アミド誘導体
【課題】ＢＲＡＦ阻害活性を有する化合物、又は、その薬理上許容される塩の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩：
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩：
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
［一般式（Ｉ）において、−（Ｒ１）ｎは、同一又は異なるＲ１が、環Ａにｎ個置換していることを表し、Ｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）、又はＣ１−４アルコキシ基（該Ｃ１−４アルコキシ基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）であり、
ｎは０乃至２のいずれかの整数であり、
ｍは０又は１であり、ｍ＝０のとき、Ｙ１はＣＨ、又は窒素原子であり、ｍ＝１のとき、ＸはＣ（Ｏ）であり、かつＹ１はＣＨであり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
−（Ｒ３）ｐは、同一又は異なるＲ３が、環Ｓにｐ個置換していることを表し、Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基であり、ｐは０乃至２のいずれかの整数であり、
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−であり、
Ｒ４及びＲ５は各々、
Ｒ４が、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、置換基として−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂを１個有してよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、又は、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される複素環基（該複素環基は炭素原子上に、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、オキソ基、又はアミノ基を置換基として１個有してよい。）であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々独立して、水素原子、又はＣ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は置換基として、Ｃ１−４アルコキシ基、ピリジル基、又はモルホリニル基を１個有してよい。）であり、Ｒ４ｃは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルコキシ基であり、
Ｒ５が、水素原子又はＣ１−４アルキル基であるか、
Ｒ４及びＲ５は、一体となって、窒素原子を１又は２個有してもよい５員又は６員の環状構造を構成して、Ｒ４とＲ５が結合している含窒素複素環と縮合し、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される部分飽和又は芳香族の縮合２環性環状置換基（該２環性環状置換基は、環を構成する炭素原子上に、置換基として、Ｒ８を１個、又は同一若しくは異なって２個有してもよい。）であり、
Ｒ８は、オキソ基、Ｃ１−４アルキル基、又は−ＮＲ９ａＲ９ｂであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｙ２は、Ｒ４とＲ５が一体となって、縮合２環性環状置換基を形成しないとき、ＣＨ又は窒素原子であり、Ｒ４とＲ５が一体となって、２環性環状置換基を形成するとき、Ｙ２は、ＣＨである。］
で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、下記式（ＩＩ）で表される部分構造が
【化２】
下記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される部分構造である、請求項１の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【化３】
［式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又は、トリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ｙ１は、ＣＨ又は窒素原子である。］
【請求項３】
Ｌ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ―である、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｙ２がＣＨである、請求項１乃至３のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項５】
ｐが０又は１であり、Ｒ３がハロゲン原子である、請求項１乃至４のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｌ２が−Ｏ−である、請求項１乃至５のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４がシアノ基、アミノメチル基、アミノ基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｙ２がＣＨである、請求項１乃至６のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が、一体となって、窒素原子を１又は２個有してもよい５員又は６員の環状構造を構成して、Ｒ４とＲ５が結合している含窒素複素環と縮合し、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される部分飽和又は芳香族の縮合２環性環状置換基（該２環性環状置換基は、環を構成する炭素原子上に、置換基として、オキソ基又はアミノ基を１個有してもよい。）である請求項１乃至６のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するＢＲＡＦ阻害剤。
【請求項１２】
腫瘍が悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌、又は肝癌である請求項１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
腫瘍が、ＢＲＡＦ変異を有する腫瘍である請求項１０又は１２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
［一般式（Ｉ）において、−（Ｒ１）ｎは、同一又は異なるＲ１が、環Ａにｎ個置換していることを表し、Ｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）、又はＣ１−４アルコキシ基（該Ｃ１−４アルコキシ基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）であり、
ｎは０乃至２のいずれかの整数であり、
ｍは０又は１であり、ｍ＝０のとき、Ｙ１はＣＨ、又は窒素原子であり、ｍ＝１のとき、ＸはＣ（Ｏ）であり、かつＹ１はＣＨであり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
−（Ｒ３）ｐは、同一又は異なるＲ３が、環Ｓにｐ個置換していることを表し、Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基であり、ｐは０乃至２のいずれかの整数であり、
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−であり、
Ｒ４及びＲ５は各々、
Ｒ４が、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、置換基として−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂを１個有してよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、又は、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される複素環基（該複素環基は炭素原子上に、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、オキソ基、又はアミノ基を置換基として１個有してよい。）であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々独立して、水素原子、又はＣ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は置換基として、Ｃ１−４アルコキシ基、ピリジル基、又はモルホリニル基を１個有してよい。）であり、Ｒ４ｃは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルコキシ基であり、
Ｒ５が、水素原子又はＣ１−４アルキル基であるか、
Ｒ４及びＲ５は、一体となって、窒素原子を１又は２個有してもよい５員又は６員の環状構造を構成して、Ｒ４とＲ５が結合している含窒素複素環と縮合し、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される部分飽和又は芳香族の縮合２環性環状置換基（該２環性環状置換基は、環を構成する炭素原子上に、置換基として、Ｒ８を１個、又は同一若しくは異なって２個有してもよい。）であり、
Ｒ８は、オキソ基、Ｃ１−４アルキル基、又は−ＮＲ９ａＲ９ｂであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｙ２は、Ｒ４とＲ５が一体となって、縮合２環性環状置換基を形成しないとき、ＣＨ又は窒素原子であり、Ｒ４とＲ５が一体となって、２環性環状置換基を形成するとき、Ｙ２は、ＣＨである。］
で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、下記式（ＩＩ）で表される部分構造が
【化２】
下記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される部分構造である、請求項１の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【化３】
［式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又は、トリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ｙ１は、ＣＨ又は窒素原子である。］
【請求項３】
Ｌ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ―である、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｙ２がＣＨである、請求項１乃至３のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項５】
ｐが０又は１であり、Ｒ３がハロゲン原子である、請求項１乃至４のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｌ２が−Ｏ−である、請求項１乃至５のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４がシアノ基、アミノメチル基、アミノ基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｙ２がＣＨである、請求項１乃至６のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が、一体となって、窒素原子を１又は２個有してもよい５員又は６員の環状構造を構成して、Ｒ４とＲ５が結合している含窒素複素環と縮合し、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される部分飽和又は芳香族の縮合２環性環状置換基（該２環性環状置換基は、環を構成する炭素原子上に、置換基として、オキソ基又はアミノ基を１個有してもよい。）である請求項１乃至６のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するＢＲＡＦ阻害剤。
【請求項１２】
腫瘍が悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌、又は肝癌である請求項１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
腫瘍が、ＢＲＡＦ変異を有する腫瘍である請求項１０又は１２に記載の抗腫瘍剤。
【公開番号】特開２０１１−６３５１６（Ｐ２０１１−６３５１６Ａ）
【公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２１２７９８（Ｐ２００９−２１２７９８）
【出願日】平成２１年９月１５日（２００９．９．１５）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月１５日（２００９．９．１５）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
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