アミノテトラリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
本発明は、式(I)のアミノテトラリン誘導体または生理学的に認容されるこの塩に関する。本発明は、このようなアミノテトラリン誘導体を含む医薬組成物、および治療目的のためのこのようなアミノテトラリン誘導体の使用に関する。アミノテトラリン誘導体は、GlyT1阻害剤である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】
[式中、
Aは、5または6員環であり;
Rは、R1−W−A1−Q−Y−A2−X1−であり;
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、トリ−(C1−C4−アルキル)−シリル−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ−C1−C4−アルキル、(任意に置換されているC6−C12−アリール−C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C4−アルキル、任意に置換されているC6−C12−アリール−C1−C4−アルキル、任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ハロゲン化C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)アミノカルボニル、C6−C12−アリールアミノカルボニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、アミノ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリールカルボニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリール−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)スルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリールスルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、(C6−C12−アリール−C1−C6−アルキル)スルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C3−C12−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリールオキシ、C3−C12−ヘテロシクリルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)アミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ−(ハロゲン化C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)カルボニルアミノ、C6−C12−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)スルホニルアミノ、C6−C12−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wは、−NR8−または結合であり;
A1は、任意に置換されているC1−C4−アルキレンまたは結合であり;
Qは、−S(O)2−または−C(O)−であり;
Yは、−NR9−または結合であり;
A2は、任意に置換されているC1−C4−アルキレン、C1−C4−アルキレン−CO−、−CO−C1−C4−アルキレン、C1−C4−アルキレン−O−C1−C4−アルキレン、C1−C4−アルキレン−NR10−C1−C4−アルキレン、任意に置換されているC2−C4−アルケニレン、任意に置換されているC2−C4−アルキニレン、任意に置換されているC6−C12−アリーレン、任意に置換されているC6−C12−ヘテロアリーレンまたは結合であり;
X1は、−O−、−NR11−、−S−、任意に置換されているC1−C4−アルキレン、任意に置換されているC2−C4−アルケニレン、任意に置換されているC2−C4−アルキニレンであり;
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、−CN、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C6−C12−アリール−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C2−C6−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり、または2個の基R2がこれらが結合しているAの環原子と一緒になって5もしくは6員環を形成しており;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルコキシであり、または2個の基R3がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており;
R4aは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、CH2CN、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C2−C6−アルケニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、C1−C6−アルキルスルホニル、C6−C12−アリールスルホニル、アミノ、−NOもしくはC3−C12−ヘテロシクリルであり;
R4bは、水素、C1−C6−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、CH2CN、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C2−C6−アルケニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、C1−C6−アルキルスルホニル、C6−C12−アリールスルホニル、アミノ、−NOもしくはC3−C12−ヘテロシクリルであり;または
R4a、R4bは、一緒になって任意に置換されているC1−C6−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−が、酸素原子または−NR16により置き換えられていてよく;
X2は、−O−、−NR6−、−S−、>CR12aR12bまたは結合であり;
X3は、−O−、−NR7−、−S−、>CR13aR13bまたは結合であり;
R5は、任意に置換されているC6−C12−アリール、任意に置換されているC3−C12−シクロアルキルまたは任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり;
nは、0、1または2であり;
R6は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R7は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R8は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R9は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、アミノ−C1−C6−アルキル、任意に置換されているC6−C12−アリール−C1−C4−アルキルもしくはC3−C12−ヘテロシクリルであり;または
R9、R1は、一緒になってC1−C4−アルキレンであり;または
R9は、A2中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびA2はC1−C4−アルキレンであり、もしくは、X1中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびX1はC1−C4−アルキレンであり;
R10は、水素、C1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルキルスルホニルであり;
R11は、水素もしくはC1−C6−アルキルであり、または
R9、R11は、一緒になってC1−C4−アルキレンであり、
R12aは、水素、任意に置換されているC1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル、任意に置換されているC6−C12−アリールもしくはヒドロキシであり;
R12bは、水素もしくはC1−C6−アルキルであり、または
R12a、R12bは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているC1−C4−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子または−NR14−により置き換えられていてよく;
R13aは、水素、任意に置換されているC1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル、任意に置換されているC6−C12−アリールもしくはヒドロキシであり;
R13bは、水素もしくはC1−C6−アルキルであり、または
R13a、R13bは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているC1−C4−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子または−NR15−により置き換えられていてよく;
R14は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R15は、水素またはC1−C6−アルキルであり;および
R16は、水素またはC1−C6−アルキルである。]
のアミノテトラリン誘導体または生理学的に認容されるこの塩。
【請求項2】
Aが、ベンゼン環または以下の5もしくは6員複素環
【化2】
からなる群から選択される環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
−Y−A2−X1−が、少なくとも2、3または4個の原子を主鎖中に含む、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R1が、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C6−C12−アリール−C1−C4−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)アミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたは任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Wが−NR8−であり、およびYが結合であり、またはWが結合であり、およびYが−NR9−である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
A1が結合である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
A1がC1−C4−アルキレンであり、およびWが−NR8−である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
A2がC1−C4−アルキレンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
A2が、フェン−1,4−イレンおよびフェン−1,3−イレンからなる群から選択されるC6−C12−アリーレン、またはピリド−2,5−イレンおよびピリド−2,4−イレンからなる群から選択されるC6−C12−ヘテロアリーレンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
X1が−O−もしくは−NR11であり、もしくはX1が任意に置換されているC1−C4−アルキレンであり、およびA2が結合であり、またはX1が任意に置換されているC2−C4−アルキニレンであり、およびA2が結合である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
R1−W−A1−Q−Y−A2−X1−が、R1−S(O)2−NH−A2−X1−、R1−NH−S(O)2−A2−X1−、R1−C(O)−NH−A2−X1−またはR1−NH−C(O)−A2−X1−である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
式
【化3】
[式中、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、nは、請求項1から11のいずれか一項に定義される通りである。]の1つを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
R2が、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
式
【化4】
[式中、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、nは、請求項1から13のいずれか一項に定義される通りである。]の1つを有する、請求項12に記載の化合物。
【請求項15】
R3が、水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
式
【化5】
[式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fは、独立してR3の意味を有し、およびA、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5は、請求項1から15のいずれか一項に定義される通りである。]を有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
R4aが、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、CH2CN、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノ、−NOまたはC3−C12−ヘテロシクリルである、請求項1から16に記載の化合物。
【請求項18】
R4bが、水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
R4a、R4bが、一緒になって、任意に置換されているC1−C6−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子により置き換えられていてよい、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
X2がCR12aR12bである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
X3が結合である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
R12aが水素またはC1−C6−アルキルであり、およびR12bが水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
R12a、R12bが、一緒になって、任意に置換されているC1−C4−アルキレンである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
R5が、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているC3−C12−シクロアルキルである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
式
【化6】
[式中、A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、nは、請求項1から23のいずれか一項に定義される通りであり;およびR15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15fは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されているC1−C6−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、CN、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたはC3−C12−ヘテロシクリルである。]を有する、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
R8が水素である、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
R9が、水素、C1−C6−アルキルもしくはC3−C12−シクロアルキルであり;またはR9およびR1が、一緒になって、C1−C4−アルキレンであり;またはR9が、A2中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびA2がC1−C4−アルキレンであり、もしくは、X1中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびX1がC1−C4−アルキレンである、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
R10が水素である、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
R11が水素である、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
nが1である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
Aが、ベンゼン環であり;
Rが、R1−W−A1−Q−Y−A2−X1−であり;
R1が、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、トリ−(C1−C4−アルキル)−シリル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、または任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wが、結合であり;
A1が、結合であり;
Qが、−S(O)2−または−C(O)−であり;
Yが、−NR9−または結合であり;
A2が、C1−C4−アルキレンまたは結合であり;
X1が、−O−または任意に置換されているC1−C4−アルキレンもしくはC2−C4−アルキニレンであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
R4aが、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニルであり;
R4bが、水素もしくはC1−C6−アルキルであり;または
R4a、R4bが、一緒になって、任意に置換されているC1−C6−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子により置き換えられていてよく;
X2が、CR12aR12bであり;
X3が、結合であり;
R5が、任意に置換されているフェニルまたは任意に置換されているC3−C12−シクロアルキルであり;
nが、1であり;
R9が、水素、C1−C6−アルキルもしくはC3−C12−シクロアルキルであり;または
R9、R1が、一緒になって、C1−C4−アルキレンであり;または
R9が、A2中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびA2がC1−C4−アルキレンであり、もしくは、X1中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびX1がC1−C4−アルキレンであり;
R12aが、水素であり;および
R12bが、水素である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
Aが、ベンゼン環であり;
Rが、R1−W−A1−Q−Y−A2−X1−であり;
R1が、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、または任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wが、結合であり;
A1が、結合であり;
Qが、−S(O)2−または−C(O)−であり;
Yが、−NR9−または結合であり;
A2が、C1−C4−アルキレンまたは結合であり;
X1が、−O−または任意に置換されているC1−C4−アルキレンであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
R4aが、水素,C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニルであり;
R4bが、水素またはC1−C6−アルキルであり;
X2が、CR12aR12bであり;
X3が、結合であり;
R5が、任意に置換されているフェニルであり;
nが、1であり;
R9が、水素もしくはアルキルであり;または
R9、R1が、一緒になって、C1−C4−アルキレンであり;または
R9が、A2中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびA2がC1−C4−アルキレンであり;
R12aが、水素であり;および
R12bが、水素である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項33】
治療において使用される、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
担体および請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項35】
請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与を含む、グリシントランスポーターGlyT1の阻害を必要とする哺乳動物においてグリシントランスポーターGlyT1を阻害する方法。
【請求項36】
グリシントランスポーターGlyT1を阻害するための医薬品の製造における、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項37】
請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、神経障害もしくは精神障害または疼痛の治療を必要とする哺乳動物患者において神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法。
【請求項38】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項39】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法における使用のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項40】
障害が、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に伴う、請求項33から39のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項41】
神経障害が、認知障害、例えば、認知症、認知機能障害、注意欠陥障害である、請求項33から40のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項42】
注意欠陥障害が、多動性を伴う注意欠陥障害である、請求項40に記載の方法、使用または化合物。
【請求項43】
精神障害が、不安障害、気分障害、例えば、鬱病、双極性障害、統合失調症、または精神病性障害である、請求項33から40のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項44】
式(II)
【化7】
[式中、Lは、アミノ保護基であり、Yは、NR9であり、およびA2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n、R9は、請求項1から32のいずれか一項に定義される通りである。]
のアミノテトラリン誘導体。
【請求項1】
式(I)
【化1】
[式中、
Aは、5または6員環であり;
Rは、R1−W−A1−Q−Y−A2−X1−であり;
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、トリ−(C1−C4−アルキル)−シリル−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ−C1−C4−アルキル、(任意に置換されているC6−C12−アリール−C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C4−アルキル、任意に置換されているC6−C12−アリール−C1−C4−アルキル、任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ハロゲン化C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)アミノカルボニル、C6−C12−アリールアミノカルボニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、アミノ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリールカルボニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリール−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)スルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリールスルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、(C6−C12−アリール−C1−C6−アルキル)スルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C3−C12−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−C1−C4−アルコキシ、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C4−アルコキシ、C6−C12−アリールオキシ、C3−C12−ヘテロシクリルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)アミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、ジ−(ハロゲン化C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)カルボニルアミノ、C6−C12−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)スルホニルアミノ、C6−C12−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wは、−NR8−または結合であり;
A1は、任意に置換されているC1−C4−アルキレンまたは結合であり;
Qは、−S(O)2−または−C(O)−であり;
Yは、−NR9−または結合であり;
A2は、任意に置換されているC1−C4−アルキレン、C1−C4−アルキレン−CO−、−CO−C1−C4−アルキレン、C1−C4−アルキレン−O−C1−C4−アルキレン、C1−C4−アルキレン−NR10−C1−C4−アルキレン、任意に置換されているC2−C4−アルケニレン、任意に置換されているC2−C4−アルキニレン、任意に置換されているC6−C12−アリーレン、任意に置換されているC6−C12−ヘテロアリーレンまたは結合であり;
X1は、−O−、−NR11−、−S−、任意に置換されているC1−C4−アルキレン、任意に置換されているC2−C4−アルケニレン、任意に置換されているC2−C4−アルキニレンであり;
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、−CN、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C6−C12−アリール−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、C2−C6−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり、または2個の基R2がこれらが結合しているAの環原子と一緒になって5もしくは6員環を形成しており;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルコキシであり、または2個の基R3がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており;
R4aは、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、CH2CN、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C2−C6−アルケニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、C1−C6−アルキルスルホニル、C6−C12−アリールスルホニル、アミノ、−NOもしくはC3−C12−ヘテロシクリルであり;
R4bは、水素、C1−C6−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、CH2CN、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C2−C6−アルケニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、C1−C6−アルキルスルホニル、C6−C12−アリールスルホニル、アミノ、−NOもしくはC3−C12−ヘテロシクリルであり;または
R4a、R4bは、一緒になって任意に置換されているC1−C6−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−が、酸素原子または−NR16により置き換えられていてよく;
X2は、−O−、−NR6−、−S−、>CR12aR12bまたは結合であり;
X3は、−O−、−NR7−、−S−、>CR13aR13bまたは結合であり;
R5は、任意に置換されているC6−C12−アリール、任意に置換されているC3−C12−シクロアルキルまたは任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり;
nは、0、1または2であり;
R6は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R7は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R8は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R9は、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、アミノ−C1−C6−アルキル、任意に置換されているC6−C12−アリール−C1−C4−アルキルもしくはC3−C12−ヘテロシクリルであり;または
R9、R1は、一緒になってC1−C4−アルキレンであり;または
R9は、A2中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびA2はC1−C4−アルキレンであり、もしくは、X1中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびX1はC1−C4−アルキレンであり;
R10は、水素、C1−C6−アルキルもしくはC1−C6−アルキルスルホニルであり;
R11は、水素もしくはC1−C6−アルキルであり、または
R9、R11は、一緒になってC1−C4−アルキレンであり、
R12aは、水素、任意に置換されているC1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル、任意に置換されているC6−C12−アリールもしくはヒドロキシであり;
R12bは、水素もしくはC1−C6−アルキルであり、または
R12a、R12bは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているC1−C4−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子または−NR14−により置き換えられていてよく;
R13aは、水素、任意に置換されているC1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C3−C12−ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル、任意に置換されているC6−C12−アリールもしくはヒドロキシであり;
R13bは、水素もしくはC1−C6−アルキルであり、または
R13a、R13bは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているC1−C4−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子または−NR15−により置き換えられていてよく;
R14は、水素またはC1−C6−アルキルであり;
R15は、水素またはC1−C6−アルキルであり;および
R16は、水素またはC1−C6−アルキルである。]
のアミノテトラリン誘導体または生理学的に認容されるこの塩。
【請求項2】
Aが、ベンゼン環または以下の5もしくは6員複素環
【化2】
からなる群から選択される環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
−Y−A2−X1−が、少なくとも2、3または4個の原子を主鎖中に含む、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R1が、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、ジ−C1−C6−アルキルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−C4−アルキル、C6−C12−アリール−C1−C4−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、(ハロゲン化C1−C6−アルキル)アミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたは任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Wが−NR8−であり、およびYが結合であり、またはWが結合であり、およびYが−NR9−である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
A1が結合である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
A1がC1−C4−アルキレンであり、およびWが−NR8−である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
A2がC1−C4−アルキレンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
A2が、フェン−1,4−イレンおよびフェン−1,3−イレンからなる群から選択されるC6−C12−アリーレン、またはピリド−2,5−イレンおよびピリド−2,4−イレンからなる群から選択されるC6−C12−ヘテロアリーレンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
X1が−O−もしくは−NR11であり、もしくはX1が任意に置換されているC1−C4−アルキレンであり、およびA2が結合であり、またはX1が任意に置換されているC2−C4−アルキニレンであり、およびA2が結合である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
R1−W−A1−Q−Y−A2−X1−が、R1−S(O)2−NH−A2−X1−、R1−NH−S(O)2−A2−X1−、R1−C(O)−NH−A2−X1−またはR1−NH−C(O)−A2−X1−である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
式
【化3】
[式中、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、nは、請求項1から11のいずれか一項に定義される通りである。]の1つを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
R2が、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
式
【化4】
[式中、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、nは、請求項1から13のいずれか一項に定義される通りである。]の1つを有する、請求項12に記載の化合物。
【請求項15】
R3が、水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
式
【化5】
[式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fは、独立してR3の意味を有し、およびA、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5は、請求項1から15のいずれか一項に定義される通りである。]を有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
R4aが、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、CH2CN、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニル、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NHCN、C1−C6−アルキルスルホニル、アミノ、−NOまたはC3−C12−ヘテロシクリルである、請求項1から16に記載の化合物。
【請求項18】
R4bが、水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
R4a、R4bが、一緒になって、任意に置換されているC1−C6−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子により置き換えられていてよい、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
X2がCR12aR12bである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
X3が結合である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
R12aが水素またはC1−C6−アルキルであり、およびR12bが水素またはC1−C6−アルキルである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
R12a、R12bが、一緒になって、任意に置換されているC1−C4−アルキレンである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
R5が、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているC3−C12−シクロアルキルである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
式
【化6】
[式中、A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、nは、請求項1から23のいずれか一項に定義される通りであり;およびR15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15fは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されているC1−C6−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、CN、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノまたはC3−C12−ヘテロシクリルである。]を有する、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
R8が水素である、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
R9が、水素、C1−C6−アルキルもしくはC3−C12−シクロアルキルであり;またはR9およびR1が、一緒になって、C1−C4−アルキレンであり;またはR9が、A2中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびA2がC1−C4−アルキレンであり、もしくは、X1中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびX1がC1−C4−アルキレンである、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
R10が水素である、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
R11が水素である、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
nが1である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
Aが、ベンゼン環であり;
Rが、R1−W−A1−Q−Y−A2−X1−であり;
R1が、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、トリ−(C1−C4−アルキル)−シリル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、または任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wが、結合であり;
A1が、結合であり;
Qが、−S(O)2−または−C(O)−であり;
Yが、−NR9−または結合であり;
A2が、C1−C4−アルキレンまたは結合であり;
X1が、−O−または任意に置換されているC1−C4−アルキレンもしくはC2−C4−アルキニレンであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
R4aが、水素、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、−CHO、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニルであり;
R4bが、水素もしくはC1−C6−アルキルであり;または
R4a、R4bが、一緒になって、任意に置換されているC1−C6−アルキレンであり、C1−C4−アルキレンの1個の−CH2−は、酸素原子により置き換えられていてよく;
X2が、CR12aR12bであり;
X3が、結合であり;
R5が、任意に置換されているフェニルまたは任意に置換されているC3−C12−シクロアルキルであり;
nが、1であり;
R9が、水素、C1−C6−アルキルもしくはC3−C12−シクロアルキルであり;または
R9、R1が、一緒になって、C1−C4−アルキレンであり;または
R9が、A2中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびA2がC1−C4−アルキレンであり、もしくは、X1中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびX1がC1−C4−アルキレンであり;
R12aが、水素であり;および
R12bが、水素である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
Aが、ベンゼン環であり;
Rが、R1−W−A1−Q−Y−A2−X1−であり;
R1が、C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、任意に置換されているC6−C12−アリール、または任意に置換されているC3−C12−ヘテロシクリルであり;
Wが、結合であり;
A1が、結合であり;
Qが、−S(O)2−または−C(O)−であり;
Yが、−NR9−または結合であり;
A2が、C1−C4−アルキレンまたは結合であり;
X1が、−O−または任意に置換されているC1−C4−アルキレンであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
R4aが、水素,C1−C6−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、ハロゲン化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、(ハロゲン化C1−C4−アルキル)カルボニル、C6−C12−アリールカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C12−アリールオキシカルボニルであり;
R4bが、水素またはC1−C6−アルキルであり;
X2が、CR12aR12bであり;
X3が、結合であり;
R5が、任意に置換されているフェニルであり;
nが、1であり;
R9が、水素もしくはアルキルであり;または
R9、R1が、一緒になって、C1−C4−アルキレンであり;または
R9が、A2中の炭素原子に結合しているC1−C4−アルキレンであり、およびA2がC1−C4−アルキレンであり;
R12aが、水素であり;および
R12bが、水素である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項33】
治療において使用される、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
担体および請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項35】
請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与を含む、グリシントランスポーターGlyT1の阻害を必要とする哺乳動物においてグリシントランスポーターGlyT1を阻害する方法。
【請求項36】
グリシントランスポーターGlyT1を阻害するための医薬品の製造における、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項37】
請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、神経障害もしくは精神障害または疼痛の治療を必要とする哺乳動物患者において神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法。
【請求項38】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項39】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法における使用のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項40】
障害が、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に伴う、請求項33から39のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項41】
神経障害が、認知障害、例えば、認知症、認知機能障害、注意欠陥障害である、請求項33から40のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項42】
注意欠陥障害が、多動性を伴う注意欠陥障害である、請求項40に記載の方法、使用または化合物。
【請求項43】
精神障害が、不安障害、気分障害、例えば、鬱病、双極性障害、統合失調症、または精神病性障害である、請求項33から40のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項44】
式(II)
【化7】
[式中、Lは、アミノ保護基であり、Yは、NR9であり、およびA2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n、R9は、請求項1から32のいずれか一項に定義される通りである。]
のアミノテトラリン誘導体。
【公表番号】特表2012−517983(P2012−517983A)
【公表日】平成24年8月9日(2012.8.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−549597(P2011−549597)
【出願日】平成22年2月16日(2010.2.16)
【国際出願番号】PCT/EP2010/051903
【国際公開番号】WO2010/092180
【国際公開日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【出願人】(502104228)アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年8月9日(2012.8.9)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年2月16日(2010.2.16)
【国際出願番号】PCT/EP2010/051903
【国際公開番号】WO2010/092180
【国際公開日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【出願人】(502104228)アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】
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