アミノピロリジノン誘導体及びその使用
本発明は、それぞれの環Ａ、環Ｂ、Ｔ、Ｒ２、Ｒ２’、及びＲＡが、本明細書中で定義され、そして記載されたとおりである式（Ｉ）の化合物：
又は医薬的に受容可能なその塩、並びに疾病、疾患、又は症状を持つ被験体或いは患者を治療するための方法を提供する。
又は医薬的に受容可能なその塩、並びに疾病、疾患、又は症状を持つ被験体或いは患者を治療するための方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
［式中、
環Ａは、Ｃ３−７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ａは、１−５個のＲ１基で所望により置換されていてもよい；
それぞれのＲ１は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の環から選択される所望により置換されていてもよい基から独立に選択され；
それぞれのＲは、独立に水素、重水素、或いはＣ１−６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式アリール環から選択される所望により置換されていてもよい基であり、或いはここにおいて：
同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に飽和の又は芳香族の環を形成し；
ＲＡは、水素、重水素、又はＣ１−６脂肪族であり；
Ｔは、原子価結合又は二価のＣ１−２アルキレン鎖であり、ここにおいて、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、Ｔ上の二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−２個の異種原子を有する３−８員の飽和の単環式環を形成し；
それぞれのＲ２及びＲ２’は、独立に水素、重水素、ハロゲン、又は所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ｂは、１−５個のＲ３基で所望により置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式環から選択される、所望により置換されていてもよい基から独立に選択される］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
環Ｂが、以下の式：
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
少なくとも一つのＲ３が、Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、及び−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＣＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡが、水素である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ２’が、それぞれ水素である、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する６員の単環式の飽和又は部分的に不飽和或いは芳香族の複素環、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する１０員の二環式環からなる群から選択され、そしてそれぞれは、１−５個のＲ１基で所望により置換されていてもよい、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、クロマニル、ナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、ここにおいて、それぞれの環は、１−２個のＲ１基で所望により置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが、フェニル、クロマニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも一つのＲ１が、Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又はＣＨ３からなる群から選択される、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも一つのＲ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びフェニルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｔが、原子価結合又は−ＣＨ２−である、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、以下の式：
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
タンパク症の患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
前記タンパク症の患者が、神経変性疾患、認知障害、認知症、鬱病、不安症、リソソーム蓄積症、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、増殖性疾患、免疫性疾患、筋障害、糖尿病、肥満症、外傷性脳障害、免疫性疾患又はミトコンドリア性疾患に罹っている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
神経変性疾患が、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮性疾患、パントテン酸関連神経変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及びアルツハイマー病から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記タンパク症の患者が、減少したミトコンドリアの機能が、前記疾病の症状に対して全体的な、又は部分的な原因であるミトコンドリア性疾患に罹っている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が罹っている疾病が、ＭＥＬＡＳ、レーバー症候群、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病、ミトコンドリア筋障害、進行性核上性（ｓｕｐｒａｎｃｌｅａｒ）麻痺、レビー小体病、ＡＬＳ（筋委縮性側索硬化症／ルーゲーリック病）、及びハンチントン病から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与される量が、患者のミトコンドリアの健康を改善するために十分な量である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
［式中、
環Ａは、Ｃ３−７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ａは、１−５個のＲ１基で所望により置換されていてもよい；
それぞれのＲ１は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の環から選択される所望により置換されていてもよい基から独立に選択され；
それぞれのＲは、独立に水素、重水素、或いはＣ１−６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式アリール環から選択される所望により置換されていてもよい基であり、或いはここにおいて：
同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に飽和の又は芳香族の環を形成し；
ＲＡは、水素、重水素、又はＣ１−６脂肪族であり；
Ｔは、原子価結合又は二価のＣ１−２アルキレン鎖であり、ここにおいて、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、Ｔ上の二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−２個の異種原子を有する３−８員の飽和の単環式環を形成し；
それぞれのＲ２及びＲ２’は、独立に水素、重水素、ハロゲン、又は所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ｂは、１−５個のＲ３基で所望により置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式環から選択される、所望により置換されていてもよい基から独立に選択される］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
環Ｂが、以下の式：
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
少なくとも一つのＲ３が、Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、及び−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＣＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＡが、水素である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ２’が、それぞれ水素である、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する６員の単環式の飽和又は部分的に不飽和或いは芳香族の複素環、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する１０員の二環式環からなる群から選択され、そしてそれぞれは、１−５個のＲ１基で所望により置換されていてもよい、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、クロマニル、ナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、ここにおいて、それぞれの環は、１−２個のＲ１基で所望により置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが、フェニル、クロマニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも一つのＲ１が、Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又はＣＨ３からなる群から選択される、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも一つのＲ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びフェニルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｔが、原子価結合又は−ＣＨ２−である、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、以下の式：
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
タンパク症の患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
前記タンパク症の患者が、神経変性疾患、認知障害、認知症、鬱病、不安症、リソソーム蓄積症、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、増殖性疾患、免疫性疾患、筋障害、糖尿病、肥満症、外傷性脳障害、免疫性疾患又はミトコンドリア性疾患に罹っている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
神経変性疾患が、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮性疾患、パントテン酸関連神経変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及びアルツハイマー病から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記タンパク症の患者が、減少したミトコンドリアの機能が、前記疾病の症状に対して全体的な、又は部分的な原因であるミトコンドリア性疾患に罹っている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が罹っている疾病が、ＭＥＬＡＳ、レーバー症候群、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病、ミトコンドリア筋障害、進行性核上性（ｓｕｐｒａｎｃｌｅａｒ）麻痺、レビー小体病、ＡＬＳ（筋委縮性側索硬化症／ルーゲーリック病）、及びハンチントン病から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与される量が、患者のミトコンドリアの健康を改善するために十分な量である、請求項１５に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５２９４３２（Ｐ２０１２−５２９４３２Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１４２２０（Ｐ２０１２−５１４２２０）
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７５８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１９３２
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５１１１１６０６３）リンク・メディスン・コーポレーション (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７５８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１９３２
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５１１１１６０６３）リンク・メディスン・コーポレーション (3)
【Ｆターム（参考）】
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