アミノキノリン化合物
本発明は、CXCR3受容体に結合する特定のアミノキノリン化合物を用いて炎症および免疫疾患を治療することに関する。本アミノキノリン化合物は下に示す式(I)に包括される。変化可能なそれぞれの記号については、明細書中で定義する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第119条(e)項に基づいて、その内容を本明細書に援用する2003年4月11日に出願した米国仮出願第60/462,495号、および2004年3月9日に出願した米国仮出願第60/551,750号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、それらの構造によって4つのグループに分類されている。大きな2つのグループであるCXCおよびCCケモカインは、保存された4システインモチーフ中の最初の2つのシステイン残基間にアミノ酸が存在するか否かでそれぞれ特徴付けられる(Mackay C.R.、Nat.Immunol.、(2001)2:95、Olson他、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.、(2002)283:R7)。CXCR3は、T細胞活性化によって高度に誘導されることが見出された最初のケモカインである(Loetscher他、J.Exp.Med.、(1996)184:963)。CXCR3は、若干の循環血T細胞、B細胞、およびナチュラルキラー細胞上に発現する(Qin他、J.Clin.Invest.、(1998)101:746)。例えば、CXCR3の発現は、リウマチ様関節炎滑液中および各種炎症組織中(例えば、潰瘍性大腸炎、慢性膣炎、およびサルコイドーシス)、特に血管周囲領域のすべてのT細胞によって実質上誘導される。しかし、正常リンパ節のT細胞は、誘導されてCXCR3を発現することがほとんどない(Agostini他、J.Immunol.、(1998)161:6413)。CXCR3の発現および応答は、T細胞活性化によって著しく増大させることができる(Rabin他、J.Immunol.、(1999)162:3840)。また、CXCR3は、慢性リンパ性白血病患者から得られる形質転換B細胞上に機能形で常に検出される(Trentin他、J.Clin.Invest.、(1999)104:115)。
【０００３】
CXCR3は、非常に強力な、炎症誘導性の、3つのELR-ネガティブCXCケモカイン、すなわちI-TAC、Mig、およびIP-10に結合する。これら3つのケモカインは、活性化T細胞、腫瘍浸潤リンパ球、およびCXCR3-トランスフェクト細胞におけるカルシウム流入を化学誘引し、誘導する(Loetscher他、Eur.J.Immunol.、(1998)28:3696、Cole他、J.Exp.Med.、(1998)187:2009、Weng他、J.Biol.Chem.、(1998)273:18288)。CXCR3のシグナル伝達は、炎症部位および多くの腫瘍に優先的に蓄積することが知られている、活性化/エフェクター細胞の選択的ホーミングに対する重要なメカニズムであると思われる。例えば、IP-10は、各種の炎症部位、特に、遅発型過敏反応、実験的自己免疫脳脊髄炎、または移植拒絶反応により侵襲された組織など、T細胞浸潤によって特徴付けられる炎症部位に豊富に発現される(Qin他、J.Clin.Invest.、(1998)101:746)。CXCR3リガンドで誘導される白血球の暫増は、組織特異的自己免疫炎症疾患、および移植片拒絶の病理発生における最も本質的なステップであると考えられる(Hancock他、J.Exp.Med.、(2000)192:1515)。
【非特許文献１】Mackay C.R.、Nat.Immunol.、(2001)2:95
【非特許文献２】Olson他、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.、(2002)283:R7
【非特許文献３】Loetscher他、J.Exp.Med.、(1996)184:963
【非特許文献４】Qin他、J.Clin.Invest.、(1998)101:746
【非特許文献５】Agostini他、J.Immunol.、(1998)161:6413
【非特許文献６】Rabin他、J.Immunol.、(1999)162:3840
【非特許文献７】Trentin他、J.Clin.Invest.、(1999)104:115
【非特許文献８】Loetscher他、Eur.J.Immunol.、(1998)28:3696
【非特許文献９】Cole他、J.Exp.Med.、(1998)187:2009
【非特許文献１０】Weng他、J.Biol.Chem.、(1998)273:18288
【非特許文献１１】Hancock他、J.Exp.Med.、(2000)192:1515
【非特許文献１２】R.Larock、「Comprehensive Organic Transformations」VCH Publishers(1989)
【非特許文献１３】T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版、John Wiley and Sons(1991)
【非特許文献１４】L.Fieser and M.Fieser、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1994)
【非特許文献１５】L.Paquette編「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1995)
【非特許文献１６】Peltonen他、Eur.J.Pharmacol.、(1998)355:275
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、特定のアミノキノリン化合物が、CXCR3受容体に結合することにより、炎症および免疫疾患の治療に有効であるという発見に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
1つの態様において、本発明は、下記式(I)
【０００６】
【化１】
【０００７】
のアミノキノリン化合物またはそれらの塩に関する。
【０００８】
上記式中、各----は、単結合または二重結合であり(但し、ある----が二重結合である場合、それに隣接する----は二重結合ではない)；--X1-、--X2-、--X3-、および--X4-のそれぞれは、独立して、-C=、-CRa-、-N=、-N-、-S-、-O-、または単結合であり(--X1-、--X2-、--X3-、および--X4-の多くても1つが単結合であり、--X1-、--X2-、--X3-、および--X4-の多くても2つが-N=、-N-、-S-、-O-である)；R1およびR2のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRbRb'、-C(O)-ORb、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、またはハロゲンであるか、あるいはR1とR2は一緒になってC5〜C8へテロシクロアルキルであり；R3およびR4のそれぞれは、独立して、Hまたは-A-N(B)-Dであり；R5、R6、R7、およびR8のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、NO2、CN、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRcRc'、-C(O)-ORc、-OC(O)-Rc、-C(O)-Rc、ハロゲンであるか、または削除されており、あるいはR5とR6は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR6とR7は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR7とR8は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルである(但し、R5が削除されている場合は、--X1-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R6が削除されている場合は、--X2-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R7が削除されている場合は、--X3-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R8が削除されている場合は、--X4-は-N=、-S-、-O-、または単結合である)。Aは、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC1〜C12アルキル、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C12アルケニル、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、1〜6個のヘテロ原子を含むC1〜C10アルキルカルボニル、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C20アルキルアリール、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C20アリールアルキル、1〜6個のヘテロ原子を含むC2〜C20アルキルヘテロアリール、1〜6個のヘテロ原子を含むC2〜C20ヘテロアリールアルキルである。Bは、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはBとAは一緒になってヘテロアリールである。Dは、H、アリール、ヘテロアリール、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、-C(O)-Rd、-SO2-Rd、-C(S)-Rd、-C(O)-NRdRd'、-C(O)-Rd、-OC(O)-Rd、-C(O)-SRd、または-SC(O)-Rdであるか、あるいはDとAは一緒になってヘテロアリールである。Ra、Rb、Rb'、Rc、Rc'、Rd、およびRd'のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはRdとRd'は一緒になってC5〜C7ヘテロシクロアルキルである。
【０００９】
式(I)に関し、前記化合物のサブセットは、そのDが式(II)：
【００１０】
【化２】
【００１１】
を有するものである。
【００１２】
式(II)中、各----は、単結合または二重結合であり(但し、ある----が二重結合である場合、それに隣接する----は二重結合ではない)；--X1'-、--X2'-、--X3'-、および--X4'-のそれぞれは、独立して、-C=、-CRe-、-N=、-N-、-S-、-O-、または単結合であり(--X1'-、--X2'-、--X3'-、および--X4'-の多くても1つが単結合であり、--X1'-、--X2'-、--X3'-、および--X4'-の多くても2つが-N=、-N-、-S-、-O-である)；R1'およびR2'のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRfRf'、-C(O)-ORf、-OC(O)-Rf、-C(O)-Rf、またはハロゲンであるか、あるいはR1'とR2'は一緒になってC5〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8へテロシクロアルキルであり；R3'、R4'、R5'、およびR6'のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、NO2、CN、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRgRg'、-C(O)-ORg、-OC(O)-Rg、-C(O)-Rg、ハロゲンであるか、または削除されており、あるいはR3'とR4'は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR4'とR5'は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR5'とR6'は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルである(但し、R3'が削除されている場合は、--X1'-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R4'が削除されている場合は、--X2'-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R5'が削除されている場合は、--X3'-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R6'が削除されている場合は、--X4'-は-N=、-S-、-O-、または単結合である)。Re、Rf、Rf'、Rg、およびRg'のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。式(I)に関して、前記化合物の別のサブセットは、Aが、C1〜C12アルキル；1〜6個のヘテロ原子を含み、かつ任意選択でスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルで置換されてもよいC1〜C12アルキル; 1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C20アルキルアリール；またはアリールであるか、あるいはAとBは一緒になってヘテロアリールであるものである。
【００１３】
用語「アルキル」は、-CH3、-CH2-、または分枝-C3H7など、飽和の直鎖または分枝炭化水素残基を指す。用語「アルケニル」は、-CH=CH2または-CH=CH-などの、少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分枝した非芳香族炭化水素残基を指す。用語「アルキニル」は、-C≡CHまたは-C≡C-などの、少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分枝の非芳香族炭化水素残基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロヘキシルなどの、飽和の環状炭化水素残基を指す。用語「シクロアルケニル」は、2-シクロペンチルなどの、環に少なくとも1個の二重結合を有する非芳香族の環状炭化水素残基を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、4-テトラヒドロピラニルなどの、少なくとも1個の環へテロ原子(例えばO、N、およびS)を有する飽和の非芳香族環状残基を指す。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、3,4-ジヒドロピラン-4-イルなどの、少なくとも1個の環へテロ原子および少なくとも1個の環内二重結合を有する非芳香族の環状残基を指す。用語「アルコキシ」は、-OCH3または-OCH=C2H5などの、酸素基を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和の非芳香族炭化水素残基を指す。用語「アリールオキシ」は、フェノキシなどの、少なくとも1個の芳香環およびその芳香環に結合した酸素基を有する残基を指す。用語「ヘテロアリールオキシ」は、4-ピリンジノキシなどの、少なくとも1個の環へテロ原子を含む少なくとも1個の芳香環およびその芳香環に結合した酸素基を有する残基を指す。用語「アリール」は、1個または複数の芳香環を有する炭化水素残基を指す。アリール残基の例としては、フェニル、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む1個または複数の芳香環を有する残基を指す。ヘテロアリール残基の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルが挙げられる。用語「アルキルアリール」は、以下の：
【００１４】
【化３】
【００１５】
など、非置換または置換アルキルで置換されたアリール残基を指す。用語「アルキルヘテロアリール」は、非置換または置換アルキルで置換されたヘテロアリール残基を指す。用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、それぞれ、ベンジルまたはピリジニルメチルなどの、非置換または置換アリールで置換されたアルキル残基、および非置換または置換ヘテロアリールで置換されたアルキル残基を指す。アルキルアリールおよびアリールアルキルは、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい。アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは1〜6個のヘテロ原子を含む。
【００１６】
本明細書で挙げられるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、およびヘテロアリールには、置換および非置換残基の両者が含まれる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、およびヘテロアリールに対する置換基の例としては、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C1〜C10アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、C1〜C10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノ、C1〜C10アルキルアミノ、C1〜C20ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、C1〜C10アルキルイミノ、アリールイミノ、アミド、カルバモイル、チオアミド、チオカルバモイル、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、C1〜C10アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが挙げられる。アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシに対する置換基の例としては、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルを除く上記置換基のすべてが挙げられる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールには、縮合基も含まれる。
【００１７】
別の態様において、本発明は、前記式(I)のアミノキノリン化合物であって、但し、R1およびR2のそれぞれが、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRbRb'、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、またはハロゲンであるか；あるいはR1とR2は一緒になってC5〜C8へテロシクロアルキルまたはC5〜C8へテロシクロアルキルであり；R5、R6、R7、およびR8のそれぞれが、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、NO2、CN、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRcRc'、-C(O)-ORc、-OC(O)-Rc、-C(O)-Rcであるか、または削除されており、あるいはR5とR6は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR6とR7は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR7とR8は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルである(但し、R5が削除されている場合は、--X1-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R6が削除されている場合は、--X2-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R7が削除されている場合は、--X3-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R8が削除されている場合は、--X4-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；さらにR5、R6、R7、およびR8のすべてがHであることはない)アミノキノリン化合物に関する。
【００１８】
さらに別の態様で、本発明は、炎症または免疫疾患の治療方法に関する。本方法は、治療を必要とする対象に、上記式(I)で、R1およびR2のそれぞれが、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRbRb'、-C(O)-ORb、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、またはハロゲンであるか、あるいはR1とR2は一緒になってC5〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8ヘテロシクロアルキルであり；R5、R6、R7、およびR8のそれぞれが、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、NO2、CN、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRcRc'、-C(O)-ORc、-OC(O)-Rc、-C(O)-Rc、ハロゲンであるか、または削除されており、あるいはR5とR6は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR6とR7は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR7とR8は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであり(但し、R5が削除されている場合は、--X1-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R6が削除されている場合は、--X2-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R7が削除されている場合は、--X3-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R8が削除されている場合は、--X4-は-N=、-S-、-O-、または単結合である)；Bは、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはBとAは一緒になってC5〜C7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Dは、H、アリール、ヘテロアリール、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、-C(O)-Rd、-SO2-Rd、-C(S)-Rd、-C(O)-NRdRd'、-C(O)-ORd、-OC(O)-Rd、-C(O)-SRd、または-SC(O)-Rdであるか；あるいはDとAは一緒になってC5〜C7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである1種または複数の式(I)の化合物の有効量を投与することが含まれる。
【００１９】
「治療」とは、炎症または免疫疾患、そのような疾患の兆候、そのような疾患の疾病素因を有する対象に対して治療効果を付与する目的で、例えば、その炎症または免疫疾患、その兆候、またはそれに対する疾病素因を治癒し、軽減し、改変し、影響を与え、改善し、予防するために、1種または複数のアミノキノリン化合物を投与することを指す。「有効量」とは、被治療対象に治療効果を付与するのに必要な1種または複数の有効なアミノキノリン化合物の量を指す。
【００２０】
炎症疾患は、局所または全身性の急性または慢性炎症によって特徴付けられる。免疫疾患は、免疫系の反応性亢進または低下によって特徴付けられる。炎症または免疫疾患の例としては、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態、移植片拒絶(同種移植片拒絶および移植片対宿主病を含む)、脊椎関節症、硬皮症、血管炎、および乾癬(T細胞介在乾癬を含む)が挙げられる。
【００２１】
炎症または免疫疾患の治療を必要とする対象には、治療期間中、上記のアミノキノリン化合物および1種または複数の別な治療薬剤を、同時にまたは異なる時刻に、平行投与することもできる。このような治療薬剤の例としては、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症薬、COX2阻害剤、ロイコトリエン受容体阻害剤、プロスタグランジンモジュレーター、TNFモジュレーター、および免疫抑制剤(例えばシクロスポリンA)が挙げられる。
【００２２】
さらなる態様で、本発明は、少なくとも1種の上記アミノキノリン化合物の有効量および医薬として許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【００２３】
上記のアミノキノリン化合物には、その化合物自体、ならびに、適切であれば、それらの塩およびそれらのプロドラッグが含まれる。塩は、例えば、あるアニオンとアミノキノリン化合物上の正に帯電した基(例えばアミノ)との間で形成できる。適切なアニオンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、および酢酸のアニオンが挙げられる。同様に、塩は、あるカチオンとアミノキノリン化合物上の負に帯電した基(例えば、カルボキシレートアニオン)との間でも形成できる。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。アミノキノリン化合物には、第四級窒素原子を含有するそれらの塩も含まれる。プロドラッグの例としては、エステルおよび医薬として許容されるその他の誘導体が挙げられ、これらのプロドラッグは対象に投与した場合に、活性なアミノキノリン化合物を提供する能力がある。
【００２４】
また、炎症疾患または免疫疾患の治療に使用するための上記アミノキノリン化合物の1種または複数を含有する組成物、ならびに、上記治療のための医薬を製造するための本組成物の使用も、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細を以下の説明中で開示する。本発明の特徴、目的、および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明白であろう。
〔詳細な説明〕
【００２６】
本発明の典型的化合物、すなわち化合物(compound)1〜190を以下に示す。
【００２７】
【化４】
【００２８】
【化５】
【００２９】
【化６】
【００３０】
【化７】
【００３１】
【化８】
【００３２】
【化９】
【００３３】
【化１０】
【００３４】
【化１１】
【００３５】
【化１２】
【００３６】
【化１３】
【００３７】
【化１４】
【００３８】
典型的なアミノキノリン化合物、すなわち化合物(compound)1〜190の合成を以下のスキームに図示する。これら化合物の調製に関する詳細は、それぞれ実施例1〜190の中で提供する。
【００３９】
【化１５Ａ】
【化１５Ｂ】
【００４０】
【化１６】
【００４１】
例えば、上記スキームを参照すると、アニリン誘導体をβ-ケトエステルと反応させてエナミンを生成させる。エナミンを高温で短時間加熱することによる閉環反応によってキノリノン誘導体を形成し、次いで、オキシ塩化リンと反応させることによって4-クロロキノリン誘導体に変換する。先の要約部分に記載した化合物は、(1)4-クロロキノリン誘導体を少なくとも2つのアミノ基を含むリンカーと2/1の比率で反応させること(経路I)、(2)4-クロロキノリン誘導体をリンカーと1/1の比率で反応させ、次いで別な塩素含有化合物と1/1の比率で反応させること(経路IIおよびIII)、(3)4-クロロキノリン誘導体をアミノ含有化合物と反応させること(経路IV)によって得ることができる。
【００４２】
その他のアミノキノリン化合物は、その他の適切な出発原料を使用し、本明細書に開示する合成経路および当技術分野で周知のその他合成方法に従って調製できる。上記の方法には、本明細書に具体的に記載したステップの前または後に、最終的にアミノキノリン化合物の合成を可能にするために、適切な保護基を付加または除去するステップを含めてもよい。さらに、所望の化合物を得るために、経路または順序を替えて種々の合成ステップを実施できる。適切なアミノキノリン化合物を合成するのに有用な合成的化学変換および保護基の方法論(保護および脱保護)は、当技術分野で周知であり、例えば、R.Larockの「Comprehensive Organic Transformations」VCH Publisher(1989)；T.W.GreeneおよびP.GM.Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版、John Wiley and Sons(1991)；L.FieserおよびM.Fieserの「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1994)；およびL.Paquette編「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1995)、ならびにこれらの後続版に含まれている。
【００４３】
本明細書で述べるアミノキノリン化合物は、非芳香族二重結合および1つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよい。従って、これらの化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス-またはトランス-異性体として存在できる。このような異性体のすべてが考えられる。
【００４４】
少なくとも1種の上記アミノキノリン化合物の有効量および医薬として許容される担体を含有する医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明は、炎症または免疫疾患を有する患者に1種または複数のアミノキノリン化合物の有効量を投与する方法を包含する。当業者が認めるように、有効投与量は治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用量、およびその他治療薬との併用の可能性に応じて異なる。
【００４５】
本発明方法を実施するには、1種または複数のアミノキノリンを含む組成物を、非経口、経口、経鼻、直腸、局所、または頬粘膜に投与できる。本明細書で使用する用語「非経口」とは、皮下、皮内、静脈、筋内、関節内、房内、滑液嚢内、軸内、鞘内、病巣内、または頭蓋内注入、ならびに任意の適切な注入技法を指す。
【００４６】
滅菌注入可能組成物は、1,3-ブタンジオール溶液のように、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤の溶液または懸濁液でよい。採用可能な許容されるビヒクルおよび溶剤には、マンニトール、水、リンゲル液、等張食塩溶液がある。さらに、溶剤または懸濁媒質として、固定油が普通に採用される(例えば、合成のモノ-またはジグリセリド)。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射可能薬剤を調製するのに有用であり、オリーブ油またはヒマシ油など、医薬として許容される天然油、特にそれらのポリオキシエチレン化物も同様に有用である。これらの油性溶液または懸濁液には、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、カルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤を含めることができる。TweenまたはSpanなど、一般に使用されるその他の界面活性剤、あるいは、医薬として許容される固形、液体、またはその他の剤形を製造するのに一般的に使用されるその他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティー強化剤を、製剤の目的で使用することもできる。
【００４７】
経口投与用組成物は、カプセル、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散液、ならびに溶液を含む、経口で許容される任意の剤形でよい。錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖およびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を添加するのも一般的である。カプセル形態での経口投与のためには、有用な希釈剤として乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液または乳液を経口で投与する場合には、乳化剤または懸濁剤と組み合わせた油相中に有効成分を懸濁または溶解できる。所望により、一定の甘味料、着香料、または着色料を添加できる。
【００４８】
経鼻エアゾールまたは吸入組成物は、製剤処方の分野で周知の技術に従って調製できる。例えば、このような組成物は、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野で公知のその他可溶化剤または分散剤を採用し、生理食塩水中の溶液として調製できる。1種または複数の有効なアミノキノリン化合物を含む組成物は、直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。
【００４９】
医薬組成物中の担体は、その担体が組成物中の有効成分と適合性であり(好ましくは、有効成分を安定化することが可能であり)、かつ被治療対象に対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。有効なアミノキノリン化合物を送達するための医薬品添加物として、1種または複数の可溶化剤を利用できる。その他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびD&C Yellow #10が挙げられる。
【００５０】
本発明のアミノキノリン化合物は、炎症または免疫疾患の治療におけるその有効性についてインビトロアッセイで予備的にスクリーニングし(後記実施例191を参照のこと)、次いで、動物実験および臨床試験で確認できる。その他の方法も当業者にとって明白であろう。
【００５１】
以下の具体的実施例は、単なる例示として解釈すべきであり、いかなる意味でも開示した以外の部分を制約するものではない。さらに詳述しないでも、当業者であれば本明細書の説明に基づいて本発明を最大限まで利用できると考えられる。本明細書中で引用されたすべての刊行物全体を本明細書に援用する。
【００５２】
(実施例1)
下記の手順に従って化合物(compound)1を調製した。
p-メチルアニリン(10.7g、100ミリモル)およびアセト酢酸エチル(13.0g、110ミリモル)のベンゼン(250mL)溶液にp-トルエンスルホン酸(触媒量)を室温で添加した。ディーンスターク装置を用いて反応混合物を一夜還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して3-p-トリルアミノ-ブタ-2-エン酸エチルエステルを得た(18.6g、収率85%)。
【００５３】
このようにして得られた3-p-トリルアミノ-ブタ-2-エン酸エチルエステル(21.9g、100ミリモル)をフェニルエーテル(17.0g、100ミリモル)に溶解した。溶液を5分間で120℃に加熱した。次いで、反応混合物の温度を、窒素下に15分間で250℃まで急速に上昇させた。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル(30mL)による再結晶によって精製して2,6-ジメチル-1H-キノリン-4-オンを得た(13.8g、収率80%)。
【００５４】
2,6-ジメチル-1H-キノリン-4-オン(17.3g、100ミリモル)とオキシ塩化リン(30mL)の混合物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷上に注いだ。得られた溶液を、0.5N NaOHおよび飽和Na2CO3を用いて注意しながらpH8〜9までアルカリ性にした。溶液をCH2Cl2(200mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して4-クロロ-2,6-ジメチルキノリンを得た(12.4g、収率65%)。
【００５５】
4-クロロ-2,6-ジメチルキノリン(211mg、1.1ミリモル)および1,4-ブタジアミン(44mg、0.5ミリモル)をペンタノール(5mL)に溶解した。この溶液を一夜還流下に保持した。室温まで冷却後、この上記の反応混合物に0.5N NaOH(5mL)を添加した。反応混合物をさらに室温で30分間撹拌し、次いでCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:1))で精製して化合物1を得た。
LC/MS (M+1)+:399.0
【００５６】
(実施例2)
実施例1の記載と同様の方法で化合物2を調製した。
LC/MS (M+1)+:427.0
【００５７】
(実施例3)
実施例1の記載と同様の方法で化合物3を調製した。
LC/MS (M+1)+:441.0
【００５８】
(実施例4)
実施例1の記載と同様の方法で化合物4を調製した。
LC/MS (M+1)+:469.1
【００５９】
(実施例5)
実施例1の記載と同様の方法で化合物5を調製した。
LC/MS (M+1)+:413.1
【００６０】
(実施例6)
実施例1の記載と同様の方法で化合物6を調製した。
LC/MS (M+1)+:455.0
【００６１】
(実施例7)
実施例1の記載と同様の方法で化合物7を調製した。
LC/MS (M+1)+:431.1
【００６２】
(実施例8)
実施例1の記載と同様の方法で化合物8を調製した。
LC/MS (M+1)+:459.0
【００６３】
(実施例9)
実施例1の記載と同様の方法で化合物9を調製した。
LC/MS (M+1)+:461.2
【００６４】
(実施例10)
実施例1の記載と同様の方法で化合物10を調製した。
LC/MS (M+1)+:447.2
【００６５】
(実施例11)
実施例1の記載と同様の方法で化合物11を調製した。
LC/MS (M+1)+:611.2
【００６６】
(実施例12)
実施例1の記載と同様の方法で化合物12を調製した。
LC/MS (M+1)+:597.2
【００６７】
(実施例13)
実施例1の記載と同様の方法で化合物13を調製した。
LC/MS (M+1)+:583.2
【００６８】
(実施例14)
実施例1の記載と同様の方法で化合物14を調製した。
LC/MS (M+1)+:569.2
【００６９】
(実施例15)
実施例1の記載と同様の方法で化合物15を調製した。
LC/MS (M+1)+:463.1
【００７０】
(実施例16)
実施例1の記載と同様の方法で化合物16を調製した。
LC/MS (M+1)+:477.1
【００７１】
(実施例17)
実施例1の記載と同様の方法で化合物17を調製した。
LC/MS (M+1)+:491.1
【００７２】
(実施例18)
実施例1の記載と同様の方法で化合物18を調製した。
LC/MS (M+1)+:435.1
【００７３】
(実施例19)
実施例1の記載と同様の方法で化合物19を調製した。
LC/MS (M+1)+:466.9
【００７４】
(実施例20)
実施例1の記載と同様の方法で化合物20を調製した。
LC/MS (M+1)+:556.8
【００７５】
(実施例21)
実施例1の記載と同様の方法で化合物21を調製した。
LC/MS (M+1)+:481.2
【００７６】
(実施例22)
実施例1の記載と同様の方法で化合物22を調製した。
LC/MS (M+1)+:511.3
【００７７】
(実施例23)
実施例1の記載と同様の方法で化合物23を調製した。
LC/MS (M+1)+:736.8
【００７８】
(実施例24)
実施例1の記載と同様の方法で化合物24を調製した。
LC/MS (M+1)+:615.0
【００７９】
(実施例25)
実施例1の記載と同様の方法で化合物25を調製した。
LC/MS (M+1)+:479.2
【００８０】
(実施例26)
実施例1の記載と同様の方法で化合物26を調製した。
LC/MS (M+1)+:493.1
【００８１】
(実施例27)
実施例1の記載と同様の方法で化合物27を調製した。
LC/MS (M+1)+:507.3
【００８２】
(実施例28)
実施例1の記載と同様の方法で化合物28を調製した。
LC/MS (M+1)+:507.1
【００８３】
(実施例29)
実施例1の記載と同様の方法で化合物29を調製した。
LC/MS (M+1)+:599.1
【００８４】
(実施例30)
実施例1の記載と同様の方法で化合物30を調製した。
LC/MS (M+1)+:469.0
【００８５】
(実施例31)
実施例1の記載と同様の方法で化合物31を調製した。
LC/MS (M+1)+:463.1
【００８６】
(実施例32)
実施例1の記載と同様の方法で化合物32を調製した。
LC/MS (M+1)+:384.9
【００８７】
(実施例33)
実施例1の記載と同様の方法で化合物33を調製した。
LC/MS (M+1)+:447.2
【００８８】
(実施例34)
実施例1の記載と同様の方法で化合物34を調製した。
LC/MS (M+1)+:419.1
【００８９】
(実施例35)
実施例1の記載と同様の方法で化合物35を調製した。
LC/MS (M+1)+:469.2
【００９０】
(実施例36)
実施例1の記載と同様の方法で化合物36を調製した。
LC/MS (M+1)+:471.2
【００９１】
(実施例37)
実施例1の記載と同様の方法で化合物37を調製した。
LC/MS (M+1)+:562.0
【００９２】
(実施例38)
実施例1の記載と同様の方法で化合物38を調製した。
LC/MS (M+1)+:523.0
【００９３】
(実施例39)
実施例1の記載と同様の方法で化合物39を調製した。
LC/MS (M+1)+:559.2
【００９４】
(実施例40)
実施例1の記載と同様の方法で化合物40を調製した。
LC/MS (M+1)+:414.2
【００９５】
(実施例41)
実施例1の記載と同様の方法で化合物41を調製した。
LC/MS (M+1)+:584.0
【００９６】
(実施例42)
実施例1の記載と同様の方法で化合物42を調製した。
LC/MS (M+1)+:554.0
【００９７】
(実施例43)
実施例1の記載と同様の方法で化合物43を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.0
【００９８】
(実施例44)
実施例1の記載と同様の方法で化合物44を調製した。
LC/MS (M+1)+:633.9
【００９９】
(実施例45)
実施例1の記載と同様の方法で化合物45を調製した。
LC/MS (M+1)+:431.2
【０１００】
(実施例46)
実施例1の記載と同様の方法で化合物46を調製した。
LC/MS (M+1)+:563.1
【０１０１】
(実施例47)
実施例1の記載と同様の方法で化合物47を調製した。
LC/MS (M+1)+:652.8
【０１０２】
(実施例48)
実施例1の記載と同様の方法で化合物48を調製した。
LC/MS (M+1)+:454.0
【０１０３】
(実施例49)
実施例1の記載と同様の方法で化合物57を調製した。
LC/MS (M+1)+:598.1
【０１０４】
(実施例50)
実施例1の記載と同様の方法で化合物50を調製した。
LC/MS (M+1)+:611.9
【０１０５】
(実施例51)
実施例1の記載と同様の方法で化合物51を調製した。
LC/MS (M+1)+:623.9
【０１０６】
(実施例52)
実施例1の記載と同様の方法で化合物52を調製した。
LC/MS (M+1)+:634.0
【０１０７】
(実施例53)
下記の手順に従って化合物53を調製した。
実施例1で得た4-クロロ-2,6-ジメチルキノリン(1.9g、10ミリモル)および1,6-ヘキサジアミン(2.3g、20ミリモル)をペンタノール(40mL)に溶解した。この溶液を一夜還流下に保持した。室温まで冷却後、反応混合物に0.5N NaOH(5mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、CH2Cl2(10mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:2))で精製してN1-(2,6-ジメチルキノリン-4-イル)-ヘキサン-1,5-ジアミンを得た(1.9g、収率70%)。
【０１０８】
このようにして得られたN1-(2,6-ジメチルキノリン-4-イル)-ヘキサン-1,5-ジアミン(271mg、1.0ミリモル)、4-クロロ-6-メトキシ-2-メチルキノリン(228mg、1.1ミリモル)(実施例1に記載の手順で得られた)、およびヨウ化ナトリウム(触媒量)をペンタノール(10mL)に添加した。反応混合物を一夜還流下に保持した。室温まで冷却後、反応混合物に0.5N NaOH(5mL)を添加した。反応混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いでCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:1))で精製して化合物53を得た。
LC/MS (M+1)+:430.2
【０１０９】
(実施例54)
実施例53の記載と同様の方法で化合物54を調製した。
LC/MS (M+1)+:519.2
【０１１０】
(実施例55)
実施例53の記載と同様の方法で化合物55を調製した。
LC/MS (M+1)+:427.2
【０１１１】
(実施例56)
実施例53の記載と同様の方法で化合物56を調製した。
LC/MS (M+1)+:467.2
【０１１２】
(実施例57)
実施例53の記載と同様の方法で化合物57を調製した。
LC/MS (M+1)+:453.2
【０１１３】
(実施例58)
実施例53の記載と同様の方法で化合物58を調製した。
LC/MS (M+1)+:467.2
【０１１４】
(実施例59)
実施例53の記載と同様の方法で化合物59を調製した。
LC/MS (M+1)+:615.0
【０１１５】
(実施例60)
実施例53の記載と同様の方法で化合物60を調製した。
LC/MS (M+1)+:543.2
【０１１６】
(実施例61)
実施例53の記載と同様の方法で化合物61を調製した。
LC/MS (M+1)+:537.2
【０１１７】
(実施例62)
実施例53の記載と同様の方法で化合物62を調製した。
LC/MS (M+1)+:546.2
【０１１８】
(実施例63)
実施例53の記載と同様の方法で化合物63を調製した。
LC/MS (M+1)+:635.2
【０１１９】
(実施例64)
下記の手順に従って化合物64を調製した。
実施例1で得た4-クロロ-2,6-ジメチルキノリン(191mg、1.0ミリモル)および4-アミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(280mg、1.1ミリモル)をペンタノール(5mL)に溶解した。この溶液を一夜還流下に保持した。室温まで冷却後、反応溶液に0.5N NaOH(5mL)を添加した。反応混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いでCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:1))で精製して化合物64を得た(328mg、収率80%)。
LC/MS (M+1)+:410.8
【０１２０】
(実施例65)
実施例53の最初の段落に記載した手順に従って化合物65を調製した。
LC/MS (M+1)+:272.0
【０１２１】
(実施例66)
実施例53の最初の段落に記載した手順に従って化合物66を調製した。
LC/MS (M+1)+:258.2
【０１２２】
(実施例67)
実施例64の記載と同様の方法で化合物67を調製した。
LC/MS (M+1)+:316.1
【０１２３】
(実施例68)
下記の手順に従って化合物68を調製した。
ピリジン-2-カルボアルデヒド(carbaldehyde)(210mg、1.1ミリモル)、{2-[2-(2-アミノフェニル)-エチル]-フェニル}-(2,6-ジメチルキノリン-4-イル)-アミン(367mg、1.0ミリモル)(この化合物は実施例53のステップ1の記載と同様の方法で調製した)、および10wt%Pd/C(触媒量)をMeOH(20mL)に溶かした。反応混合物を一夜H2加圧下(60psi)に保持した。圧力を解放した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:1))で精製して化合物68を得た(459mg、収率85%)。
LC/MS (M+1)+:459.0
【０１２４】
(実施例69)
実施例53の最初の段落の記載と同様の方法で化合物69を調製した。
LC/MS (M+1)+:460.1
【０１２５】
(実施例70)
実施例68の記載と同様の方法で化合物70を調製した。
LC/MS (M+1)+:551.2
【０１２６】
(実施例71)
実施例53の最初の段落の記載と同様の方法で化合物71を調製した。
LC/MS (M+1)+:387.1
【０１２７】
(実施例72)
実施例53の最初の段落の記載と同様の方法で化合物72を調製した。
LC/MS (M+1)+:298.2
【０１２８】
(実施例73)
実施例53の記載と同様の方法で化合物73を調製した。
LC/MS (M+1)+:443.2
【０１２９】
(実施例74)
実施例1の記載と同様の方法で化合物74を調製した。
LC/MS (M+1)+:651.1
【０１３０】
(実施例75)
実施例1の記載と同様の方法で化合物75を調製した。
LC/MS (M+1)+:535.1
【０１３１】
(実施例76)
実施例1の記載と同様の方法で化合物76を調製した。
LC/MS (M+1)+:479.3
【０１３２】
(実施例77)
実施例1の記載と同様の方法で化合物77を調製した。
LC/MS (M+1)+:563.4
【０１３３】
(実施例78)
実施例1の記載と同様の方法で化合物78を調製した。
LC/MS (M+1)+:495.3
【０１３４】
(実施例79)
実施例1の記載と同様の方法で化合物79を調製した。
LC/MS (M+1)+:572.2
【０１３５】
(実施例80)
実施例1の記載と同様の方法で化合物80を調製した。
LC/MS (M+1)+:598.3
【０１３６】
(実施例81)
実施例1の記載と同様の方法で化合物81を調製した。
LC/MS (M+1)+:638.1
【０１３７】
(実施例82)
実施例1の記載と同様の方法で化合物82を調製した。
LC/MS (M+1)+:756.1
【０１３８】
(実施例83)
実施例1の記載と同様の方法で化合物83を調製した。
LC/MS (M+1)+:630.2
【０１３９】
(実施例84)
実施例1の記載と同様の方法で化合物84を調製した。
LC/MS (M+1)+:634.2
【０１４０】
(実施例85)
実施例1の記載と同様の方法で化合物85を調製した。
LC/MS (M+1)+:546.1
【０１４１】
(実施例86)
実施例1の記載と同様の方法で化合物86を調製した。
LC/MS (M+1)+:614.1
【０１４２】
(実施例87)
実施例1の記載と同様の方法で化合物87を調製した。
LC/MS (M+1)+:612.2
【０１４３】
(実施例88)
実施例1の記載と同様の方法で化合物88を調製した。
LC/MS (M+1)+:652.1
【０１４４】
(実施例89)
実施例1の記載と同様の方法で化合物89を調製した。
LC/MS (M+1)+:692.3
【０１４５】
(実施例90)
実施例1の記載と同様の方法で化合物90を調製した。
LC/MS (M+1)+:702.0
【０１４６】
(実施例91)
実施例1の記載と同様の方法で化合物91を調製した。
LC/MS (M+1)+:616.2
【０１４７】
(実施例92)
実施例1の記載と同様の方法で化合物92を調製した。
LC/MS (M+1)+:560.2
【０１４８】
(実施例93)
実施例1の記載と同様の方法で化合物93を調製した。
LC/MS (M+1)+:600.3
【０１４９】
(実施例94)
実施例1の記載と同様の方法で化合物94を調製した。
LC/MS (M+1)+:588.2
【０１５０】
(実施例95)
実施例1の記載と同様の方法で化合物95を調製した。
LC/MS (M+1)+:666.2
【０１５１】
(実施例96)
実施例1の記載と同様の方法で化合物96を調製した。
LC/MS (M+1)+:574.2
【０１５２】
(実施例97)
実施例53の最初の段落の記載と同様の方法で化合物97を調製し、次いで、このようにして得た中間体をビフェニルアセチルクロリドで処理し、続いて実施例68に記載の手順に従って後処理した。
LC/MS (M+1)+:528.1
【０１５３】
(実施例98)
実施例53の記載と同様の方法で化合物98を調製した。
LC/MS (M+1)+:502.1
【０１５４】
(実施例99)
実施例53の記載と同様の方法で化合物99を調製した。
LC/MS (M+1)+:508.5
【０１５５】
(実施例100)
実施例53の記載と同様の方法で化合物100を調製した。
LC/MS (M+1)+:629.3
【０１５６】
(実施例101)
実施例53の記載と同様の方法で化合物101を調製した。
LC/MS (M+1)+:636.2
【０１５７】
(実施例102)
実施例53の記載と同様の方法で化合物102を調製した。
LC/MS (M+1)+:674.1
【０１５８】
(実施例103)
実施例53の記載と同様の方法で化合物103を調製した。
LC/MS (M+1)+:622.2
【０１５９】
(実施例104)
実施例53の記載と同様の方法で化合物104を調製した。
LC/MS (M+1)+:636.2
【０１６０】
(実施例105)
実施例53の記載と同様の方法で化合物105を調製した。
LC/MS (M+1)+:650.2
【０１６１】
(実施例106)
実施例53の記載と同様の方法で化合物106を調製した。
LC/MS (M+1)+:688.1
【０１６２】
(実施例107)
実施例53の記載と同様の方法で化合物107を調製した。
LC/MS (M+1)+:692.2
【０１６３】
(実施例108)
実施例53の記載と同様の方法で化合物108を調製した。
LC/MS (M+1)+:686.2
【０１６４】
(実施例109)
実施例53の記載と同様の方法で化合物109を調製した。
LC/MS (M+1)+:580.2
【０１６５】
(実施例110)
下記の手順に従って化合物110を調製した。
化合物26(160mg)およびヨウ化メチル(460mg)を3mLのTHFに添加し、混合物を3時間還流した。このようにして得られた沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
LC/MS (M-1)+:520.2
【０１６６】
(実施例111)
実施例110の記載と同様の方法で化合物111を調製した。
LC/MS (M-1)+:455.7
【０１６７】
(実施例112)
実施例110の記載と同様の方法で化合物112を調製した。
LC/MS (M-1)+:550.2
【０１６８】
(実施例113)
実施例110の記載と同様の方法で化合物113を調製した。
LC/MS (M-1)+:579.3
【０１６９】
(実施例114)
実施例110の記載と同様の方法で化合物114を調製した。
LC/MS (M-1)+:523.3
【０１７０】
(実施例115)
実施例110の記載と同様の方法で化合物115を調製した。
LC/MS (M-1)+:662.2
【０１７１】
(実施例116)
実施例110の記載と同様の方法で化合物116を調製した。
LC/MS (M-1)+:666.2
【０１７２】
(実施例117)
実施例110の記載と同様の方法で化合物117を調製した。
LC/MS (M-1)+:640.3
【０１７３】
(実施例118)
実施例110の記載と同様の方法で化合物118を調製した。
LC/MS (M-1)+:680.2
【０１７４】
(実施例119)
実施例110の記載と同様の方法で化合物119を調製した。
LC/MS (M-1)+:720.4
【０１７５】
(実施例120)
実施例110の記載と同様の方法で化合物120を調製した。
LC/MS (M-1)+:588.2
【０１７６】
(実施例121)
実施例110の記載と同様の方法で化合物121を調製した。
LC/MS (M-1)+:644.3
【０１７７】
(実施例122)
実施例110の記載と同様の方法で化合物122を調製した。
LC/MS (M-1)+:616.2
【０１７８】
(実施例123)
下記の手順に従って化合物123を調製した。
化合物54(160mg)を5mLの2-ヨードエタノールに添加し、溶液を3時間還流した。このようにして生じた沈殿を濾過して集め、エーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
LC/MS (M-1)+:607.8
【０１７９】
(実施例124)
実施例123の記載と同様の方法で化合物124を調製した。
LC/MS (M-1)+:547.8
【０１８０】
(実施例125)
実施例123の記載と同様の方法で化合物125を調製した。
LC/MS (M-1)+:664.2
【０１８１】
(実施例126)
実施例123の記載と同様の方法で化合物126を調製した。
LC/MS (M-1)+:678.2
【０１８２】
(実施例127)
実施例123の記載と同様の方法で化合物127を調製した。
LC/MS (M-1)+:702.1
【０１８３】
(実施例128)
実施例123の記載と同様の方法で化合物128を調製した。
LC/MS (M-1)+:720.2
【０１８４】
(実施例129)
実施例123の記載と同様の方法で化合物129を調製した。
LC/MS (M-1)+:714.3
【０１８５】
(実施例130)
下記の手順に従って化合物130を調製した。
ヨウ化メチル(3mL)および4,6-ジクロロ-2-メチルキノリン(2g)をCH3CN中、65℃で40時間加熱した。このようにして生じた沈殿を濾過して集め、エーテルで洗浄し、窒素気流および真空で乾燥して第四級キノリニウム塩を得た(2.1g)。
【０１８６】
化合物81(92.8mg)および上で得られたキノリニウム塩(70.9mg)を3mLのCH3CNに添加した。混合物を12時間還流した。このようにして得られた沈殿を濾過して集め、エーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
LC/MS (M)+:652.2
【０１８７】
(実施例131)
実施例130の記載と同様の方法で化合物131を調製した。
LC/MS (M)+:515.
【０１８８】
(実施例132)
実施例130の記載と同様の方法で化合物132を調製した。
LC/MS (M)+:481.2
【０１８９】
(実施例133)
実施例130の記載と同様の方法で化合物133を調製した。
LC/MS (M)+:521.2
【０１９０】
(実施例134)
実施例130の記載と同様の方法で化合物134を調製した。
LC/MS (M)+:521.2
【０１９１】
(実施例135)
実施例1の記載と同様の方法で化合物135を調製した。
LC/MS (M+1)+:643.
【０１９２】
(実施例136)
実施例1の記載と同様の方法で化合物136を調製した。
LC/MS (M+1)+:691.
【０１９３】
(実施例137)
実施例1の記載と同様の方法で化合物137を調製した。
LC/MS (M+1)+:612.
【０１９４】
(実施例138)
実施例1の記載と同様の方法で化合物138を調製した。
LC/MS (M+1)+:642.
【０１９５】
(実施例139)
実施例1の記載と同様の方法で化合物139を調製した。
LC/MS (M+1)+:642.
【０１９６】
(実施例140)
実施例1の記載と同様の方法で化合物140を調製した。
LC/MS (M+1)+:682.
【０１９７】
(実施例141)
実施例1の記載と同様の方法で化合物141を調製した。
LC/MS (M+1)+:642.
【０１９８】
(実施例142)
実施例1の記載と同様の方法で化合物142を調製した。
LC/MS (M+1)+:662.8
【０１９９】
(実施例143)
実施例1の記載と同様の方法で化合物143を調製した。
LC/MS (M+1)+:704.7
【０２００】
(実施例144)
実施例1の記載と同様の方法で化合物144を調製した。
LC/MS (M+1)+:667.5
【０２０１】
(実施例145)
実施例1の記載と同様の方法で化合物145を調製した。
LC/MS (M+1)+:738.4
【０２０２】
(実施例146)
実施例53の記載と同様の方法で化合物146を調製した。
LC/MS (M+1)+:673.1
【０２０３】
(実施例147)
実施例53の記載と同様の方法で化合物147を調製した。
LC/MS (M+1)+:665.0
【０２０４】
(実施例148)
実施例53の記載と同様の方法で化合物148を調製した。
LC/MS (M+1)+:657.4
【０２０５】
(実施例149)
実施例53の記載と同様の方法で化合物149を調製した。
LC/MS (M+1)+:625.4
【０２０６】
(実施例150)
実施例53の記載と同様の方法で化合物150を調製した。
LC/MS (M+1)+:635.1
【０２０７】
(実施例151)
実施例1の記載と同様の方法で化合物151を調製した。
LC/MS (M+1)+:653.4
【０２０８】
(実施例152)
実施例1の記載と同様の方法で化合物152を調製した。
LC/MS (M+1)+:720.8
【０２０９】
(実施例153)
実施例1の記載と同様の方法で化合物153を調製した。
LC/MS (M+1)+:682.6
【０２１０】
(実施例154)
実施例1の記載と同様の方法で化合物154を調製した。
LC/MS (M+1)+:656.6
【０２１１】
(実施例155)
実施例1の記載と同様の方法で化合物155を調製した。
LC/MS (M+1)+:672.4
【０２１２】
(実施例156)
実施例53の記載と同様の方法で化合物156を調製した。
LC/MS (M+1)+:725.6
【０２１３】
(実施例157)
実施例1の記載と同様の方法で化合物157を調製した。
LC/MS (M+1)+:801.4
【０２１４】
(実施例158)
下記の手順に従って化合物158を調製した。
3-[[2-(6-クロロ-2-メチルキノリン-4-イルアミノ)-エチル]-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-プロピオン酸(100mg)(この化合物は実施例53のステップ1の記載と同様の方法で調製した)および1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(80mg)の混合物をDMF(2mL)中、室温で30分間撹拌し、続いて4-アミノ-N-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-ベンゼンスルホンアミド(64mg)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で留去した。次いで残渣をH2O(2mL)で失活させ、CHCl3(10mL)で抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物158を得た。
LC/MS (M+1)+:737.8
【０２１５】
(実施例159)
実施例158の記載と同様の方法で化合物159を調製した。
LC/MS (M+1)+:595.8
【０２１６】
(実施例160)
実施例158の記載と同様の方法で化合物160を調製した。
LC/MS (M+1)+:637.8
【０２１７】
(実施例161)
実施例158の記載と同様の方法で化合物161を調製した。
LC/MS (M+1)+:553.9
【０２１８】
(実施例162)
実施例158の記載と同様の方法で化合物162を調製した。
LC/MS (M+1)+:610.9
【０２１９】
(実施例163)
実施例158の記載と同様の方法で化合物163を調製した。
LC/MS (M+1)+:660.1
【０２２０】
(実施例164)
実施例158の記載と同様の方法で化合物164を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.9
【０２２１】
(実施例165)
実施例158の記載と同様の方法で化合物165を調製した。
LC/MS (M+1)+:552.9
【０２２２】
(実施例166)
実施例158の記載と同様の方法で化合物166を調製した。
LC/MS (M+1)+:609.1
【０２２３】
(実施例167)
実施例158の記載と同様の方法で化合物167を調製した。
LC/MS (M+1)+:597.1
【０２２４】
(実施例168)
実施例158の記載と同様の方法で化合物168を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.9
【０２２５】
(実施例169)
実施例158の記載と同様の方法で化合物169を調製した。
LC/MS (M+1)+:594.9
【０２２６】
(実施例170)
実施例158の記載と同様の方法で化合物170を調製した。
LC/MS (M+1)+:584.1
【０２２７】
(実施例171)
実施例68の記載と同様の方法で化合物171を調製した。
LC/MS (M+1)+:604.1
【０２２８】
(実施例172)
実施例158の記載と同様の方法で化合物172を調製した。
LC/MS (M+1)+:604.0
【０２２９】
(実施例173)
実施例158の記載と同様の方法で化合物173を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.1
【０２３０】
(実施例174)
実施例158の記載と同様の方法で化合物174を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.0
【０２３１】
(実施例175)
実施例158の記載と同様の方法で化合物175を調製した。
LC/MS (M+1)+:582.9
【０２３２】
(実施例176)
実施例158の記載と同様の方法で化合物176を調製した。
LC/MS (M+1)+:644.9
【０２３３】
(実施例177)
実施例158の記載と同様の方法で化合物177を調製した。
LC/MS (M+1)+:603.9
【０２３４】
(実施例178)
実施例158の記載と同様の方法で化合物178を調製した。
LC/MS (M+1)+:583.9
【０２３５】
(実施例179)
実施例158の記載と同様の方法で化合物179を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.9
【０２３６】
(実施例180)
実施例158の記載と同様の方法で化合物180を調製した。
LC/MS (M+1)+:554.1
【０２３７】
(実施例181)
実施例158の記載と同様の方法で化合物181を調製した。
LC/MS (M+1)+:569.1
【０２３８】
(実施例182)
実施例158の記載と同様の方法で化合物182を調製した。
LC/MS (M+1)+:599.1
【０２３９】
(実施例183)
実施例158の記載と同様の方法で化合物183を調製した。
LC/MS (M+1)+:559.1
【０２４０】
(実施例184)
実施例158の記載と同様の方法で化合物184を調製した。
LC/MS (M+1)+:620.1
【０２４１】
(実施例185)
実施例158の記載と同様の方法で化合物185を調製した。
LC/MS (M+1)+:604.1
【０２４２】
(実施例186)
実施例158の記載と同様の方法で化合物186を調製した。
LC/MS (M+1)+:603.9
【０２４３】
(実施例187)
実施例158の記載と同様の方法で化合物187を調製した。
LC/MS (M+1)+:570.9
【０２４４】
(実施例188)
実施例158の記載と同様の方法で化合物188を調製した。
LC/MS (M+1)+:601.9
【０２４５】
(実施例189)
実施例158の記載と同様の方法で化合物189を調製した。
LC/MS (M+1)+:613.1
【０２４６】
(実施例190)
実施例158の記載と同様の方法で化合物190を調製した。
LC/MS (M+1)+:682.1
【０２４７】
(実施例191)
CXCR3の閉鎖活性化に関する化合物(compound)1〜190の有効性を、DELFIA GTP結合キット(Wallac Oy、Turku、フィンランド)を使用して試験した。DELFIA GTP結合アッセイは、G-タンパク質サブユニット上でのGDP-GTP交換、それに続くそのアゴニストによるGタンパク質共役型受容体の活性化に基づく時間分解蛍光分析である。この分析ではWallac Oyから入手したEu-GTPを使用して、G-タンパク質のアゴニスト依存性活性化をモニターすることが可能になった。インターフェロン-α誘導タンパク質10(IP-10)によってCXCR3を賦活すると、G-タンパク質のα-サブユニット上でGTPによるGDPの置換が起こる。このGTP-Gα複合体は、G-タンパク質の活性化形態を意味する。Eu-GTP、すなわちGTPの加水分解不能類似体を使用して、活性化G-タンパク質の量を定量できる(Peltonen他、Eur.J.Pharmacol.(1998)355:275)。
【０２４８】
CXCR3-発現HEK293細胞の細胞膜をアッセイ緩衝液(50mM NaCl、100μg/mLサポニン、3mM MgCl2、3μM GDP、5%BSA、50mM HEPES、pH7.4)に懸濁した。AcroPlate(Pall Life Sciences、Ann Arbor、ミシガン州)の各ウェルにアリコート(タンパク質4μg)を添加した。試験化合物(10μM、DMSO中に0.1%)およびIP-10(4nM、アッセイ緩衝液溶液中)を添加した後、アッセイプレートを室温かつ暗所でゆっくり振とうしながら10分間インキュベートした。各ウェルにEu-GTPを添加し、プレートを再び60分間インキュベートした。アッセイキットに付属の洗浄液でプレートを2回洗浄してアッセイを終結した。Victor 2 マルチラベルリーダーからの蛍光シグナルに基づいてEu-GTPの結合を判定した。
【０２４９】
予期せぬことに、92個の化合物が1μM未満のIC50値を示し、33個の化合物が1μM〜5μMのIC50値を示し、30個の化合物が5μM〜10μMのIC50値を示した。
【０２５０】
その他の実施形態
本明細書に開示された特徴のすべては、任意の組合せで結合することができる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴を、同一の、均等の、または類似の目的に役立つ代わりの特徴で置き換えてもよい。従って、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、一般的な一連の均等または類似の特徴の一例に過ぎない。
【０２５１】
以上の説明から、当業者は、本発明の本質的特長を容易に確認し、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに本発明を様々に変化および修正し、各種の使用法および条件に適合させることができる。従って、その他の実施形態も特許請求の範囲に包含される。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第119条(e)項に基づいて、その内容を本明細書に援用する2003年4月11日に出願した米国仮出願第60/462,495号、および2004年3月9日に出願した米国仮出願第60/551,750号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、それらの構造によって4つのグループに分類されている。大きな2つのグループであるCXCおよびCCケモカインは、保存された4システインモチーフ中の最初の2つのシステイン残基間にアミノ酸が存在するか否かでそれぞれ特徴付けられる(Mackay C.R.、Nat.Immunol.、(2001)2:95、Olson他、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.、(2002)283:R7)。CXCR3は、T細胞活性化によって高度に誘導されることが見出された最初のケモカインである(Loetscher他、J.Exp.Med.、(1996)184:963)。CXCR3は、若干の循環血T細胞、B細胞、およびナチュラルキラー細胞上に発現する(Qin他、J.Clin.Invest.、(1998)101:746)。例えば、CXCR3の発現は、リウマチ様関節炎滑液中および各種炎症組織中(例えば、潰瘍性大腸炎、慢性膣炎、およびサルコイドーシス)、特に血管周囲領域のすべてのT細胞によって実質上誘導される。しかし、正常リンパ節のT細胞は、誘導されてCXCR3を発現することがほとんどない(Agostini他、J.Immunol.、(1998)161:6413)。CXCR3の発現および応答は、T細胞活性化によって著しく増大させることができる(Rabin他、J.Immunol.、(1999)162:3840)。また、CXCR3は、慢性リンパ性白血病患者から得られる形質転換B細胞上に機能形で常に検出される(Trentin他、J.Clin.Invest.、(1999)104:115)。
【０００３】
CXCR3は、非常に強力な、炎症誘導性の、3つのELR-ネガティブCXCケモカイン、すなわちI-TAC、Mig、およびIP-10に結合する。これら3つのケモカインは、活性化T細胞、腫瘍浸潤リンパ球、およびCXCR3-トランスフェクト細胞におけるカルシウム流入を化学誘引し、誘導する(Loetscher他、Eur.J.Immunol.、(1998)28:3696、Cole他、J.Exp.Med.、(1998)187:2009、Weng他、J.Biol.Chem.、(1998)273:18288)。CXCR3のシグナル伝達は、炎症部位および多くの腫瘍に優先的に蓄積することが知られている、活性化/エフェクター細胞の選択的ホーミングに対する重要なメカニズムであると思われる。例えば、IP-10は、各種の炎症部位、特に、遅発型過敏反応、実験的自己免疫脳脊髄炎、または移植拒絶反応により侵襲された組織など、T細胞浸潤によって特徴付けられる炎症部位に豊富に発現される(Qin他、J.Clin.Invest.、(1998)101:746)。CXCR3リガンドで誘導される白血球の暫増は、組織特異的自己免疫炎症疾患、および移植片拒絶の病理発生における最も本質的なステップであると考えられる(Hancock他、J.Exp.Med.、(2000)192:1515)。
【非特許文献１】Mackay C.R.、Nat.Immunol.、(2001)2:95
【非特許文献２】Olson他、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.、(2002)283:R7
【非特許文献３】Loetscher他、J.Exp.Med.、(1996)184:963
【非特許文献４】Qin他、J.Clin.Invest.、(1998)101:746
【非特許文献５】Agostini他、J.Immunol.、(1998)161:6413
【非特許文献６】Rabin他、J.Immunol.、(1999)162:3840
【非特許文献７】Trentin他、J.Clin.Invest.、(1999)104:115
【非特許文献８】Loetscher他、Eur.J.Immunol.、(1998)28:3696
【非特許文献９】Cole他、J.Exp.Med.、(1998)187:2009
【非特許文献１０】Weng他、J.Biol.Chem.、(1998)273:18288
【非特許文献１１】Hancock他、J.Exp.Med.、(2000)192:1515
【非特許文献１２】R.Larock、「Comprehensive Organic Transformations」VCH Publishers(1989)
【非特許文献１３】T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版、John Wiley and Sons(1991)
【非特許文献１４】L.Fieser and M.Fieser、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1994)
【非特許文献１５】L.Paquette編「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1995)
【非特許文献１６】Peltonen他、Eur.J.Pharmacol.、(1998)355:275
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、特定のアミノキノリン化合物が、CXCR3受容体に結合することにより、炎症および免疫疾患の治療に有効であるという発見に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
1つの態様において、本発明は、下記式(I)
【０００６】
【化１】
【０００７】
のアミノキノリン化合物またはそれらの塩に関する。
【０００８】
上記式中、各----は、単結合または二重結合であり(但し、ある----が二重結合である場合、それに隣接する----は二重結合ではない)；--X1-、--X2-、--X3-、および--X4-のそれぞれは、独立して、-C=、-CRa-、-N=、-N-、-S-、-O-、または単結合であり(--X1-、--X2-、--X3-、および--X4-の多くても1つが単結合であり、--X1-、--X2-、--X3-、および--X4-の多くても2つが-N=、-N-、-S-、-O-である)；R1およびR2のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRbRb'、-C(O)-ORb、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、またはハロゲンであるか、あるいはR1とR2は一緒になってC5〜C8へテロシクロアルキルであり；R3およびR4のそれぞれは、独立して、Hまたは-A-N(B)-Dであり；R5、R6、R7、およびR8のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、NO2、CN、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRcRc'、-C(O)-ORc、-OC(O)-Rc、-C(O)-Rc、ハロゲンであるか、または削除されており、あるいはR5とR6は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR6とR7は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR7とR8は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルである(但し、R5が削除されている場合は、--X1-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R6が削除されている場合は、--X2-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R7が削除されている場合は、--X3-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R8が削除されている場合は、--X4-は-N=、-S-、-O-、または単結合である)。Aは、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC1〜C12アルキル、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C12アルケニル、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、1〜6個のヘテロ原子を含むC1〜C10アルキルカルボニル、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C20アルキルアリール、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C20アリールアルキル、1〜6個のヘテロ原子を含むC2〜C20アルキルヘテロアリール、1〜6個のヘテロ原子を含むC2〜C20ヘテロアリールアルキルである。Bは、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはBとAは一緒になってヘテロアリールである。Dは、H、アリール、ヘテロアリール、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、-C(O)-Rd、-SO2-Rd、-C(S)-Rd、-C(O)-NRdRd'、-C(O)-Rd、-OC(O)-Rd、-C(O)-SRd、または-SC(O)-Rdであるか、あるいはDとAは一緒になってヘテロアリールである。Ra、Rb、Rb'、Rc、Rc'、Rd、およびRd'のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはRdとRd'は一緒になってC5〜C7ヘテロシクロアルキルである。
【０００９】
式(I)に関し、前記化合物のサブセットは、そのDが式(II)：
【００１０】
【化２】
【００１１】
を有するものである。
【００１２】
式(II)中、各----は、単結合または二重結合であり(但し、ある----が二重結合である場合、それに隣接する----は二重結合ではない)；--X1'-、--X2'-、--X3'-、および--X4'-のそれぞれは、独立して、-C=、-CRe-、-N=、-N-、-S-、-O-、または単結合であり(--X1'-、--X2'-、--X3'-、および--X4'-の多くても1つが単結合であり、--X1'-、--X2'-、--X3'-、および--X4'-の多くても2つが-N=、-N-、-S-、-O-である)；R1'およびR2'のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRfRf'、-C(O)-ORf、-OC(O)-Rf、-C(O)-Rf、またはハロゲンであるか、あるいはR1'とR2'は一緒になってC5〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8へテロシクロアルキルであり；R3'、R4'、R5'、およびR6'のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、NO2、CN、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRgRg'、-C(O)-ORg、-OC(O)-Rg、-C(O)-Rg、ハロゲンであるか、または削除されており、あるいはR3'とR4'は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR4'とR5'は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR5'とR6'は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルである(但し、R3'が削除されている場合は、--X1'-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R4'が削除されている場合は、--X2'-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R5'が削除されている場合は、--X3'-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R6'が削除されている場合は、--X4'-は-N=、-S-、-O-、または単結合である)。Re、Rf、Rf'、Rg、およびRg'のそれぞれは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。式(I)に関して、前記化合物の別のサブセットは、Aが、C1〜C12アルキル；1〜6個のヘテロ原子を含み、かつ任意選択でスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルで置換されてもよいC1〜C12アルキル; 1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよいC2〜C20アルキルアリール；またはアリールであるか、あるいはAとBは一緒になってヘテロアリールであるものである。
【００１３】
用語「アルキル」は、-CH3、-CH2-、または分枝-C3H7など、飽和の直鎖または分枝炭化水素残基を指す。用語「アルケニル」は、-CH=CH2または-CH=CH-などの、少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分枝した非芳香族炭化水素残基を指す。用語「アルキニル」は、-C≡CHまたは-C≡C-などの、少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分枝の非芳香族炭化水素残基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロヘキシルなどの、飽和の環状炭化水素残基を指す。用語「シクロアルケニル」は、2-シクロペンチルなどの、環に少なくとも1個の二重結合を有する非芳香族の環状炭化水素残基を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、4-テトラヒドロピラニルなどの、少なくとも1個の環へテロ原子(例えばO、N、およびS)を有する飽和の非芳香族環状残基を指す。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、3,4-ジヒドロピラン-4-イルなどの、少なくとも1個の環へテロ原子および少なくとも1個の環内二重結合を有する非芳香族の環状残基を指す。用語「アルコキシ」は、-OCH3または-OCH=C2H5などの、酸素基を含む直鎖または分枝した飽和または不飽和の非芳香族炭化水素残基を指す。用語「アリールオキシ」は、フェノキシなどの、少なくとも1個の芳香環およびその芳香環に結合した酸素基を有する残基を指す。用語「ヘテロアリールオキシ」は、4-ピリンジノキシなどの、少なくとも1個の環へテロ原子を含む少なくとも1個の芳香環およびその芳香環に結合した酸素基を有する残基を指す。用語「アリール」は、1個または複数の芳香環を有する炭化水素残基を指す。アリール残基の例としては、フェニル、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む1個または複数の芳香環を有する残基を指す。ヘテロアリール残基の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルが挙げられる。用語「アルキルアリール」は、以下の：
【００１４】
【化３】
【００１５】
など、非置換または置換アルキルで置換されたアリール残基を指す。用語「アルキルヘテロアリール」は、非置換または置換アルキルで置換されたヘテロアリール残基を指す。用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、それぞれ、ベンジルまたはピリジニルメチルなどの、非置換または置換アリールで置換されたアルキル残基、および非置換または置換ヘテロアリールで置換されたアルキル残基を指す。アルキルアリールおよびアリールアルキルは、1〜6個のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい。アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは1〜6個のヘテロ原子を含む。
【００１６】
本明細書で挙げられるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、およびヘテロアリールには、置換および非置換残基の両者が含まれる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、およびヘテロアリールに対する置換基の例としては、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C1〜C10アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、C1〜C10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノ、C1〜C10アルキルアミノ、C1〜C20ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、C1〜C10アルキルイミノ、アリールイミノ、アミド、カルバモイル、チオアミド、チオカルバモイル、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、C1〜C10アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが挙げられる。アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシに対する置換基の例としては、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルを除く上記置換基のすべてが挙げられる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールには、縮合基も含まれる。
【００１７】
別の態様において、本発明は、前記式(I)のアミノキノリン化合物であって、但し、R1およびR2のそれぞれが、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRbRb'、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、またはハロゲンであるか；あるいはR1とR2は一緒になってC5〜C8へテロシクロアルキルまたはC5〜C8へテロシクロアルキルであり；R5、R6、R7、およびR8のそれぞれが、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、NO2、CN、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRcRc'、-C(O)-ORc、-OC(O)-Rc、-C(O)-Rcであるか、または削除されており、あるいはR5とR6は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR6とR7は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR7とR8は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルである(但し、R5が削除されている場合は、--X1-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R6が削除されている場合は、--X2-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R7が削除されている場合は、--X3-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R8が削除されている場合は、--X4-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；さらにR5、R6、R7、およびR8のすべてがHであることはない)アミノキノリン化合物に関する。
【００１８】
さらに別の態様で、本発明は、炎症または免疫疾患の治療方法に関する。本方法は、治療を必要とする対象に、上記式(I)で、R1およびR2のそれぞれが、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRbRb'、-C(O)-ORb、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、またはハロゲンであるか、あるいはR1とR2は一緒になってC5〜C8シクロアルキルまたはC5〜C8ヘテロシクロアルキルであり；R5、R6、R7、およびR8のそれぞれが、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、OH、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、NH2、NO2、CN、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C12ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、-C(O)-NRcRc'、-C(O)-ORc、-OC(O)-Rc、-C(O)-Rc、ハロゲンであるか、または削除されており、あるいはR5とR6は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR6とR7は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであるか、あるいはR7とR8は一緒になってC5〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7へテロシクロアルキルであり(但し、R5が削除されている場合は、--X1-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R6が削除されている場合は、--X2-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R7が削除されている場合は、--X3-は-N=、-S-、-O-、または単結合であり；R8が削除されている場合は、--X4-は-N=、-S-、-O-、または単結合である)；Bは、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはBとAは一緒になってC5〜C7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Dは、H、アリール、ヘテロアリール、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8へテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、-C(O)-Rd、-SO2-Rd、-C(S)-Rd、-C(O)-NRdRd'、-C(O)-ORd、-OC(O)-Rd、-C(O)-SRd、または-SC(O)-Rdであるか；あるいはDとAは一緒になってC5〜C7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである1種または複数の式(I)の化合物の有効量を投与することが含まれる。
【００１９】
「治療」とは、炎症または免疫疾患、そのような疾患の兆候、そのような疾患の疾病素因を有する対象に対して治療効果を付与する目的で、例えば、その炎症または免疫疾患、その兆候、またはそれに対する疾病素因を治癒し、軽減し、改変し、影響を与え、改善し、予防するために、1種または複数のアミノキノリン化合物を投与することを指す。「有効量」とは、被治療対象に治療効果を付与するのに必要な1種または複数の有効なアミノキノリン化合物の量を指す。
【００２０】
炎症疾患は、局所または全身性の急性または慢性炎症によって特徴付けられる。免疫疾患は、免疫系の反応性亢進または低下によって特徴付けられる。炎症または免疫疾患の例としては、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態、移植片拒絶(同種移植片拒絶および移植片対宿主病を含む)、脊椎関節症、硬皮症、血管炎、および乾癬(T細胞介在乾癬を含む)が挙げられる。
【００２１】
炎症または免疫疾患の治療を必要とする対象には、治療期間中、上記のアミノキノリン化合物および1種または複数の別な治療薬剤を、同時にまたは異なる時刻に、平行投与することもできる。このような治療薬剤の例としては、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症薬、COX2阻害剤、ロイコトリエン受容体阻害剤、プロスタグランジンモジュレーター、TNFモジュレーター、および免疫抑制剤(例えばシクロスポリンA)が挙げられる。
【００２２】
さらなる態様で、本発明は、少なくとも1種の上記アミノキノリン化合物の有効量および医薬として許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【００２３】
上記のアミノキノリン化合物には、その化合物自体、ならびに、適切であれば、それらの塩およびそれらのプロドラッグが含まれる。塩は、例えば、あるアニオンとアミノキノリン化合物上の正に帯電した基(例えばアミノ)との間で形成できる。適切なアニオンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、および酢酸のアニオンが挙げられる。同様に、塩は、あるカチオンとアミノキノリン化合物上の負に帯電した基(例えば、カルボキシレートアニオン)との間でも形成できる。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。アミノキノリン化合物には、第四級窒素原子を含有するそれらの塩も含まれる。プロドラッグの例としては、エステルおよび医薬として許容されるその他の誘導体が挙げられ、これらのプロドラッグは対象に投与した場合に、活性なアミノキノリン化合物を提供する能力がある。
【００２４】
また、炎症疾患または免疫疾患の治療に使用するための上記アミノキノリン化合物の1種または複数を含有する組成物、ならびに、上記治療のための医薬を製造するための本組成物の使用も、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細を以下の説明中で開示する。本発明の特徴、目的、および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明白であろう。
〔詳細な説明〕
【００２６】
本発明の典型的化合物、すなわち化合物(compound)1〜190を以下に示す。
【００２７】
【化４】
【００２８】
【化５】
【００２９】
【化６】
【００３０】
【化７】
【００３１】
【化８】
【００３２】
【化９】
【００３３】
【化１０】
【００３４】
【化１１】
【００３５】
【化１２】
【００３６】
【化１３】
【００３７】
【化１４】
【００３８】
典型的なアミノキノリン化合物、すなわち化合物(compound)1〜190の合成を以下のスキームに図示する。これら化合物の調製に関する詳細は、それぞれ実施例1〜190の中で提供する。
【００３９】
【化１５Ａ】
【化１５Ｂ】
【００４０】
【化１６】
【００４１】
例えば、上記スキームを参照すると、アニリン誘導体をβ-ケトエステルと反応させてエナミンを生成させる。エナミンを高温で短時間加熱することによる閉環反応によってキノリノン誘導体を形成し、次いで、オキシ塩化リンと反応させることによって4-クロロキノリン誘導体に変換する。先の要約部分に記載した化合物は、(1)4-クロロキノリン誘導体を少なくとも2つのアミノ基を含むリンカーと2/1の比率で反応させること(経路I)、(2)4-クロロキノリン誘導体をリンカーと1/1の比率で反応させ、次いで別な塩素含有化合物と1/1の比率で反応させること(経路IIおよびIII)、(3)4-クロロキノリン誘導体をアミノ含有化合物と反応させること(経路IV)によって得ることができる。
【００４２】
その他のアミノキノリン化合物は、その他の適切な出発原料を使用し、本明細書に開示する合成経路および当技術分野で周知のその他合成方法に従って調製できる。上記の方法には、本明細書に具体的に記載したステップの前または後に、最終的にアミノキノリン化合物の合成を可能にするために、適切な保護基を付加または除去するステップを含めてもよい。さらに、所望の化合物を得るために、経路または順序を替えて種々の合成ステップを実施できる。適切なアミノキノリン化合物を合成するのに有用な合成的化学変換および保護基の方法論(保護および脱保護)は、当技術分野で周知であり、例えば、R.Larockの「Comprehensive Organic Transformations」VCH Publisher(1989)；T.W.GreeneおよびP.GM.Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版、John Wiley and Sons(1991)；L.FieserおよびM.Fieserの「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1994)；およびL.Paquette編「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」John Wiley and Sons(1995)、ならびにこれらの後続版に含まれている。
【００４３】
本明細書で述べるアミノキノリン化合物は、非芳香族二重結合および1つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよい。従って、これらの化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス-またはトランス-異性体として存在できる。このような異性体のすべてが考えられる。
【００４４】
少なくとも1種の上記アミノキノリン化合物の有効量および医薬として許容される担体を含有する医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明は、炎症または免疫疾患を有する患者に1種または複数のアミノキノリン化合物の有効量を投与する方法を包含する。当業者が認めるように、有効投与量は治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用量、およびその他治療薬との併用の可能性に応じて異なる。
【００４５】
本発明方法を実施するには、1種または複数のアミノキノリンを含む組成物を、非経口、経口、経鼻、直腸、局所、または頬粘膜に投与できる。本明細書で使用する用語「非経口」とは、皮下、皮内、静脈、筋内、関節内、房内、滑液嚢内、軸内、鞘内、病巣内、または頭蓋内注入、ならびに任意の適切な注入技法を指す。
【００４６】
滅菌注入可能組成物は、1,3-ブタンジオール溶液のように、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤の溶液または懸濁液でよい。採用可能な許容されるビヒクルおよび溶剤には、マンニトール、水、リンゲル液、等張食塩溶液がある。さらに、溶剤または懸濁媒質として、固定油が普通に採用される(例えば、合成のモノ-またはジグリセリド)。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射可能薬剤を調製するのに有用であり、オリーブ油またはヒマシ油など、医薬として許容される天然油、特にそれらのポリオキシエチレン化物も同様に有用である。これらの油性溶液または懸濁液には、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、カルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤を含めることができる。TweenまたはSpanなど、一般に使用されるその他の界面活性剤、あるいは、医薬として許容される固形、液体、またはその他の剤形を製造するのに一般的に使用されるその他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティー強化剤を、製剤の目的で使用することもできる。
【００４７】
経口投与用組成物は、カプセル、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散液、ならびに溶液を含む、経口で許容される任意の剤形でよい。錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖およびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を添加するのも一般的である。カプセル形態での経口投与のためには、有用な希釈剤として乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液または乳液を経口で投与する場合には、乳化剤または懸濁剤と組み合わせた油相中に有効成分を懸濁または溶解できる。所望により、一定の甘味料、着香料、または着色料を添加できる。
【００４８】
経鼻エアゾールまたは吸入組成物は、製剤処方の分野で周知の技術に従って調製できる。例えば、このような組成物は、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野で公知のその他可溶化剤または分散剤を採用し、生理食塩水中の溶液として調製できる。1種または複数の有効なアミノキノリン化合物を含む組成物は、直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。
【００４９】
医薬組成物中の担体は、その担体が組成物中の有効成分と適合性であり(好ましくは、有効成分を安定化することが可能であり)、かつ被治療対象に対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。有効なアミノキノリン化合物を送達するための医薬品添加物として、1種または複数の可溶化剤を利用できる。その他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびD&C Yellow #10が挙げられる。
【００５０】
本発明のアミノキノリン化合物は、炎症または免疫疾患の治療におけるその有効性についてインビトロアッセイで予備的にスクリーニングし(後記実施例191を参照のこと)、次いで、動物実験および臨床試験で確認できる。その他の方法も当業者にとって明白であろう。
【００５１】
以下の具体的実施例は、単なる例示として解釈すべきであり、いかなる意味でも開示した以外の部分を制約するものではない。さらに詳述しないでも、当業者であれば本明細書の説明に基づいて本発明を最大限まで利用できると考えられる。本明細書中で引用されたすべての刊行物全体を本明細書に援用する。
【００５２】
(実施例1)
下記の手順に従って化合物(compound)1を調製した。
p-メチルアニリン(10.7g、100ミリモル)およびアセト酢酸エチル(13.0g、110ミリモル)のベンゼン(250mL)溶液にp-トルエンスルホン酸(触媒量)を室温で添加した。ディーンスターク装置を用いて反応混合物を一夜還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して3-p-トリルアミノ-ブタ-2-エン酸エチルエステルを得た(18.6g、収率85%)。
【００５３】
このようにして得られた3-p-トリルアミノ-ブタ-2-エン酸エチルエステル(21.9g、100ミリモル)をフェニルエーテル(17.0g、100ミリモル)に溶解した。溶液を5分間で120℃に加熱した。次いで、反応混合物の温度を、窒素下に15分間で250℃まで急速に上昇させた。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル(30mL)による再結晶によって精製して2,6-ジメチル-1H-キノリン-4-オンを得た(13.8g、収率80%)。
【００５４】
2,6-ジメチル-1H-キノリン-4-オン(17.3g、100ミリモル)とオキシ塩化リン(30mL)の混合物を80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷上に注いだ。得られた溶液を、0.5N NaOHおよび飽和Na2CO3を用いて注意しながらpH8〜9までアルカリ性にした。溶液をCH2Cl2(200mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して4-クロロ-2,6-ジメチルキノリンを得た(12.4g、収率65%)。
【００５５】
4-クロロ-2,6-ジメチルキノリン(211mg、1.1ミリモル)および1,4-ブタジアミン(44mg、0.5ミリモル)をペンタノール(5mL)に溶解した。この溶液を一夜還流下に保持した。室温まで冷却後、この上記の反応混合物に0.5N NaOH(5mL)を添加した。反応混合物をさらに室温で30分間撹拌し、次いでCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:1))で精製して化合物1を得た。
LC/MS (M+1)+:399.0
【００５６】
(実施例2)
実施例1の記載と同様の方法で化合物2を調製した。
LC/MS (M+1)+:427.0
【００５７】
(実施例3)
実施例1の記載と同様の方法で化合物3を調製した。
LC/MS (M+1)+:441.0
【００５８】
(実施例4)
実施例1の記載と同様の方法で化合物4を調製した。
LC/MS (M+1)+:469.1
【００５９】
(実施例5)
実施例1の記載と同様の方法で化合物5を調製した。
LC/MS (M+1)+:413.1
【００６０】
(実施例6)
実施例1の記載と同様の方法で化合物6を調製した。
LC/MS (M+1)+:455.0
【００６１】
(実施例7)
実施例1の記載と同様の方法で化合物7を調製した。
LC/MS (M+1)+:431.1
【００６２】
(実施例8)
実施例1の記載と同様の方法で化合物8を調製した。
LC/MS (M+1)+:459.0
【００６３】
(実施例9)
実施例1の記載と同様の方法で化合物9を調製した。
LC/MS (M+1)+:461.2
【００６４】
(実施例10)
実施例1の記載と同様の方法で化合物10を調製した。
LC/MS (M+1)+:447.2
【００６５】
(実施例11)
実施例1の記載と同様の方法で化合物11を調製した。
LC/MS (M+1)+:611.2
【００６６】
(実施例12)
実施例1の記載と同様の方法で化合物12を調製した。
LC/MS (M+1)+:597.2
【００６７】
(実施例13)
実施例1の記載と同様の方法で化合物13を調製した。
LC/MS (M+1)+:583.2
【００６８】
(実施例14)
実施例1の記載と同様の方法で化合物14を調製した。
LC/MS (M+1)+:569.2
【００６９】
(実施例15)
実施例1の記載と同様の方法で化合物15を調製した。
LC/MS (M+1)+:463.1
【００７０】
(実施例16)
実施例1の記載と同様の方法で化合物16を調製した。
LC/MS (M+1)+:477.1
【００７１】
(実施例17)
実施例1の記載と同様の方法で化合物17を調製した。
LC/MS (M+1)+:491.1
【００７２】
(実施例18)
実施例1の記載と同様の方法で化合物18を調製した。
LC/MS (M+1)+:435.1
【００７３】
(実施例19)
実施例1の記載と同様の方法で化合物19を調製した。
LC/MS (M+1)+:466.9
【００７４】
(実施例20)
実施例1の記載と同様の方法で化合物20を調製した。
LC/MS (M+1)+:556.8
【００７５】
(実施例21)
実施例1の記載と同様の方法で化合物21を調製した。
LC/MS (M+1)+:481.2
【００７６】
(実施例22)
実施例1の記載と同様の方法で化合物22を調製した。
LC/MS (M+1)+:511.3
【００７７】
(実施例23)
実施例1の記載と同様の方法で化合物23を調製した。
LC/MS (M+1)+:736.8
【００７８】
(実施例24)
実施例1の記載と同様の方法で化合物24を調製した。
LC/MS (M+1)+:615.0
【００７９】
(実施例25)
実施例1の記載と同様の方法で化合物25を調製した。
LC/MS (M+1)+:479.2
【００８０】
(実施例26)
実施例1の記載と同様の方法で化合物26を調製した。
LC/MS (M+1)+:493.1
【００８１】
(実施例27)
実施例1の記載と同様の方法で化合物27を調製した。
LC/MS (M+1)+:507.3
【００８２】
(実施例28)
実施例1の記載と同様の方法で化合物28を調製した。
LC/MS (M+1)+:507.1
【００８３】
(実施例29)
実施例1の記載と同様の方法で化合物29を調製した。
LC/MS (M+1)+:599.1
【００８４】
(実施例30)
実施例1の記載と同様の方法で化合物30を調製した。
LC/MS (M+1)+:469.0
【００８５】
(実施例31)
実施例1の記載と同様の方法で化合物31を調製した。
LC/MS (M+1)+:463.1
【００８６】
(実施例32)
実施例1の記載と同様の方法で化合物32を調製した。
LC/MS (M+1)+:384.9
【００８７】
(実施例33)
実施例1の記載と同様の方法で化合物33を調製した。
LC/MS (M+1)+:447.2
【００８８】
(実施例34)
実施例1の記載と同様の方法で化合物34を調製した。
LC/MS (M+1)+:419.1
【００８９】
(実施例35)
実施例1の記載と同様の方法で化合物35を調製した。
LC/MS (M+1)+:469.2
【００９０】
(実施例36)
実施例1の記載と同様の方法で化合物36を調製した。
LC/MS (M+1)+:471.2
【００９１】
(実施例37)
実施例1の記載と同様の方法で化合物37を調製した。
LC/MS (M+1)+:562.0
【００９２】
(実施例38)
実施例1の記載と同様の方法で化合物38を調製した。
LC/MS (M+1)+:523.0
【００９３】
(実施例39)
実施例1の記載と同様の方法で化合物39を調製した。
LC/MS (M+1)+:559.2
【００９４】
(実施例40)
実施例1の記載と同様の方法で化合物40を調製した。
LC/MS (M+1)+:414.2
【００９５】
(実施例41)
実施例1の記載と同様の方法で化合物41を調製した。
LC/MS (M+1)+:584.0
【００９６】
(実施例42)
実施例1の記載と同様の方法で化合物42を調製した。
LC/MS (M+1)+:554.0
【００９７】
(実施例43)
実施例1の記載と同様の方法で化合物43を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.0
【００９８】
(実施例44)
実施例1の記載と同様の方法で化合物44を調製した。
LC/MS (M+1)+:633.9
【００９９】
(実施例45)
実施例1の記載と同様の方法で化合物45を調製した。
LC/MS (M+1)+:431.2
【０１００】
(実施例46)
実施例1の記載と同様の方法で化合物46を調製した。
LC/MS (M+1)+:563.1
【０１０１】
(実施例47)
実施例1の記載と同様の方法で化合物47を調製した。
LC/MS (M+1)+:652.8
【０１０２】
(実施例48)
実施例1の記載と同様の方法で化合物48を調製した。
LC/MS (M+1)+:454.0
【０１０３】
(実施例49)
実施例1の記載と同様の方法で化合物57を調製した。
LC/MS (M+1)+:598.1
【０１０４】
(実施例50)
実施例1の記載と同様の方法で化合物50を調製した。
LC/MS (M+1)+:611.9
【０１０５】
(実施例51)
実施例1の記載と同様の方法で化合物51を調製した。
LC/MS (M+1)+:623.9
【０１０６】
(実施例52)
実施例1の記載と同様の方法で化合物52を調製した。
LC/MS (M+1)+:634.0
【０１０７】
(実施例53)
下記の手順に従って化合物53を調製した。
実施例1で得た4-クロロ-2,6-ジメチルキノリン(1.9g、10ミリモル)および1,6-ヘキサジアミン(2.3g、20ミリモル)をペンタノール(40mL)に溶解した。この溶液を一夜還流下に保持した。室温まで冷却後、反応混合物に0.5N NaOH(5mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、CH2Cl2(10mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:2))で精製してN1-(2,6-ジメチルキノリン-4-イル)-ヘキサン-1,5-ジアミンを得た(1.9g、収率70%)。
【０１０８】
このようにして得られたN1-(2,6-ジメチルキノリン-4-イル)-ヘキサン-1,5-ジアミン(271mg、1.0ミリモル)、4-クロロ-6-メトキシ-2-メチルキノリン(228mg、1.1ミリモル)(実施例1に記載の手順で得られた)、およびヨウ化ナトリウム(触媒量)をペンタノール(10mL)に添加した。反応混合物を一夜還流下に保持した。室温まで冷却後、反応混合物に0.5N NaOH(5mL)を添加した。反応混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いでCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:1))で精製して化合物53を得た。
LC/MS (M+1)+:430.2
【０１０９】
(実施例54)
実施例53の記載と同様の方法で化合物54を調製した。
LC/MS (M+1)+:519.2
【０１１０】
(実施例55)
実施例53の記載と同様の方法で化合物55を調製した。
LC/MS (M+1)+:427.2
【０１１１】
(実施例56)
実施例53の記載と同様の方法で化合物56を調製した。
LC/MS (M+1)+:467.2
【０１１２】
(実施例57)
実施例53の記載と同様の方法で化合物57を調製した。
LC/MS (M+1)+:453.2
【０１１３】
(実施例58)
実施例53の記載と同様の方法で化合物58を調製した。
LC/MS (M+1)+:467.2
【０１１４】
(実施例59)
実施例53の記載と同様の方法で化合物59を調製した。
LC/MS (M+1)+:615.0
【０１１５】
(実施例60)
実施例53の記載と同様の方法で化合物60を調製した。
LC/MS (M+1)+:543.2
【０１１６】
(実施例61)
実施例53の記載と同様の方法で化合物61を調製した。
LC/MS (M+1)+:537.2
【０１１７】
(実施例62)
実施例53の記載と同様の方法で化合物62を調製した。
LC/MS (M+1)+:546.2
【０１１８】
(実施例63)
実施例53の記載と同様の方法で化合物63を調製した。
LC/MS (M+1)+:635.2
【０１１９】
(実施例64)
下記の手順に従って化合物64を調製した。
実施例1で得た4-クロロ-2,6-ジメチルキノリン(191mg、1.0ミリモル)および4-アミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(280mg、1.1ミリモル)をペンタノール(5mL)に溶解した。この溶液を一夜還流下に保持した。室温まで冷却後、反応溶液に0.5N NaOH(5mL)を添加した。反応混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いでCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:1))で精製して化合物64を得た(328mg、収率80%)。
LC/MS (M+1)+:410.8
【０１２０】
(実施例65)
実施例53の最初の段落に記載した手順に従って化合物65を調製した。
LC/MS (M+1)+:272.0
【０１２１】
(実施例66)
実施例53の最初の段落に記載した手順に従って化合物66を調製した。
LC/MS (M+1)+:258.2
【０１２２】
(実施例67)
実施例64の記載と同様の方法で化合物67を調製した。
LC/MS (M+1)+:316.1
【０１２３】
(実施例68)
下記の手順に従って化合物68を調製した。
ピリジン-2-カルボアルデヒド(carbaldehyde)(210mg、1.1ミリモル)、{2-[2-(2-アミノフェニル)-エチル]-フェニル}-(2,6-ジメチルキノリン-4-イル)-アミン(367mg、1.0ミリモル)(この化合物は実施例53のステップ1の記載と同様の方法で調製した)、および10wt%Pd/C(触媒量)をMeOH(20mL)に溶かした。反応混合物を一夜H2加圧下(60psi)に保持した。圧力を解放した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2%Et3N/(n-ヘキサン+酢酸エチル、1:1))で精製して化合物68を得た(459mg、収率85%)。
LC/MS (M+1)+:459.0
【０１２４】
(実施例69)
実施例53の最初の段落の記載と同様の方法で化合物69を調製した。
LC/MS (M+1)+:460.1
【０１２５】
(実施例70)
実施例68の記載と同様の方法で化合物70を調製した。
LC/MS (M+1)+:551.2
【０１２６】
(実施例71)
実施例53の最初の段落の記載と同様の方法で化合物71を調製した。
LC/MS (M+1)+:387.1
【０１２７】
(実施例72)
実施例53の最初の段落の記載と同様の方法で化合物72を調製した。
LC/MS (M+1)+:298.2
【０１２８】
(実施例73)
実施例53の記載と同様の方法で化合物73を調製した。
LC/MS (M+1)+:443.2
【０１２９】
(実施例74)
実施例1の記載と同様の方法で化合物74を調製した。
LC/MS (M+1)+:651.1
【０１３０】
(実施例75)
実施例1の記載と同様の方法で化合物75を調製した。
LC/MS (M+1)+:535.1
【０１３１】
(実施例76)
実施例1の記載と同様の方法で化合物76を調製した。
LC/MS (M+1)+:479.3
【０１３２】
(実施例77)
実施例1の記載と同様の方法で化合物77を調製した。
LC/MS (M+1)+:563.4
【０１３３】
(実施例78)
実施例1の記載と同様の方法で化合物78を調製した。
LC/MS (M+1)+:495.3
【０１３４】
(実施例79)
実施例1の記載と同様の方法で化合物79を調製した。
LC/MS (M+1)+:572.2
【０１３５】
(実施例80)
実施例1の記載と同様の方法で化合物80を調製した。
LC/MS (M+1)+:598.3
【０１３６】
(実施例81)
実施例1の記載と同様の方法で化合物81を調製した。
LC/MS (M+1)+:638.1
【０１３７】
(実施例82)
実施例1の記載と同様の方法で化合物82を調製した。
LC/MS (M+1)+:756.1
【０１３８】
(実施例83)
実施例1の記載と同様の方法で化合物83を調製した。
LC/MS (M+1)+:630.2
【０１３９】
(実施例84)
実施例1の記載と同様の方法で化合物84を調製した。
LC/MS (M+1)+:634.2
【０１４０】
(実施例85)
実施例1の記載と同様の方法で化合物85を調製した。
LC/MS (M+1)+:546.1
【０１４１】
(実施例86)
実施例1の記載と同様の方法で化合物86を調製した。
LC/MS (M+1)+:614.1
【０１４２】
(実施例87)
実施例1の記載と同様の方法で化合物87を調製した。
LC/MS (M+1)+:612.2
【０１４３】
(実施例88)
実施例1の記載と同様の方法で化合物88を調製した。
LC/MS (M+1)+:652.1
【０１４４】
(実施例89)
実施例1の記載と同様の方法で化合物89を調製した。
LC/MS (M+1)+:692.3
【０１４５】
(実施例90)
実施例1の記載と同様の方法で化合物90を調製した。
LC/MS (M+1)+:702.0
【０１４６】
(実施例91)
実施例1の記載と同様の方法で化合物91を調製した。
LC/MS (M+1)+:616.2
【０１４７】
(実施例92)
実施例1の記載と同様の方法で化合物92を調製した。
LC/MS (M+1)+:560.2
【０１４８】
(実施例93)
実施例1の記載と同様の方法で化合物93を調製した。
LC/MS (M+1)+:600.3
【０１４９】
(実施例94)
実施例1の記載と同様の方法で化合物94を調製した。
LC/MS (M+1)+:588.2
【０１５０】
(実施例95)
実施例1の記載と同様の方法で化合物95を調製した。
LC/MS (M+1)+:666.2
【０１５１】
(実施例96)
実施例1の記載と同様の方法で化合物96を調製した。
LC/MS (M+1)+:574.2
【０１５２】
(実施例97)
実施例53の最初の段落の記載と同様の方法で化合物97を調製し、次いで、このようにして得た中間体をビフェニルアセチルクロリドで処理し、続いて実施例68に記載の手順に従って後処理した。
LC/MS (M+1)+:528.1
【０１５３】
(実施例98)
実施例53の記載と同様の方法で化合物98を調製した。
LC/MS (M+1)+:502.1
【０１５４】
(実施例99)
実施例53の記載と同様の方法で化合物99を調製した。
LC/MS (M+1)+:508.5
【０１５５】
(実施例100)
実施例53の記載と同様の方法で化合物100を調製した。
LC/MS (M+1)+:629.3
【０１５６】
(実施例101)
実施例53の記載と同様の方法で化合物101を調製した。
LC/MS (M+1)+:636.2
【０１５７】
(実施例102)
実施例53の記載と同様の方法で化合物102を調製した。
LC/MS (M+1)+:674.1
【０１５８】
(実施例103)
実施例53の記載と同様の方法で化合物103を調製した。
LC/MS (M+1)+:622.2
【０１５９】
(実施例104)
実施例53の記載と同様の方法で化合物104を調製した。
LC/MS (M+1)+:636.2
【０１６０】
(実施例105)
実施例53の記載と同様の方法で化合物105を調製した。
LC/MS (M+1)+:650.2
【０１６１】
(実施例106)
実施例53の記載と同様の方法で化合物106を調製した。
LC/MS (M+1)+:688.1
【０１６２】
(実施例107)
実施例53の記載と同様の方法で化合物107を調製した。
LC/MS (M+1)+:692.2
【０１６３】
(実施例108)
実施例53の記載と同様の方法で化合物108を調製した。
LC/MS (M+1)+:686.2
【０１６４】
(実施例109)
実施例53の記載と同様の方法で化合物109を調製した。
LC/MS (M+1)+:580.2
【０１６５】
(実施例110)
下記の手順に従って化合物110を調製した。
化合物26(160mg)およびヨウ化メチル(460mg)を3mLのTHFに添加し、混合物を3時間還流した。このようにして得られた沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
LC/MS (M-1)+:520.2
【０１６６】
(実施例111)
実施例110の記載と同様の方法で化合物111を調製した。
LC/MS (M-1)+:455.7
【０１６７】
(実施例112)
実施例110の記載と同様の方法で化合物112を調製した。
LC/MS (M-1)+:550.2
【０１６８】
(実施例113)
実施例110の記載と同様の方法で化合物113を調製した。
LC/MS (M-1)+:579.3
【０１６９】
(実施例114)
実施例110の記載と同様の方法で化合物114を調製した。
LC/MS (M-1)+:523.3
【０１７０】
(実施例115)
実施例110の記載と同様の方法で化合物115を調製した。
LC/MS (M-1)+:662.2
【０１７１】
(実施例116)
実施例110の記載と同様の方法で化合物116を調製した。
LC/MS (M-1)+:666.2
【０１７２】
(実施例117)
実施例110の記載と同様の方法で化合物117を調製した。
LC/MS (M-1)+:640.3
【０１７３】
(実施例118)
実施例110の記載と同様の方法で化合物118を調製した。
LC/MS (M-1)+:680.2
【０１７４】
(実施例119)
実施例110の記載と同様の方法で化合物119を調製した。
LC/MS (M-1)+:720.4
【０１７５】
(実施例120)
実施例110の記載と同様の方法で化合物120を調製した。
LC/MS (M-1)+:588.2
【０１７６】
(実施例121)
実施例110の記載と同様の方法で化合物121を調製した。
LC/MS (M-1)+:644.3
【０１７７】
(実施例122)
実施例110の記載と同様の方法で化合物122を調製した。
LC/MS (M-1)+:616.2
【０１７８】
(実施例123)
下記の手順に従って化合物123を調製した。
化合物54(160mg)を5mLの2-ヨードエタノールに添加し、溶液を3時間還流した。このようにして生じた沈殿を濾過して集め、エーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
LC/MS (M-1)+:607.8
【０１７９】
(実施例124)
実施例123の記載と同様の方法で化合物124を調製した。
LC/MS (M-1)+:547.8
【０１８０】
(実施例125)
実施例123の記載と同様の方法で化合物125を調製した。
LC/MS (M-1)+:664.2
【０１８１】
(実施例126)
実施例123の記載と同様の方法で化合物126を調製した。
LC/MS (M-1)+:678.2
【０１８２】
(実施例127)
実施例123の記載と同様の方法で化合物127を調製した。
LC/MS (M-1)+:702.1
【０１８３】
(実施例128)
実施例123の記載と同様の方法で化合物128を調製した。
LC/MS (M-1)+:720.2
【０１８４】
(実施例129)
実施例123の記載と同様の方法で化合物129を調製した。
LC/MS (M-1)+:714.3
【０１８５】
(実施例130)
下記の手順に従って化合物130を調製した。
ヨウ化メチル(3mL)および4,6-ジクロロ-2-メチルキノリン(2g)をCH3CN中、65℃で40時間加熱した。このようにして生じた沈殿を濾過して集め、エーテルで洗浄し、窒素気流および真空で乾燥して第四級キノリニウム塩を得た(2.1g)。
【０１８６】
化合物81(92.8mg)および上で得られたキノリニウム塩(70.9mg)を3mLのCH3CNに添加した。混合物を12時間還流した。このようにして得られた沈殿を濾過して集め、エーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
LC/MS (M)+:652.2
【０１８７】
(実施例131)
実施例130の記載と同様の方法で化合物131を調製した。
LC/MS (M)+:515.
【０１８８】
(実施例132)
実施例130の記載と同様の方法で化合物132を調製した。
LC/MS (M)+:481.2
【０１８９】
(実施例133)
実施例130の記載と同様の方法で化合物133を調製した。
LC/MS (M)+:521.2
【０１９０】
(実施例134)
実施例130の記載と同様の方法で化合物134を調製した。
LC/MS (M)+:521.2
【０１９１】
(実施例135)
実施例1の記載と同様の方法で化合物135を調製した。
LC/MS (M+1)+:643.
【０１９２】
(実施例136)
実施例1の記載と同様の方法で化合物136を調製した。
LC/MS (M+1)+:691.
【０１９３】
(実施例137)
実施例1の記載と同様の方法で化合物137を調製した。
LC/MS (M+1)+:612.
【０１９４】
(実施例138)
実施例1の記載と同様の方法で化合物138を調製した。
LC/MS (M+1)+:642.
【０１９５】
(実施例139)
実施例1の記載と同様の方法で化合物139を調製した。
LC/MS (M+1)+:642.
【０１９６】
(実施例140)
実施例1の記載と同様の方法で化合物140を調製した。
LC/MS (M+1)+:682.
【０１９７】
(実施例141)
実施例1の記載と同様の方法で化合物141を調製した。
LC/MS (M+1)+:642.
【０１９８】
(実施例142)
実施例1の記載と同様の方法で化合物142を調製した。
LC/MS (M+1)+:662.8
【０１９９】
(実施例143)
実施例1の記載と同様の方法で化合物143を調製した。
LC/MS (M+1)+:704.7
【０２００】
(実施例144)
実施例1の記載と同様の方法で化合物144を調製した。
LC/MS (M+1)+:667.5
【０２０１】
(実施例145)
実施例1の記載と同様の方法で化合物145を調製した。
LC/MS (M+1)+:738.4
【０２０２】
(実施例146)
実施例53の記載と同様の方法で化合物146を調製した。
LC/MS (M+1)+:673.1
【０２０３】
(実施例147)
実施例53の記載と同様の方法で化合物147を調製した。
LC/MS (M+1)+:665.0
【０２０４】
(実施例148)
実施例53の記載と同様の方法で化合物148を調製した。
LC/MS (M+1)+:657.4
【０２０５】
(実施例149)
実施例53の記載と同様の方法で化合物149を調製した。
LC/MS (M+1)+:625.4
【０２０６】
(実施例150)
実施例53の記載と同様の方法で化合物150を調製した。
LC/MS (M+1)+:635.1
【０２０７】
(実施例151)
実施例1の記載と同様の方法で化合物151を調製した。
LC/MS (M+1)+:653.4
【０２０８】
(実施例152)
実施例1の記載と同様の方法で化合物152を調製した。
LC/MS (M+1)+:720.8
【０２０９】
(実施例153)
実施例1の記載と同様の方法で化合物153を調製した。
LC/MS (M+1)+:682.6
【０２１０】
(実施例154)
実施例1の記載と同様の方法で化合物154を調製した。
LC/MS (M+1)+:656.6
【０２１１】
(実施例155)
実施例1の記載と同様の方法で化合物155を調製した。
LC/MS (M+1)+:672.4
【０２１２】
(実施例156)
実施例53の記載と同様の方法で化合物156を調製した。
LC/MS (M+1)+:725.6
【０２１３】
(実施例157)
実施例1の記載と同様の方法で化合物157を調製した。
LC/MS (M+1)+:801.4
【０２１４】
(実施例158)
下記の手順に従って化合物158を調製した。
3-[[2-(6-クロロ-2-メチルキノリン-4-イルアミノ)-エチル]-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-プロピオン酸(100mg)(この化合物は実施例53のステップ1の記載と同様の方法で調製した)および1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(80mg)の混合物をDMF(2mL)中、室温で30分間撹拌し、続いて4-アミノ-N-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-ベンゼンスルホンアミド(64mg)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で留去した。次いで残渣をH2O(2mL)で失活させ、CHCl3(10mL)で抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物158を得た。
LC/MS (M+1)+:737.8
【０２１５】
(実施例159)
実施例158の記載と同様の方法で化合物159を調製した。
LC/MS (M+1)+:595.8
【０２１６】
(実施例160)
実施例158の記載と同様の方法で化合物160を調製した。
LC/MS (M+1)+:637.8
【０２１７】
(実施例161)
実施例158の記載と同様の方法で化合物161を調製した。
LC/MS (M+1)+:553.9
【０２１８】
(実施例162)
実施例158の記載と同様の方法で化合物162を調製した。
LC/MS (M+1)+:610.9
【０２１９】
(実施例163)
実施例158の記載と同様の方法で化合物163を調製した。
LC/MS (M+1)+:660.1
【０２２０】
(実施例164)
実施例158の記載と同様の方法で化合物164を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.9
【０２２１】
(実施例165)
実施例158の記載と同様の方法で化合物165を調製した。
LC/MS (M+1)+:552.9
【０２２２】
(実施例166)
実施例158の記載と同様の方法で化合物166を調製した。
LC/MS (M+1)+:609.1
【０２２３】
(実施例167)
実施例158の記載と同様の方法で化合物167を調製した。
LC/MS (M+1)+:597.1
【０２２４】
(実施例168)
実施例158の記載と同様の方法で化合物168を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.9
【０２２５】
(実施例169)
実施例158の記載と同様の方法で化合物169を調製した。
LC/MS (M+1)+:594.9
【０２２６】
(実施例170)
実施例158の記載と同様の方法で化合物170を調製した。
LC/MS (M+1)+:584.1
【０２２７】
(実施例171)
実施例68の記載と同様の方法で化合物171を調製した。
LC/MS (M+1)+:604.1
【０２２８】
(実施例172)
実施例158の記載と同様の方法で化合物172を調製した。
LC/MS (M+1)+:604.0
【０２２９】
(実施例173)
実施例158の記載と同様の方法で化合物173を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.1
【０２３０】
(実施例174)
実施例158の記載と同様の方法で化合物174を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.0
【０２３１】
(実施例175)
実施例158の記載と同様の方法で化合物175を調製した。
LC/MS (M+1)+:582.9
【０２３２】
(実施例176)
実施例158の記載と同様の方法で化合物176を調製した。
LC/MS (M+1)+:644.9
【０２３３】
(実施例177)
実施例158の記載と同様の方法で化合物177を調製した。
LC/MS (M+1)+:603.9
【０２３４】
(実施例178)
実施例158の記載と同様の方法で化合物178を調製した。
LC/MS (M+1)+:583.9
【０２３５】
(実施例179)
実施例158の記載と同様の方法で化合物179を調製した。
LC/MS (M+1)+:568.9
【０２３６】
(実施例180)
実施例158の記載と同様の方法で化合物180を調製した。
LC/MS (M+1)+:554.1
【０２３７】
(実施例181)
実施例158の記載と同様の方法で化合物181を調製した。
LC/MS (M+1)+:569.1
【０２３８】
(実施例182)
実施例158の記載と同様の方法で化合物182を調製した。
LC/MS (M+1)+:599.1
【０２３９】
(実施例183)
実施例158の記載と同様の方法で化合物183を調製した。
LC/MS (M+1)+:559.1
【０２４０】
(実施例184)
実施例158の記載と同様の方法で化合物184を調製した。
LC/MS (M+1)+:620.1
【０２４１】
(実施例185)
実施例158の記載と同様の方法で化合物185を調製した。
LC/MS (M+1)+:604.1
【０２４２】
(実施例186)
実施例158の記載と同様の方法で化合物186を調製した。
LC/MS (M+1)+:603.9
【０２４３】
(実施例187)
実施例158の記載と同様の方法で化合物187を調製した。
LC/MS (M+1)+:570.9
【０２４４】
(実施例188)
実施例158の記載と同様の方法で化合物188を調製した。
LC/MS (M+1)+:601.9
【０２４５】
(実施例189)
実施例158の記載と同様の方法で化合物189を調製した。
LC/MS (M+1)+:613.1
【０２４６】
(実施例190)
実施例158の記載と同様の方法で化合物190を調製した。
LC/MS (M+1)+:682.1
【０２４７】
(実施例191)
CXCR3の閉鎖活性化に関する化合物(compound)1〜190の有効性を、DELFIA GTP結合キット(Wallac Oy、Turku、フィンランド)を使用して試験した。DELFIA GTP結合アッセイは、G-タンパク質サブユニット上でのGDP-GTP交換、それに続くそのアゴニストによるGタンパク質共役型受容体の活性化に基づく時間分解蛍光分析である。この分析ではWallac Oyから入手したEu-GTPを使用して、G-タンパク質のアゴニスト依存性活性化をモニターすることが可能になった。インターフェロン-α誘導タンパク質10(IP-10)によってCXCR3を賦活すると、G-タンパク質のα-サブユニット上でGTPによるGDPの置換が起こる。このGTP-Gα複合体は、G-タンパク質の活性化形態を意味する。Eu-GTP、すなわちGTPの加水分解不能類似体を使用して、活性化G-タンパク質の量を定量できる(Peltonen他、Eur.J.Pharmacol.(1998)355:275)。
【０２４８】
CXCR3-発現HEK293細胞の細胞膜をアッセイ緩衝液(50mM NaCl、100μg/mLサポニン、3mM MgCl2、3μM GDP、5%BSA、50mM HEPES、pH7.4)に懸濁した。AcroPlate(Pall Life Sciences、Ann Arbor、ミシガン州)の各ウェルにアリコート(タンパク質4μg)を添加した。試験化合物(10μM、DMSO中に0.1%)およびIP-10(4nM、アッセイ緩衝液溶液中)を添加した後、アッセイプレートを室温かつ暗所でゆっくり振とうしながら10分間インキュベートした。各ウェルにEu-GTPを添加し、プレートを再び60分間インキュベートした。アッセイキットに付属の洗浄液でプレートを2回洗浄してアッセイを終結した。Victor 2 マルチラベルリーダーからの蛍光シグナルに基づいてEu-GTPの結合を判定した。
【０２４９】
予期せぬことに、92個の化合物が1μM未満のIC50値を示し、33個の化合物が1μM〜5μMのIC50値を示し、30個の化合物が5μM〜10μMのIC50値を示した。
【０２５０】
その他の実施形態
本明細書に開示された特徴のすべては、任意の組合せで結合することができる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴を、同一の、均等の、または類似の目的に役立つ代わりの特徴で置き換えてもよい。従って、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、一般的な一連の均等または類似の特徴の一例に過ぎない。
【０２５１】
以上の説明から、当業者は、本発明の本質的特長を容易に確認し、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに本発明を様々に変化および修正し、各種の使用法および条件に適合させることができる。従って、その他の実施形態も特許請求の範囲に包含される。
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【公表番号】特表２００６−５２２８１４（Ｐ２００６−５２２８１４Ａ）
【公表日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０９７７８（Ｐ２００６−５０９７７８）
【出願日】平成１６年４月６日（２００４．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０６９５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１４８５
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５０５３６７７８５）タイゲン・バイオテクノロジー (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月６日（２００４．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０６９５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１４８５
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５０５３６７７８５）タイゲン・バイオテクノロジー (10)
【Ｆターム（参考）】
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