態である。)、
所望によりN−オキシドの形態の、キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリル、1H−ピラゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、
【0020】
が、
非置換(C1−12)アルキル、(C6−12)アリールにより置換されたアルキル、(C3−12)シクロアルキル、非置換(C6−12)アリール、(C1−6)アルキルフェニル、(C6−12)アリールにより置換された(C6−12)アリール、ジ(C1−4)アルキルフェニル、ハロ(C1−4)アルキルフェニル、(C1−4)アルコキシフェニル、アミノカルボニル(C1−4)アルコキシフェニル、(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルコキシフェニル、ジ(C1−4)アルコキシフェニル、(C6−12)アリールオキシフェニル、ハロ(C1−4)アルコキシフェニル、(ハロ)(ハロ(C1−4)アルキル)フェニル、(ハロ)((C1−4)アルコキシ)フェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、(C1−4)アルキルカルボニルオキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、アミノフェニル、ジ(C1−4)アルキルアミノフェニル、ニトロフェニル、ヘテロシクリルフェニル(ここで、ヘテロシクリルは、5個ないし6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する、芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含む。)、ヘテロシクリルと縮合したフェニル(ここで、ヘテロシクリルは、5または6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む。)、ナフタレニル、5または6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、5または6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、別の環系と縮合している。)であるか、
または、RおよびRは、それらが結合する炭素原子と一体となって、(C5−8)シクロアルキル(ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合している。)であり、そして
は、水素またはメチルである、
式Iの化合物を提供する。
ただし、上記の通りである。
【0021】
式Iの化合物において、個々に定義された置換基は、好ましい置換基であり、例えばそれぞれ独立して定義された置換基および上記もしくは下記に定義された個々の化合物もしくは化合物グループは、好ましい化合物グループであり得る。
【0022】
他の局面において、本発明は、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−ナフタレン−2−イルメチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−フェニル−N−ピリジン−3−イルメチル−イソニコチンアミド、
N−ナフタレン−2−イルメチル−1−オキシ−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−イソニコチンアミド、
4−メチル−オキサゾール−5−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
N−ベンジル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−p−トリル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−フルオロ−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3,5−ジクロロ−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−クロロ−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−クロロ−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2,5−ジクロロ−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−シアノ−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−フェネチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2−フルオロメトキシ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−クロロ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−tert−ブチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2,4−ジクロロ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−フルオロ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3−ニトロ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3−メトキシ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2−シアノ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−ナフタレン−2−イル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−ナフタレン−1−イル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2,3−ジメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
【0023】
N−(4−クロロ−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(4−ニトロ−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(4−メトキシ−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−フェニル−N−(2−フルオロメチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(3−シアノ−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(4−メチル−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(2−メチル−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−フェニル−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−フェニル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(3−クロロ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(3−シアノ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−フェニル−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−ビフェニル−4−イルメチル−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(4−イソプロピル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−(4−フェノキシ−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、3−メチル−N−フェニル−N−キノリン−3−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−ナフタレン−2−イルメチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−(3−ニトロ−ベンジル)−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−フェネチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−(3−メチル−ベンジル)−−N−フェニル−イソニコチンアミド、
キノリン−4−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
【0024】
N−イソブチル−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−シクロヘキシルメチル−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(2,6−ジメチル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(2,6−ジメトキシ−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2−エチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−(2−プロピル−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
ピリダジン−4−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
3−メチル−N−フェニル−N−(1−フェニル−エチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−p−トリル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3−クロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−m−トリル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2−クロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2−メトキシ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−(4−ニトロ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−(3−ニトロ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−(4−フェノキシ−フェニル)−イソニコチンアミド、N−ベンジル−N−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3−フルオロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2−シアノ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3−シアノ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(4−シアノ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−ナフタレン−2−イル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−3−メチル−N−ナフタレン−1−イル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
【0025】
N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−N−イソブチル−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−ブチル)−イソニコチンアミド、
N−(2,2−ジメチル−プロピル)−N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2−エチル−ブチル)−N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−N−2−メチル−ペンチル)−イソニコチンアミド、
N−シクロペンチルメチル−N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−イソブチル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−ブチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−ペンチル)−イソニコチンアミド、
N−シクロペンチルメチル−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−エチル−ブチル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2−クロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−フェニル)−3−メチル−N−(3−メチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(3−メチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2,3−ジメチル−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−メチル−N−(3−メチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−メチル−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(2,3−ジメチル−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
【0026】
3−メチル−N−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−ベンジル)−N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(3−メチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2,4−ジクロロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−(2−メトキシ−ベンジル)−アミド、
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸フェニル−キノリン−3−イルメチル−アミド、
4−メチル−オキサゾール−5−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−1−オキシ−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(3−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミド、例えばN−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミド、およびN−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(R)−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(2−メトキシ−フェニル)−プロピル]−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(1−フェニル−エチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(1−o−トリル−エチル)−イソニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−N−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−ジメチルアミノ−キノリン−3−イルメチル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(4−ブロモ−ベンジル)−N−(2,4−ジブロモ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−エチル−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2,3−ジメチル−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
【0027】
6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−(2−メトキシ−ベンジル)−アミド、
6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−[1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(2−エチル−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2,3−ジメチル−ベンジル)−3−メチル−N−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−(2−エチル−ベンジル)−3−メチル−N−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(2,3−ジメチル−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−ナフタレン−1−イルメチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
酢酸2−{[(3,5−ジクロロ−フェニル)−(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルエステル、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2−シアノ−ベンジル)−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−(2−メトキシ−ベンジル)−アミド、
3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[2−(1−エトキシ−エトキシ)−ベンジル]−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−インダン−1−イル−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−インダン−1−イル−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−フェニル−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−フェニル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)−イソニコチンアミド、
N−ビフェニル−2−イル−N−エチル−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2−カルバモイルメトキシ−ベンジル)−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−イソブトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ビフェニル−2−イル−N−イソブチル−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−ビフェニル−2−イルメチル−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−ピリジン−2−イル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(2−ブチル−ベンジル)−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−ジメチルアミノ−5−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−エチル−3−メチル−イソニコチンアミド、N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−ジメチルアミノ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−ベンジル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
【0028】
3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−(2−メトキシ−ベンジル)−アミド、
N−ベンジル−2−クロロ−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−クロロ−5−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2,5−ジメチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2,3−ジメチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−フルオロ−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−ベンジル−2−フルオロ−5−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−フラン−3−イルメチル−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−フラン−2−イルメチル−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−チオフェン−2−イルメチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(1H−インドール−4−イルメチル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(1H−インドール−5−イルメチル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(1H−インドール−6−イルメチル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(5−シアノ−1H−インドール−3−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−イソニコチンアミド、
N−[2−(4−シアノ−フェニル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
【0029】
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(4−オキソ−4H−クロメン−3−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−ベンゾチアゾール−2−イルメチル−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−[2−(2−クロロ−フェニル)−オキサゾール−5−イルメチル]−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2’−メチル−[2,4’]ビチアゾリル−5−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−イルメチル−N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−ベンゾフラン−7−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−キノリン−8−イルメチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(1−フェニル−1H−ピロール−3−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−イソニコチンアミド、
N−(4−tert−ブチル−フェニル)−3−メチル−N−ナフタレン−1−イルメチル−イソニコチンアミド、
N−イソキノリン−1−イル−3−メチル−N−(1−フェニル−エチル)−イソニコチンアミド、例えばN−イソキノリン−1−イル−3−メチル−N−((R)−1−フェニル−エチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(2−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
【0030】
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−[2−メチル−1−(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イルメチル]−イソニコチンアミド、
N−ビフェニル−2−イル−N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−ピリジン−2−イルメチル−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−N−(6−アミノカルボニル−ピリジン−3−イル)−イソニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2−カルバモイル−フェニル)−N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド、
N−(2,6−ジメチル−フェニル)−3−メチル−N−ピリジン−3−イルメチル−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−エチル)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−(2−メトキシ−ベンジル)−アミド、
N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−N−(6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−N−(6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−N−(6−メチル−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2,3−ジメチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
3−メチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソニコチンアミド、
N−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
N−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、および
N−(4−シアノ−フェニル)−3−メチル−N−(2−メチル−1H−インドール−4−イルメチル)−イソニコチンアミド、
からなる群から選択される、式Iの化合物であって、実施例の表1に記載の化合物(例えば実施例158および159の化合物を除く)を提供する。
【0031】
本明細書で記載されるかまたは定義される何れかの基は、非置換か、または例えば本明細書に記載のように、例えば1箇所以上を置換されていてよい。置換基には、有機化学分野で常用の基、例えば本明細書で記載のような基が含まれる。
【0032】
本発明により供される化合物を、これより下記にて“本発明の化合物”と称する。本発明の化合物には、何れかの形態の、例えば遊離形、塩形態、溶媒和物形態、ならびに塩の溶媒和物の形態(in the form of a salt and a solvate)の化合物が含まれる。
【0033】
他の局面において、本発明は、塩形態の本発明の化合物を提供する。
かかる塩には、好ましくは薬学的に許容される塩が含まれるが、薬学的に許容されない塩には、例えば製造/単離/精製目的のためのものが含まれる。
【0034】
遊離形の本発明の化合物は、塩形態の対応する化合物に変換可能であり、その逆もまた可能である。遊離形または塩形態かつ溶媒和物形態の本発明の化合物は、非溶媒和物形態の、遊離形または塩形態の対応する化合物に変換可能であり、その逆もまた可能である。
【0035】
本発明の化合物は、異性体およびその混合物の形態、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス/トランス異性体で存在し得る。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでいてよく、故に、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびその混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在し得る。本発明の化合物は、化合物中の特定の位置に関して、(R)−、(S)−または(R,S)−配置、好ましくは(R)−または(S)−配置で存在し得る。例えば式Iの化合物(ここで、Rは、分枝鎖(C3−8)アルキルまたは置換アルキル、または置換シクロアルキルである。)、または例えば式Iの化合物(ここで、Rはアルキルである。)において、不斉炭素原子が存在していてよく、例えばRおよびRが結合する炭素原子は、不斉であってよく、不斉炭素原子を含む化合物は、不斉炭素原子の位置に関して、(R)−、−(S)−または(R/S)−形態であってよい。
【0036】
異性体混合物を、適当に、例えば常套法に従い、例えば常套法と同様に分離し、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、何れかの異性体形態および何れかの異性体混合物の本発明の化合物を含む。
本発明はまた、互変異性体が存在し得るとき、本発明の化合物の互変異性体を含む。
【0037】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物、例えば式Iの化合物の製造方法であって、アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、式
【化8】


[式中、R、RおよびRは、上記に定義の通りである。]
で示される化合物を、式
【化9】


[式中、Rは、上記に定義の通りである。]
で示される化合物(例えば、式IIIの化合物は、例えば1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミンと反応する、活性形態である。)と反応させ、得られた式Iの化合物を反応混合物から単離することを含む、製造方法を提供する。
【0038】
式IIの化合物(ここで、Rは水素である。)は、還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下で、例えば式
CHO IV
[式中、Rは上記に定義の通りである。]
で示される化合物を、式
−NH
[式中、Rは上記に定義の通りである。]
で示される化合物と反応させ、得られた式IIの化合物を反応混合物から単離することにより得られ得る。
【0039】
式IIの化合物(ここで、Rはアルキルである。)は、アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、例えば式
−NH
[式中、Rは上記に定義の通りである。]
で示される化合物を、式
[式中、Rは上記に定義の通りであり、Rはアルキルである。]
で示される化合物と反応させ、次いで得られた反応混合物をチタニウムテトラクロライドおよびナトリウムシアノボロハイドライドで処理し、得られた式IIの化合物(ここで、Rはアルキルである。)を反応混合物から単離することにより得られ得る。
【0040】
式II、III、IV、VまたはVIの中間体(出発物質)において、官能基が存在するとき、それは、所望により保護形態か、または塩形成基が存在するとき、塩形態であり得る。所望により存在する保護基を、適当な段階で、例えば常套法に従い、例えば常套法と同様に除去し得る。
【0041】
こうして得られた式Iの化合物を、別の式Iの化合物に変換することができるか、または例えば得られた遊離形の式Iの化合物を、式Iの化合物の塩形態に変換することができ、その逆もまた可能である。
【0042】
式IIの化合物および式IIIの化合物の間の上記の反応は、アシル化反応であり、適当に、例えば常套法に従い、例えば常套法と同様に行うことができる。
【0043】
式II、III、IV、VおよびVIの中間体(出発物質)は、公知であるか、または例えば常套法もしくは本明細書に記載の方法に従い、例えば同様に製造できる。
【0044】
本明細書に記載の何れかの化合物、例えば本発明の化合物およびGPBAR1により仲介される障害の処置のための、またはその医薬の製造のための化合物、ならびに式II、III、IV、VおよびVIの中間体を、適当に、例えば常套法により、または例えば本明細書に記載の方法に従い、例えばそれと同様にして、製造できる。
【0045】
例えば遊離形または塩形態の、例えば所望により溶媒和物の形態の、本発明の化合物および式Iの化合物(ここで、Rは上記に定義の通りである。)、ならびにさらに示す、(C2−4)アルキニル−フェニル、例えば化合物N−(2−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド(表1の実施例158の化合物)およびN−(4−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド(表1の実施例159の化合物)は、薬理学的活性を示し、それ故に医薬として有用である。
【0046】
例えば遊離形または塩形態の、例えば所望により溶媒和物の形態の、本発明の化合物および式Iの化合物(ここで、Rは上記に定義の通りである。)、ならびにさらに示す、(C2−4)アルキニル−フェニル、例えば化合物N−(2−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド(表1の実施例158の化合物)およびN−(4−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド(表1の実施例159の化合物)は、本明細書中、“本発明の特定のGPBAR1化合物”とも称される。
【0047】
本発明の特定のGPBAR1化合物は、GPBAR1に対するアゴニスト活性を示し、例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害、例えば機能不全の処置を促進する。
【0048】
本発明の特定のGPBAR1化合物の薬学的活性は、例えばcAMPアッセイで示すことができ、例えばGPBAR1は、Gαs共役GPCRであり、リガンドは、GPBAR1を発現する細胞においてcAMPの形成を促す。
【0049】
cAMPアッセイ
【表1】

【0050】
ヒトリンパ芽球細胞株ジャーカットに、ORP9651cDNAの安定な発現を仲介するため、マウス白血病細胞に基づく複製欠損レトロウイルスベクター構築物を形質導入する。簡単には、ヒトGPBAR1遺伝子のcDNAを、IRES(内部リボソーム侵入部位)−GFP発現カセットおよびピューロマイシン耐性遺伝子を含む、レトロウイルス発現ベクターpMXpie中にクローニングする。Phoenix(商標)−Amphoパッケージング細胞を、リポフェクトアミン(Invitrogen)を製造業者の記載の通りに用いてトランスフェクトする。トランスフェクションの24時間後、レトロウイルスを含む上清を集め、ろ過する(0.2μm)。ジャーカット細胞株のレトロウイルス感染に関して、2×10細胞を、Polybrene(Sigma)10μg/mlを添加したウイルスを含む上清と共にインキュベートする。培養の48時間後、高レベルのGFPを発現するジャーカット細胞を、蛍光活性化細胞ソーティングにより集め、その後、ピューロマイシン1μg/ml、ペニシリン1 IE/mlおよびストレプトマイシン1μg/mlを含むAIM−V無血清培地(GIBCO BRL)中で培養する。GPBAR1遺伝子の発現を、RT−PCRにより確認する。
【0051】
GPBAR1を発現するジャーカット細胞に化合物を添加後のcAMPの変化を決定するための実験を、CIS Bio InternationalのHTRFキット(Bagnols sur Ceze, France)を用いて行う。該方法は、細胞により産される天然のcAMPと、XL665で標識した添加したcAMPの競合免疫アッセイに基づき、製造業者の指示に従い、384ウェルの黒色FIAプレート(Greiner)中、1ウェル当たり最終容量20μlで行う。簡単には、1mMのIBMX(Sigma)を含むHBSS(GIBCO BRL)1ml当たり1×10細胞に合わせた5μlの細胞懸濁液、および5μlの化合物希釈液を含むアッセイプレートを、加湿ボックス内で30分間RTにてインキュベートし、cAMP産生を刺激する。細胞中総cAMP濃度を、製造業者により供される通りに、5μlのcAMP−XL655および5μlの抗cAMP−クリプテート抗体溶液(両方を合わせて、溶解溶液で1:20に予め希釈した)の添加により分析する。時間加湿ボックス内でさらに1時間インキュベーション後、FRET測定を、PHERAstar(BMT Labtech)プレートリーダー(励起337nm、放射620および665nm)を用いて行う。データを、2つの波長L1(665nM)およびL2(620nM)でフィルター処理した放射光の強度からL1/L2比として計算し、ΔF=[(サンプル比−ネガティブ比)/ネガティブ比]×100により標準化する。
【0052】
GPBAR1に対する化合物の選択性を、上記の同じプロトコール通りに、空のpMXpieベクターの形質導入により作製したジャーカットコントロール細胞株を用いるcAMPアッセイを行いて決定する。全ての化合物は、該細胞株中20μMの濃度まで不活性である。
【0053】
本発明の特定のGPBAR1化合物は、上記のcAMPアッセイにおいて、低ナノモルないし低マイクロモル範囲までの、例えば0.3nMないし5μMまでのEC50値を示す。故に、本発明の化合物は、GPBAR1活性、例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置に有用であり得る。
【0054】
本明細書で用いる障害は疾患を含む。
GPBAR1アゴニスト、例えば特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物で成功裏に処置されるGPBAR1活性により仲介される障害には、GPBAR1の活性が、例えば樹状細胞(DC)、単球またはリンパ球により開始される免疫応答のような、因果的役割または誘因的役割を果たす障害が含まれる。
【0055】
かかる障害には、例えば、下記が含まれるが、これらに限定されない。
−炎症と関係する障害
例えば、(慢性)炎症性障害、気管支の炎症と関係する障害、例えば、気管支炎、頸部の、例えば子宮頸炎、結膜の、例えば結膜炎、食道の、例えば食道炎、心臓筋肉の、例えば心筋炎、直腸の、例えば直腸炎、強膜の、例えば強膜炎、歯茎の、骨の、肺の炎症(肺胞炎)、気道の、例えば喘息、例えば気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、接触過敏症のような炎症性皮膚障害、アトピー性皮膚炎;線維症(例えば、肺の線維症)、脳炎、炎症性骨溶解症、
【0056】
−免疫系の状態と関係する障害、
免疫の、例えば自己免疫性障害、例えばグレーブス疾患、ハシモト疾患(慢性甲状腺炎)、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節症、強皮症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎;敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血(AHA)、自己抗体誘発性蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン仲介毒性、インターロイキン−2毒性、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、I型真性糖尿病、早期閉経のような免疫仲介性不妊症、多内分泌不全(polyglandular failure)、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、B型肝炎ウイルス(HBV)およびC型肝炎ウイルス(HCV)と関係するものを含む自己免疫性肝炎、アジソン疾患、自己免疫性皮膚疾患、例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、線状IgA水疱症、後天性表皮水疱症、小児慢性水疱疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、I型、II型およびIII型自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、類妊娠性天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合性本態性クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート無力症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、グルテン過敏性腸疾患、反応性関節症(関節症(arthritides))、多発性筋炎/皮膚筋炎、混合性結合組織疾患、ベーチェット症候群、結節性多発性動脈炎、アレルギー性血管炎(anguitis)および肉芽腫症(チャーグ・ストラウス疾患)、多発性重複症候群、(過敏性)脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、川崎疾患、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック疾患、
【0057】
−サイトカイン介在毒性と関係する障害、
例えばインターロイキン−2毒性、
−骨と関係する障害
例えば骨粗鬆症、骨関節症、
−脳および神経と関係する障害、
−例えば中枢神経系の障害ならびに末梢神経系の障害を含む神経変性障害、例えば中枢神経系感染を含むCNS障害、脳損傷、脳血管障害およびそれらの結果、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ALSを含む認知症、多発性硬化症、トラウマの外傷性および炎症性影響を含む外傷性障害、外傷性脳傷害、卒中、卒中後、外傷後脳傷害、
小血管脳血管疾患、摂食障害;例えばアルツハイマー病、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭骨性認知症および17番染色体と関係するパーキンソン症候群を含むさらなる認知症、ピック疾患、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症併発統合失調症、コルサコフ精神病を含む前頭側頭骨性認知症、
中度認知障害、加齢による記憶障害、加齢関連認知低下、血管の認知障害,注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害および学習障害を有する小児の記憶障害のような認知関連障害;視床下部・下垂体・副腎系軸と関係する状態、
−神経障害、例えばニューロン移動障害、低血圧症(低下した筋緊張)、筋力低下、発作、発育遅延(身体的または精神的な発達障害)、精神遅滞、成長障害、採餌困難、リンパ浮腫、小頭症、頭部および脳を侵す症状、運動機能障害;
【0058】
−目と関係する障害、
例えば、ぶどう膜網膜炎、ガラス体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、結膜炎、角膜炎、
−胃腸管と関係する障害
例えば、大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食道炎、
【0059】
−心臓および血管状態と関係する障害
例えば、心血管障害、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、例えば高排出および低排出、急性および慢性、右側または左側、収縮期または拡張期、根本原因に非依存のような心臓ポンプ機能障害の全ての形態を含む心不全;心筋梗塞(MI)、MI予防(一次および二次予防)、MIの急性処置、合併症対策;心臓障害、増殖性脈官障害、脈管炎、結節性多発性動脈炎、虚血の結果の炎症、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、抹消血管疾患、肺高血圧、
例えば心筋虚血を含む虚血性障害、例えば安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、気管支炎;心房性および心室性不整脈の全ての形態のような無症候性不整脈、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室リエントリー性頻拍、早期興奮症候群、心室頻拍、心室粗動、心室細動、不整脈の除脈形態;不整脈、慢性閉塞性肺疾患、
収縮期または拡張期の高血圧のような高血圧、例えば原発性ならびに全ての種類の続発性動脈性高血圧、腎性、内分泌性、神経性高血圧などのような高血圧性血管障害を含む、原発性および続発性高血圧;
例えばアテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性抹消動脈疾患(PAOD)、急性動脈血栓症および塞栓症を含む、動脈および/または静脈還流が減少し、結果として血液供給と組織の酸素需要との不均衡となる抹消血管障害、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害;アテローム性動脈硬化症、例えば血管壁の内膜への平滑筋細胞および単球/マクロファージ炎症性細胞の両方の細胞の蓄積を含む、血管壁が再構築される疾患;
低血圧、
【0060】
−肝臓および腎臓と関係する障害、
例えば腎性(renal)障害、腎臓(kidney)障害、例えば急性腎臓損傷、急性腎性疾患、肝臓障害、例えば硬変、肝炎、肝臓損傷、胆汁うっ滞、急性/慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性/慢性間質性/糸球体腎炎、肉芽腫性疾患、
−胃または膵臓状態と関係する障害
例えば、胃障害、例えば胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労、
−呼吸管および肺と関係する障害
例えば、肺障害、慢性肺疾患、急性(成人)呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、喘息気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺障害、塵肺症、線維化性肺胞炎、肺線維症、
−皮膚および結合組織状態と関係する障害
例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アクネ、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグストラウス症候群、日焼け、皮膚癌、創傷治癒、蕁麻疹、中毒性表皮壊死症、
【0061】
−アレルギー性状態と関係する障害
例えば、遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬物アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触性皮膚炎;
−血管形成と関係する障害
例えば、血液供給を回復するのに不十分な能力、変性した血管形成により特徴付けられる障害、腫瘍関連血管形成、
−癌および細胞過剰増殖と関係する障害
例えば、前癌状態、過増殖性障害、全てのタイプの癌、原発性または転移性のどちらかの癌、頚部および転移癌、制御されていない細胞増殖を原因とする癌、固形腫瘍、正常な細胞死誘導シグナルに対する不応症(不死化)、増加した細胞の運動性および侵襲性、新しい血管形成(血管形成)の誘導により多くの血液を供給する増加した能力、遺伝的不安定性、無調節な遺伝子発現、固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌、子宮頸癌を含むWO02066019に記載の癌;腫瘍増殖、リンパ腫、B細胞またはT細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性増殖性障害、腎臓癌腫、食道癌、胃癌、腎臓癌腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、鼻咽頭癌、骨癌腫、卵巣癌、子宮癌;前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍血管新生、血管腫、骨髄異形成障害、正常な死誘導シグナルに非応答(不死化)、増加した細胞の運動性および侵襲性、遺伝的不安定性、無調節な遺伝子発現、(神経)内分泌癌(カルチノイド)、血液癌、リンパ球性白血病、神経芽腫;軟部組織癌、転移の予防、
【0062】
−感染性障害、例えば慢性感染性障害と関係する障害
例えば、細菌障害、中耳炎、ライム疾患、甲状腺炎、ウイルス性障害、寄生虫障害、細菌障害、マラリア、例えばマラリア貧血、敗血症、重度の敗血症、敗血症性ショック、例えばエンドトキシン誘導性敗血症性ショック、エンドトキシン誘導性毒素ショック、感染性(真性肺血症性)ショック、グラム陰性細菌により引き起こされる敗血症性ショック、骨盤炎症性疾患、AIDS、腸炎、肺炎;髄膜炎、脳炎、
−重症筋無力症と関係する障害、
−腎炎と関係する障害、
例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、線維症、
−糖尿病性状態と関係する障害、
例えば、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病)、糖尿病性網膜症、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、妊娠性糖尿病、インスリン分泌不全、肥満;
−子宮内膜症、精巣機能障害と関係する障害
【0063】
−疼痛と関係する障害
例えばCNS障害と関係する障害、例えば、多発性硬化症、脊髄傷害、坐骨神経痛、外科手術の予後不良、外傷性脳傷害、癲癇、パーキンソン病、卒中後の障害、ならびに脳および脊髄の血管病変(例えば、閉塞、出血、血管奇形);
非中枢神経障害性疼痛、例えば乳房切除術後の疼痛と関係する痛み、幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)、三叉神経性神経根障害、外科手術後の痛み、HIV/エイズ関連疼痛、癌性疼痛、代謝性ニューロパシー(例えば、糖尿病性ニューロパシー、結合組織疾患に伴う血管炎性ニューロパシー)、例えば肺の癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または前立腺、結腸もしくは胃の癌腫と関係する腫瘍随伴性多発性ニューロパシー、三叉神経痛、頭蓋神経痛、およびヘルペス後神経痛;
末梢神経損傷と関係する疼痛、中枢神経痛(すなわち、脳虚血による)および様々な慢性疼痛、すなわち腰痛、背痛(背下部痛)、炎症性および/またはリウマチ性疼痛;
頭痛(例えば、前兆を伴う偏頭痛、前兆なしの偏頭痛、および他の偏頭痛障害)、一過性および慢性の緊張性頭痛、緊張性様頭痛、群発性頭痛、および慢性発作性偏頭痛;
内臓痛、例えば膵臓炎、腸膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆道仙痛、尿管疝痛、心筋梗塞、および骨盤腔の疼痛症候群、例えば、外陰部痛、精巣痛、尿道症候群15および前立腺痛;
急性疼痛、例えば術後疼痛、および外傷後疼痛;
【0064】
−リウマチ性障害と関係する障害
例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節症、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎
−サルコイドーシスと関係する障害
−移植と関係する障害
例えば、移植による拒絶反応および移植後の他の障害、例えば心臓、肺、心臓−肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植片の需要側を処置するための器官または組織(異種)移植拒絶、例えば骨髄移植後のような移植片対宿主疾患、虚血性再かん流傷害。
【0065】
GPBAR1アゴニスト、例えば特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物で成功裏に処置される、例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害には、好ましくは、炎症性、免疫性、例えば自己免疫性、およびアレルギー性障害、例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、移植片拒絶、乾癬、癌、エイズ、糖尿病(II型糖尿病)、肥満;より好ましくは、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、糖尿病(II型糖尿病)、肥満;例えば、乾癬が含まれる。
【0066】
他の局面において、本発明は
例えば、例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置のための、
−医薬として用いるための本発明の化合物
−医薬としての本発明の化合物の使用
を提供し、例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置のため、本発明の化合物は、特定のGBPAR1を活性化する化合物である。
【0067】
他の局面において、本発明は、例えば遊離形または塩形態の、化合物
N−(2−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、および
N−(4−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミドを提供し、例えば塩には、好ましくは、薬学的に許容される塩が含まれるが、例えば製造/精製/単離工程のための他の塩が包含され、例えば遊離形または塩形態の、例えば溶媒和物が包含される。
【0068】
薬学的使用のために、1個以上の、例えば1個の本発明の化合物を用いることができるか、または2個以上の本発明の化合物、もしくは本発明の特定のGPBAR1−化合物の組合せ、好ましくは1個の本発明の化合物もしくは本発明の特定のGPBAR1−化合物を用いる。
【0069】
本発明の化合物または特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物を、医薬組成物の形態で医薬として用いることができる。
【0070】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物を、少なくとも1個の薬学的に許容される賦形剤、例えば適当な担体および/または希釈剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、フローコンディショナー、潤滑剤、糖類または甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、溶解剤、浸透圧調整のための塩、ならびに/または緩衝剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【0071】
他の局面において、本発明は、例えば遊離形または塩形態の、化合物N−(2−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミドまたはN−(4−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミドを、少なくとも1個の薬学的に許容される賦形剤、例えば適当な担体および/または希釈剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、フローコンディショナー、潤滑剤、糖類または甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、溶解剤、浸透圧調整のための塩、ならびに/または緩衝剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【0072】
本発明で供される医薬組成物は、“本発明の医薬組成物”とも称される。
【0073】
他の局面において、本発明は、
−例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置に用いるための本発明の医薬組成物;
−例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、
ここで、例えば該医薬組成物は、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物、すなわち式Iの化合物(ここで、Rは上記に定義の通りであり、さらにRは(C2−4)アルキニル−フェニルである。)を含む。
【0074】
さらなる局面において、本発明は、例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害、例えば上記の障害の処置方法を提供し、該処置には、治療的有効量の、例えば医薬組成物の形態の、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物を、かかる処置を必要とする対象に投与することが含まれる。
【0075】
他の局面において、本発明は、
−医薬の製造のための、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物、
−医薬の製造のための、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物の使用を提供し、
例えば該医薬には、例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害を処置するための、本発明の医薬組成物が包含される。
【0076】
処置には、処置および予防(阻止)が含まれる。
かかる処置に関して、適当な投与量はもちろん、例えば用いられる本発明の化合物の化学的特性および薬物動態データ、個々の宿主、投与方法ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかしながら、一般的に、より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて満足のいく結果を得るために、示した1日投与量には、例えば、1日4回までの分割用量で投与される、下記の範囲
−約0.0001gないし約1.5g、例えば0.001gないし1.5g;
−体重1kgあたり約0.001mgないし約20mg、例えば体重1kgあたり0.01mgないし20mgが含まれる。
【0077】
本発明の化合物を、より大きな哺乳動物、例えばヒトに、GPBAR1活性の他のメディエーター、例えば低分子量アクティベーターについて常套的に用いられるかまたは示されるのと同じ投与方法で、例えば同じ投与量で、投与することができる。
【0078】
本発明の化合物を、何らかの常套経路で、例えば経腸的に、例えば経鼻的、口腔内、経直腸、経口投与により;非経腸的に、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下投与により;または、局所的に、例えば経皮的、経鼻的、気管内投与により;
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、(注射)溶液、固体溶液、懸濁液、分散液、固体分散液の形態で;例えばアンプル、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレーの形態で、または坐剤の形態で、投与することができる。
【0079】
本発明の化合物を、薬学的に許容される塩形態、または遊離形;所望により溶媒和物形態で投与することができる。塩形態および/または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同じ程度の活性を示す。
【0080】
本発明の化合物を、何らかの常套経路で、例えば経腸的に、例えば経鼻的、口腔内、経直腸、経口投与により;非経腸的に、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮的(無傷の皮膚を介する拡散)、経粘膜的(粘膜を介する拡散)、吸入投与により;局所的に、例えば経皮的、経鼻的、気管内投与により;腹腔内(腹腔への導入または注入);硬膜外(epidural)(硬膜外(peridural))(硬膜外腔への導入または注入);髄腔内(髄液中への導入または注入);硝子体内(眼からの投与);または、例えば局所送達のための医療デバイス、例えばステントにより投与することができる。
例えば眼への投与を含む局所的使用について、満足のいく結果は、1日数回、例えば1日2ないし5回、0.5−10%、例えば1−3%濃度の活性物質を局所投与して得られ得る。
【0081】
本発明の化合物を、本明細書に記載の何れかの方法または使用に、単独でまたは1個以上の、少なくとも1個の他の第二の薬剤との組合せで用いることができる。
【0082】
他の局面において、本発明は、
−本発明の化合物と少なくとも1種の第二の薬剤との組合せ剤;
−本発明の化合物を少なくとも1種の第二の薬剤と組み合わせて含む医薬的組合せ剤;
−本発明の化合物を少なくとも1種の第二の薬剤および1個以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物;
−本明細書で記載の何れかの方法に使用するための、例えば医薬的組合せ剤または医薬組成物の形態の、少なくとも1種の第二の薬剤と組合せた本発明の化合物、例えば
−医薬としての使用のための、本発明の化合物および少なくとも1種の第二の薬剤を含む組合せ剤、医薬的組合せ剤または医薬組成物;
−例えば医薬的組合せ剤または医薬組成物の形態の、少なくとも1種の第二の薬剤と組合せた本発明の化合物の医薬としての使用;
−第二の薬剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、−例えば医薬的組合せ剤または医薬組成物の形態の、治療的有効量の特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物および少なくとも1種の第二の薬剤の、共投与、併用投与または連続投与を含む、それを必要とする対象における、例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害を処置するための方法;
−例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害に使用するための医薬の製造における使用のための、例えば医薬的組合せ剤または医薬組成物の形態の、少なくとも1種の第二の薬剤と組合せた、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物
を提供する。
【0083】
組合せ剤には、本発明の化合物または特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物、および少なくとも1種の第二の薬剤が、同一剤形である固定した組合せ剤;本発明の化合物または特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物、および少なくとも1種の第二の薬剤が、例えば共投与のための指示書を含み、同一パッケージ中別々の剤形で供されるキット;ならびに、本発明の化合物または特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物および少なくとも1種の第二の薬剤が、別々にパッケージングされ、同時投与または連続投与のための指示書が供される、自由な(free)組合せ剤、が含まれる。
【0084】
他の局面において、本発明は、
−本発明の化合物である第一薬剤および少なくとも1種の第二の薬剤を、併用投与のための指示書と共に含む医薬パッケージ;
−本発明の化合物を、少なくとも1種の第二の薬剤と併用投与するための指示書と共に含む医薬パッケージ;
−少なくとも1種の第二の薬剤を、本発明の化合物と併用投与するための指示書と共に含む医薬パッケージ;
−例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置における使用のための、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物である第一薬剤および少なくとも1種の第二の薬剤を、併用投与のための指示書と共に含む医薬パッケージ;
−例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置における使用のための、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物を、少なくとも1種の第二の薬剤と併用投与するための指示書と共に含む医薬パッケージ;
−例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置における使用のための、少なくとも1種の第二の薬剤を、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物と併用投与するための指示書と共に含む医薬パッケージ、
を提供する。
【0085】
本発明の組合せ剤を用いる処置は、単一の処置と比較して改善をもたらし得る。
【0086】
他の局面において、本発明は、
−一定量の本発明の化合物および一定量の第二の薬剤を含む医薬的組合せ剤(ここで、該量は、相乗的治療効果を生じるのに適当である。);
−治療的有効量の本発明の化合物および第二の薬剤の共投与、例えば同時投与または連続投与を含む、本発明の化合物の治療的有用性を改善するための方法
−治療的有効量の本発明の化合物および第二の薬剤の共投与、例えば同時投与または連続投与を含む、第二の薬剤の治療的有用性を改善するための方法;
−例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置における使用のための、一定量の特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物および一定量の第二の薬剤を含む医薬的組合せ剤(ここで、該量は、相乗的治療効果を生じるのに適当である。)
−例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置における使用のための、治療的有効量の本発明の化合物および第二の薬剤の共投与、例えば同時投与または連続投与を含む、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物の治療的有用性を改善するための方法
−例えば不十分なGPBAR1活性により仲介される障害の処置における使用のための、治療的有効量の特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物および第二の薬剤の共投与、例えば同時投与または連続投与を含む、第二の薬剤の治療的有用性を改善するための方法
を提供する。
【0087】
本発明の組合せ剤および組合せパートナーとしての第二の薬剤を、何らかの常套経路で、例えば本発明の化合物について上記の通りに投与することができる。第二の薬剤を、適当な投与量で、例えば単一の処置で用いられるのと同様の投与量範囲でか、または例えば相乗的なとき、常套の投与量範囲以下で投与することができる。
【0088】
本発明の医薬組成物を、常套法に従い、例えばそれと同様に、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥処理により製造することができる。単位用量形態は、例えば、約0.1mgないし約1500mg、例えば1mgないし約1000mg含み得る。
【0089】
本発明の組合せ剤を含む医薬組成物および本明細書に記載の第二の薬剤を含む医薬組成物を、適当に、例えば常套法に従い、例えばそれと同様に、または本発明の医薬組成物について本明細書に記載の通りに提供し得る。
【0090】
用語“第二の薬剤”は、化学療法薬、とりわけ何らかの化学療法剤を意味し、特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物以外である。
【0091】
例えば、本明細書で用いる第二の薬剤には、抗炎症剤および/または免疫調節剤および/または抗癌剤、例えば抗ウイルス剤、および/または例えば麻酔剤が含まれる。
【0092】
特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物との組合せに有用な、抗炎症剤および/または免疫調節剤には、例えば下記が含まれる。

【化10】


で示されるラパマイシンを含む、mTOR活性のメディエーター、例えばインヒビター、および、ラパマイシン誘導体、例えば
40−O−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば40−O−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば40−O−(2−ヒドロキシ)−エチル−ラパマイシン(エベロリムス)、
32−デオキソ−ラパマイシン誘導体および32−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば32−デオキソラパマイシン、
16−O−置換ラパマイシン誘導体、例えば16−ペント−2−イニルオキシ−32−デオキソラパマイシン、16−ペント−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−ラパマイシン、16−ペント−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、
40位の酸素基でアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば40−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシ−メチル)−2−プロピオン酸メチル]−ラパマイシン(CCI779としても公知)、
40位でヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば40−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン(ABT578としても公知)、
【0093】
例えばWO9802441、WO0114387およびWO0364383に記載の、いわゆるラパログ(rapalog)、例えばAP23573、ならびに
TAFA−93、AP23464、AP23675、AP23841およびバイオリムス(例えばバイオリムス A9)の商品名で開示された化合物
−カルシニューリンのメディエーター、例えばインヒビター、例えばシクロスポリンA、FK506;
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT−281、ASM981;
−コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオフェン(azathioprene);レフルノミド;ミゾルビン;
−ミコフェノール酸または塩;例えばミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル;
−15−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体もしくは誘導体;−bcr−ablチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター;
−c−kit受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター;
−PDGF受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えばGleevec(イマチニブ);
−p38 MAPキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−VEGF受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−例えばWO0238561またはWO0382859に開示の、PKC活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えば実施例56または70の化合物;
−JAK3キナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えばN−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(3,4−ジヒドロキシ)−]N−ベンジルシンナムアミド(チロホスチン AG 490)、プロジギオシン25−C(PNU156804)、[4−(4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P131)、[4−(3’−ブロモ−4’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P154)、[4−(3’,5’−ジブロモ−4’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P97、KRX−211)、3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリルの遊離形または薬学的に許容される塩形態、例えばモノクエン酸塩(CP−690,550とも称する)、またはWO2004052359もしくはWO2005066156に開示の化合物;
【0094】
−S1P受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたはモジュレーター、例えば所望によりリン酸化されたFTY720またはその類似体、例えば所望によりリン酸化された2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]エチル−1,3−プロパンジオール、または1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸もしくはその薬学的に許容される塩;
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばBlys/BAFF受容体、MHC、CD2、CD3に対するモノクローナル抗体、例えばビシリズマブ(visilizumab)、CD4に対するモノクローナル抗体、例えばザノリムマブ、CD7、CD8、CD11aに対するモノクローナル抗体、例えばエファリズマブ(Raptiva(登録商標))、CD20に対するモノクローナル抗体、例えばリツキシマブ(Rituxan(登録商標)、111Inまたは90Yと共役したイブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、131Iトシツムマブ(tositumumab)(Bexxar(登録商標))、CD25、CD28、CD33に対するモノクローナル抗体、例えばゲムツズマブ(Mylotarg(登録商標)、CD40、CD45、CD52、CD54に対するモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ(Campath−I(登録商標))、CD58、CD80、CD86、IL−2受容体に対するモノクローナル抗体、例えばダクルジマブ(dacluzimab)、IL6受容体に対するモノクローナル抗体(例えばtocilizumab)、IL−12受容体、IL−17受容体、IL−23受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体;
−他の免疫調節化合物、例えばCTLA4の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体、例えば非CTLA4タンパク質配列と結合したCTLA4の少なくとも一部の細胞外部分またはその変異体、例えばCTLA4Ig(例えば、ATCC68629と称する)またはその変異体を有する組み換え体結合分子、例えばLEA29Y;または、抗CTLA4物質、例えばイピリムマブ、チシリムマブ(ticilimumab)、
−接着分子活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えばLFA−1アンタゴニスト、ICAM−1または−3アンタゴニスト、VCAM−4アンタゴニストまたはVLA−4アンタゴニスト、
−CCR9活性のメディエーター、例えばアンタゴニスト、
−MIF活性のメディエーター、例えばインヒビター、
【0095】
−5−アミノサリチル酸(5−ASA)物質、例えばスルファサラジン、Azulfidine(登録商標)、Asacol(登録商標)、Dipentum(登録商標)、Pentasa(登録商標)、Rowasa(登録商標)、Canasa(登録商標)、Colazal(登録商標)、例えばメサラミンを含む薬剤;例えば、ヘパリンと組合せたメサラジン;
−TNFα活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えばTNFαに結合する抗体、例えばインフリキシマブ(Remicade(登録商標))、サリドマイド、レナリドマイド、ゴリムマブ、アダリムマブ(Humira(登録商標)、ヒトTNFαに特異的な全長ヒト免疫グロブリンG(IgG1)モノクローナル抗体)、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、アレファセプト(Amevive(登録商標))、セルトチズマブ・ペゴル(Cimzia(登録商標)、CDP870)、アフェリモマブ(afelimomab)、AME527(Lilly)、
−一酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えばCOXを阻害するNO供与剤(CINOD);
−ホスホロジエステラーゼ、例えばPDE4B活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−Gタンパク質共役受容体GPBAR1のメディエーター、例えばアゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−多官能性抗炎症剤(MFAID)、例えば細胞質ホスホリパーゼA2(cPLA2)インヒビター、例えばグリコサミノグリカンに結合した膜に固定されたホスホリパーゼA2インヒビター;
−抗生剤、例えばペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、例えばスルファジアジン、スルフイソキサゾール;スルホン、例えばダプソン;プリューロムチリン、フルオロキノロン、例えばメトロニダゾール、キノロン、例えばシプロフロキサシン;レボフロキサシン;プロバイオティクスおよび共生細菌、例えばラクトバチルス、ラクトバチルスロイテリ;
【0096】
−抗ウイルス剤、例えばリビビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、オセルタミビルホスフェート、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、フォスカーネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、civacir、ジドブジン、RSVタンパク質に対する抗体、例えばRSV Fタンパク質、例えばパリビズマブ(Synagis(登録商標))、モタビズマブ(motavizumab)、
−血液タンパク質“補体5(a)”のメディエーター、例えばインヒビター、例えばエクリズマブ、ペキセリズマブ、
−血清リン制御剤、例えば炭酸セベラマー(Renagel(登録商標));腎臓疾患患者における高い血清ホスフェートレベルを減少するホスフェート結合剤、例えば炭酸ランタン(Fosrenol(登録商標))
−GPBAR1メディエーター活性のメディエーター、例えばアゴニスト、例えば抗体および特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物とは異なる低分子量化合物、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えば抗体および低分子量化合物、
−アルファ−4−インテグリン抗体、例えばナタリズマブ(Tysabri(登録商標))。
【0097】
特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物との組合せに有用な抗炎症性剤には、例えば非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えばプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサール)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)、ならびにピラゾロン(アパゾン、ビズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン);シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)インヒビター、例えばセレコキシブ;ホスホジエステラーゼIV型(PDE−IV)のインヒビター;ケモカイン受容体、とりわけCCR1、CCR2およびCCR3のアンタゴニスト;コレステロール低下剤、例えばHMG−CoAレダクターゼインヒビター(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン)、捕捉剤(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート)、およびプロブコール;抗コリン作動剤、例えばムスカリンアンタゴニスト(イプラトロピウムブロマイド);他の化合物、例えばテオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチレート、例えば5−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、抗リウマチ剤、IgE抗体、例えばオマリズマブ(Xolair(登録商標))が含まれる。
【0098】
特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物との組合せに有用な抗アレルギー剤には、例えば抗ヒスタミン(H1−ヒスタミンアンタゴニスト)、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、およびβ2−アゴニストのような非ステロイド系抗喘息薬(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロマイド、ロイコトリエンアンタゴニスト(ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB−106,203)、ロイコトリエン生合成インヒビター(ジロートン、BAY−1005);気管支拡張剤、抗喘息薬(マスト細胞安定化剤)が含まれる。
【0099】
特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物との組合せパートナーとして有用な麻酔剤には、例えばエタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マーカイン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、エチルクロライド、キシロカイン、およびフェナゾピリジンが含まれる。
【0100】
特定のGBPAR1を活性化する本発明の化合物との組合せに有用な組合せパートナーとして有用な抗癌剤であって、例えば本発明に有用な抗癌剤には、例えば下記が含まれる。
i.ステロイド;例えば、プレドニゾン。
ii.核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝物を標的とするか、減少するか、または阻害するアデノシン−キナーゼ−インヒビター、例えば7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、5−ヨード−7−β−D−リボフラノシルとしても公知の5−ヨードツベルシジン(lodotubercidin)。
iii.5−FU−TS結合を増強するアジュバント、ならびにアルカリホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物、例えばロイコボリン、レバミソール。
iv.副腎皮質の活性を標的とするか、減少するか、または阻害する副腎皮質アンタゴニスト、およびコルチコステロイドの末梢代謝を変化させ、結果として17−ヒドロキシコルチコステロイドを減少させる副腎皮質アンタゴニスト、例えばミトタン。
v.タンパク質キナーゼB(PKB)としても公知のAktを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物のようなAKT経路インヒビター、例えば3H−ビス[1]ベンゾピラノ[3,4−b:6’,5’−e]ピラン−7(7aH)−オン、13,13a−ジヒドロ−9,10−ジメトキシ−3,3−ジメチル−、(7aS,13aS)としても公知のデグエリン;および、1,4,5,6,8−ペンタアザアセナフチレン−3−アミン、1,5−ジヒドロ−5−メチル−1−β−D−リボフラノシルとしても公知のトリシリビン;KP372−1(QLT394)。
【0101】
vi.DNAのアルキル化をもたらし、結果としてDNA分子ならびに二本鎖の架橋を崩壊し、故にDNA複製およびRNAの転写を妨げるアルキル化剤、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、エストラムスチン;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン(ストレプトゾトシン、STZ)、BCNU;グリアデル;ダカルバジン、例えばヒドロクロライドの形態のメクロレタミン、例えばヒドロクロライドの形態のプロカルバジン、チオテパ、テモゾロミド、窒素マスタード、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドは、例えば商品名シクロスチン(登録商標)の下に、例えば市販されている形態で投与され得る;HOLOXAN(登録商標)としてのイホスファミド、TEMODAR(登録商標)としてのテモゾロミド、MUSTARGEN(登録商標)としての窒素マスタード、EMYCT(登録商標)としてのエストラムスチン、ZANOSAR(登録商標)としてのストレプトゾシン。
vii.新しい血管の形成を標的とするか、減少するか、または阻害する血管形成インヒビター、例えばメチオニンアミノペプチダーゼ−2(MetAP−2)、マクロファージ炎症性タンパク質−1(MIP−1アルファ)、CCL5、TGF−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼを標的とするか、またはp21、p53、CDK2およびコラーゲン合成を直接標的とする血管形成インヒビター、例えば2,4,6,8−デカテトラエン二酸、モノ[(3R,4S,5S,6R)−5−メトキシ−4−[(2R,3R)−2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2.5]オクト−6−イル]エステル、(2E,4E,6E,8E)−(9CI)としても公知のフマギリン;1,4−ナフタレンジオン、5,8−ジヒドロキシ−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−4−メチル−3−ペンテニル]−(9CI)としても公知のシコニン;安息香酸、2−[[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロペニル]アミノ]としても公知のトラニラスト;ウルソール酸;スラミン;ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、TNP−470を含む。
【0102】
viii.正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣由来のアンドロゲンの作用を阻止する抗アンドロゲン、例えばニルタミド;例えばUS4636505に開示の通りに剤形され得る、ビカルタミド(CASODEX(登録商標))。
ix.エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用をアンタゴナイズする抗エストロゲン、例えばエストロゲン産生を阻害する、すなわち、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンからのエストロンおよびエストラジオールそれぞれへの変換を阻害する、アロマターゼインヒビターを含む。
例えば、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン;ビカルタミド;フルタミド;タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン;タモキシフェン;フルベストラント;ラロキシフェン、ラロキシフェンヒドロクロライドを含む。タモキシフェンは、例えばNOLVADEX(登録商標)の下、例えば市販される形態で投与され得る;ラロキシフェンヒドロクロライドは、EVISTA(登録商標)として市販される。フルベストラントは、US4659516に開示の通りに剤形され、FASLODEX(登録商標)として市販され得る。
x.高カルシウム血症の処置に用いられる抗高カルシウム血症剤、例えば硝酸ガリウム(III)水和物;および、パミドロン酸二ナトリウム。
xi.DNAの合成を阻害または中断し、結果として細胞死をもたらす代謝拮抗剤、例えば葉酸、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド;プリン、例えば6−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン;フルダラビン、チオグアニン(チオグアニン)、6−チオグアニン、ネララビン(化合物506)、チアゾフリン(イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼおよびグアノシントリホスフェートプールを阻害する)、ペントスタチン(デオキシコホルマイシン);シタラビン;フレクスウリジン(flexuridine);フルオロウラシル;5−フルオロウラシル(5−FU)、フロクスウリジン(5−FUdR)、カペシタビン;ゲムシタビン;ゲムシタビンヒドロクロライド;ヒドロキシウレア(例えばHydrea(登録商標));DNA脱メチル化剤、例えば5−アザシチジン(Vidaza(登録商標))およびデシタビン;フルオロメチレンデオキシシチジン(FmdC)、5−アザ−2’−デオキシシチジン、トロキサシタビン(L異性体シトシン類似体)、エダトレキサート。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えばXELODA(登録商標)およびGEMZAR(登録商標)の下、例えば市販される形態で投与され得る。
【0103】
xii.例えばアポトーシスタンパク質XIAPのX連鎖哺乳動物インヒビターを選択的に誘導するか、または例えばBCL−xLを下方制御する、細胞死をもたらす、細胞における正常な一連の事象を誘導するアポトーシス誘導剤;例えばエタノール、2−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ];ガンボグ酸;2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン、2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−(9CI)としても公知のエンベリン;三酸化ヒ素(TRISENOX(登録商標))。
xiii.有糸分裂チェックポイントを介する全ての経路でG2/Mチェックポイントから細胞周期後期までを標的とするか、減少するか、または阻害し、有糸分裂を遅延するオーロラキナーゼインヒビター;例えば、メタンイミダミド、N’−[1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−(9CI)としても公知のビヌクレイン2。
xiv.ヒトおよびマウスのB細胞増殖を標的とするか、減少するか、または阻害するブルトンのチロシンキナーゼ(BTK)インヒビター;例えば、テレイック酸。
xv.T細胞活性化経路を標的とするか、減少するか、または阻害するカルシニューリンインヒビター、例えばシクロプロパンカルボン酸、3−(2,2−ジクロロエテニル)−2,2−ジメチル−、シアノ(3−フェノキシフェニル)メチルエステルとしても公知のシペルメトリン;シクロプロパンカルボキシル酸、3−(2,2−ジブロモエテニル)−2,2−ジメチル−(S)−シアノ(3−フェノキシフェニル)メチルエステル、(1R,3R)としても公知のデルタメトリン;ベンゼン酢酸、4−クロロ−α−(1−メチルエチル)−,シアノ(3−フェノキシフェニル)メチルエステルとしても公知のフェンバレレート;および、チロホスチン8;ただし、シクロスポリンまたはFK506を除く。
【0104】
xvi.ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびCaMキナーゼI−IVを含む、構造関連酵素のファミリーを構成する、CaMキナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するCaMキナーゼIIインヒビター;例えば、5−イソキノリンスルホン酸、4−[(2S)−2−[(5−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−3−オキソ−3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(9CI);ベンゼンスルホンアミド、N−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ。
xvii.様々な炎症性障害および免疫障害の処置の補助剤である、Srcファミリータンパク質−チロシンキナーゼの脱リン酸化制御pTyr残基を標的とするか、減少するか、または阻害するCD45チロシンホスファターゼインヒビター;例えば、ホスホン酸、[[2−(4−ブロモフェノキシ)−5−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]。
xviii.腫瘍において過剰発現した脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するCDC25ホスファターゼインヒビター;例えば、1,4−ナフタレンジオン、2,3−ビス[(2−ヒドロエチル)チオ]。
xix.抗アポトーシスタンパク質Bcl−2を標的とするか、減少するか、または阻害するCHKキナーゼインヒビター;例えば、デブロモヒメニアルジシン。CHKキナーゼインヒビターの標的は、CHK1および/またはCHK2である。
xx.ゲニステイン、オロモウシンおよび/またはチロホスチンを制御するための調整剤;例えば、4H−1−ベンゾピラン−4−オン、7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)としても公知のダイゼイン;イソ−オロモウシン、およびチロホスチン1。
【0105】
xxi.シクロオキシゲナーゼインヒビター;例えば、酵素Cox−2(シクロオキシゲナーゼ−2)を標的とするか、減少するか、または阻害するCox−2インヒビターを含む;例えば、1H−インドール−3−アセトアミド、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−N−(2−フェニルエチル);5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX(登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(登録商標))、エトリコキシブ、バルデコキシブ;または、5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ;および、セレコキシブ。
xxii.TNFにより誘導されるE−セレクチンおよび血管接着分子−1の上方制御を標的とするか、減少するか、または阻害するcRAFキナーゼインヒビター;例えば、3−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンジリデン)−5−ヨード−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;および、ベンズアミド、3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]。Rafキナーゼは、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナルを制御するキナーゼとして重要な役割を果たす。cRAFキナーゼインヒビターの標的には、RAF1が含まれるが、これに限定されない。
xxiii.哺乳動物の細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するサイクリン依存性キナーゼインヒビター;例えば、N9−イソプロピル−オロモウシン;オロモウシン;安息香酸、2−クロロ−4−[[2−[[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ]−9−(1−メチルエチル)−9H−プリン−6−イル]アミノ]−(9CI)としても公知のプルバラノールB;ロアスコビチン(roascovitine);2H−インドール−2−オン、3−(1,3−ジヒドロ−3−オキソ−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ジヒドロ−(9CI)としても公知のインジルビン;インドール[3,2−d][1]ベンズアゼピン−6(5H)−オン、9−ブロモ−7,12−ジヒドロ−(9CI)としても公知のケンパウロン;1−ブタノール、2−[[6−[(3−クロロフェニル)アミノ]−9−(1−メチルエチル)−9H−プリン−2−イル]アミノ]−3−メチル−、(2R)−(9CI)としても公知のプルバラノールA;インジルビン−3’−モノオキシム。細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ(Cdk)およびサイクリンの活性化およびその後の不活性化を含む一連の事象により制御される。Cdkは、サイクリンの調節サブユニットに結合することにより活性なヘテロ二量体錯体を形成するセリン/スレオニンキナーゼの群である。サイクリン依存性キナーゼインヒビターの標的の例には、CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3ベータおよびERKが含まれるが、それらに限定されない。
【0106】
xxiv.哺乳動物の細胞のターンオーバーおよびアポトーシスに重要な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するシステインプロテアーゼインヒビター;例えば、4−モルホリンカルボキサミド、N−[(1S)−3−フルオロ−2−オキソ−1−(2−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)エチル]。
xxv.DNAに結合し、DNA、RNAおよびタンパク質合成を阻害するDNAインターカレーター;例えば、プリカマイシン、ダクチノマイシン。
xxvi.DNA鎖切断を引き起こし、DNA合成の阻害、RNAおよびタンパク質合成の阻害をもたらすDNA鎖破壊剤(breaker);例えば、ブレオマイシン。
xxvii.プロテアソーム中での分解の指標となる、ユビキチン鎖からタンパク質への移動を阻害する、E3リガーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するE3リガーゼインヒビター;例えば、N−((3,3,3−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミド。
xxviii.下垂体腺上で主に活性化することにより、男性におけるホルモンの抑制、テストステロンの減少から去勢レベルまでの正味の影響、を引き起こす内分泌ホルモン;メスにおいて、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成の両方を阻害する内分泌ホルモン;例えば、リュープロリド;メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【0107】
xxix.受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ−またはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、(HER−2)、ErbB3、ErbB4)の活性化を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物、例えばEGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばEGF受容体、ErbB1、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、ならびに特に、WO9702266、例えば実施例39の化合物、EP0564409、WO9903854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730034、WO9749688、WO9738983、およびとりわけ、WO9630347、例えばCP358774として公知の化合物、WO9633980、例えばZD1839として公知の化合物;ならびに、WO9503283、例えばZM105180として公知の化合物に一般的かつ具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば二重活性化チロシンキナーゼインヒビター(ErbB1およびErbB2)、ラパチニブ(GSK572016)、例えばトシル酸ラパチニブ;パニツズマブ(panituzumab)、トラスツマブ(HERCEPTIN(登録商標))、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、イレッサ、OSI−774、CI1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、例えばWO03013541に開示の7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブを含む。エルロチニブは、例えばTARCEVA(登録商標)の下に市販される形態で投与され得、IRESSA(登録商標)としてのゲフィチニブ、ABX−EGFRを含む上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体。
xxx.EGFR、PDGFRチロシンキナーゼインヒビター;例えば、EGFRキナーゼインヒビター、例えばザルツムマブzalutumumab)、チロホスチン23、チロホスチン25、チロホスチン47、チロホスチン51およびチロホスチンAG825;2−プロペンアミド、2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−フェニル−(2E);チロホスチンAg1478;ラベンダスティンA;3−ピリジンアセトニトリル、α−[(3,5−ジクロロフェニル)メチレン]−、(αZ);EGFR、PDGFRチロシンキナーゼインヒビターの例には、例えばチロホスチン46が含まれる。PDGFRチロシンキナーゼインヒビターには、チロホスチン46が含まれる。EGFRキナーゼインヒビターの標的には、グアニリルシクラーゼ(GC−C)HER2、EGFR、PTKおよびチューブリンが含まれる。
【0108】
xxxi.Rasタンパク質を標的とするか、減少するか、または阻害するファルネシルトランスフェラーゼインヒビター;例えば、a−ヒドロキシファルネシルホスホン酸;ブタン酸、2−[[(2S)−2−[[(2S,3S)−2−[[(2R)−2−アミノ−3−メルカプトプロピル]アミノ]−3−メチルペンチル]オキシ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]−4−(メチルスルホニル)−、1−メチルエチルエステル、(2S);マニュマイシンA;L−744,832またはDK8G557、ティピファニブ(R115777)、SCH66336(ロナファルニブ)、BMS−214662。
xxxii.Flk−1チロシンキナーゼ活性を標的とするか、減少するか、または阻害するFlk−1キナーゼインヒビター;例えば、2−プロペンアミド、2−シアノ−3−[4−ヒドロキシ−3,5−ビス(1−メチルエチル)フェニル]−N−(3−フェニルプロピル)−(2E)。Flk−1キナーゼインヒビターの標的には、KDRが含まれるが、これに限定されない。
xxxiii.グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)を標的とするか、減少するか、または阻害するグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)インヒビター;例えば、インジルビン−3’−モノオキシム。高度に保存された、普遍的に発現されたセリン/スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3;タウタンパク質キナーゼI)は、多数の細胞過程のシグナル伝達カスケードに関与する。それは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分裂、微小管重合/脱重合、およびアポトーシスを含む様々な一連の細胞機能の制御に関与することが明らかにされているタンパク質キナーゼである。
xxxiv.ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有するヒストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビター;例えば、WO0222577に開示の化合物、とりわけN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、ならびにN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩;スベロイラニド・ハイドロザミック酸(SAHA);[4−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステルおよびその誘導体;酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンA、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド;デプデシン;トラポキシン、シクロ[L−アラニル−D−アラニル−(□S,2S)−□−アミノ−□−オキソオキシランオクラノイル−D−プロリル](9CI)としても公知のHCトキシン;フェニル酪酸ナトリウム、スベロイル ビス−ヒドロキサム酸;トリコスタチンA、BMS−27275、ピロキサミド、FR−901228、バルプロ酸。
【0109】
xxxv.HSP90の内因性ATPase活性を標的とするか、減少するか、または阻害するHSP90インヒビター;ユビキチンプロテオソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、減少するか、または阻害するHSP90インヒビター。HSP90の内因性ATPase活性を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物は、とりわけHSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば17−アリルアミノ、17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラジシコールおよびHDACインヒビターである。HSP90インヒビターの他の例には、ゲルダナマイシン、17−デメトキシ−17−(2−プロペニルアミノ)が含まれる。HSP90インヒビターの可能性のある間接的な標的には、FLT3、BCR−ABL、CHK1、CYP3A5*3および/またはNQ01*2が含まれる。ニロチニブは、BCR−ABLチロシンキナーゼインヒビターの例である。
xxxvi.NF−カッパBを標的とするか、減少するか、または阻害するI−カッパB−アルファキナーゼインヒビター(IKK)、例えば2−プロペンニトリル、3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−(2E)。
xxxvii.ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ、微小管関連タンパク質およびS6キナーゼの活性化を調節するインスリン受容体チロシンキナーゼインヒビター;例えば、ヒドロキシル−2−ナフタレニルメチルホスホン酸、LY294002。
【0110】
xxxviii.Jun N末端キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するc−Jun N末端キナーゼ(JNK)キナーゼインヒビター;例えば、ピラゾールアントロンおよび/または没食子酸エピガロカテキン水和物。セリンを標的としたタンパク質キナーゼであるJun N末端キナーゼ(JNK)は、c−JunおよびATF2のリン酸化および活性化に関与し、代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシスに重要な役割を果たす。JNKキナーゼインヒビターの標的には、DNMTが含まれるが、これに限定されない。
xxxix.分裂期および間期の細胞機能に必須の微小管ネットワークの崩壊により作用する微小管結合剤;例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン;ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;ビノレルビン;タキサン類、例えばタキサン類、例えばドセタキセル;パクリタキセル;ディスコデルモライド;コルヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンBまたはその誘導体。パクリタキセルは、タキソール(登録商標)として市販されている;タキソテール(登録商標)としてドセタキセル;VINBLASTIN R.P(登録商標)として硫酸ビンブラスチン;および、FARMISTIN(登録商標)として硫酸ビンクリスチン。また、パクリタキセルの一般的形態、ならびにパクリタキセルの様々な剤形が包含される。パクリタキセルの一般的形態には、ベタキソロールヒドロクロライドが含まれるが、これに限定されない。パクリタキセルの様々な剤形には、ABRAXANE(登録商標);ONXOL(登録商標)、CYTOTAX(登録商標)として市販されるパクリタキセル・アルブミン小粒子剤が含まれるが、これに限定されない。ディスコデルモライドは、例えばUS5010099に開示される通りに得られ得る。また、US6194181、WO98/0121、WO9825929、WO9808849、WO9943653、WO9822461およびWO0031247に開示されるエポチロン誘導体が含まれる。とりわけ好ましいのは、エポチロンAおよび/またはBである。
xl.マイトージェン活性タンパク質を標的とするか、減少するか、または阻害するマイトージェン活性タンパク質(MAP)キナーゼ−インヒビター、例えばベンゼンスルホンアミド、N−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ。マイトージェン活性タンパク質(MAP)キナーゼは、様々な細胞外刺激に応答して活性化され、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介するタンパク質セリン/スレオニンキナーゼの群である。それらは、炎症、アポトーシスによる細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞侵襲、および転移を含む、いくつかの生理的および病理学的細胞現象を制御する。
【0111】
xli.MDM2の相互作用およびp53腫瘍サプレッサーを標的とするか、減少するか、または阻害するMDM2インヒビター;例えばトランス−4−ヨード、4’−ボラニル−カルコン。
xlii.MAPキナーゼMEKのキナーゼ活性を標的とするか、減少するか、または阻害するMEKインヒビター;例えば、ソラフェニブ、例えばNexavar(登録商標)(トシル酸ソラフェニブ)、ブタンジニトリル、ビス[アミノ[2−アミノフェニル)チオ]メチレン]。MEKインヒビターの標的には、ERKが含まれるが、これに限定されない。MEKインヒビターの間接的な標的には、サイクリンD1が含まれるが、これに限定されない。
xliii.腫瘍の周りの組織構造の喪失を促進し、腫瘍増殖、血管形成および転移を促進することに関与する酵素MMP−2およびMMP−9を含む、ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的とするか、減少するか、または阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビター:例えば、ブタンジアミド、N−4−ヒドロキシ−N1−[(1S)−1−[[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル]−2−メチルプロピル]−2−ペンチル−,(2R)−(9CI)としても公知のアクチノニン;没食子酸エピガロカテキン水和物;コラーゲン・ペプチド模倣体および非ペプチド模倣体インヒビター;テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサマートペプチド模倣体インヒビターであるバチマスタット;およびその経口投与可能な類似体であるマリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、TAA211、BMS−279251、BAY12−9566、MMI270BまたはAAJ996。MMPインヒビターの標的には、ポリペプチドデホルミラーゼが含まれるが、これに限定されない。
xliv.神経増殖因子依存性p140c−trkチロシンリン酸化を標的とするか、減少するか、または阻害するNGFRチロシン−キナーゼ−インヒビター;例えば、チロホスチンAG879。NGFRチロシン−キナーゼ−インヒビターノ標的には、HER2、FLK1、FAK、TrkA、および/またはTrkCが含まれるが、これらに限定されない。間接的な標的は、RAF1の発現を阻害する。
【0112】
xlv.MAPKファミリーメンバーであるp38−MAPKを標的とするか、減少するか、または阻害する、SAPK2/p38キナーゼインヒビターを含むp38
MAPキナーゼインヒビター、例えばフェノール、4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル]。SAPK2/p38キナーゼインヒビターの例には、ベンズアミド、3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]が含まれるが、これに限定されない。MAPKファミリーメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン/スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、アポトーシスおよび炎症応答のような重要な細胞応答の制御に関与すると考えられている、多くの細胞ストレスおよび炎症性刺激によりリン酸化および活性化される。
xlvi.T細胞増殖および活性化に重要なリンパ系特異的なsrcファミリーチロシンキナーゼである、酵素である、p56チロシンキナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するp56チロシンキナーゼインヒビター;例えば、2−アントラセンカルボキシアルデヒド、9,10−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−1メトキシ−9,10−ジオキソ、チロホスチン46としても公知のダムナカントール。p56チロシンキナーゼインヒビターの標的には、Lckが含まれるが、これに限定されない。Lckは、CD4の細胞質ドメイン、CD8およびIL−2受容体のベータ鎖と結合し、TCRにより仲介されるT細胞活性化の最も早い段階に関与すると考えられている。
【0113】
xlvii.C−kit受容体チロシンキナーゼ(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的とするか、減少するか、または阻害する、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少するか、または阻害する、とりわけc−Kit受容体を阻害するPDGFRチロシンキナーゼインヒビター。PDGFRチロシンキナーゼインヒビターの標的の例には、PDGFR、FLT3および/またはc−KITが含まれるが、これらに限定されない;例えば、チロホスチンAG1296;チロホスチン9;1,3−ブタジエン−1,1,3−トリカルボニトリル、2−アミノ−4−(1H−インドール−5−イル);N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、IRESSA(登録商標)。PDGFは、正常な細胞ならびに癌、アテローム性動脈硬化症、および線維性疾患のような様々な疾患における、細胞増殖、走化性および生存の制御に中心的役割を果たす。PDGFファミリーは、2個の受容体チロシンキナーゼに別個に結合することによりそれらの細胞作用を発揮する、二量体異性体(PDGF−AA、PDGF−BB、PDGF−AB、PDGF−CC、およびPDGF−DD)から成る。PDGFR−およびPDGFR−βは、170および180kDaの分子量をそれぞれ有する。
xlviii.PI3−キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター;例えば、3H−フロ[4,3,2−デ]インデノ[4,5−h]−2−ベンゾピラン−3,6,9−トリオン、11−(アセチルオキシ)−1,6b,7,8,9a,10,11,11b−オクタヒドロ−1−(メトキシメチル)−9a,11b−ジメチル−、(1S,6bR,9aS,11R,11bR)−(9CI)としても公知のワートマニン;8−フェニル−2−(モルホリン−4−イル)−クロメン−4−オン;ケルセチン、ケルセチン二水和物。PI3−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー刺激因子、および肝細胞増殖因子を含む多くのホルモンおよび増殖因子刺激に応答して増加することが明らかになっており、細胞増殖および形質転換に関係する過程に関係している。ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターの標的の例には、Pi3Kが含まれるが、これに限定されない。
【0114】
xlix.ホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害するホスファターゼインヒビター;例えば、カンタリジン酸;カンタリジン;および、L−ロイシンアミド、N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−(E)。ホスファターゼは、ホスホリル基を除去し、タンパク質をその元の脱リン酸化状態に修復する。故に、リン酸化−脱リン酸化サイクルは、分子の“オン−オフ”スイッチと見なされ得る。
l.白金を含み、DNA分子の鎖間および鎖内架橋を形成してDNA合成を阻害する白金物質;例えば、カルボプラチン;シスプラチン;オキサリプラチン;シスプラスチン;サトラプラチンおよびZD0473、BBR3464のような白金物質。カルボプラチンは、例えばCARBOPLAT(登録商標)の下、例えば市販される形態で投与され得る;および、ELOXATIN(登録商標)としてのオキサリプラチン。
li.タンパク質ホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害する、PP1およびPP2インヒビターおよびチロシンホスファターゼインヒビターを含むタンパク質ホスファターゼインヒビター。PP1およびPP2Aインヒビターの例には、カンタリジン酸および/またはカンタリジンが含まれる。チロシンホスファターゼインヒビターの例には、L−P−ブロモテトラミゾールシュウ酸塩;2(5H)−フラノン、4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−オキソヘキサデシル)−、(5R);および、ベンジルホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語“PP1またはPP2インヒビター”は、Ser/Thrタンパク質ホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関係する。PP1を含むI型ホスファターゼは、インヒビター−1(I−1)およびインヒビター−2(I−2)として公知の2種の熱安定性タンパク質により阻害され得る。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを選択的に脱リン酸化する。II型ホスファターゼは、自発活性(PP2A)、CA2+依存性(PP2B)、およびMg2+依存性(PP2C)のホスファターゼのクラスにさらに分けられる。
本明細書で用いる用語“チロシンホスファターゼインヒビター”は、チロシンホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関係する。タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)は、ホスファターゼファミリーに比較的最近加えられ、それらは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からホスフェート基を除去する。PTPは、様々な構造的特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、ならびに細胞骨格機能の制御に重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼインヒビターの標的の例には、アルカリホスファターゼ(ALP)、ヘパラナーゼ、PTPase、および/または前立腺酸性ホスファターゼを含むが、これらに限定されない。
【0115】
lii.PKCインヒビターおよびPKCデルタキナーゼインヒビター:本明細書で用いる用語“PKCインヒビター”は、タンパク質キナーゼCならびにその異性体を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。普遍的なリン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼC(PKC)は、細胞増殖、分化およびアポトーシスと関係するシグナル伝達に関与する。PKCインヒビターの標的の例には、MAPKおよび/またはNF−カッパBが含まれるが、これに限定されない。PKCインヒビターの例には、1−H−ピロロ−2,5−ジオン、3−[1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル]−4−(1H−インドール−3−イル);ビスインドリルマレイミドIX;4−オクタデセン−1,3−ジオール、2−アミノ−、(2S,3R,4E)−(9CI)としても公知のスフィンゴシン;9,13−エポキシ−1H,9H−ジインドロ[1,2,3−gh:3’,2’,1’−lm]ピロロ[3,4−j][1,7]ベンゾジアゾニン−1−オンとしても公知のスタウロスポリン、EP0296110に開示のようなスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;2,3,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−9−メチル−11−(メチルアミノ)−、(9S,10R,11R,13R)−(9CI);チロホスチン51;ならびに、フェナントロ[1,10,9,8−opqra]ペリレン−7,14−ジオン、1,3,4,6,8,13−ヘキサヒドロキシ−10,11−ジメチル−、立体異性体(6CI,7CI,8CI,9CI)、UCN−01、サフィンゴール、BAY43−9006、ブリオスタチン1、ペリホシン;イルモホシン(llmofosine);RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196としても公知のヒペリシンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いる用語“PKCデルタキナーゼインヒビター”は、PKCのデルタイソ酵素を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。該デルタイソ酵素は、常套のPKCイソ酵素であり、Ca2+依存性である。PKCデルタキナーゼインヒビターの例には、2−プロペン−1−オン、1−[6−[(3−アセチル−2,4,6−トリヒドロキシ−5−メチルフェニル)メチル]−5,7−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−8−イル]−3−フェニル−、(2E)−(9CI)としても公知のロッテルリンが含まれるが、これに限定されない。
【0116】
liii.ポリアミンであるスペルミジンを標的とするか、減少するか、または阻害する、ポリアミン合成インヒビター;例えば、(−)−2−ジフルオロメチルオルニチンとしても公知のDMFO;N1,N12−ジエチルスペルミン4HCl。該ポリアミンのスペルミジンおよびスペルミンは、細胞増殖に極めて重要であるが、それらの正確な作用機序は明らかではない。腫瘍細胞は、生合性酵素の増加した活性および増加したポリアミンプールに反映される変化したポリアミン恒常性を有する。
liv.プロテアソームを標的とするか、減少するか、または阻害するプロテオソームインヒビター、例えばアクラシノマイシンA;グリオトキシン;PS−341;MLN341;ボルテゾミブ;ベルケイド。プロテオソームインヒビターの標的の例には、O(2)(−)−発生NADPHオキシダーゼ、NF−カッパB、および/またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼIが含まれるが、これらに限定されない。
lv.PTP1Bを標的とするか、減少するか、または阻害するPTP1Bインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼインヒビター;例えば、L−ロイシンアミド、N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−、(E)。
【0117】
lvi.SRCファミリーチロシンキナーゼインヒビターに包含されるタンパク質チロシンキナーゼインヒビター;Sykチロシンキナーゼインヒビター;ならびに、JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼインヒビター;
本明細書で用いる用語“タンパク質チロシンキナーゼインヒビター”は、タンパク質チロシンキナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の制御に重要な役割を果たす。それらは、受容体PTKおよび非受容体PTKとして分類される。受容体PTKは、膜貫通セグメントを有する単一のポリペプチド鎖を含む。このセグメントの細胞外末端は、高親和性リガンド結合ドメインを含むが、細胞質末端は、触媒コアおよび調節配列を含む。チロシンキナーゼインヒビターの標的の例には、ERK1、ERK2、ブルトンのチロシンキナーゼ(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR、および/またはFLT3が含まれるが、これらに限定されない。間接的標的の例には、TNFアルファ、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM−1、および/またはE−セレクチンが含まれるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼインヒビターの例には、チロホスチンAG126;チロホスチンAg1288;チロホスチンAg1295;ゲルダナマイシン;および、ゲニステインが含まれるが、これらに限定されない。
非受容体チロシンキナーゼには、Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk、およびSykファミリーのメンバーが含まれる。それらは、細胞質ならびに核に位置する。それらは、異なるキナーゼ制御、基質のリン酸化、および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御はまた、いくつかのヒト疾患と関係している。
本明細書で用いる用語“SRCファミリーチロシンキナーゼインヒビター”は、SRCを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。SRCファミリーチロシンキナーゼインヒビターの例には、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、1−(1,1−ジメチルエチル)−3−(1−ナフタレニル)−(9CI)としても公知のPP1;および、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、3−(4−クロロフェニル)−1−(1,1−ジメチルエチル)−(9CI)としても公知のPP2が含まれるが、これらに限定されない。
【0118】
本明細書で用いる用語“Sykチロシンキナーゼインヒビター”は、Sykを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。Sykチロシンキナーゼインヒビターの標的の例には、Syk、STAT3、および/またはSTAT5が含まれるが、これらに限定されない。Sykチロシンキナーゼインヒビターの例には、1,2−ベンゼンジオール、4−[(1E)−2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(9CI)としても公知のピシアタンノールが含まれるが、これに限定されない。
本明細書で用いる用語“Janus(JAK−2および/またはJAK−3)チロシンキナーゼインヒビター”は、Janusチロシンキナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。Janusチロシンキナーゼインヒビターは、抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制性特性を有する抗白血病薬である。JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼインヒビターの標的には、JAK2、JAK3、STAT3が含まれるが、これらに限定されない。JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼインヒビターの間接的標的には、CDK2が含まれるが、これに限定されない。JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼインヒビターの例には、チロホスチンAG490;および、2−ナフチルビニルケトンが含まれるが、これらに限定されない。
c−Ablファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物、例えばPD180970;AG957;または、NSC680410を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物。
【0119】
lvii.レチノイド依存性受容体を標的とするか、減少するか、または阻害するレチノイド;例えば、イソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、例えばDNA上のレチノイン酸応答配列と相互作用する物質、例えばイソトレチノイン(13−シス−レチノイン酸)。
lviii.CHO細胞においてインスリンにより刺激される核および細胞質のp70S6キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するRNAポリメラーゼII伸張インヒビター;カゼインキナーゼIIに依存し得るRNAポリメラーゼII転写を標的とするか、減少するか、または阻害するRNAポリメラーゼII伸張インヒビター;および、ウシ卵母細胞における胚胞崩壊を標的とするか、減少するか、または阻害するRNAポリメラーゼII伸張インヒビター;例えば、5,6−ジクロロ−1−ベータ−D−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
lvix.セリン/スレオニンキナーゼを阻害するセリン/スレオニンキナーゼインヒビター;例えば、2−アミノプリン。セリン/スレオニンキナーゼインヒビターの標的の例には、dsRNA依存性タンパク質キナーゼ(PKR)が含まれるが、これに限定されない。セリン/スレオニンキナーゼインヒビターの間接的標的の例には、MCP−1、NF−カッパB、elF2アルファ、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF−1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS−1、HIF−1、エリスロポエチン、および/またはCYP1A1が含まれるが、これらに限定されない。
lx.ステロール、例えばコレステロールの生合成を阻害するステロール生合成インヒビター;例えば、テルビナジン(terbinadine)。ステロール生合成インヒビターの標的の例には、スクアレンエポキシダーゼおよびCYP2D6が含まれるが、これらに限定されない。
【0120】
lxi.トポイソメラーゼIインヒビターおよびトポイソメラーゼIIインヒビターを含むトポイソメラーゼインヒビター。トポイソメラーゼIインヒビターの例には、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、9−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン共役PNU−166148(WO9917804の化合物A1);10−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩;イダルビシン、例えばヒドロクロライド;イリノテカン、例えばヒドロクロライド;エトポシド;テニポシド;トポテカン、トポテカンヒドロクロライド;ドキソルビシン;エピルビシン、エピルビシンヒドロクロライド;4’−エピドキソルビシン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、例えばヒドロクロライド;ダウノルビシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、バルルビシン、ダサチニブ(BMS−354825)が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えばCAMPTOSAR(登録商標)の商品名の下で、例えば市販される形態で投与され得る。トポテカンは、例えばHYCAMTIN(登録商標)の商品名の下で、例えば市販される形態で投与され得る。本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼIIインヒビター”には、アントラサイクリン、例えばリポソーム製剤を含むドキソルビシン、例えばCAELYX(登録商標)、リポソーム製剤を含むダウノルビシン、例えばDAUNOSOME(登録商標)、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシン(nemorubicin);アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン;ならびに、ポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは、ETOPOPHOS(登録商標)として市販される;テニポシドはVM26−BRISTOL(登録商標)として;ドキソルビシンはADRIBLASTIN(登録商標)またはアドリアマイシン(登録商標)として;エピルビシンはFARMORUBICIN(登録商標)として;イダルビシンはZAVEDOS(登録商標)として;そして、ミトキサントロンはNOVANTRON(登録商標)として市販される。
【0121】
lxii.正常および病的な血管形成の調節に関与する公知の血管新生増殖因子およびサイトカインを標的とする、減少する、および/または阻害するVEGFRチロシンキナーゼインヒビター。VEGFファミリー(VEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D)およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ[VEGFR−1(Flt−1)、VEGFR−2(Flk−1、KDR)、およびVEGFR−3(Flt−4)]は、血管新生およびリンパ脈管新生過程の多面的な制御に重要かつ必須の役割を果たす。VEGFRチロシンキナーゼインヒビターの例には、3−(4−ジメチルアミノベンジリデニル)−2−インドリノンが含まれる。VEGFRの活性を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物は、とりわけ、VEGF受容体チロシンキナーゼを阻害するか、VEGF受容体を阻害するか、またはVEGFに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、WO9835958に一般的かつ具体的に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩であるか、またはWO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819およびEP0769947に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;例えばM. PrewettらのCancer Research 59 (1999) 5209−5218、F. YuanらのProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765−14770, Dec. 1996、Z. ZhuらのCancer Res. 58,1998,3209−3214、およびJ. MordentiらのToxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14−21,1999に記載される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;WO0037502およびWO9410202に記載される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体; M. S. O’Reilly et al, Cell 79,1994,315−328に記載されるアンジオスタチン; M. S. O’Reilly et al, Cell 88,1997,277−285に記載されるエンドスタチン;アントラニル酸アミド;ZD4190;ZD6474(バンデタニブ);SU5416;SU6668、AZD2171(Recentin(登録商標));または、抗VEGF抗体、例えば抗VEGF−アルファ抗体タニビズマブ(tanibizumab)(Lucentis(登録商標))、または抗VEGF受容体抗体、例えばRhuMab(ベバシズマブ、Avastin(登録商標))である。抗体は、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2個の無傷の抗体から形成される多特異的抗体、およびそれらが所望の生物学的活性を示すならば抗体断片を意味する。VEGF−R2インヒビターの例には、例えばアクシチニブが含まれる。
【0122】
lxiii.ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、
lxiv.細胞分化過程を誘導する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−もしくは8−トコフェロール、またはアルファ−、ガンマ−もしくは8−トコトリエノール。
lxv.ビスホスホネート、例えばエチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸。
lxvi.硫酸ヘパラン分解を阻害するヘパラナーゼインヒビター、例えばPI−88。
lxvii.生物学的反応修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ。
lxviii.テロメラーゼインヒビター、例えばテロメスタチン。
lxix.メディエーター、例えばカテコール−O−メチルトランスフェラーゼのインヒビター、例えばエンタカポン。
lxx.イスピネシブ、ペルメトレクスド(permetrexed)(Alimta(登録商標))、スニチニブ(SU11248)、ジエチルスチルベストロール(DES)、BMS224818(LEA29Y)、バタナリブ(vatanalib)、
lxxi.ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド(サンドスタチン(登録商標)またはサンドスタチンLAR(登録商標))。
lxxii.成長ホルモン−受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムもしくはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンアルファ。
lxxiii.例えば白血病(AML)処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ(Campath(登録商標))、リツキシマブ/リツキサン(登録商標)、ゲムツズマブ(オゾガマイシン、Mylotarg(登録商標))、エピラツズマブ。
lxxiv.アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標))、デニロイキンジフチトクス、マソプロコール、ペガスパルガーゼ、ゲムツズマブ(MYLOTARG(登録商標))。
【0123】
lxxv.ホスホジエステラーゼインヒビター、例えばアナグレライド(Agrylin(登録商標)、Xagrid(登録商標))。
lxxvi.癌ワクチン、例えばMDX−1379。
lxxvii.免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、
例えばCD20、例えばリツキシマブ(リツキサン(登録商標)、111Inまたは90Yと共役したイブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、131Iトシツムマブ(Bexxar(登録商標))、オファツムマブ、オクレイズマブ、hA20(免疫剤)、
CD22、例えばエピラツズマブ、イノチズマブ(inotizumab)、オゾガマイシン(CMC544)、CAT−3888、
CD33、例えばゲムツズマブ(Mylotarg(登録商標)、
CD52、例えばアレムツズマブ(Campath−I(登録商標))、
または、それらのリガンド、
CD11a、例えばエファリズマブ(Raptiva(登録商標))、
CD3、例えばビシリズマブ(visillzumab)。
lxxviii.癌胎児性抗原(CEA)に対する抗体、例えばラペツズマブ(lapetuzumab)、例えばlapetuzumab−yttrium90、KSB−303、MFECP1、MFE−23。
【0124】
抗癌剤と任意に組み合わせる癌処置は、例えばDOTATATE治療、例えばY90−DOTATATE治療を含む放射線療法と関係し得る。
癌処置はまた、ビタミンまたはビタミン誘導体(例えばロイコボリン(登録商標))処置と関係する。
例えば乳癌処置のための抗癌剤は、例えば薬剤の放出を改善することができ、薬剤の有効性を増強さえし得るアブラキサン(登録商標)との組合せで用いることができ、例えばアブラキサン(登録商標)と組み合わせてパクリタキセルの投与の場合などである(ここで、アブラキサン(登録商標)は、タンパク質アルブミンを含むパクリタキセル剤と組み合わせて、血流に注入したとき、腫瘍へのより高濃度の薬剤の送達を可能にし、悪性細胞を増殖に必要な栄養の飢餓状態にするナノ粒子とする。)。
【0125】
本発明の化合物を他の薬剤と併用投与するとき、共投与される第二の薬剤の投与量は、もちろん、本発明の化合物の場合と同様に、用いる併用薬のタイプ、用いる特定の薬剤、処置すべき状態によって変わる。一般に、第二の薬剤によって供されるのと同様の投与量が適当であり得る。
【0126】
本明細書で示す本発明の化合物の化合物名は、ISIS、第2.5版(AutoNom 2000 Name)から複写される。第二の薬剤物質および他の基質の化合物名は、インターネット、例えばSCI
FINDERのような検索プログラムから導かれ得る。
【0127】
他の局面において、本発明は、式
【化11】

[式中、
は、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、
はヘテロシクリルであり、
は分枝鎖(C3−12)アルキル、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、
はHまたはアルキルである。]
で示される化合物を提供する。
【0128】
他の局面において、本発明は、式
【化12】


[式中、
は、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、
はヘテロシクリルであり、
は、アルキル、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、
はHまたはアルキルであるか、または
およびRは、それらが結合する炭素原子と一体となって、フェニルと縮合したシクロアルキルである。]
で示される化合物を提供する。
【0129】
下記の実施例において、示した全ての温度は、摂氏(℃)である。
下記の略語を用いる。
EtOAc 酢酸エチル
RT 室温
【実施例】
【0130】
実施例A:
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミド
下記の表1のEX2の化合物
乾燥CHCl10ml中、2−メトキシベンズアルデヒド2.25gを、3,5−ジクロロアニリン3.18gおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド6.93gで処理し、得られた混合物を、TLC分析が出発物質の消費を示すまで、RTで撹拌する。得られた混合物に、NaHCOの飽和水溶液を、さらにガス発生が起こらなくなるまでゆっくり添加する。2相系を形成させ、水層を分離し、EtOAcで洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、(3,5−ジクロロ−フェニル)−(2−メトキシ−ベンジル)−アミンを得る。
【0131】
乾燥CHCl10ml中、3−メチル−イソニコチン酸150mgを、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン217μlで処理し、得られた混合物を、TLC分析が出発物質の消費を示すまで、RTで撹拌する。得られた混合物に、(3,5−ジクロロ−フェニル)−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン339mgおよびトリエチルアミン460μlを添加し、得られた混合物を、TLC分析がさらなる反応の進行を示さなくなるまで、RTで撹拌する。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCOの飽和水溶液で処理する。水層を分離し、EtOAcで洗浄する。2相系を形成させ、水層を分離し、EtOAcで洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−イソニコチンアミドを得る。
【0132】
実施例B
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミド
表1のEX118の化合物
アルゴン雰囲気下、乾燥CHCl50ml中、3,5−ジクロロアニリン2.11gを、2−メトキシアセトフェノン1.96gおよびトリエチルアミン3.96gで処理する。得られた混合物に、四塩化チタン(CHCl中1.0M)溶液6.5mlを滴下し、得られた混合物をRTで一晩撹拌する。得られた混合物に、ナトリウムシアノボロハイドライド(メタノール中1.0M)溶液39mlを添加し、混合物を1時間撹拌する。混合物のpHを、NaOH(水中1.0M)の添加により約13に合わせ、EtOAcを添加する。2相系を形成させ、水層を分離させ、EtOAcで洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。(3,5−ジクロロ−フェニル)−[1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミンを得る。
【0133】
乾燥CHCl3ml中、3−メチル−イソニコチン酸136mgを、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン140μlで処理し、得られた混合物を、TLC分析が出発物質の消費を示すまで、RTで撹拌する。得られた混合物に、(3,5−ジクロロ−フェニル)−[1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミン95mg、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン40mgおよびトリエチルアミン97mgを添加する。得られた混合物を、TLC分析がさらなる反応の進行を示さなくなるまで、RTで撹拌する。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCOの飽和水溶液で処理する。2相系を形成させ、水層を分離させ、EtOAcで洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−イソニコチンアミドを得る。
【0134】
実施例AおよびBに記載の方法と同様にして、適当な出発物質(中間体)を用いて、式
【化13】


[式中、R、R、RおよびRは、下記の表1に記載の通りである。]
で示される化合物を得る:
【0135】
【表2】


【表3】

【0136】
【表4】


【表5】

【0137】
【表6】


【表7】

【0138】
【表8】


【表9】

【0139】
【表10】


【表11】

【0140】
【表12】


【表13】

【0141】
【表14】


【表15】

【0142】
【表16】


【表17】

【0143】
【表18】


【表19】

【0144】
【表20】


【表21】

【0145】
【表22】


【表23】

【0146】
【表24】


【表25】

【0147】
【表26】


【表27】

【0148】
【表28】


【表29】

【0149】
【表30】


【表31】

【0150】
【表32】


【表33】

【0151】
【表34】


【表35】

【0152】
【表36】


【表37】

【0153】
【表38】


【表39】

【0154】
【表40】


【表41】

【0155】
【表42】


【表43】


【表44】

【0156】
表1中、“EX”は、実施例番号であり、“MS”は、質量分析で決定されるMピークである。実施例1、2、3、4、8、140、141、143、144、145、146、148、149、150、151、153、154、156、158、159、160、161、165、166、171、173、176、177、178、179、180、182、183、185、186、190、191、197から202、233、237から240、243、245から254、および258から265において、“MS”部分に記載するデータは、[MNa]−ピークを意味し、他の全ての実施例において、[MH]−ピークであり、実施例224は([MK]ピーク)である。
表1に示す化合物の構造は、NMR分光法によって確認される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】

【化1】

[式中、
は、
アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、
ここで、アリールは(C6−18)アリールであって、3ないし12個、例えば6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてよく、
ここで、ヘテロシクリルは、3ないし12個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルであって、アリールと縮合していてよいか、または3ないし12個、例えば5個もしくは6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてよく、そして
ここで、シクロアルキルは、(C3−12)シクロアルキルを含み、
は、
−所望によりN−オキシドの形態のピリジン−4−イル、
−(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルキル、ハロゲン、シアノまたはジ(C1−4)アルキルアミノにより1箇所以上置換された、所望によりN−オキシドの形態のピリジン−4−イル、
−キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびベンゾイミダゾリル{ここで、キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはベンゾイミダゾリルは、所望によりN−オキシドの形態であって、非置換か、または(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルキル、ハロゲン、シアノもしくはジ(C1−4)アルキルアミノにより1箇所以上置換されている。}
からなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
は、
アルキル、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルにより置換された(C1−4)アルキルであり、
ここで、アルキルは(C1−12)アルキルを含み、
ここで、アリールは(C6−18)アリールを含み、
ここで、アリールは、所望により、3ないし12個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてよく、
ここで、ヘテロシクリルは、3ないし12個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルを含み、所望により、別の環(系)と縮合しており、そして
ここで、シクロアルキルは、(C3−12)シクロアルキルを含み、
は、
Hまたは(C1−4)アルキルであるか;または、
およびRは、それらが結合する炭素原子と一体となって、シクロアルキル(ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合し、例えばフェニルと縮合した(C4−8)シクロアルキルである。)であり;
ここで、RおよびRのアリール、シクロヘキシルまたはヘテロシクリルは、非置換か、または(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、ハロ(C1−4)アルキル、
オキソ、ヒドロキシ、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルコキシ、ハロ(C1−4)アルコキシ、
アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、
(C6−12)アリール、(C6−12)アリールオキシ、
5ないし6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、所望により別の環(系)と縮合している。)を含むヘテロシクリル、
シアノ、ニトロ、アミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、
またはハロゲンにより1箇所以上置換されている。]
で示される化合物。
ただし、
−式
【化2】


[式中、RART1は、フェニルエチル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、イソブチルまたは(フラン−2−イル)−メチルから選択される。]
で示される化合物、
−化合物N−ベンジル−N−(2−ナフタレニル)−イソニコチンアミド、
−式
【化3】


[式中、RART2は、ヨードまたはベンジルである。]
で示される化合物、および
−式
【化4】


[式中、R1ART3は、低級アルキルであり、R2ART3は、H、ハロゲン、メチルまたはニトロであり、R3ART3は、Hまたはハロゲンであり、R4ART3は、H、ハロゲン、ベンゾイルまたは3−チエノイルである。]
で示される化合物を除く。
【請求項2】
が、
(C6−12)アリール(C1−4)アルキル、フェニル、ナフタレニル、(C6−12)アリールにより置換された(C6−12)アリール、(C1−8)アルキルフェニル、ジ(C1−4)アルキルフェニル、(C1−4)アルコキシフェニル、ハロ(C1−4)アルキル−フェニル、ビス−ハロ(C1−4)アルキル−フェニル、(ハロ)(ハロ(C1−4)アルキル)フェニル、ハロ(C1−4)アルコキシフェニル、(ハロ)(シアノ)フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノカルボニルフェニル、N、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロシクリル、またはN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、別の環系と縮合している。)であり;
が、
所望によりN−オキシドの形態の、ピリジン−4−イル、2−メチル−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−4−イル、2,5−ジメチル−ピリジン−4−イル、2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル、2,5−ジメチル−ピリジン−4−イル、2−フルオロ−ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、2−シアノ−ピリジン−4−イル、3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル、2−クロロ−6−メチル−ピリジン−4−イル、2−クロロ−3−メチル−ピリジン−4−イル、2−クロロ−5−メチル−ピリジン−4−イル、2−フルオロ−3−メチル−ピリジン−4−イル、2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−4−イル、2−アミノ−5−メチル−ピリジン、2−ジメチルアミノ−ピリジン−4−イル、2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリジン(ここで、ピリジニルは、所望によりN−オキシドの形態である。)、
キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリル、1H−ピラゾリルおよびベンゾイミダゾリル
からなる群から選択され、
が、
(C6−12)アリールにより置換されたアルキル、非置換(C1−12)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、非置換(C6−12)アリール、(C1−6)アルキルフェニル、(C6−12)アリールにより置換された(C6−12)アリール、ジ(C1−4)アルキルフェニル、ハロ(C1−4)アルキルフェニル、(C1−4)アルコキシフェニル、アミノカルボニル(C1−4)アルコキシフェニル、(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルコキシフェニル、ジ(C1−4)アルコキシフェニル、(C6−12)アリールオキシフェニル、ハロ(C1−4)アルコキシフェニル、(ハロ)(ハロ(C1−4)アルキル)フェニル、(ハロ)((C1−4)アルコキシ)フェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、(C1−4)アルキルカルボニルオキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、アミノフェニル、ジ(C1−4)アルキルアミノフェニル、ニトロフェニル、ヘテロシクリルフェニル(ここで、ヘテロシクリルは、5ないし6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を有する芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含む。)、ヘテロシクリルと縮合したフェニル(ここで、ヘテロシクリルは、5ないし6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む。)、ナフタレニル、5ないし6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、または5ないし6個の環メンバーおよびN、O、Sから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは、別の環系と縮合している。)であるか、
または、RおよびRが、それらが結合する炭素原子と一体となって、(C5−8)シクロアルキル(ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合している。)であり、そして
が、水素またはメチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
実施例の表1に示す化合物(ただし実施例158および実施例159の化合物を除く)の群から選択される、請求項1または2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項4】
塩形態の、請求項1から3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項5】
医薬としての使用のための、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項6】
請求項1から4のいずれか一項記載の化合物を、少なくとも1個の薬学的賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項7】
GPBAR1活性により仲介される障害の処置方法であって、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物、または式Iの化合物(ここで、RおよびRは、請求項1に定義の通りであり、Rは(C2−4)アルキニル−フェニルである。)の治療的有効量をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項8】
GPBAR1活性により仲介される障害の処置のための医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物、または式Iの化合物(ここで、RおよびRは、請求項1に定義の通りであり、Rは(C2−4)アルキニル−フェニルである。)。
【請求項9】
請求項1から4のいずれか一項記載の化合物と少なくとも1種の第二の薬剤の組合せ剤。
【請求項10】
請求項7または8のいずれか一項記載の使用のための、少なくとも1種の第二の薬剤と併用する、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物、または式Iの化合物(ここで、RおよびRは、請求項1に定義の通りであり、Rは(C2−4)アルキニル−フェニルである。)。
【請求項11】
遊離形または塩形態の、N−(2−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド、または
N−(4−エチニル−ベンジル)−3−メチル−N−フェニル−イソニコチンアミド。

【公表番号】特表2009−531364(P2009−531364A)
【公表日】平成21年9月3日(2009.9.3)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−501944(P2009−501944)
【出願日】平成19年3月28日(2007.3.28)
【国際出願番号】PCT/EP2007/002764
【国際公開番号】WO2007/110237
【国際公開日】平成19年10月4日(2007.10.4)
【出願人】(597011463)ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Fターム(参考)】