式（Ｉ）の化合物［Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていても良い複素環を形成しており；ＸはＳ、ＮＲ″またはＣＨ_２であり；ＲおよびＲ′は水素または指定の置換基であり；Ｒ″は指定の置換基である］は、特に癌およびレトロウィルス介在疾患の治療において、キナーゼＡＴＭ（血管拡張性失調症突然変異体）の阻害薬として有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はATM阻害剤として作用する化合物、その使用および合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトのDNAは常に、主として酸化的代謝の副産物からの活性酸素中間体による攻撃に曝されている。活性酸素種はDNA一本鎖切断を産生させることができ、そのようなもの2つが非常に近接して生じた場合は、DNA二本鎖切断(DSB)が生じる。さらに、DNA複製フォークがダメージを受けた鋳型と遭遇すると一本鎖および二本鎖切断が誘導され、それらの切断は電離放射線(IR)およびある種の抗癌剤(例えば、ブレオマイシン、エトポシド、カンプトテシン)などの外来性作用物によって生じる。DSBはまた、部位特異的V(D)J組換え、これは機能を有する脊椎動物の免疫系の生成にきわめて重要なプロセスであるが、この組換えの中間体としても生ずる。DNA DSBが修復されないままとなった場合、または不正確に修復された場合には、変異および/または染色体の異常が誘発され、それが今度は細胞死をもたらしうる。DNA DBSによってもたらされる深刻な脅威に打ち勝つために、真核細胞はそれらの修復を媒介するいくつかの機作を発達させている。DNA修復のプロセスにきわめて重要なのは、その細胞にダメージを修復するための時間を与えるために、細胞の増殖を遅らせることである。DNA DSBの検出、およびこの情報の細胞周期機構へのシグナル伝達においてキイとなるタンパク質は、キナーゼ ATM (ataxia telangiectasia mutate, 毛細血管拡張性運動失調症の変異)である (DurocherとJackson (2001), "DNA-PK, ATM and ATR as sensors of DNA damage：variations on a theme?" Curr. Opin. Cell Biol., 13：225-31, Abraham(2001), Cell Cycle Checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases. Genes Dev., 15：2177-96)。
【０００３】
ATMタンパク質は、そのカルボキシル末端領域中にキナーゼドメインと推定されるものがあるのでホスファチジルイノシトール(PI) 3-キナーゼファミリーのタンパク質の一員とされている〜350 kDaのポリペプチドである(Savitskyら, (1995), "A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase", Science, 268：1749-53)。PI-3キナーゼそれ自身などの古典的なPI 3-キナーゼはシグナル伝達と細胞内のセカンドメッセンジャーとして働くイノシトール脂質のリン酸化に関与している(TokerとCantley (1997), "Signaling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase", Nature, 387：673-6で総説が述べられている)。しかし、ATMは、PI 3-キナーゼファミリーのサブセットと大部分の配列が類似しており、そのファミリーはATMと同様に、細胞周期の調節および/またはDNAの損傷の検出およびシグナル伝達に関与しているものである(KeithとSchreiber(1995)「PIK関連のキナーゼ：DNA修復、組換え、および細胞周期チェックポイント」"PIK-related kinase：DNA repair、 recombination、 and cell cycle checkpoints", Science, 270：50-1. Zakian (1995), ATM-related genes: what do they tell us about functions of the human gene? Cell, 82：685-7)。特に、現在までのところ、PI 3-キナーゼファミリーのこのサブセットのメンバーのいずれかが脂質をリン酸化できるとの証拠はない。しかし、このファミリーのメンバーは全てセリン/トレオニンキナーゼ活性を有することが示されている。ATMは、DNAのDBS生成に応じて開始される種々の細胞周期チェックポイントシグナル伝達系路に関与するキイとなるタンパク質をリン酸化する(下記参照)。そのような下流のエフェクタータンパク質としてはp53、Chk2、NBS1/ニブリン、BRCA1、およびRad 17が挙げられる(Abraham, 2001)。
【０００４】
ATMは、毛細血管拡張性運動失調症(A-T)では変異している遺伝子の産物である(Savitskyら, (1995))。A-Tは人口100、000人あたり約一例発生する、ヒト常染色体劣性遺伝病である。A-Tは、進行性小脳変性、眼皮膚毛細血管拡張症、成長の遅延、免疫不全、癌の素因、および早発老化のいくつかの特徴を含む多数の衰弱症状によって特徴付けられる(LavinとShiloh (1997), "The genetic defect in ataxia-telangiectasia", Annu. Rev.Immunol., 15：177-202; Shiloh (2001), "ATM and ATR ： networking cellular responses to DNA damege", Curr. Opin. Genet. Dev., 11：71-7)。細胞レベルでは、A-Tは染色体の不安定性が高度であり、放射線に抵抗性のDNA合成が起こり、電離放射線(IR)および放射線類似作用薬剤に高感受性であることが特徴である。さらに、A-T細胞は、DNA損傷に対してそのゲノムをDNA複製または有糸分裂の前に修復できるようにするためにそのDNA損傷に応答してその細胞周期を一旦止めると考えられている、放射線で誘発されるG1-S、S、およびG2-M細胞周期チェックポイントに異常がある。このことはおそらく部分的には、A-T細胞がIRに応答するp53の誘導を行わないかまたは非常に遅らせるという事実を反映したものであろう。事実、p53が媒介するその後の現象も、IR暴露後のA-T細胞中では不完全なものとなる。従って、ATMは、IRで誘導されるDNA損傷シグナル伝達系路中ではp53の上流で作用する。また、A-T細胞では、電離放射線の照射を受けた後にDNA二本鎖切断(DSB)が蓄積することが示されており、これはDSB修復が不完全であることを示唆している。
【０００５】
ATMがDNA DSBに対する細胞性応答の主要なレギュレーターであることは明らかである。従って、小分子を介するこのキナーゼを阻害すれば、DNA DSBを直接的または間接的に誘発する、電離放射線および化学療法の双方に対する感受性を細胞に持たせることになる。従ってATM阻害剤は癌の放射線療法および化学療法の補助剤として用いることができる。現在までに報告されているATMの阻害剤はカフェインとウォルトマンニンのみであり(Sarkariaら, (1999), "Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent、 caffeine" Cancer Res., 59：4375-82; Baninら, (1998), "Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage", Science, 281：1674-1677)、これらは放射線感受性化を生じさせるがその作用機作がATMの阻害によるものかどうかは明確ではなく、それはこれらの小分子がキナーゼ阻害剤としては非常に非特異的であるからである。
【０００６】
電離放射線が誘発するDNA損傷に応答するATMの機能は組織特異的であることが示されている。例えば、Atm nullマウス由来の線維芽細胞は放射線に感受性だが、Atm null ニューロンはIRで誘導されるアポトーシスがないので放射線に抵抗性である(Herzogら, (1998), "Requirement for Atm in ionizing radiation-induced cell death in the developing central nervous system", Science, 280：1089-91)。従って、ATMの阻害剤は特定の細胞のコンテクストにおいて放射線防護性を示す可能性がある。
【０００７】
ATM阻害剤はまた、レトロウイルスが媒介する疾患の治療にも有用であろう。一定の条件下ではレトロウイルスDNAの安定な形質導入にはATM機能が必要である(Daniel ら, (2001), "Wortmannin potentiates integrase-mediated killing of lymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction by retroviruses" Mol. Cell Biol., 21：1164-72)。従って、ATM阻害剤はレトロウイルスのインテグレーションをブロックする能力がある。
【０００８】
ATMはテロメア性の染色体の末端の長さの調節にきわめて重要な役割を果たしていることが知られている(Metcalfeら, (1996), "Accelerated telomere shortening in ataxia telangiectasia" Nat Genet., 13 ：350-3)。大多数の正常な細胞タイプではテロメア性の末端は細胞分裂毎に短くなる。過剰に短縮されたテロメアを有する細胞は分裂できない。従って、ATM阻害剤は癌性の、または前癌性の細胞の増殖能を限定させることによる癌の進行の防止に有用なものとなる可能性がある。さらに、ATMはテロメラーゼの酵素それ自体の一部ではないものと思われる(Metcalfら, (1996))。従って、ATM阻害剤は抗テロメラーゼ剤と協同して作用しうると考えられる。
【０００９】
A-T患者またはATM null マウス由来の細胞は培養液中で遺伝的にマッチしたATM陽性細胞よりも増殖が遅い。従って、ATM阻害剤はそれ自身の本来の状態で増殖阻害/抗増殖性を有しているのかもしれない。従って、ATM阻害剤は癌治療において細胞増殖抑制剤として用いることができる。
【００１０】
A-T患者は免疫不全を示す。このことは完全な機能を有する免疫系が作られるにはATMが必要であることを示している。従って、ATMの阻害剤は免疫系を調節するために用いることができる。
【００１１】
要約すれば、ATM阻害剤は腫瘍細胞を電離放射線またはDNA DSBを調節する化学療法に対して感受性となるようにし、テロメアの長さを制御する機作に変化を与え、レトロウイルスのインテグレーションをブロックし、免疫系に変化を与え、DNAの損傷が誘発するアポトーシスから特定の細胞タイプを防護する能力を有する。
【発明の開示】
【００１２】
本発明者らの中には、ＡＴＭの阻害を示す広い範囲の化合物について、過去に報告している者がある。それらは、国際特許出願（ＰＣＴ／ＧＢ０３／００１８１７、２００３年４月２９日出願）および米国特許出願（１０／４２６１４７、２００３年４月２９日出願）に記載されている。
【００１３】
本発明者らは、その広い範囲の化合物内において、ＡＴＭ阻害を示すさらに具体的な種類の化合物を発見した。従って本発明の第１の態様は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグを提供する。
【化１】

【００１４】
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｎ１は、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基およびアミド基から選択される。
【００１５】
本発明の第２の態様は、下記式ＩＩの化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグを提供する。
【化２】

【００１６】
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｃ１は−ＮＲ^３Ｒ^４であって、Ｒ^３およびＲ^４は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており、あるいはＲ^Ｃ１は下記式ＩＩａ：
【化３】

【００１７】
のものであり、Ｒ^Ｃ２は、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、エステル基、エーテル基およびアミノ基から選択される。
【００１８】
本発明の第３の態様は、下記式ＩＩＩの化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグを提供する。
【化４】

【００１９】
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｃ３は下記式：
【化５】

【００２０】
のものであり、ｒは０または１であり；ｒが０の場合はｑは１または２であることができ、ｒが１である場合はｑは１であり；
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【００２１】
本発明の第４の態様は、下記式ＩＶの化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグを提供する。
【化６】

【００２２】
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｎ６は、下記式：
【化７】

【００２３】
のものであり；
Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【００２４】
本発明の第５の態様は、下記式Ｖの化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグを提供する。
【化８】

【００２５】
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
ｎは１または２であり；
Ｒ^Ｎ９は、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基から選択され；
ただし、Ｒ^Ｎ９は未置換メチル基以外である。
【００２６】
本発明の第６の態様は、下記式ＶＩの化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグを提供する。
【化９】

【００２７】
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｃ４は、下記式：
【化１０】

【００２８】
のものであり；ｒは０または１であり、ｒが０の場合はｑは１または２であることができ、ｒが１の場合はｑは１であり；
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【００２９】
本発明の第７の態様は、下記式ＶＩＩの化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグを提供する。
【化１１】

【００３０】
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｎ１０およびＲ^Ｎ１１は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【００３１】
本発明の第８の態様は、下記式ＶＩＩＩの化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグを提供する。
【化１２】

【００３２】
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｎ１２およびＲ^Ｎ１３は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【００３３】
本発明の第９の態様は、下記式ＩＸの化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグを提供する。
【化１３】

【００３４】
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｃ５は、下記式：
【化１４】

【００３５】
のものであり、ｑは１または２であり；
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【００３６】
本発明の第１０の態様は、第１〜第９の態様のいずれかの化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物を提供する。
【００３７】
本発明の第１１の態様は、治療方法での第１〜第９の態様のいずれかの化合物の使用を提供する。
【００３８】
本発明の第１２の態様は、ＡＴＭ活性を阻害する医薬の製造における第１〜第９の態様のいずれかの化合物の使用を提供する。
【００３９】
本発明の第１３の態様は、癌療法で補助剤として使用される医薬、あるいは電離放射線または化学療法薬による治療のために腫瘍細胞を増強する医薬の製造における本発明の第１〜第９の態様のいずれかの化合物の使用を提供する。
【００４０】
本発明の第１４の態様は、後天性免疫不全症候群など、ＡＴＭの阻害によって改善されるレトロウィルス介在の疾患を治療する医薬を製造する上での本発明の第１〜第９の態様のいずれかで定義の化合物の使用を提供する。
【００４１】
本発明のさらに別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態での、ヒト身体または動物身体の治療方法で使用される本明細書に記載の活性化合物を提供する。
【００４２】
本発明の別の態様は、in vitroまたはin vivoでＡＴＭを阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載の活性化合物と細胞を接触させる段階を有する方法を提供する。
【００４３】
定義
C_1-7アルキル：本明細書で用いている「C_1-7 アルキル」という用語は、炭素原子を1個から7個有するC_1-7 炭化水素化合物から水素1原子を除去することによって得られる1価の分子部分であり、そのC_1-7 炭化水素化合物は脂肪族化合物もしくは脂環式化合物、またはそれらの組み合わせとすることができ、その化合物は飽和したもの、部分的に不飽和のもの、または完全に不飽和のものとすることができる。
【００４４】
飽和直鎖状C_1-7アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、およびn-ペンチル(アミル)が挙げられる。
【００４５】
飽和分枝C_1-7アルキル基の例としては、限定はされないが、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびネオ-ペンチルが挙げられる。
【００４６】
飽和脂環式C_1-7アルキル基(「C_3-7シクロアルキル」基とも呼ばれる)の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルのような基、ならびに、例えばこれらの基を含んでいる基である、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、およびシクロヘキシルメチルなどの置換された基が挙げられる。
【００４７】
1個以上の炭素-炭素二重結合を有する不飽和C_1-7 アルキル基(「C_2-7アルケニル基」とも呼ばれる)の例としては、限定はされないが、エテニル(ビニル、-CH=CH₂)、 2-プロペニル(アリル、 -CH-CH=CH₂)、イソプロペニル(-C(CH₃)=CH₂)、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００４８】
1個以上の炭素-炭素三重結合を有する不飽和C_1-7 アルキル基(「C_2-7アルキニル基」とも呼ばれる)の例としては、限定はされないが、エチニルおよび2-プロピニル(プロパルギル)が挙げられる。
【００４９】
1個以上の炭素-炭素二重結合を有する不飽和脂環式(カルボサイクリック)C_1-7 アルキル基(「C_3-7シクロアルケニル」とも呼ばれる)の例としては、限定はされないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどの置換されていない基、ならびに、例えばそのような基を含んでいる基である、シクロプロペニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどの置換された基が挙げられる。
【００５０】
C_3-20 ヘテロシクリル： 本明細書で用いている「C_3-20 ヘテロシクリル」という用語は、C_3-20 複素環化合物の環の原子から水素原子1個を除去することによって得られた1価の分子部分を意味し、該化合物は環を1つ、または２個以上有し(例えば、スピロ、縮合環、架橋されたもの)、3から20個の環の原子を有し、それらの原子の1から10個は環のヘテロ原子であり、その環(1個または複数個)のうちの少なくとも1つが複素環である。好ましくは、環は各々が3から7個の環の原子を有し、そのうちの1から4個が環のヘテロ原子である。「C_3-20」とは環の原子数を、それが炭素原子、ヘテロ原子のいずれであっても、示すものである。
【００５１】
環の原子として窒素を1個有しているC_3-20ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン(テトラヒドロピロール)、ピロリン(例えば3-ピロリン、2、5-ジヒドロピロール)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、およびアゼピン由来のものが挙げられる。
【００５２】
環の原子に酸素を1個有しているC_3-20 ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、オキシラン、オキセタン、オキソラン(テトラヒドロフラン)、オキソール(ジヒドロフラン)、オキサン(テトラヒドロピラン)、ジヒドロピラン、ピラン(C₆)、およびオキセピン由来のものが挙げられる。置換されたC_3-20ヘテロシクリル基としては環状の糖、例えば、フラノースおよびピラノース、それらとしては、例えばリボース、リキソース、キシルロース、ガラクトース、ショ糖、果糖、およびアラビノースが挙げられる。
【００５３】
環の原子に1個のイオウを有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、チイラン、チエタン、チオラン(テトラヒドロチオフェン)、チアン(テトラヒドロチオピラン)、およびチエパン由来のものが挙げられる。
【００５４】
環の原子に酸素を2個有しているC_3-20 ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ジオキソラン、ジオキサン、およびジオキセパン由来のものが挙げられる。
【００５５】
環の原子に窒素を2個有しているC_3-20 ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、イミダゾリジン、ピラゾリジン(ジアゾリジン)、イミダゾリン、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)、およびピペラジン由来のものが挙げられる。
【００５６】
環の原子に窒素を1個および酸素を1個有しているC_3-20 ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ジヒトロイソキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、およびオキサジン由来のものが挙げられる。
【００５７】
環の原子に酸素を1個およびイオウを1個有しているC_3-20 ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、オキサチオラン、およびオキサチアン(チオキサン)由来のものが挙げられる。
【００５８】
環の原子に窒素を1個およびイオウを1個有しているC_3-20 ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、チアゾリン、チアゾリジン、およびチオモルホリン由来のものが挙げられる。
【００５９】
C_3-20 ヘテロシクリル基のその他の例としては、限定はされないが、オキサジアジン、およびオキサチアジンが挙げられる。
【００６０】
1個以上のオキソ(=O)基をさらに有するヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、次のものに由来するものが挙げられる：
C₅複素環、例えばフラノン、ピロン、ピロリドン(ピロリジノン)、ピラゾロン(ピラゾリノン)、イミダゾリドン、チアゾロン、およびイソチアゾロン；
C₆複素環、例えばピペリジノン(ピペリドン)、ピペリジンジオン、ピペラジノン、ピペラジンジオン、ピリダジノン、およびピリミジノン(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、およびバルビツール酸；
縮合複素環、例えばオキシンドール、プリノン(例えばグアニン)、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピロン(例えば、クマリン);
環状無水物(環中に-C(=O)-O-C(=O)-がある)、限定はされないが、無水マレイン酸、無水コハク酸、および無水グルタル酸など；
環状炭酸(環中に-O-C(=O)-O-がある)、例えば、炭酸エチレン、および炭酸1、2-プロピレン；
イミド(環中に-C(=O)-NR-C(=O)-がある)、限定はされないが、スクシニミド、マレイミド、フタルイミド、およびグルタルイミドなど；
ラクトン(環状エステル、環中に-O-C(=O) -がある)、限定はされないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)、およびε-カプロラクトンなど;
ラクタム(環状アミド、環中に-NR-C(=O)-がある)、限定はされないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム、およびε-カプロラクタムなど;
環状カルバメート(環中に-O-C(=O)-NR-がある)、例えば2-オキサゾリドン;
環状尿素(環中に-NR-C(=O)-NR-がある)、例えば2-イミダゾリドン、およびピリミジン-2、4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)。
【００６１】
C_5-20 アリール：本明細書で用いている「C_5-20 アリール」という用語は、C_5-20 芳香族化合物の芳香環の原子から水素原子1個を除去することによって得られた1価の分子部分を意味し、該化合物は環を1つ、または2個以上有し(例えば、縮合環)、5から20個の環の原子を有し、それらの環の少なくとも1個が芳香環である。好ましくは、環は各々が5から7個の環の原子を有する。
【００６２】
環の原子は「カルボアリール基」中のように全て炭素原子とすることができ、そのような場合には、その基は「C_5-20 カルボアリール」基と呼ぶことができ、それが好都合である。
【００６３】
環の原子にヘテロ原子を持たないC_5-20アリール基(すなわち、C_5-20 カルボアリール基)の例としては、限定はされないが、ベンゼン(すなわちフェニル)(C₆)、ナフタレン(C₁₀)、アントラセン(C₁₄)、フェナントレン(C₁₄)、ナフタセン(C₁₈)、およびピレン(C₁₆)に由来する基が挙げられる。
【００６４】
縮合環を含み、そのうちの1つが芳香環でないアリール基の例としては、限定はされないが、インデンおよびフルオレン由来の基が挙げられる。
【００６５】
あるいはまた、その環の原子には1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、そのようなヘテロ原子としては、限定はされないが、「ヘテロアリール基」中のように、酸素、窒素、およびイオウが挙げられる。この場合には、その基は「C_5-20ヘテロアリール」基と呼ぶことができ、それが好都合であり、ここで「C_5-20」とは、環の原子数を、それが炭素原子、ヘテロ原子のいずれであっても、示すものである。好ましくは環の各々は5から7個の環の原子を有し、そのうちの0から4個は環のヘテロ原子である。
【００６６】
C_5-20ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、フラン(オキソール)、チオフェン(チオール)、ピロール(アゾール)、イミダゾール(1、3-ジアゾール)、ピラゾール(1、2-ジアゾール)、トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、およびオキサトリアゾール由来のC₅ヘテロアリール基；ならびにイソキサジン、ピリジン(アジン)、ピリダジン(1、2-ジアジン)、ピリミジン(1、3-ジアジン；例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1、4-ジアジン)、トリアジン、テトラゾール、およびオキサジアゾール(フラザン)由来のC₆ヘテロアリール基が挙げられる。
【００６７】
縮合環を含んでいるC_5-20ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール由来のC₉複素環基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン由来のC₁₀複素環基；カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン由来のC₁₃複素環基；アクリジン、キサンテン、フェノキサチン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン由来のC₁₄複素環基が挙げられる。
【００６８】
上記のC_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、およびC_5-20アリール基は、それらが単独で存在するかまたは別の置換基の一部となっているかにかかわらず、それらをそれら自体および下記に列挙した追加の置換基から選択された1つ以上の基で任意に置換することができる。
【００６９】
ハロ：-F、-Cl、-Br、および-I。
【００７０】
ヒドロキシ：-OH。
【００７１】
エーテル：-OR、ここでRはエーテル置換基、例えば、C_1-7アルキル基(これはC_1-7アルコキシとも呼ばれ、下記に述べる)、C_3-20ヘテロシクリル基(これはC_3-20 ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる)、またはC_5-20アリール基(これはC_5-20アリールオキシ基とも呼ばれる)であり、好ましくは、C_1-7アルキル基である。
【００７２】
C_1-7 アルコキシ：-OR、ここでRはC_1-7アルキル基である。C_1-7アルコキシ基の例としては、限定はされないが、-OCH₃(メトキシ)、-OCH₂CH₃(エトキシ)および-OC(CH₃)₃ (tert-ブトキシ)が挙げられる。
【００７３】
C_1-2 アルキジオキシレン（alkdioxylene）：本明細書で用いている「C_1-2 アルキジオキシレン」という用語は、1個または2個の炭素原子を有するC_1-2炭化水素ジオール化合物の2個の異なるアルコール基の各々から2個の水素原子を除去すること、すなわちCH₂(OH)₂およびHO-CH₂-CH₂-OHから-O-CH₂-O-および-O-CH₂-CH₂-O-を形成させることによって得られる二座の分子部分を意味する。
【００７４】
オキソ(ケト、-オン)： =O。置換基としてオキソ基(=O)を有する環状化合物および/または基の例としては、限定はされないが、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなど炭素環化合物；ピロン、ピロリドン、ピラゾロン、ピラゾリノン、 ピペリドン、ピペリジンジオン、ピペラジンジオン、およびイミダゾリドンなどの複素環化合物；無水環状化合物としては、限定はされないが、無水マレイン酸および無水コハク酸が挙げられ；環状炭酸化合物、例えば炭酸プロピレン；イミドとしては、限定はされないが、スクシンイミドおよびマレイミドが挙げられ；ラクトン(環状エステル、環中に-O-C(=O)-がある)としては、限定はされないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン、およびε-カプロラクトンが挙げられる; ならびにラクタム(環状アミド、環中に-NR-C(=O)-がある)としては、限定はされないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム、およびε-カプロラクタムが挙げられる。
【００７５】
イミノ(イミン)： =NR、 ここでRはイミノ置換基、例えば、水素、C_1-7 アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20 アリール基であり、好ましくは水素またはC_1-7 アルキル基である。エステル基の例としては、限定はされないが、=NH、=NMe、=NEt、及び =NPhが挙げられる。
【００７６】
ホルミル(カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド)：-C(=O)H。
【００７７】
アシル(ケト)：-C(=O)R、ここでRはアシル置換基で、例えば、C_1-7アルキル基(C_1-7アルキルアシルまたはC_1-7アルカノイルとも呼ばれる)、C_3-20ヘテロシクリル基(C_3-20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる)、またはC_5-20アリール基(C_5-20アリールアシルとも呼ばれる)、好ましくは、C_1-7アルキル基である。アシル基の例としては、限定はされないが、-C(=O)CH₃ (アセチル)、-C(=O)CH₂CH₃(プロピオニル)、-C(=O)C(CH₃)₃(ブチリル)、および-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)が挙げられる。
【００７８】
カルボキシ(カルボン酸)：-COOH。
【００７９】
エステル(カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル)：-C(=O)OR、ここでRはエステル置換基で、例えば、C_1-7 アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20 アリール基であり、 好ましくはC_1-7アルキル基である。エステル基の例としては、限定はされないが、-C(=O)OCH₃、-C(=O)OCH₂CH₃、-C(=O)OC(CH₃)₃、および-C(=O)OPhが挙げられる。
【００８０】
アシルオキシ(逆行エステル)：-OC(=O)R、ここでRはアシルオキシ置換基で、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、限定はされないが、-OC(=O)CH₃(アセトキシ)、-OC(=O)CH₂CH₃、-OC(=O)C(CH₃)₃、-OC(=O)Ph、および-OC(=O)CH₂Phが挙げられる。
【００８１】
アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド)：-C(=O)NR¹R²、 ここでR¹およびR²は独立にアミノ置換基で、それはアミノ基について定義される。アミド基の例としては、限定はされないが、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)NHCH₂CH₃、および-C(=O)N(CH₂CH₃)₂が挙げられ、ならびに、アミド基であって、R¹とR²がそれらが付着している窒素原子とともに複素環構造を形成し、それは例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニル中に存在する構造のようなものが挙げられる。
【００８２】
アシルアミド(アシルアミノ)：-NR¹C(=O)R²、ここでR¹はアミド置換基で、例えば、水素、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20 アリール基で、好ましくは水素またはC_1-7 アルキル基であり、R²はアシル置換基で、例えばC_1-7 アルキル基、C_3-20 ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基で、好ましくは、水素またはC_1-7 アルキル基である。アシルアミド基の例としては、限定はされないが、-NHC(=O)CH₃、-NHC(=O)CH₂CH₃、および-NHC(=O)Phが挙げられる。R¹とR² は一緒に環状構造をとることができ、それは例えば、スクシニミジル、マレイミジル、およびフタルイミジル中に存在する構造のようなものである：
【化１５】

【００８３】
チオアミド(チオカルバミル)：-C(=S)NR¹R²、ここでR¹とR²は独立にアミノ置換基で、それはアミノ基で定義されるとおりのものである。アミド基の例としては、限定はされないが、-C(=S)NH₂、-C(=S)NHCH₃、-C(=S)N(CH₃)₂、および-C(=S)NHCH₂CH₃が挙げられる。
【００８４】
テトラゾリル：4個の窒素原子と1個の炭素原子を有する5員の芳香環である。
【化１６】

【００８５】
アミノ：-NR¹R²、ここでR¹とR²は独立にアミノ置換基で、例えば、水素、C_1-7アルキル基(C_1-7アルキルアミノまたはジ-C_1-7アルキルアミノとも呼ばれる)、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくは水素またはC_1-7アルキル基であり、または環状アミノ基の場合には、R¹とR²は、それらが結合している窒素原子とともに、4から8個の環の原子を有する複素環を形成する。アミノ基の例としては、限定はされないが、-NH₂、-NHCH₃、-NHC(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、および-NHPhが挙げられる。環状アミノ基の例としては、限定はされないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられる。
【００８６】
イミノ：=NR、 ここでRはイミノ置換基で、例えば、水素、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくは水素またはC_1-7アルキル基である。
【００８７】
アミジン：-C(=NR)NR₂、ここでRは各々アミジン置換基で、例えば、水素、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくは水素またはC_1-7アルキル基である。アミジン基の一例は-C(=NH)NH₂である。
【００８８】
ニトロ：-NO₂。
【００８９】
ニトロソ：-NO。
【００９０】
アジド：-N₃。
【００９１】
シアノ(ニトリル、カルボニトリル)：-CN。
【００９２】
イソシアノ：-NC。
【００９３】
シアナート：-OCN。
【００９４】
イソシアナート：-NCO。
【００９５】
チオシアノ(チオシアナート)：-SCN。
【００９６】
イソチオシアノ(イソチオシアナート)：-NCS。
【００９７】
スルフヒドリル(チオール、メルカプト)：-SH。
【００９８】
チオエーテル(スルフィド)：-SR、ここでRはチオエーテル置換基で、例えば、C_1-7アルキル基(C_1-7アルキルチオ基とも呼ばれる)、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基である。C_1-7アルキルチオ基の例としては、限定はされないが、-SCH₃および-SCH₂CH₃が挙げられる。
【００９９】
ジスルフィド：-SS-R、ここでRはジスルフィド置換基で、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基(本明細書ではC_1-7アルキルジスルフィドとも呼ぶ)である。C_1-7アルキルジスルフィド基の例としては、限定はされないが、-SSCH₃および-SSCH₂CH₃が挙げられる。
【０１００】
スルホン(スルホニル)：-S(=O)₂R、ここでRはスルホン置換基で、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基である。スルホン基の例としては、限定はされないが、-S(=O)₂CH₃(メタンスルホニル、メシル)、-S(=O)₂CF₃(トリフリル)、-S(=O)₂CH₂CH₃、-S(=O)₂C₄F₉(ノナフリル)、-S(=O)₂CH₂CF₃ (トレシル)、-S(=O)₂Ph(フェニルスルホニル)、4-メチルフェニルスルホニル(トシル)、4-ブロモフェニルスルホニル(ブロシル)、および4-ニトロフェニル(ノシル)が挙げられる。
【０１０１】
スルフィン(スルフィニル、スルホキシド)：-S(=O)R、ここでRはスルフィン置換基で、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基である。スルフィン基の例としては、限定はされないが、-S(=O)CH₃および-S(=O)CH₂CH₃が挙げられる。
【０１０２】
スルホニルオキシ：-OS(=O)₂R、ここでRはスルホニルオキシ置換基で、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、限定はされないが、-OS(=O)₂CH₃および-OS(=O)₂CH₂CH₃が挙げられる。
【０１０３】
スルフィニルオキシ：-OS(=O)R、ここでRはスルフィニルオキシ置換基で、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定はされないが、-OS(=O)CH₃および-OS(=O)CH₂CH₃が挙げられる。
【０１０４】
スルフアミノ：-NR¹S(=O)₂OH、ここでR¹はアミノ置換基で、アミノ基について定義されるものである。スルフアミノ基の例としては、限定はされないが、-NHS(=O)₂OHおよび-N(CH₃)S(=O)₂OHが挙げられる。
【０１０５】
スルホンアミノ：-NR¹S(=O)₂R、ここでR¹はアミノ置換基で、アミノ基について定義されるものであり、Rはスルホンアミノ置換基であり、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定はされないが、-NHS(=O)₂CH₃および-N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅が挙げられる。
【０１０６】
スルフィンアミノ：-NR¹S(=O)R、ここでR¹はアミノ置換基で、アミノ基で定義されるものであり、Rはスルフィンアミノ置換基で、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、限定はされないが、-NHS(=O)CH₃および-N(CH₃)S(=O)C₆H₅が挙げられる。
【０１０７】
スルファミル：-S(=O)NR¹R²、ここでR¹およびR²は独立にアミノ置換基で、アミノ基で定義されるものである。スルファミル基の例としては、限定はされないが、-S(=O)NH₂、-S(=O)NH(CH₃)、-S(=O)N(CH₃)₂、-S(=O)NH(CH₂CH₃)、-S(=O)N(CH₂CH₃)₂、および-S(=O)NHPhが挙げられる。
【０１０８】
スルホンアミノ：-NR¹S(=O)₂R、ここでR¹はアミノ置換基で、アミノ基で定義されるものであり、Rはスルホンアミノ置換基であり、例えば、C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくはC_1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定はされないが、-NHS(=O)₂CH₃および-N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅が挙げられる。スルホンアミノ基の特別なクラスのものは、スルタム由来のもので、それらの基ではR¹およびRのうちの1つはC_5-20アリール基で、好ましくはフェニルであり、他方、R¹およびRのうちのもう一方はC_5-20アリール基と結合した二座の基で、例えばC_1-7アルキル基由来の二座の基などである。そのような基の例としては、限定はされないが：
【化１７】

【０１０９】
2、3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾール-1、1-ジオキシド-2-イル
【化１８】

【０１１０】
1、3-ジヒドロ-ベンゾ[c]イソチアゾール-2、2-ジオキシド-1-イル
【化１９】

【０１１１】
3、4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1、2]チアジン-1、1-ジオキシド-2-イル
ホスホルアミダイト：-OP(OR¹)-NR²₂、R¹およびR²はホスホルアミダイト置換基で、例えば、-H、(任意で置換された)C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくは-H、C_1-7アルキル基、またはC_5-20アリール基である。ホスホルアミダイト基の例としては、限定はされないが、-OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂、および-OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂が挙げられる。
【０１１２】
ホスホルアミデート:-OP(=O)(OR¹)-NR²₂、ここでR¹ およびR²はホスホルアミデート置換基で、例えば、-H、(任意で置換された)C_1-7アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基、またはC_5-20アリール基であり、好ましくは-H、C_1-7アルキル基、またはC_5-20アリール基である。ホスホルアミデート基の例としては限定はされないが、-OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂、および、-OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂が挙げられる。
【０１１３】
多くの場合、置換基はそれ自体を置換されたものとすることができる。例えば、C_1-7アルコキシ基は、例えば、C_1-7アルキルで置換することができ(C_1-7アルキル-C_1-7アルコキシ基とも呼ばれる)、 また例えば、シクロヘキシルメトキシ、C_3-20ヘテロシクリル基で置換することができ(C_5-20アリール-C_1-7アルコキシ基とも呼ばれる)、また例えば、フタルイミドエトキシ、またはC_5-20アリール基で置換することができ(C_5-20アリール-C_1-7アルコキシ基とも呼ばれる)、また例えば、ベンジルオキシで置換することができる。
【０１１４】
含まれる他の形態
これら置換基の公知のイオン形態、塩、溶媒和物および保護形態が上記に含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）に言及する場合は、それのアニオン（カルボン酸イオン）型（−ＣＯＯ⁻）、塩または溶媒和物、ならびに従来の保護形態も含むものである。同様に、アミノ基に言及する場合、そのアミノ基のプロトン化形態（−Ｎ^＋ＨＲ^１Ｒ^２）、塩または溶媒和物、例えば塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護形態を含むものである。同様に、水酸基に言及する場合、それのアニオン型（−Ｏ⁻）、塩または溶媒和物、ならびに水酸基の従来の保護形態も含むものである。
【０１１５】
異性体、塩、溶媒和物、保護された形態、およびプロドラッグ
ある種の化合物は、1種以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座異性体、およびアノマーの形態で存在することができ、そのようなものとしては、限定はされないが、シス-およびトランス-形；E-およびZ-形；c-、t-、およびr-形；エンドおよびエキソ形；R-、S-、およびメソ-形；D-およびL-形；d-およびl-形；(＋)および(−)形；ケト-、エノール-、およびエノラート-形；シン-およびアンチ-形；シンクリナル-およびアンチクリナル-形；α-およびβ-形；アキシアルおよびエクイトリアル形；舟形、いす形、ねじれ形、封筒形、半いす形；ならびにこれらの組み合わせが含まれ、以後これらを集合的に「異性体」と呼ぶ。
【０１１６】
互変異性体について下記で述べることを除いて、本明細書で用いている「異性体」という用語からは構造的(または構成的)異性体(すなわち、原子の空間的位置のみが異なっているのではなく、原子間の結合状態が異なっている異性体)は特に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、-OCH₃、について述べる場合、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、-CH₂OH、はその意味の中に含まれない。
【０１１７】
同様に、オルトクロロフェニルについて述べる場合にはその構造異性体であるメタクロロフェニルはその意味の中に含まれない。しかしあるクラスの構造について述べる場合、そのクラスに分類される、構造異性体を含めることはできる(例えば、C_1-7アルキルにはn-プロピルおよびイソプロピルが含まれ;ブチルにはn-、iso-、sec-、およびtert-ブチルが含まれ;メトキシフェニルにはオルト-、メタ-、およびパラ-メトキシフェニルが含まれる)。
【０１１８】
上記の除外には、例えば、下記の互変異性体のペア：ケト/エノール(下記に図示している)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、およびニトロ/aci-ニトロなどにおけるような、例えば、ケト形、エノール形、およびエノラート形などの互変異性体は関係しない。
【化２０】

【０１１９】
「異性体」という用語には1個以上の同位体を含んでいる化合物が特に含まれていることに留意されたい。例えば、Hはどのような同位体の形態でもよく、そのようなものとしては¹H、 ²H(D)、および ³H(T)が含まれ; Cはどのような同位体の形態でもよく、そのようなものとしては¹²C、¹³C、および¹⁴Cが含まれ; Oはどのような同位体の形態でもよく、そのようなものとしては¹⁶Oおよび¹⁸Oが含まれ;ならびに類似のものが含まれる。
【０１２０】
特に断らない限りは、特定の化合物に関して述べたことはそれの異性体の全てを含んだ言及であり、そのような異性体としてはラセミ体およびその他のそれらの混合物を(全体として、または部分として)含んでいる。そのような異性体の調製(例えば、不斉合成)および分離(例えば、分別結晶およびクロマトグラフィー)の方法は当業界で既知であるか、または本明細書に記載のもしくは既知の方法を既知の様式で改変することによって容易に得ることができる。
【０１２１】
特に断らない限りは、ある特定の化合物についての言及は、例えば下記のような、その化合物のイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態のものを含んだ言及である。
【０１２２】
活性化合物の対応する塩、たとえば製薬上許容される塩を調製し、精製し、および/または取り扱うことが好都合または望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例については、Berge ら, 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”, J.Pharm. Sci., Vol. 66, pp.1-19に述べられている。
【０１２３】
例えば、該化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性となりうる官能基を有している場合(例えば、-COOHは-COO^-となりうる)、適切な陽イオンと塩を形成することができる。適切な無機陽イオンの例としては、限定はされないが、Na⁺およびK⁺などのアルカリ金属イオン、Ca²⁺およびMg²⁺などのアルカリ土類の陽イオン、ならびにAl³⁺などのその他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、限定はされないが、アンモニウムイオン(すなわち、NH₄⁺)および置換されたアンモニウムイオン(例えば、NH₃R⁺、 NH₂R₂⁺、 NHR₃⁺、 NR₄⁺)が挙げられる。いくつかの適切な置換されたアンモニウムイオンの例としては次のものに由来するものが挙げられる：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびに、リシンやアルギニンなどのアミノ酸が挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はN(CH₃)₄⁺である。
【０１２４】
該化合物が陽イオン性、または陽イオンとなりうる官能基(例えば、-NH₂は-NH₃⁺となりうる)を有している場合には、適切な陰イオンと塩を形成させることができる。適切な無機陰イオンとしては、限定はされないが、次の無機酸由来のものが挙げられる: 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、およびホスホン酸。適切な有機陰イオンとしては、限定はされないが、次の有機酸由来のものが挙げられる:酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸、およびグルコン酸。適切なポリマー性陰イオンとしては、限定はされないが、次のポリマー性の酸由来のものが挙げられる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０１２５】
該活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、および/または取り扱うことが好都合または望ましいことがある。本明細書では「溶媒和物」という用語は、従来通り、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との複合体を意味するために用いられる。その溶媒が水である場合は、溶質は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、などの水和物を意味するものであることが好都合であり得る。
【０１２６】
該活性化合物の化学的に保護された形態のものを調製し、精製し、および/または取り扱うことが好都合または望ましいであろう。本明細書で用いている「化学的に保護された形態」という用語は、1つ以上の反応性の官能基が望ましくない化学反応から保護されている化合物、すなわち、保護された形態または保護基を有する形態の化合物を意味する(マスクされた、もしくはマスク基を有する形態、または、ブロックされた、もしくはブロック基を有する形態としても知られている)。反応性の官能基を保護することによって他の保護されていない反応性官能基の関与する反応を保護基に影響を与えることなく行うことができる：その保護基は、通常はその後のステップで、その分子の残りの部分に実質的な影響を与えることなく除去される。例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis" (T.GreenとP.Wuts, Wiley, 1999)を参照せよ。
【０１２７】
例えば、ヒドロキシル基はエーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R)で保護することができ、例えば:t-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、もしくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルもしくはt-ブチルジメイｔルシリルエーテル;またはアセチルエステル(-OC(=O)CH₃、-OAc)などのように保護することができる。
【０１２８】
例えば、アルデヒド基またはケトン基はそれぞれアセタールまたはケタールとして保護することができ、それらではカルボニル基(>C=O)は、例えば第一級アルコールと反応させることによってジエーテル(>C(OR)₂)に転換されている。このようなアルデヒド基またはケトン基は酸の存在下で大過剰の水を用いて加水分解させることによって容易に再生される。
【０１２９】
例えば、アミン基は、例えば、アミドまたはウレタンとして保護することができ、例えば：メチルアミド(-NHCO-CH₃);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz);t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc);2-ビフェニル-2-プロポキシアミド (-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc);9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)；6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)；2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)；2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)；アリルオキシアミド(-NH-Alloc)；2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec); または、それが適切である場合には、N-オキシド (>NO・)などのように保護することができる。
【０１３０】
例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができ、例えば:C_1-7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t-ブチルエステル);C_1-7ハロアルキルエステル(例えば、C_1-7トリハロアルキルエステル);トリC_1-7アルキルシリル-C_1-7アルキルエステル;またはC_5-20アリール-C_1-7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル);またはアミド、例えばメチルアミドなどのように保護することができる。
【０１３１】
例えば、チオール基はチオエーテル(-SR)として保護することができ、例えば：ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル(-S-CH₂NHC(=O)CH₃)などのように保護することができる。
【０１３２】
該活性化合物のプロドラッグの形態のものを調製し、精製し、および/または取り扱うことが好都合または望ましいことがある。本明細書で用いている「プロドラッグ」という用語は、代謝されたときに(例えば、in vivoで)所望の活性化合物をもたらす化合物を意味する。典型的には、該プロドラッグは不活性、または該活性化合物よりも活性が低いが、取り扱い、投与、または代謝における性質の点で利点のあるものである。
【０１３３】
例えば、プロドラッグのいくつかのものは活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される、代謝系で不安定なエステル)である。代謝の際にそのエステル基(-C(=O)OR)は切断されて活性の薬物がもたらされる。そのようなエステルは、例えば、親の化合物中のカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかを、それが適切である場合には、親の化合物中に存在するほかの反応性の基を全てまず保護した後にエステル化し、続いて必要に応じて脱保護することにより作成することができる。そのような代謝系で不安定なエステルの例としては、RがC_1-7アルキル(例えば、-Me, -Et); C_1-7アミノアルキル(例えば、アミノエチル;2-(N、N-ジエチルアミノ)エチル;2-(4-モルホリノ)エチル);およびアシルオキシ-C_1-7アルキル (例えば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;例えば、ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1-アセトキシエチル;1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボニルオキシエチル;1-(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル; 1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル;1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル;1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル;(4-テトラヒドロピラニルオキシ) カルボニルオキシメチル;1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ) カルボニルオキシエチル;(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)が挙げられる。
【０１３４】
また、プロドラッグのいくつかは酵素によって活性化されて、活性化合物または、さらに化学反応を経ることによって活性化合物がもたらされる化合物がもたらされる。例えば、そのようなプロドラッグは糖誘導体もしくはその他のグリコシドコンジュゲートとすることができ、またはアミノ酸エステル誘導体とすることができる。
【０１３５】
さらなる好ましいもの
下記の好ましいものは、本発明の各種態様において異なっていても良く、互いに組み合わされても良い。
【０１３６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸでは、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子とともに、４〜８個の原子の複素環を形成している。それは、少なくとも１個の窒素環原子を持たなければならない上記で定義のＣ_４−２０複素環基（最小４個の環原子の場合を除く）の一部を形成することができる。Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子とともに、５、６または７個の原子、より好ましくは６個の環原子を有する複素環を形成していることが好ましい。
【０１３７】
窒素原子１個を有する単環には、アゼチジン、アゼチジン、ピロリジン（テトラヒドロピロール）、ピロリン（例：３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロリン）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンおよびアゼピンなどがあり；窒素原子２個には、イミダゾリジン、ピラゾリジン（ジアゾリジン）、イミダゾリン、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）およびピペラジンなどがあり；窒素１個および酸素１個には、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジンおよびオキサジンなどがあり；窒素１個および硫黄１個には、チアゾリン、チアゾリジおよびチオモルホリンなどがある。
【０１３８】
好ましい環は、前記窒素以外に１個のヘテロ原子を有するものであり、特には好ましいヘテロ原子は酸素および硫黄である。従って、好ましい基には、モルホリノ、チオモルホリノ、チアゾリニルなどがある。別のヘテロ原子を含まない好ましい基には、ピロリジノなどがある。
【０１３９】
最も好ましい基は、モルホリノおよびチオモルホリノである。
【０１４０】
上記のように、これらの複素環基自体が置換されていても良く、好ましい種類の置換基はＣ_１−７アルキル基である。複素環基がモルホリノである場合、置換基は好ましくはメチルまたはエチルであり、より好ましくはメチルである。単一のメチル置換基が、最も好ましくは２位にある。
【０１４１】
上記で挙げた単環基だけでなく、架橋部を有する環も想定される。基が窒素および酸素原子を有するその種の環の例には、下記のものがある。
【化２１】

【０１４２】
これらはそれぞれ、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］へキス−３−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルおよび７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イルと命名される。
【０１４３】
第１の態様
好ましくはＲ^Ｎ１は、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基およびエステル基から選択される。
【０１４４】
Ｒ^Ｎ１が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、それは好ましくは置換されていても良いＣ_１−４アルキル基であり、より好ましくは置換されていても良いＣ_１−２アルキル基である。適宜の置換基は好ましくは、ヒドロキシル、Ｃ_１−７アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、アシルおよびアミドから選択される。
【０１４５】
Ｒ^Ｎ１が置換されていても良いＣ_５−７アリール基である場合、それは好ましくは置換されていても良いカルボアリールまたはヘテロアリール（１個または２個の窒素環原子を有する）基であり、より好ましくは置換されていても良いフェニル、ピリジルまたはピリミジル基である。さらに好ましくは、Ｃ_５−７アリール基は未置換である。
【０１４６】
Ｒ^Ｎ１がアシル基である場合、そのアシル置換基は好ましくはＣ_１−７アルキル基（より好ましくはＣ_１−４アルキル、例えばメチル）またはＣ_５−７アリール基（より好ましくはＣ_５−６アリール、例えばフラニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル）である。
【０１４７】
Ｒ^Ｎ１がエステル基である場合、そのエステル置換基は好ましくは、Ｃ_１−７アルキル基（より好ましくはＣ_１−４アルキル、例えばメチル、ｔ−ブチル）である。
【０１４８】
特に好ましいＲ^Ｎ１基には、２−フルオロフェニルおよびフラン−２−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
第２の態様
Ｒ^Ｃ１は好ましくは、式ＩＩａのものである。
【０１５０】
Ｒ^Ｃ１が−ＮＲ^３Ｒ^４である場合、Ｒ^３およびＲ^４は好ましくは、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、より好ましくは置換されていても良いＣ_１−４アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４のうちの一方または両方が水素である。
【０１５１】
Ｒ^Ｃ２は好ましくは、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基およびエステル基から選択され、より好ましくは置換されていても良いＣ_１−７アルキル基および置換されていても良いＣ_３−２０複素環基から選択される。
【０１５２】
Ｒ^Ｃ２がエステル基である場合、そのエステル置換基は好ましくはＣ_１−７アルキル基（より好ましくはＣ_１−４アルキル基、例えばメチル）である。
【０１５３】
Ｒ^Ｃ２が置換されていても良いＣ_３−２０複素環基である場合、それは好ましくは置換されていても良いＣ_５−７複素環基であり、より好ましくは少なくとも１個の窒素環原子を有する（例えば４−ピペリジル）。
【０１５４】
Ｒ^Ｃ２が置換されていても良いＣ_５−２０アリール基である場合、それは好ましくは置換されていても良いＣ_５−６アリール基である。より好ましくはそれは、置換されていても良いフェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を有するＣ_５−６ヘテロアリール基（例えばピリジル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２−ジアゾリル）から選択される。
【０１５５】
Ｒ^Ｃ２が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、それは好ましくは置換されていても良いＣ_１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル）である。好ましい適宜の置換基には、アミノ、チオエーテル、エステル、Ｃ_５−２０アリール、Ｃ_３−２０複素環、アシルオキシ、エーテルおよびアルコキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５６】
１実施形態において、Ｒ^Ｃ２は下記式ＩＩｂのものである。
【化２２】

【０１５７】
式中、
ｒは１〜３（より好ましくは１または２）であり；
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【０１５８】
より好ましくはＲ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【０１５９】
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、他方は好ましくはＨである。その置換されていても良いＣ_１−７アルキル基は好ましくは、置換されていても良いＣ_１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）である。適宜の置換基は好ましくは、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_３−２０複素環（より好ましくはＣ_５−７複素環）およびＣ_５−２０アリール（より好ましくはＣ_５−７アリール）から選択される。
【０１６０】
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している場合、その環は好ましくは６個または７個の環原子を有し、より好ましくはピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルホリノから選択される。その複素環がピペラジンまたはホモピペラジンである場合、他の窒素環原子は、例えば置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基によって置換されていても良い。これらの可能な置換基のうち、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基（例えばメチル）、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基（例えばフェニル）およびアシル基がより好ましい。
【０１６１】
第３の態様
Ｒ^Ｃ３は下記式のものであることができる。
【化２３】

【化２４】

【０１６２】
ｒ＝０であることが好ましい。
【０１６３】
より好ましくはＲ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【０１６４】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、他方は好ましくはＨである。置換されていても良いＣ_１−７アルキル基は好ましくは、置換されていても良いＣ_１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）である。適宜の置換基は好ましくは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_３−２０複素環（より好ましくはＣ_５−７複素環）およびＣ_５−２０アリール（より好ましくはＣ_５−７アリール）から選択される。
【０１６５】
１実施形態では、Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が、上記で定義の式ＩＩｂのものである。
【化２５】

【０１６６】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している場合、その環は好ましくは６個または７個の環原子を有し、より好ましくはピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルホリノから選択される。その複素環がピペラジンまたはホモピペラジンである場合、他の窒素環原子は、例えば置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基によって置換されていても良い。これらの可能な置換基のうち、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基（例えばメチル）、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基（例えばフェニル）およびアシル基がより好ましい。
【０１６７】
第４の態様
Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８は好ましくは、独立に水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基および置換されていても良いＣ_３−２０複素環基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【０１６８】
より好ましくはＲ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【０１６９】
Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、他方は好ましくはＨである。置換されていても良いＣ_１−７アルキル基は好ましくは、置換されていても良いＣ_１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）である。適宜の置換基は好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ_４−７シクロアルキル、Ｃ_３−２０複素環（より好ましくはＣ_５−７複素環）およびＣ_５−２０アリール（より好ましくはＣ_５−７アリール）から選択される。
【０１７０】
１実施形態では、Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８のうちの一方が、上記で定義の下記式ＩＩｂのものである。
【化２６】

【０１７１】
Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している場合、その環は好ましくは５〜７個の環原子を有し、より好ましくはピロール、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルホリノから選択される。その複素環がピペラジンまたはホモピペラジンである場合、他の窒素環原子が、例えば置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基によって置換されていても良い。これらの可能な置換基のうち、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基（例えばメチル）、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基（例えばフェニル）およびアシル基がより好ましい。その複素環が別の窒素環原子を持たない場合、その環は、例えばＣ_１−７アルキル、アミド、ヒドロキシおよびエステルなど（これらに限定されるものではない）の１以上の置換基によってさらに置換されていても良い。
【０１７２】
第５の態様
Ｒ^Ｎ９は好ましくは、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基，またはアシル基から選択されただしＲ^Ｎ９は未置換メチル基ではない。
【０１７３】
Ｒ^Ｎ９が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、それは好ましくは、置換されていても良いＣ_１−４アルキル基であり、より好ましくは置換されていても良いＣ_１−２アルキル基である。適宜の置換基は好ましくは、ヒドロキシル、Ｃ_１−７アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、アシルおよびアミドから選択される。
【０１７４】
Ｒ^Ｎ９が置換されていても良いＣ_５−７アリール基である場合、それは好ましくは、置換されていても良いカルボアリールまたはヘテロアリール（１個または２個の窒素環原子を有する）基であり、より好ましくは置換されていても良いフェニル、ピリジルまたはピリミジル基である。そのＣ_５−７アリール基が未置換であることがさらに好ましい。
【０１７５】
Ｒ^Ｎ９がアシル基である場合、そのアシル置換基は好ましくは、Ｃ_１−７アルキル基（より好ましくはＣ_１−４アルキル、例えばメチル）またはＣ_５−７アリール基（より好ましくはＣ_５−６アリール、例えばフラニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル）である。
【０１７６】
特に好ましいＲ^Ｎ９基には、４−フルオロフェニル、エチルおよび２−（２′−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７７】
第６の態様
Ｒ^Ｃ４は下記式のものであることができる。
【化２７】

【０１７８】
ｒ＝０であることが好ましい。
【０１７９】
より好ましくはＲ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【０１８０】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、他方は好ましくはＨである。その置換されていても良いＣ_１−７アルキル基は好ましくは、置換されていても良いＣ_１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）である。適宜の置換基は好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルコキシ（例えばメトキシ）、チオール、Ｃ_１−７チオエーテル（例えば−ＳＭｅ）、アミノ、エステル（好ましくはＣ_１−７アルキルエステル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ）、シアノ、Ｃ_３−２０複素環（より好ましくはＣ_５−７複素環）およびＣ_５−２０アリール（より好ましくはＣ_５−７アリール）から選択される。
【０１８１】
１実施形態では、Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が、上記で定義の式ＩＩｂのものである。
【化２８】

【０１８２】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している場合、その環は好ましくは６個または７個の環原子を有し、より好ましくはピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルホリノから選択される。その複素環がピペラジンまたはホモピペラジンである場合、他の窒素環原子は、例えば置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基によって置換されていても良い。これらの可能な置換基のうち、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基（例えばメチル）、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基（例えばフェニル）およびアシル基がより好ましい。
【０１８３】
第７の態様
好ましくはＲ^Ｎ１０およびＲ^Ｎ１１は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【０１８４】
Ｒ^Ｎ１０およびＲ^Ｎ１１のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、他方は好ましくはＨである。置換されていても良いＣ_１−７アルキル基は好ましくは、置換されていても良いＣ_１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）である。適宜の置換基は好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＨ_２、Ｃ_１−７アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ_１−７チオエーテル（例えば−ＳＭｅ）、Ｃ_３−２０複素環（より好ましくはＣ_５−７複素環）およびＣ_５−２０アリール（より好ましくはＣ_５−７アリール）から選択される。
【０１８５】
Ｒ^Ｎ１０およびＲ^Ｎ１１が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している場合、その環は好ましくは６個または７個の環原子を有し、より好ましくはピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリノおよびチオモルホリノから選択される。これらの基は、例えば置換されていても良いＣ_１−７アルキルまたはアミド基によって置換されていても良い。その複素環がピペラジンまたはホモピペラジンである場合、他方の窒素環原子は、例えば置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基によって置換されていても良い。これらの可能な置換基のうち、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基（例えばメチル）、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基（例えばフェニル）およびアシル基がより好ましい。
【０１８６】
第８の態様
好ましくはＲ^Ｎ１２およびＲ^Ｎ１３は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。
【０１８７】
Ｒ^Ｎ１２およびＲ^Ｎ１３のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、他方は好ましくはＨである。置換されていても良いＣ_１−７アルキル基は好ましくは、置換されていても良いＣ_１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）である。適宜の置換基は好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＨ_２、Ｃ_１−７アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ_１−７チオエーテル（例えば−ＳＭｅ）、Ｃ_３−２０複素環（より好ましくはＣ_５−７複素環）およびＣ_５−２０アリール（より好ましくはＣ_５−７アリール）から選択される。
【０１８８】
Ｒ^Ｎ１２およびＲ^Ｎ１３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している場合、その環は好ましくは６個または７個の環原子を有し、より好ましくはピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリノおよびチオモルホリノから選択される。これらの基は、例えば置換されていても良いＣ_１−７アルキルまたはアミド基によって置換されていても良い。その複素環がピペラジンまたはホモピペラジンである場合、他の窒素環原子は、例えば置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基によって置換されていても良い。これらの可能な置換基のうち、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基（例えばメチル）、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基（例えばフェニル）およびアシル基がより好ましい。
【０１８９】
第９の態様
Ｒ^Ｃ５は下記式のものであることができる。
【化２９】

【０１９０】
ｑ＝２が好ましい。
【０１９１】
より好ましくはＲ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択される。
【０１９２】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基である場合、他方は好ましくはＨである。置換されていても良いＣ_１−７アルキル基は好ましくは、置換されていても良いＣ_１−４アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）である。適宜の置換基は好ましくは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_３−２０複素環（より好ましくはＣ_５−７複素環）およびＣ_５−２０アリール（より好ましくはＣ_５−７アリール）から選択される。
【０１９３】
略語
簡便のため、多くの化学部分を、公知の略称を用いて表し、それにはメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソ−プロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル（Ａｃ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｆ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９４】
簡便のため、多くの化合物を公知の略称を用いて表し、それにはメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソ−プロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテルまたはジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（メチレンクロライド、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９５】
合成経路
本発明の化合物は、パラジウム触媒カップリング反応、例えばスズキカップリングを用いる適切なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルへの２−クロロ−６−アミノ−ピラン−４−オンのカップリングによって合成することができる。
【０１９６】
２−クロロ−６−アミノ−ピラン−４−オン類の合成
これらは、下記の経路によって合成することができる。
【化３０】

【０１９７】
段階（ａ）で、フリーラジカル付加によってジケテンの炭素−炭素二重結合にＣＣｌ_４を付加させて、４−クロロ−４（２，２，２−トリクロロ−エチル）−オキセタン−２−オン（１）を得る。好適な開始剤には、ＢＣＨＰＯ（（ビス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート）などの過酸化物などがある。
【０１９８】
段階（ｂ）で、アミンＲ^１Ｒ^２ＮＨがカルボニル中心での求核攻撃によってラクトン環を開く。次に、生成したオキシアニオンが、α−炭素上の塩素原子と置き換わって、β−ケト−アミド中間体を生じる。さらにＨＣｌが脱離することで、最終的に５，５−ジクロロ−１−アミノ−ペント−４−エン−１，３−ジオンが得られる。この段階の好適な条件には、炭酸水素ナトリウムなどの塩基および脱水ジクロロメタンなどの溶媒などがある。
【０１９９】
段階（ｃ）で、５−クロロ基の一つをアミド部分の酸素によって置き換えることで閉環が起こってピラン−４−オン環が形成され、その反応は過塩素酸などのルイス酸によって触媒される。
【０２００】
アリールボロン酸類およびアリールボロン酸エステル類
適切なアリールボロン酸類およびアリールボロン酸エステル類は、下記の例に記載の経路のいずれかを用いることで合成することができる。一般的合成段階を下記に示す。
【０２０１】
アリールボロン酸エステルの合成
【化３１】

【０２０２】
（ａ）：ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ、ｄｐｐｆ、ピナコールジボラン、ＫＯＡｃ
式中、Ｒは基の残りの部分である。
【０２０３】
アリールボロン酸エステルは、テトラ（アルコキシ）ジボロン、例えばピナコールジボロンと適切なトリフ酸アリールまたはアリールハライドとのＰｄ（０）触媒交差カップリング反応によって形成することができる。好適な条件には、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆなどの触媒、ｄｐｐｆなどの追加配位子、塩基としての酢酸カリウムのジオキサン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中での使用などがある。
【０２０４】
この方法の例は、イシヤマらの報告（T Ishiyama, et al., Tet. Lett., vol. 38, no. 19, 3447-3450, 1997）およびジルーらの報告（A Giroux, et al., Tet. Lett., vol. 38, no. 22, 3841-3844, 1997）に記載されている。
【０２０５】
アリールボロン酸類の合成
【化３２】

【０２０６】
（ａ）：ｔ−ＢｕＬｉ、（ＥｔＯ）_３Ｂ
式中、Ｒは基の残りの部分である。
【０２０７】
ボロン酸は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムによる芳香環のリチウム化と、次に形成されたアニオンとホウ酸トリエチルなどのホウ酸アルキルで形成されたとの反応によって形成されて、所望のアリールボロン酸を得ることができる。
【０２０８】
パラジウム触媒カップリング
アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの２−クロロ−６−アミノ−ピラン−４−オンへのカップリングは、通常の条件、例えばパラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）および塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＴｌＯＨ、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、Ｋ_３ＰＯ_４）を用いて行うことができる。
【０２０９】
本発明の化合物の用途
本発明は、活性化合物、具体的には活性な２−アリール−６−アミノ−ピラン−４−オン類を提供する。
【０２１０】
本明細書で使用される「活性な」という用語は、ＡＴＭ活性を阻害することができる化合物に関するものであり、具体的には固有の活性を有する化合物（医薬）ならびにそのような化合物のプロドラッグの両方を含み、そのプロドラッグ自体はほとんど固有活性を示さないものであっても良い。
【０２１１】
特定の化合物が提供するＡＴＭ阻害を評価するのに用いることができる一つのアッセイについて、下記の例で説明する。
【０２１２】
本発明はさらに、細胞でのＡＴＭを阻害する方法であって、その細胞を好ましくは製薬上許容される組成物の形態での有効量の活性化合物と接触させる段階を有する方法を提供する。そのような方法は、in vitroまたはin vivoで行うことができる。
【０２１３】
例えば、細胞のサンプル（例えば、腫瘍から）をin vitroで増殖させ、活性化合物を、既知の治療効果を有する薬剤と併用して、その細胞と接触させ、その細胞に対する化合物の治療効果増強を観察する。
【０２１４】
本発明はさらに、ＡＴＭ活性を阻害する活性化合物、ならびにＡＴＭ活性の阻害方法であって、in vitroであるかin vivoであるかを問わず、有効量の活性化合物と細胞を接触させる段階を有する方法を提供する。
【０２１５】
本発明はさらに、ヒトまたは動物身体の治療方法で使用される活性化合物を提供する。そのような方法は、治療上有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、そのような被験者に対して投与する段階を有することができる。
【０２１６】
状態の治療の文脈で本明細書において使用される「治療」という用語は、ヒトであるか動物（例えば、獣医分野でのもの）であるかを問わず、何らかの所望の効果、例えば状態進行の抑制を達成する処置および治療に関するものであり、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の改善および状態の治癒などがある。予防的手段としての処置（すなわち、予防）も含まれる。
【０２１７】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、妥当な利益／危険比で、何らかの所望の治療効果を得る上で有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは製剤の量に関するものである。
【０２１８】
本明細書で使用される「補助剤」という用語は、公知の治療手段と組み合わせた活性化合物の使用に関するものである。そのような手段には、各種癌の治療で用いられる薬剤の細胞傷害的な使用法および／または電離放射線などがある。特に、活性化合物は、トポイソメラーゼ類の毒物および癌治療で用いられるＤＮＡ二本鎖切断を誘発する化学療法薬など（これらに限定されるものではない）の多くの癌化学療法の作用を強化することが知られている。本発明の化合物と併用することができるトポイソメラーゼＩ阻害薬には、例えばトポテカン（ハイカムチン）、イリノテカン（ＣＰＴ１１−カンプトサール）、ルビテカンおよびエキサテカンなどのカンプトテシン化合物などがある。本発明の化合物と併用することができる二重トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害薬には、ベンゾフェナインス（benzophenainse）、ＸＲ１１５７６／ＭＬＮ５７６およびベンゾピリドインドール類などがある。本発明の化合物と併用することができるトポイソメラーゼＩＩ阻害薬には、挿入剤およびＤＮＡ結合剤であるドキソルビシン、ダウノルビシン（Danorubicin）および他のルビシン類、アクリジン類（アムサクリン、ｍ−ＡＭＳＡ）、そしてミトキサントロンおよびＡＱ４などがある。トポイソメラーゼＩＩ阻害薬である非挿入剤には、エトプシドおよびテニポシド（エピポドフィロトキシン類）などがある。
【０２１９】
本発明者らは以前に、本発明のものと同様の構造のＡＴＭ阻害化合物が、１段階の細胞に基づく組込みアッセイ（ＬＵＣＩＡと称される）でレトロウィルスベクター形質導入を効率良く抑制し、マイクロモル以下の濃度での４日間複製アッセイでＨＩＶ−１感染を阻害し得ることを見出している。さらに、レトロウィルス組み込みに対するＡＴＭの効果はＤＮＡ−ＰＫ−欠乏バックグラウンドでのみ認められるであろうと結論づけているダニエル（Daniel）らの所見とは対照的に、この効果は機能的ＤＮＡ−ＰＫ活性の存在下に発揮される。
【０２２０】
直鎖レトロウィルスＤＮＡと宿主細胞染色体ＤＮＡとの最初の連結がウィルスインテグラーゼ（ＩＮ）によって触媒され、結合部位で宿主細胞ＤＮＡに短いねじれ形ＤＮＡ鎖切断を生じる（Brown, P.O. (1990) Integration of retroviral DNA. Curr Top Microbiol Immunol, 157, 19-48）。これらのギャップＤＮＡ中間体は、宿主細胞によってＤＮＡ損傷の部位として感知され、ＡＴＭ経路によって修復されて、組み込みのプロセスを完成し、増殖性感染を起こし得ることが明らかになっている。本発明の化合物は、ＡＴＭ経路によるギャップＤＮＡ中間体の修復を防止し、従って宿主ゲノムへのレトロウィルスＤＮＡの組み込みを防止することができると考えられる。
【０２２１】
上記のように、本発明は、レトロウィルス感染の治療で使用される本発明の第１〜９の態様に定義の化合物、ならびにレトロウィルス感染の治療で用いられる医薬の製造におけるそのような化合物の使用を提供するものである。
【０２２２】
本発明により、レトロウィルス感染の治療方法であって、処置を必要とする個体に対して、本発明の第１〜第９の態様で定義の化合物を投与する段階を有する方法も提供される。
【０２２３】
上記の方法で治療可能なレトロウィルス介在疾患には、ＨＩ感染および後天性免疫不全症候（ＡＩＤＳ）ならびにヒトＴ−細胞白血病ウィルス（ＨＴＬＶ）感染およびそれの関連疾患である成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）および熱帯性痙性不全対麻痺／ＨＴＬＶ−１関連脊髄症（ＴＳＰ／ＨＡＭ）などがある。
【０２２４】
本発明の化合物は、ウィルス複製を抑制する他のレトロウィルス療法と併用することができ、例えば「高活性抗レトロウィルス療法」すなわちＨＡＡＲＴ治療で用いることができる。
【０２２５】
本発明は、本明細書に記載の化合物ならびに１以上の他の抗レトロウィルス薬を含む医薬組成物を提供する。
【０２２６】
本発明はまた、レトロウィルス感染の治療のための本発明の第１〜第９の態様で定義の化合物および１以上の他の抗レトロウィルス薬を含む組成物、ならびにレトロウィルス感染の治療で使用される医薬の製造におけるそのような組成物の使用をも提供する。
【０２２７】
レトロウィルス複製を阻害する好適な抗レトロウィルス薬には例えば、セキナビル、インジナビル、リトナビルおよびネルフィナビルなどのレトロウィルスプロトアーゼ阻害薬（ＰＩ）；３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ；ジドブジン）、２′，３′−ジデオキシシトシン（ｄｄＣ；ザルシタビン）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ；ジダノシン）および３ＴＣ（ラミブジン）などのヌクレオシド系レトロウィルス逆転写酵素阻害薬；ならびにネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツなどの非ヌクレオシド系レトロウィルス逆転写酵素阻害薬がある。
【０２２８】
投与
該活性化合物または該活性化合物を含んでなる医薬組成物は被験動物に、全身的/末梢的または所望の作用が行われる部位へ、都合のよい投与経路であればどのような経路によっても投与することができ、そのような投与経路としては、経口投与(例えば、摂取)；局所投与(例えば経皮、鼻腔内、眼内、頬、および舌下を含む)；肺投与(例えばエアロゾルを用い、たとえば口または鼻を経由することによる、例えば吸入または通気療法によって)；直腸内投与；経膣投与；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内などへの注射によるものなどの非腸管内投与；デポ剤のインプラントによる投与、例えば皮下または筋肉内へのインプラントによる投与が挙げられる。
【０２２９】
被験動物は真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ類(例えば、マウス)、イヌ類(例えばイヌ)、ネコ類(例えば、ネコ)、ウマ類(例えば、ウマ)、霊長類、類人猿(例えば小型サルまたは大型サル)、サル類(例えば、マーモセット、ヒヒ)、大型サル(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトとすることができる。
【０２３０】
製剤
該活性化合物を単独で投与することは可能ではあるが、その化合物を、少なくとも1種の、上記で定義した活性化合物の少なくとも1種を、1種以上の製薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、バッファー、安定化剤、保存剤、滑沢剤、またはその他の当業者にはよく知られた材料、および任意で他の治療用または予防用薬剤とともに含んでなる医薬組成物(例えば、製剤)として提示することが好ましい。
【０２３１】
本発明はさらに、上記で定義した医薬組成物および医薬組成物を作成する方法を提供し、その方法は、本明細書に記載のとおり、少なくとも1種の上記で定義した活性化合物を、1種以上の他の製薬上許容される担体、賦形剤、バッファー、アジュバント、安定化剤、またはその他の材料とともに混合することを含んでなる。
【０２３２】
本明細書で用いている「製薬上許容される」という用語は、化合物、材料、組成物、および/または投与剤形であって、健全な医学的判断で認めうる範囲内にあり、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症をもたらさず被験体(例えばヒト)の組織との接触のための使用に適しており、妥当な利益/危険性比を示すものであることを意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、製剤中の他の成分と適合しうるという意味でも「許容される」ものでなければならない。
【０２３３】
適切な担体、賦形剤などについては、標準的な製薬の教科書、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, PA., 1990中に記載されている。
【０２３４】
該製剤は単位剤形で都合よく提供することができ、製薬業界でよく知られたいずれかの方法によって調製することができる。そのような方法は、該活性化合物を1種以上の補助成分からなる担体と会合させるステップを含んでいる。一般的には、該製剤は、該活性化合物を液状担体もしくは微細末化した固体担体、またはその双方と均一に十分に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０２３５】
製剤は、液体、溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル、シロップ、錠剤、ロゼンジ、顆粒剤、粉末剤、カプセル、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、ペッサリー、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、スプレー、ミスト、フォーム、ローション、オイル、ボーラス剤、舐剤、またはエアロゾルの形態とすることができる。
【０２３６】
経口投与(例えば摂取によって)に適した製剤は、別個の単位として提供することができ、それは例えば、カプセル、カシェ剤、もしくは錠剤で、各々があらかじめ定められた量の該活性化合物を含有しているもの；粉末剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；または水中油型乳剤、もしくは油中水型乳剤；ボーラス剤；舐剤；またはペーストなどである。
【０２３７】
錠剤は、例えば圧縮または成形などの従来法で任意で1種以上の補助成分と共に作成することができる。圧縮錠剤は、適切な機械中で、粉末や顆粒などの自由流動体とした該活性化合物を、任意で1種以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤もしくは希釈剤(例えば、乳糖、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)；崩壊剤(例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)；界面活性剤または分散剤または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)；および保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)と混合して圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性の液状希釈剤で湿潤化した粉末の該化合物の混合物を適切な機械中で成形することによって作成することができる。錠剤は任意でコーティングまたは切れ目を入れることができ、また、錠剤に含まれる該活性化合物の緩徐なもしくは制御された放出が行われるように、例えば、所望の放出プロフィールを得るためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いることによって製剤化することができる。錠剤は任意で腸溶性コーティングを施したものとすることができ、胃ではなく腸の一部で放出するようにすることができる。
【０２３８】
局所投与(例えば、経皮、鼻腔内、眼内、頬、および舌下)に適した製剤は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉末剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして製剤化することができる。あるいはまた、製剤は、活性化合物と任意で1種以上の添加剤または希釈剤をしみこませた包帯もしくは絆創膏などのパッチまたは包帯類を含んでなるものとすることができる。
【０２３９】
口腔内の局所投与に適した製剤としては、着香したベース、通常はショ糖およびアラビアゴムもしくはトラガカント中に、該活性化合物を含んでいるものからなるロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性のベース中に該活性化合物を含んでいるトローチ剤；ならびに適切な液状担体中に該活性化合物を含んでいる含嗽剤が挙げられる。
【０２４０】
眼への局所投与に適した製剤としては、点眼剤が挙げられ、点眼剤では、該活性化合物は適切な担体、特に該活性化合物の水性溶剤中に溶解または懸濁される。
【０２４１】
経鼻投与に適した製剤としては、担体が固体である場合には、例えば、粒子径が例えば、約20ミクロンから約500ミクロンの範囲の粗粉末が挙げられ、それは鼻から吸い込む様式で、すなわち鼻に近接して保持された容器からの該粉末の鼻腔を経由する急速な吸入によって投与される。例えば、鼻スプレー、点鼻剤としての投与、またはネブライザーによるエアロゾルの投与に適した製剤としては、担体が液体である場合には、該活性化合物の水性または油性溶液が挙げられる。
【０２４２】
吸入による投与に適した製剤としては、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体を用いた加圧パックからのエアロゾルスプレーとして提供されるものが挙げられる。
【０２４３】
皮膚を経由する局所投与に適した製剤としては、軟膏、クリーム、および乳剤が挙げられる。軟膏に製剤化する場合には、該活性化合物は任意でパラフィン性、または水と混和性の軟膏基剤と共に用いることができる。あるいはまた、該活性化合物は水中油滴型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望により、そのクリーム基剤の水相には、例えば、少なくとも約30 % w/wの多価アルコール、すなわち、プロピレンクリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物などの2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含ませることができる。局所用の製剤には所望により該活性化合物の皮膚またはその他の適用部分からの吸収または浸透を増強する化合物を含めることができる。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド、および関連の類似体が挙げられる。
【０２４４】
局所用乳剤として製剤化する場合には、油相は任意で単一の乳化剤(emulgentとしても知られている)を含むものとすることができ、または少なくとも1種の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の双方との混合物を含むものとすることができる。好ましくは、親水性の乳化剤を、安定剤として作用する親油性の乳化剤と共に含む。また、油と脂肪の双方を含むものであることが好ましい。乳化剤は安定剤と共に、または安定剤を伴わずにいわゆる乳化ワックスを作り、そのワックスは該油および/または脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を作り、それがクリーム製剤の油性分散層を形成する。
【０２４５】
適切な乳化剤および乳剤安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。該製剤のための適切な油または脂肪の選択は、所望の外見上の性質が得られるか否かに基づいて行われるが、それは医薬品の乳剤に用いられる可能性がある大部分の油では、該活性化合物の溶解性は非常に低い可能性があるためである。従って、該クリームは好ましくは、チューブやその他の容器からの漏れを避けうる適切な粘度を有する、油っぽくなく、シミを作らず、洗い流せる製品としなければならない。直鎖状のまたは分枝した、一塩基または二塩基アルキルエステル、例えばジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、またはCrodamol CAPとして知られている分枝鎖状エステルの混合物を用いることができ、最後の3つのものが好ましいエステルである。これらは求める性質によって単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【０２４６】
あるいはまた、白色軟パラフィンおよび/または液状パラフィンなどの高融点の脂質、またはその他の鉱油を用いることができる。
【０２４７】
直腸投与に適した製剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含んでなる適切なベースを含む坐剤として提供することができる。
【０２４８】
経膣投与に適した製剤は、該活性化合物に加えて当業界で適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーの剤型で提供することができる。
【０２４９】
腸管外投与(例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内、および皮内注射を含む注射)に適した製剤としては、さらに、抗酸化剤、バッファー、保存剤、安定化剤、静菌剤、および該製剤を、意図しているレシピエントの血液と等張とする溶質などを含んでいてよい、水性または非水性で、等張、パイロジェンフリーの無菌の注射用液体；ならびに、懸濁剤および濃厚化剤を含んでいてよい、水性および非水性無菌懸濁液；ならびに該化合物が血液成分もしくは1つ以上の器官に標的化されるようデザインされているリポソームまたはその他の微粒子システム、が挙げられる。このような製剤中に用いられる適切な等張のビヒクルの例としては、注射用塩化ナトリウム水溶液、リンゲル液、または乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、その液体中の該活性化合物の濃度は約1ng/mLから約10μg/mL、例えば約10ng/mLから約1μg/mLである。該製剤は単位投与量または多数回投与量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルに入れた形で提供することができ、無菌の液状担体、例えば注射用水を使用直前に添加することのみを必要とする凍結乾燥された条件で保存することができる。すぐに用いることのできる注射用溶液および懸濁液は無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。製剤はリポソームまたはその他の微粒子システムの形態とすることができ、それらは該活性化合物が血液成分もしくは1つ以上の器官に標的化されるようデザインされている。
【０２５０】
投与量
当業者であれば、該活性化合物、および該活性化合物を含んでいる組成物の適切な投与量は、患者毎に異なることが理解されよう。最適な投与量の決定は、通常は治療上の有益性のレベルと有害な副作用の危険性とのバランスを取ることを必要とする。選択された投与量のレベルは様々な因子によって変わり、そのような因子としては、限定はされないが、その特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、該化合物の排泄速度、治療期間、組み合わせて用いられるその他の薬剤、化合物、および/または物質、ならびに患者の年齢、性別、体重、体調、一般的健康状態、および病歴が挙げられる。一般的には投与量は作用部位で所望の効果を有害な副作用を起こすことなく達成できるような局所濃度が選択されるが、化合物の量と投与経路は究極的には医師の裁量で決定されることとなる。
【０２５１】
in vivoの投与は1回の投与で、持続的投与で、または治療のコースを通じて間欠的に(例えば、適切な間隔をおいて分割した投与量で)行うことができる。最も効果的な投与方法と投与量を決定するための方法は当業者にはよく知られており、治療に用いる製剤、治療の目的、治療しようとする標的の細胞、および治療しようとする被験体によって異なる。単回または複数回の投与は治療担当医師によって選択された投与量および投与パターンで行うことができる。
【０２５２】
通常は、該活性化合物の適切な投与量は、被験体の体重1kgあたり1日に約100μgから約250mgの範囲である。該活性化合物が塩、エステル、プロドラッグ、または類似のものである場合には、投与量は親の化合物の量に基づいて計算され、用いられる実際の重量は相応に増加する。
【０２５３】
実施例
下記の実施例は、専ら本発明を説明することを目的として提供されるものであって、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【０２５４】
Ａ）化学的実施例
一般実験法
薄層クロマトグラフィーは、メルク社（Merck）キーゼルゲル（Kieselgel）６０Ｆ_２５４ガラスプレートを用いて行った。ＵＶ灯（２５４ｎｍ）を用いることで、プレートを肉眼観察した。イー・エム・メルク社（E. M. Merck）が供給するシリカゲル６０（粒径４０〜６３μ）を、フラッシュクロマトグラフィーに用いた。^１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、ブルカー（Bruker）ＤＰＸ−３００装置で３００ＭＨｚにて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランを基準とした。
【０２５５】
ライブラリーサンプルの精製および同定
サンプルは、ギルソン（Gilson）ＬＣユニットで精製した。
【０２５６】
移動相Ａ−０．１％ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ−アセトニトリル、流量６ｍＬ／分、勾配−代表的には、最初に９０％Ａ／１０％Ｂで１分間、１５分後に９７％Ｂとなるように上昇させ、そこで２分間保持し、次に当初の条件まで戻す。カラム：ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス（Jones Chromatography Genesis）４μ Ｃ１８カラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ。２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づいてピークを取得。
【０２５７】
質量スペクトラムは、陽イオンモードでのフィネガン（Finnegan）ＬＣＱ装置で記録した。
【０２５８】
移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ−アセトニトリル、流量２ｍＬ／分、勾配−最初に９５％Ａ／５％Ｂで１分間、５分後に９８％Ｂとなるように上昇させ、そこで３分間保持し、そして最初の条件まで戻す。カラム−フェノメネックス（Phenomenex）５μルナ（Luna）Ｃ１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ。
【０２５９】
２５４ｎｍでのＵＶ検出、２１０〜６００ｎｍのＰＤＡ検出走査。
【０２６０】
他の化合物の質量スペクトラム
非ライブラリ化合物および構成要素の質量スペクトラムは、ウォーターズ（Waters）６００ＨＰＬＣポンプおよび２７００オートサンプラーを用いて、マイクロマス（Micromass）ＺＱ装置（エレクトロスプレーイオン化モードで動作する単一四極子）で記録した。
【０２６１】
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液、流量：２．０ｍＬ／分、勾配：３分間かけて５％Ｂから９５％Ｂ、３分間保持。カラム：各種使用するが、常にＣ１８ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ（現在は、ジェネシス（Genesis）Ｃ１８ ４μ、ジョーンズ・クロマトグラフィー（Johns Chromatography））。ＰＤＡ検出：ウォーターズ９９６、走査範囲２１０〜４００ｎｍ。
【０２６２】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３）の合成
【化３３】

【０２６３】
４−クロロ−４−（２，２，２−トリクロロ−エチル）−オキセタン−２−オン（１）
ＣＣｌ_４の還流溶液に、ＢＣＨＰＯ（ビス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート（１１．８ｇ）およびジケテン（８３．５ｍＬ）のＣＣｌ_４（３００ｍＬ）溶液を１２０分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。得られた淡黄色溶液を冷却し、ＤＣＭと共沸させた。得られた残留物をヘキサンとともに１０分間攪拌し（１５０ｍＬで３回）、液体を傾斜法にてセライト層を通した。濾液を合わせ、減圧下に濃縮して、１を淡黄色油状物として得た（１２５．０ｇ、５２．９％）。
【０２６４】
５，５−ジクロロ−１−モルホリン−４−イル−ペント−４−エン−１，３−ジオン（２）
２つの別個の１（６２．５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２４．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液を、ＮａＨＣＯ_３（４４．０ｇ、０．５２ｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中混合物に同時に加えた。反応液を１４０分間にわたって、攪拌しながら１５℃に維持した。反応液を濾過し、ＤＣＭで洗浄し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を減圧下に濃縮してスラリーとし、それを短いシリカ層に通し、さらにＤＣＭで洗浄した（１００ｍＬで４回）。合わせた合わせた有機層を減圧下に濃縮し、ヘキサン（４００ｍＬ）に懸濁させ、１時間攪拌し、濾過し、乾燥させて、クリーム色固体を得た。その固体をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）に懸濁させ、１５分間攪拌し、濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、乾燥させて、２を白色粉末として得た（４７．８ｇ、７２％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２５２（Ｍ^＋＋１）。
【０２６５】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３）
２（１１．３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のジオキサン懸濁液に、過塩素酸（１１．４ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を加え、反応液をＮ_２下に９０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で中和し、濾過した。水層をＤＣＭで抽出し（３０ｍＬで４回）、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水した。有機層をさらに活性炭で処理し、セライトで濾過した。暗黄色濾液を減圧下に溶媒留去し、得られた固体をヘキサン（５０ｍＬ）で磨砕し、乾燥させて、３（７．３ｇ、７５％）を明黄色粉末として得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２１６（Ｍ^＋＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．３（ｔ、４Ｈ）、３．６５（ｔ、４Ｈ）、５．４（ｄ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）。
【０２６６】
実施例１：６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−カルボン酸アミド誘導体
【化３４】

【０２６７】
３−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸
クロロスルホン酸（１００ｍＬ、１．５ｍｏｌ）を、４−フルオロ安息香酸（４３ｇ、０．３０７ｍｏｌ）に攪拌しながら徐々に加えた。得られた透明暗黄色混合物を、１５０℃で２４時間加熱した。黄色溶液を再度冷却して室温に戻し、高攪拌しながら氷に投入した。白色沈澱を濾過し、加圧乾燥した。固体を、減圧下に活性化シリカ上にてデシケータで終夜乾燥させた（５４．６５ｇ、７５％）。融点：１１６〜１１７℃；ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．０３分、（Ｍ⁻−１）＝２３７〜２３９（比１：３）。
【０２６８】
４−フルオロ−３−スルフィノ−安息香酸
３−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸（４９．３９ｇ、０．２０７ｍｏｌ）の水溶液（水１５０ｍＬ）を０℃で高攪拌しながら、それに亜硫酸ナトリウム（１３０ｇ、１．０３４ｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加完了後、反応液を昇温させて室温に戻して１時間経過させ、溶液のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で約ｐＨ６〜７に維持した。白色乳懸濁液を濾過し、固体を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷浴で冷却し、新たな沈澱形成がなくなるまで濃ＨＣｌを加えた（ｐＨ＜１）。得られた白色沈澱を濾過し、加圧乾燥し、減圧下および活性化シリカ上にてデシケータ中に終夜放置した（２７．９２ｇ、６６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝０．９８分、（Ｍ⁻−１）＝２０３。
【０２６９】
４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−スルフィノ−安息香酸
４−フルオロ−３−スルフィノ−安息香酸（１３．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨペレット（１１ｇ、２６４ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）に、２−ブロモベンゼンチオール（２５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。黄色混合物を１０分間脱気し、１４０℃で４８時間加熱した。反応液を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌでｐＨ４〜５（ｐＨ試験紙）の酸性とした。生成した沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空デシケータ中において活性化シリカ上で終夜乾燥させた（２０．６９ｇ、８４％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝３．６７分、（Ｍ⁻−１）＝３７３。
【０２７０】
６−ブロモ−チオアントレン−２−カルボン酸
メタンスルホン酸溶液（１６０ｍＬ）を攪拌しながら、それに４−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−スルフィノ−安息香酸（１４ｇ、３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。紫色溶液を６０℃で３時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷（３００ｍＬ）に投入したところ、オフホワイト沈澱が生じた。その固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空デシケータ中で活性化シリカ上にて乾燥させた（９．４８ｇ、７３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ＝７．２９（１Ｈ、ｔ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．９９分、（Ｍ⁻−１）＝３３９。
【０２７１】
６−ブロモ−チオアントレン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−チオアントレン−２−カルボン酸（９ｇ、２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）をゆっくり加えた。全ての固体が溶けて溶液となるまで（２時間）、乳白色懸濁液を８０℃で加熱した。懸濁液を減圧下に濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し（７０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、黄色固体を得た（４．４８ｇ、４５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ＝３．９４（３Ｈ、ｓ）；７．１３（１Ｈ、ｔ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）。
【０２７２】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオアントレン−２−カルボン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−チオアントレン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１５分間脱気した。その黄色懸濁液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（０．８３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗赤色混合物を、Ｎ_２雰囲気下に９０℃で４８時間加熱した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製して、粘稠褐色油状物を得て（１．１３ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２７３】
６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−カルボン酸メチルエステル（４）
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオアントレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３）（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を脱水１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶かした。混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１６ｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。得られた暗褐色混合物をＮ_２雰囲気下に９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えた。褐色固体を濾過し、水で洗浄した（１．２３ｇ、９６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．４９分、（Ｍ^＋＋１）＝４５４。
【０２７４】
６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−カルボン酸ナトリウム塩（５）
６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨペレット（９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かした。褐色懸濁液をＮ_２下に８０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルで磨砕した。生成物を濾過によって微暗褐色粉末として回収した（１．１１ｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝３．９０分、（Ｍ^＋＋１）＝４３８。
【０２７５】
６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−カルボン酸アミド誘導体
６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１３８）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、適切なアミン（０．０４ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）。得られた暗褐色混合物を室温で２時間攪拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、以下に示す所望の生成物を得た。
【表１】

【０２７６】

【０２７７】
実施例２：２−（７−アミノ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オンアミド誘導体
【化３５】

【０２７８】
２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルフィン酸
１−クロロ−４−ニトロベンゼン（４７６ｇ、３．０２ｍｏｌ）のクロロスルホン酸（１リットル）溶液を、１２０℃で２２時間攪拌加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷（１０リットル）上に攪拌しながらゆっくり投入した。得られた暗褐色沈澱を濾過し、加圧乾燥し、真空デシケータで終夜乾燥させ、それ以上精製せずに用いた（７７０ｇ）。得られた２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライドを水に懸濁させ、冷却して０℃とした（氷浴）。その溶液を攪拌しながら、それに亜硫酸ナトリウム（１．９ｋｇ、１５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた（１００ｇずつ、温度が２５℃以下に維持されるように）。添加後、混合物を昇温させて室温に戻し、１時間攪拌したままとした。その間、８Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を加えることで、溶液のｐＨをｐＨ７〜８（ワットマン（Whattman）ｐＨ試験紙）に維持した。溶液を水（６Ｌ）で希釈し、水酸化ナトリウムをそれに加えた（８Ｍ、０．５リットル）。得られた混合物を焼結漏斗（Ｎｏ．３）で濾過した。濾液を冷却して０℃とし（氷浴）、濃ＨＣｌでｐＨ＜１の酸性とした。そうして、褐色溶液が緑色となり、銀様緑色板状物が沈澱した。固体を濾過し、加圧乾燥し、真空デシケータで乾燥させて、標題化合物を得た（２１３ｇ、３２％）。
【０２７９】
２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−ベンゼンスルフィン酸
ＮａＯＨ（８０．１８ｇ、２．００４ｍｏｌ）の水溶液（水６００ｍＬ、超音波処理および脱気）、２−ブロモチオフェノール（１０８．２３ｍＬ、１．００２ｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルフィン酸（２２２．１１ｇ、１．００２ｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２５℃で１９時間攪拌加熱した。反応液を冷却して０℃とし、ｐＨ＜１になるまで濃ＨＣｌを滴下漏斗から滴下した。生成した沈澱を濾過し、デシケータで終夜乾燥させ、それ以上精製せずに用いた（４１７．７７ｇ）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝３．５１分、（Ｍ^―−１）＝３７２−３７４、（１：１、臭素同位体比が存在）。
【０２８０】
１−ブロモ−７−ニトロ−チオアントレン
薄く粉砕した２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−ベンゼンスルフィン酸（２０８．５ｇ、５５７ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらメタンスルホン酸（２リットル）にゆっくり溶かした。混合物を、５０℃で１７時間攪拌加熱した。溶液を、攪拌しながら氷（５リットル）上に注ぎ、濾過し、固体を回収した。残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、濃アンモニアでｐＨ８の塩基性とした。固体を濾過し、メタノール（１リットル）に懸濁させ、再度濾過した。固体を減圧下にデシケータで乾燥させて、標題化合物を得た（１１５ｇ、６１％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝５．５３分（イオン化なし）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ＝７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）。
【０２８１】
６−ブロモ−チオアントレン−２−イルアミン
１−ブロモ−７−ニトロ−チオアントレン（１２５ｇ、３６７．４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５００ｍＬ）溶液を０℃で（氷浴）攪拌しながら、それに亜鉛末（１４４．１ｇ、２．２ｍｏｌ）を加えた。１時間後、氷浴を外し、溶液を室温で終夜反応させた。混合物をセライト層で濾過し、多量のジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物に水を加え（５００ｍＬ）、濃アンモニアを加えることでｐＨをｐＨ８に調節した。生成した固体を濾過し、真空デシケータで乾燥させて標題化合物（１１８．５ｇ）を得て、それ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．９２、（Ｍ^＋＋１）＝３１０−３１２（１：１、臭素の同位体比が存在）。
【０２８２】
（６−ブロモ−チオアントレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−チオアントレン−２−イルアミン（１１８．５１ｇ、０．３８２ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１００ｇ、０．４５８ｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で終夜攪拌加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノール中で磨砕して、標題化合物を淡褐色固体として得た（４０．８７ｇ、２６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ＝１．５１（９Ｈ、ｓ）；６．５０（１Ｈ、ｂｓ）；７．０８（１Ｈ、ｔ）；７．１６（１Ｈ、ｄｄ）；７．４３（２Ｈ、ｍ）；７．５１（１Ｈ、ｄｄ）；７．７１（１Ｈ、ｄ）。
【０２８３】
［６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（６−ブロモ−チオアントレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４８ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．４８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．２７ｇ、６３．８４ｍｍｏｌ）。その黄色懸濁液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（５０６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗赤色混合物をＮ_２雰囲気下に１１０℃で２４時間加熱した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）によって精製して、［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオアントレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘稠褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２８４】
［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオアントレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３４ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３）（４．７２ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）および粉砕Ｋ_２ＣＯ_３（５．０４ｇ、３６．４８ｍｍｏｌ）を、脱水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を１５分間脱気し、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色混合物をＮ_２雰囲気下に１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えた。褐色固体を濾過し、水で洗浄し、真空デシケータで終夜乾燥させ、それ以上精製せずに用いて、標題化合物を得た（１１．８７ｇ）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．６１分、（Ｍ^＋＋１）＝５１１．２。
【０２８５】
２−（７−アミノ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（２１）
［６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．９５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、室温で終夜にわたり攪拌状態とした。溶媒を減圧下に脱水して、粘稠暗褐色液体を得た。飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を残留物に加え、２０分間攪拌状態に放置した。褐色沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空デシケータで終夜乾燥させた。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン、３：９７、Ｒｆ＝０．２８）によって精製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ＝３．２４（２Ｈ、ｂｓ）；３．４６（４Ｈ、ｂｓ）；３．８１（４Ｈ、ｂｓ）；６．３３（１Ｈ、ｓ）；６．５８（１Ｈ、ｍ）；６．８６（１Ｈ、ｄ）；７．２１（１Ｈ、ｄ）；７．３０（１Ｈ、ｔ）；７．３８（１Ｈ、ｄ）；７．６３（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝３．８分、（Ｍ^＋＋１）＝４１１。
【０２８６】
２−（７−アミノ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オンアミド誘導体
小さい試験管に、攪拌しながら２−（７−アミノ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（２１）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、脱水ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）および所望の酸塩化物（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、終夜経過させた。反応液を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示す所望の生成物を得た。
【表２】

【０２８７】

【０２８８】
２−（７−アミノ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オンビオチン誘導体
小さい試験管に、２−（７−アミノ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（２１）（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（２６μ、０．１５ｍｍｏｌ）、適切なビオチン誘導体（０．１２２ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）を加えて終夜攪拌した。反応液を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示す所望の生成物を得た。
【表３】

【０２８９】
２−アミノ−Ｎ−［６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−イル］−アセトアミド誘導体
小さい試験管に２−（７−アミノ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（２１）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、脱水ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド（４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。適切なアミンまたはチオール（２０ｍｇまたは２０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示す所望の生成物を得た。
【表４】

【０２９０】

【０２９１】

【０２９２】
３−アミノ−Ｎ−［６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−イル］−プロピオンアミド誘導体
小さい試験管に２−（７−アミノ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（２１）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、脱水ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオニルクロライド（５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。適切なアミンまたはチオール（２０ｍｇまたは２０μＬ、トリエチルアミンを加えることで塩酸塩を遊離させた）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示す所望の生成物を得た。
【表５】

【０２９３】

【０２９４】

【０２９５】
実施例３：２−（４−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン誘導体
【化３６】

【０２９６】
チオアントレン−１−オール
チオアントレン（１０ｇ、４６．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却しながら（−７８℃）、それにｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液、４０．８１ｍＬ、６９．３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に１０分間かけて加え、得られた黄色溶液を昇温させて室温とし、さらに１６時間高攪拌した。冷却した（０℃）反応混合物に、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ ＴＨＦ溶液、２３ｍＬ、６９．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに４５分間攪拌してから、溶液に酸素を吹き込んだ。２時間後、１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を滴下することで反応停止し、ＥｔＯＡｃで洗浄してから（３００ｍＬで１回）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４の酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、淡琥珀色スラリーを得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）（１０：１、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３．８２ｇ、３６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：、ＲＴ＝４．６２分、（Ｍ^＋＋１）＝２３１。
【０２９７】
４−ブロモ−チオアントレン−１−オール
チオアントレン−１−オール（６．５ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶かし、その溶液に臭素（１７．１μＬ、１３．９９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。得られた琥珀色溶液に水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸カリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（７．５６ｇ、８７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．９２分、（Ｍ^＋＋１）＝３０９。
【０２９８】
１−ブロモ−４−メトキシメトキシ−チオアントレン
４−ブロモ−チオアントレン−１−オール（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．２３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて加え、その温度でさらに３０分間攪拌した。クロロメチルメチルエーテル（０．２６ｇ、３．２４１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。混合物に水を加え、それをＥｔＯＡｃを用いて抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、淡琥珀色液体を得た。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）（１０：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を淡琥珀色油状物として得て、それは放置していると結晶化した（１．１１ｇ、９７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝５．５５分、（Ｍ^＋＋１）＝３５５。
【０２９９】
２−（４−メトキシメトキシ−チオアントレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−メトキシメトキシ−チオアントレン（２．０６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、その溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加えた。混合物を１０分間脱気し、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２４ｇ、５％当量）を加えた。反応液を窒素雰囲気下にて９０℃で２４時間加熱した。暗褐色反応混合物を放冷して室温としてから、それをヘキサン中で作った厚いシリカ層に乗せ、ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２−（２：１）で溶離した。溶離液を減圧下に濃縮して、暗褐色油状物（２．３３ｇ、１００％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の変換に用いた。ＲＴ＝５．６３分。
【０３００】
２−（４−メトキシメトキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン
２−（４−メトキシメトキシ−チオアントレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６．２３ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３）（６．９９ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（７．２０ｇ、５２．２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて脱水ジオキサン（６０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１５分間脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１．２ｇ、５％当量）を加え、添加後さらに１５分間脱気した。反応液を９０℃で２４時間加熱した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗黄色油状物を得た。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）（９：１−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（７．９３ｇ、７９％）を緑色粉末として得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：ＲＴ＝４．３９分、（Ｍ^＋＋１）＝４５６。
【０３０１】
２−（４−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（１３０）
２−（４−メトキシメトキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（１．１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．４０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。暗懸濁液を室温で７２時間攪拌してから、ｐＨ１２が得られるまで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し（５０ｍＬで２回）、ｐＨ１となるまで濃ＨＣｌで酸性としたところ、褐色沈澱が生成し、それを濾過したら（０．９０ｇ、９０％）、それは標題化合物に相当するものである。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：ＲＴ＝４．３９分、（Ｍ^＋＋１）＝４５６。
【０３０２】
２−（４−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン誘導体
２−（４−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（１３０）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（０．６６ｍＬ）溶液に、粉末炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌した後、適切なアミンまたはチオールを溶液に加え、室温でさらに２４時間攪拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示した所望の化合物を得た。
【表６】

【０３０３】

【０３０４】

【０３０５】
２−（４−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（１３０）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（０．６６ｍＬ）溶液に、粉末炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（２３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌した後、適切なアミンまたはチオールを溶液に加え、室温でさらに２４時間攪拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示した所望の化合物を得た。
【表７】

【０３０６】

【０３０７】

【化３７】

【０３０８】
［４−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−１−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（１３０）（１．２０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に不活性雰囲気下にて、粉末炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．５５ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液の温度を上昇させて６０℃として４８時間経過させ、冷却して室温としてから、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体（１．４０ｇ、９９％）として得た。それは好適な純度を有するものであり、それ以上の精製は必要なかった、ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：ＲＴ＝４．４８分、（Ｍ^＋＋１）＝４８４。
【０３０９】
［４−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−１−イルオキシ］−酢酸ナトリウム塩
［４−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−１−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（１．４１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を一気に加えた。溶液を室温で２４時間攪拌し、そこで減圧下に溶媒を除去して、標題化合物をオフホワイトペーストとして得た（１．４３ｇ、９８％）。それはそれ以上精製する必要がなかった。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：ＲＴ＝３．７９分、（Ｍ⁻−２３）＝４６８。
【０３１０】
［４−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−１−イルオキシ］−酢酸誘導体
［４−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−１−イルオキシ］−酢酸ナトリウム塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、適切なアミンまたはチオールを溶液に加え、それを室温で２４時間攪拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示した所望の化合物を得た。
【表８】

【０３１１】

【０３１２】

【０３１３】
実施例４：２−モルホリン−４−イル−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−４−イル）−ピラン−４−オンアルキル誘導体
【化３８】

【０３１４】
１０Ｈ−フェノチアジン−４−オール
３−フェニルアミノ−フェノール（５ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、を加えＳ_８硫黄（１．８２ｇ、５６．７６ｍｍｏｌ）を一気に加え、ヨウ素（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて３回に分けて加えた。還流冷却管を反応容器に取り付け、それを窒素雰囲気下に１８５℃で加熱した。混合物をその温度で４時間攪拌してから、放冷して室温とした。反応混合物を濾過して黒色沈澱を除去し、濾液をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機層を分離し、揮発性溶媒を除去して、深緑色油状物を得た。それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）（ヘキサン、次に８：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色固体（２．３８ｇ、４０．９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ＝４．１２分。
【０３１５】
４−ヒドロキシ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０Ｈ−フェノチアジン−４−オール（０．７７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１２ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を一気に加えた。溶液を加熱して８０℃とし、窒素雰囲気下にて６０分間攪拌してから、放冷して室温とし、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して琥珀色油状物を得た。粗残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および固体ＮａＯＨ（０．６５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で６０分間加熱し、冷却して室温とし、１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和してｐＨ７とした。得られた懸濁液を濾過し、脱水して、標題化合物をベージュ色固体として得た（１．１３ｇ、１００％）。それをそれ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３１５［Ｍ−Ｈ］⁻、ＲＴ＝４．７２分。
【０３１６】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を冷却（０℃）下に攪拌しながら、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．９５ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌してから、水（８０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した（６０ｍＬで２回）。有機抽出液をＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）（４：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色油状物を得た（５．０２ｇ、９８．２４％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３４８［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］^＋、ＲＴ＝５．６１分。
【０３１７】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにビス（ピナコラト）ジボロン（２．０５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を脱気してから（２０分間超音波処理してから、Ｎ_２で飽和）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２０分間脱気してから、反応容器に還流冷却管を取り付け、加熱して９０℃として、７２時間高攪拌した。暗褐色反応混合物を放冷して室温としてから、それをヘキサン中で作った厚いシリカ層に乗せ、ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２−（２：１）で溶離した。溶離液を減圧下に濃縮して暗褐色油状物（２．８５ｇ、１００％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の変換に用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３２６［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］^＋、ＲＴ＝５．８６分。
【０３１８】
４−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに粉末炭酸カリウム（２．０３ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３）（１．４４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を十分に脱気した（２０分間超音波処理してから、Ｎ_２で飽和）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを一気に加え、混合物を再度脱気してから（２０分間超音波処理してから、Ｎ_２で飽和）、還流冷却管を取り付け、混合物を窒素雰囲気下に１００℃で２０時間加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機抽出液をＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗褐色結晶固体（３．２１ｇ、１００％）を得た。それをそれ以上精製せずに次に用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ＝４．５５分。
【０３１９】
２−モルホリン−４−イル−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−４−イル）−ピラン−４−オン（２３９）
４−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにトリフルオロ酢酸を一気に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、そこで反応液を減圧下に濃縮して、粘稠シロップを得た。それを飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）の滴下によって塩基性とした。得られた暗緑色混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過物（filtrant）を取り、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を暗緑色固体として得た（２．８９ｇ、３段階で８３．７４％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ＝４．０５分。
【０３２０】
２−モルホリン−４−イル−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−４−イル）−ピラン−４−オンアルキル誘導体
２−モルホリン−４−イル−６−（１０Ｈ−フェノチアジン−４−イル）−ピラン−４−オン（２３９）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色溶液を１時間攪拌し、そこで１−ブロモ−３−クロロプロパン（６．６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を一気に加え、室温で１時間攪拌した。適切なアミンを加え、反応混合物を６０℃で４８時間加熱し、分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示した所望の生成物を得た。
【表９】

【０３２１】

【０３２２】

【０３２３】

【０３２４】

【０３２５】

【０３２６】

【０３２７】
実施例５：２−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オンＮ−アミド誘導体
【化３９】

【０３２８】
２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−安息香酸
ＫＯＨ（９．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）を１５分間脱気したものに、２−ブロモベンゼンチオール（７．２ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ）を加えた。２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１５．９ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを窒素雰囲気下に終夜還流させた。反応液を冷却して室温とし、濃ＨＣｌで酸性とした（ｐＨ１）。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥機（５０℃）で終夜乾燥させて、粗標題化合物を淡黄色固体として得た（３０ｇ、９９％）。生成物を、それ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．５１分、（Ｍ⁻−１）＝３５２−３５４、（１：１、臭素の同位体比が存在）。
【０３２９】
５−ブロモ−２−ニトロ−チオキサンテン−９−オン
２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−安息香酸（３４ｇ、９６ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（４００ｍＬ）に懸濁させ、１５０℃で加熱した。粗混合物を、高攪拌しながら氷にゆっくり注ぎ、生成した沈澱を濾過した。固体を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、濃アンモニア溶液で反応停止してｐＨ７〜８とし、濾過した。黄色／ライム色固体を減圧下に５０℃で乾燥させて、粗標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた（２３．０９ｇ、７２％）。
【０３３０】
５−ブロモ−２−ニトロ−９Ｈ−チオキサンテン
５−ブロモ−２−ニトロ−チオキサンテン−９−オン（２３．０３ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下に冷却し（０℃）、それにボラン−ＴＨＦ錯体（１５１ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下した。混合物を昇温させて室温として、終夜攪拌した。反応混合物を冷却し（０℃）、過剰のボランをアセトンで失活させた。溶媒を減圧下に留去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）中で磨砕した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空デシケータで終夜乾燥させて、標題化合物を得た（２２．０７ｇ、１００％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ＝４．０２（２Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、８．０９（１Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）。
【０３３１】
５−ブロモ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イルアミン
５−ブロモ−２−ニトロ−９Ｈ−チオキサンテン（２８．６４ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３００ｍＬ）溶液を０℃（氷浴）で攪拌しながら、それにＺｎ末（３４．８７ｇ、５３３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、氷浴を外し、溶液を室温で終夜反応させた。混合物をセライト層で濾過し、多量のジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物に水（８００ｍＬ）を加え、濃アンモニア（１００ｍＬ）を加えることでｐＨをｐＨ８に調節した。生成した固体を濾過し、真空デシケータで乾燥させて、標題化合物（２６．６４ｇ）を得て、それ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．５３分、（Ｍ^＋＋１）＝２９４−２９２（１：１、臭素の同位体比が存在）。
【０３３２】
（５−ブロモ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２ｇ、９９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イルアミン（１９．２８ｇ、６６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、５０℃で終夜にわたり攪拌加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水中で磨砕して褐色固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を毛羽状白色固体として得た（１８．２８ｇ、７１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ＝１．５５（９Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｂｓ）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｂｓ）。
【０３３３】
［５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
脱水１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（５−ブロモ−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．７５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）。その黄色懸濁液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。暗赤色混合物を、Ｎ_２雰囲気下にて１１０℃で２４時間加熱した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）によって精製して、［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘稠褐色油状物として得た。それを、それ以上精製せずに用いた（１．１２ｇ）。
【０３３４】
［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ）、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（０．６６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および粉砕Ｋ_２ＣＯ_３（０．７１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を脱水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色混合物をＮ_２雰囲気下にて１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えた。褐色固体を濾過し、水で洗浄し、真空デシケータ中で終夜乾燥させて、それ以上精製せずに用いた（１．５１ｇ）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．４７分、（Ｍ^＋＋１）＝４９３。
【０３３５】
２−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３３７）
［５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）（１．０８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で攪拌下に終夜経過させた。溶媒を減圧下に乾燥させて、粘稠暗褐色液体を得た。その残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、それを２０分間攪拌した。褐色沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で終夜乾燥させた（０．７７ｇ、９０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ_Ｈ＝３．４０（４Ｈ、ｔ）、３．７０（４Ｈ、ｔ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、５．２３（２Ｈ、ｂｓ）、５．５０（１Ｈ、ｄ）、６．１７（１Ｈ、ｄ）、６．４４（１Ｈ、ｄｄ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｔ）、７．４７〜７．５９（２Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝３．５１分、（Ｍ^＋＋１）＝３９２。
【０３３６】
２−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オンＮ−アミド誘導体
小さい試験管に２−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３３７）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、脱水ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド（４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。適切なアミンまたはチオール（２０ｍｇまたは２０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示した所望の生成物を得た。
【表１０】

【０３３７】

【０３３８】
実施例６：２（−（７−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イルピラン−４−オンエーテルおよびアセトアミド誘導体）の合成
【化４０】

【０３３９】
２−（７−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３５７）
２−（７−アミノ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（２１）（５７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、テトラフルオロボロン酸（５４重量％エーテル溶液、３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を懸濁させた。混合物を室温で１０分間攪拌してから、冷却して０℃とした。亜硝酸ブチル（２２０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３０分間攪拌してから、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加えることで沈澱を生成させた。固体を濾過によって回収し、冷ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、硝酸第二銅・３水和物（２１０ｇ、８７０ｍｍｏｌ）および酸化第一銅（１９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の水溶液（水３００ｍＬ）に加えた。反応液を１２時間攪拌してから、濾過した。濾過物を水で洗浄し、デシケータで乾燥させて、それ以上精製せずに標題化合物を得た（０．５８ｇ、１００％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ＝１０．０８（１Ｈ、ｂｓ）；７．７６（１Ｈ、ｄｄ）；７．６０（１Ｈ、ｄｄ）；７．４６（１Ｈ、ｄｄ）；７．３５（１Ｈ、ｄｄ）；７．０２（１Ｈ、ｄ）；６．７４（１Ｈ、ｄｄ）；６．２４（１Ｈ、ｄ）；５．５５（１Ｈ、ｄ）；３．６９（Ｈ、ｍ）、３．３６（４Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝３．８３分、（Ｍ^＋＋１）＝４１２。
【０３４０】
２−［７−（２−ブロモ−エトキシ）−チオアントレン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オンエーテル誘導体
２−（７−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３５７）（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、粉末炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（０．０１９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間攪拌してから、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｍｏｌ）、適切なアミン（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２４時間攪拌しながら反応を維持してから、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記の所望の化合物を得た。
【表１１】

【０３４１】

【０３４２】

【０３４３】

【０３４４】
［６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
２−（７−ヒドロキシ−チオアントレン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３５７）（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ懸濁液に、粉末炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４５）、次にブロモ酢酸メチル（０．０１ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて６０℃とし、攪拌しながらその温度に２時間維持した。反応液を冷却し、水（５ｍＬ）に投入し、酢酸エチルを用いて抽出し（５ｍＬで３回）、水で洗浄した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体（２２ｍｇ、９４％）を得て、それは標題化合物に通じるものであり、それ以上精製せずに用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．１３分、（Ｍ^＋＋１）＝４８４。
【０３４５】
［６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−イルオキシ］−酢酸ナトリウム塩
［６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、固体水酸化ナトリウム（２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で１時間にわたり高攪拌および加熱した。その後、混合物を減圧下に濃縮して乾固させることで、標題化合物を得て（２２．４ｍｇ、１００％）、それ以上精製せずに用いた。
【０３４６】
２−［６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−イルオキシ］−アセトアミド誘導体
［６−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−チオアントレン−２−イルオキシ］−酢酸ナトリウム塩（２２．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（２５．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）および適切なアミン（０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌し、その後、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示した所望の化合物を得た。
【表１２】

【０３４７】

【０３４８】

【０３４９】

【０３５０】
実施例７：５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−スルホン酸アミド誘導体、２−［５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イルオキシ］−アセトアミド誘導体および２−［７−（２−アミノ−エトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン誘導体
【化４１】

【０３５１】
５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−スルホニルクロライド
２−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３３７）（１．０３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中懸濁液混合物に対して、テトラフルオロホウ酸（５４重量％ジエチルエーテル溶液として供給、５．５ｍＬ、３９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌してから、冷却して０℃とし、亜硝酸ブチル（６００μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌してから、それをジエチルエーテル（８０ｍＬ）に投入し、沈澱を濾取した。濾取した固体を冷エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、二酸化硫黄の飽和酢酸溶液^＊に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、そこでそれをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせたジクロロメタン抽出液を水で洗浄し（２０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。それはそれ以上精製せずに用いた（１．１９ｇ、１００％）、ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．４６分、（Ｍ^＋＋１）＝４７８。
【０３５２】
^＊ガス１０ｇが溶解するまで、高攪拌した酢酸溶液（１００ｍＬ）にＳＯ_２ガスを吹き込むことで、酸性ＳＯ_２溶液を調製した。溶液を塩化銅（ＩＩ）（４ｇ）の水（１０ｍＬ）懸濁液で処理した。混合物を攪拌し、濾過して、エメラルドグリーン色の溶液を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３５３】
５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−スルホン酸アミド誘導体
５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−スルホニルクロライド（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、その溶液に適切なアミン（０．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌後、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示した所望の化合物を得た。
【表１３】

【０３５４】

【０３５５】

【０３５６】

【０３５７】
［５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
２−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（１．０１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、粉末炭酸カリウム（７１６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）と次にブロモ酢酸メチル（４００μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１００時間攪拌し、そこで水（７５ｍＬ）を滴下することで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた（１．０２ｇ、８５．７％）、ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝４．０５分、（Ｍ^＋＋１）＝４６６。
【０３５８】
［５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イルオキシ］−酢酸ナトリウム塩
［５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（１．０２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を加えた。混合物を４０℃で２時間攪拌し、そこで冷却して室温とし、減圧下に濃縮して褐色油状物を得た。残留物をトルエンと共沸させて（１０ｍＬで３回）、標題化合物を微細な暗褐色粉末として得て、それ以上精製せずに用いた（１．０３ｇ、１００％）、ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）、ＲＴ＝３．７２分、（Ｍ^＋＋１）−Ｎａ^＋＝４５２。
【０３５９】
２−［５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イルオキシ］−アセトアミド誘導体
［５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イルオキシ］−酢酸ナトリウム塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈した。その溶液に、ＨＢＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および適切なアミン（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示した所望の化合物を得た。
【表１４】

【０３６０】

【０３６１】

【０３６２】

【０３６３】
２−［７−（２−アミノ−エトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン誘導体
２−（７−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散品、６ｍｇ０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌してから、１，２−ジブロモエタン（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、その状態で１２時間攪拌してから、適切なアミンを加えた。反応液をさらに２４時間攪拌し、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、下記に示した所望の化合物を得た。
【表１５】

【０３６４】
Ｂ）生物学的実施例
材料および方法
in vitroのＡＴＭ阻害アッセイ
in vitroでのＡＴＭに対する化合物の阻害作用を評価するため、下記のアッセイを用いて、ＩＣ_５０値を求めた。
【０３６５】
ヒトＡＴＭタンパク質のＣ末端の約５００アミノ酸残基に対して形成したウサギポリクローナル抗血清を用いて、ＡＴＭタンパク質をＨｅＬａ細胞核抽出物から免疫沈降させた。その免疫沈降は、バニンらの報告（Banin, S. et al. (1998)）に記載の方法に従って行った。Ｖ字底９６ウェルポリプロピレンプレートで、免疫沈降ＡＴＭのバッファーＣ（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、６ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、４ｍＭ ＭｎＣｌ_２、０．１ｍＭジチオトレイトール、１０％グリセリン）１０μＬを、ＡＴＭ基質ＧＳＴｐ５３Ｎ６６ １μｇを含むバッファーＣ ３２．５μＬに加えた。ＧＳＴｐ５３Ｎ６６基質は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼに融合したヒト野生型ｐ５３のアミノ末端６６アミノ酸残基である。ＡＴＭは、残基のセリン１５上でｐ５３をリン酸化する（Banin, S. et al. (1998)）。次に、各種濃度の阻害薬を加えた。全ての化合物をＤＭＳＯで希釈して、１００μＭ〜０．１ｎＭの最終アッセイ濃度を得て、ＤＭＳＯの最終濃度は１％とした。３７℃で１０分間インキュベーションした後、５００μＭ Ｎａ−ＡＴＰ ５μＬを加えることで反応を開始した。３７℃で１時間振盪した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１５０μＬを反応液に加えて、プレートを１５００ｒｐｍで１０分間遠心した。反応液５μＬをＰＢＳ ４５μＬを含む９６ウェル不透明白色プレートに移して、ＧＳＴｐ５３Ｎ６６基質をプレートウェルに結合させた。プレートを覆い、振盪しながら室温で１時間インキュベートしてから、内容物を廃棄した。プレートウェルをＰＢＳを加えることで２回洗浄してから、３％（重量／容量）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）のＰＢＳ溶液を加えた。プレートを振盪しながら室温で１時間インキュベートしてから、内容物を廃棄し、ＰＢＳで２回洗浄した。ウェルに、一次ホスホセリン−１５抗体（セル・シグナリング・テクノロジー(Cell Signaling Technology）、＃９２８４Ｌ）の３％ＢＳＡ／ＰＢＳ液の１：１００００希釈液５０μＬを加えて、ＡＴＭキナーゼによって誘導されたｐ５３のセリン１５残基上でのリン酸化事象を検出した。振盪しながら室温で１時間インキュベートした後、ウェルをＰＢＳで４回洗浄してから、抗ウサギＨＲＰ複合二次抗体（ピアス（Pierce）、３１４６２）を加え、室温で１時間振盪した。次に、ウェルをＰＢＳで４回洗浄してから、化学発光試薬（ＮＥＮルネッサンス（NEN Renaissance）、ＮＥＬ１０５）を加えた。プレートを短時間振盪し、透明なプレートシールで覆い、トップカウント（TopCount）ＮＸＴに移して化学発光のカウンティングに供した。１秒間のカウンティング時間によるカウント／秒を、各反応について記録した。
【０３６６】
各化合物についての酵素活性を、下記等式を用いて計算する。
【０３６７】
（阻害％）＝１００−〔［｛（未知物のｃｐｍ）−（平均負ｃｐｍ）｝ｘ１００］／｛（平均正ｃｐｍ）−（平均負ｃｐｍ）｝〕
結果
in vitroでのＡＴＭアッセイ
上記の方法を用いて、化合物についてＡＴＭ阻害活性のアッセイを行った。結果を、ＩＣ_５０値（酵素活性の５０％が阻害される濃度）として下記に詳細に示した。これらは、広範囲の各種濃度にわたって、通常は１００μＭから０．１ｎＭまで測定する。そのようなＩＣ_５０値を比較値として用いて、化合物の効力上昇を確認する。
【０３６８】
以下の化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有していた。
【０３６９】
６、８、９、１１、１３〜１９、２１〜１２９、１４８、１５３、１６４、１７０、１７２、１８１、１８２、２００、２４０〜２５７、２５９〜２６２、２６４、２６６、２６７、２７０〜２７２、２７４、２７７、２８０〜２９２、２９４〜３０７、３１１、３１２、３１５、３２１、３２２、３２４、３２６〜３３１、３３３、３３６、３３８〜３５６、３５９、３６１、３６６、３６７、３７８、３７９、３８１〜３８３、３９５、３９８、３９９、４０３、４０５、４０７、４０９〜４１１、４１４、４１６〜４１９、４２４、４２６、４２７、４３０、４３３〜４４２、４４４〜４４６、４５０、４５４、４５５、４５７〜４５９、４６２、４６５〜４６６、４６８〜４６９、４７１〜４７６、４７８、４８０、４８２、４８４、４８５、４８８〜４９０、４９３、４９４、４９６〜４９７、４９９〜５０１、５０４〜５０７、５０９〜５１３、５１５、５１６、５１８、５２０〜５２６、５２８、５３２〜５３３、５３７、５４０〜５４２。
【０３７０】
上記のもの以外に、下記の化合物は１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有していた。
【０３７１】
７、１０、１２、２０、１３１〜１４７、１４９〜１５２、１５４〜１６３、１６５〜１６９、１７１、１７３〜１８０、１８３〜１９９、２０１〜２３８、２５６、２５８、２６３、２６５、２６８、２６９、２７３、２７５、２７６、２７８、２７９、２９３、３０８〜３１０、３１３、３１４、３１６〜３２０、３２２、３２３、３２５、３３２、３３４、３３５、３５８、３６２、３６３、３６５、３６８、３７０〜３７５、３７７、３８０、３８４〜３９２、４００〜４０２、４０６、４０８、４１２、４１３、４１５、４２１〜４２３、４２５、４２８、４２９、４３１〜４３２、４４３、４４７〜４４９、４５２、４５３、４５６、４６０、４６１、４６３、４６４、４７０、４７７、４８１、４８３、４８６、４８７、４９１、４９２、４９５、４９８、５０２、５０３、５１４、５１７、５１９、５２７、５２９〜５３１、５３４〜５３６、５３８。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグ。
【化１】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｎ１は、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基およびアミド基から選択される。］
【請求項２】
Ｒ^Ｎ１が、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基およびエステル基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^Ｎ１が置換されていても良いＣ_１−２アルキル基であり；前記適宜の置換基が好ましくはヒドロキシル、Ｃ_１−７アルコキシアシルおよびアミドから選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^Ｎ１が置換されていても良いＣ_５−７アリール基である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^Ｎ１が置換されていても良いフェニル、ピリジルまたはピリミジル基である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^Ｎ１がアシル基であり；該アシル置換基がＣ_１−７アルキル基またはＣ_５−７アリール基のいずれかである請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^Ｎ１がエステル基であり；該エステル置換基がＣ_１−７アルキル基である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
下記式ＩＩの化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグ。
【化２】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｃ１は−ＮＲ^３Ｒ^４であって、Ｒ^３およびＲ^４は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており、あるいはＲ^Ｃ１は下記式ＩＩａ：
【化３】

のものであり、Ｒ^Ｃ２は、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、エステル基、エーテル基およびアミノ基から選択される。］
【請求項９】
Ｒ^Ｃ１が−ＮＲ^３Ｒ^４であり；Ｒ^３およびＲ^４がＨおよび置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^Ｃ１が式ＩＩａのものである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ^Ｃ２が、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基およびエステル基から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ^Ｃ２がエステル基であり；該エステル置換基がＣ_１−７アルキル基である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ^Ｃ２が、少なくとも１個の窒素環原子を有する置換されていても良いＣ_５−７複素環基である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ^Ｃ２が置換されていても良いＣ_５−６アリール基である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ^Ｃ２が、置換されていても良いフェニルおよび窒素、酸素および硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有するＣ_５−６ヘテロアリール基から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ^Ｃ２が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基であり；適宜の置換基がアミノ、チオエーテル、エステル、Ｃ_５−２０アリール、Ｃ_３−２０複素環、アシルオキシ、エーテルおよびアルコキシから選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ^Ｃ２が下記式ＩＩｂのものである請求項１１に記載の化合物。
【化４】

［式中、
ｒは１〜３であり；
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項１８】
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３が独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式ＩＩＩの化合物ならび該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグ。
【化５】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｃ３は下記式：
【化６】

のものであり、ｒは０または１であり；ｒが０の場合はｑは１または２であることができ、ｒが１である場合はｑは１であり；
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項２０】
ｒ＝０である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５が独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基であり、他方が好ましくはＨであり；前記適宜の置換基がヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５-２０アリール（より好ましくはＣ_５−７アリール）から選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が下記式ＩＩｂのものである請求項１９に記載の化合物。
【化７】

［式中、
ｒは１〜３であり；
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項２４】
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３が独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルホリノから選択される環を形成している請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
前記環がピペラジンまたはホモピペラジンであり；他の窒素環原子が、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基から選択される基によって置換されている請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
下記式ＩＶの化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグ。
【化８】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｎ６は、下記式：
【化９】

のものであり；
Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項２８】
Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８が水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基および置換されていても良いＣ_３−２０複素環基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基であり、他方がＨであり；前記適宜の置換基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ_４−７シクロアルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリールから選択される請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８のうちの一方が下記式ＩＩｂのものである請求項２７に記載の化合物。
【化１０】

［式中、
ｒは１〜３であり；
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項３１】
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３が独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ^Ｎ７およびＲ^Ｎ８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロール、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルホリノから選択される環を形成している請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
前記環がピペラジンまたはホモピペラジンであり；他の窒素環原子が、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基およびアミド基から選択される基によって置換されている請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
下記式Ｖの化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグ。
【化１１】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
ｎは１または２であり；
Ｒ^Ｎ９は、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基から選択され；
ただし、Ｒ^Ｎ９は未置換メチル基以外である。］
【請求項３５】
Ｒ^Ｎ９が、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基またはアシル基から選択され；ただし、Ｒ^Ｎ９は未置換メチル基以外のものである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ^Ｎ９が置換されていても良いＣ_１−２アルキル基であり；前記適宜の置換基がヒドロキシル、Ｃ_１−７アルコキシ、アシルおよびアミドから選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ^Ｎ９が置換されていても良いフェニル、ピリジルまたはピリミジル基である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ^Ｎ９がアシル基であり；該アシル置換基がＣ_１−７アルキル基またはＣ_５−７アリール基である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
下記式ＶＩの化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグ。
【化１２】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｃ４は、下記式：
【化１３】

のものであり；ｒは０または１であり、ｒが０の場合はｑは１または２であることができ、ｒが１の場合はｑは１であり；
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項４０】
ｒ＝０である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５が独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基であり、他方が好ましくはＨであり；前記適宜の置換基がヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−７アルコキシ、チオール、Ｃ_１−７チオエーテル、アミノ、エステル、シアノ、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリールから選択される請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が下記式ＩＩｂのものである請求項３９に記載の化合物。
【化１４】

［式中、
ｒは１〜３であり；
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項４４】
Ｒ^Ｎ２およびＲ^Ｎ３が独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルホリノから選択される環を形成している請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記環がピペラジンまたはホモピペラジンであり；他の窒素環原子が、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基およびアミド基から選択される基によって置換されている請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
下記式ＶＩＩの化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグ。
【化１５】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｎ１０およびＲ^Ｎ１１は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項４８】
Ｒ^Ｎ１０およびＲ^Ｎ１１が独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ^Ｎ１０およびＲ^Ｎ１１のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基であり、他方がＨであり；前記適宜の置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＨ_２、Ｃ_１−７アルコキシ、Ｃ_１−７チオエーテル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリールから選択される請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ^Ｎ１０およびＲ^Ｎ１１が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペリジン、ホモピペラジン（homopiperadine）、ピペラジン、ホモピペラジン（homopiperazine）、モルホリノおよびチオモルホリノから選択される環を形成している請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
前記環がピペラジンまたはホモピペラジン（homopiperazine）であり；他の窒素環原子が、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基およびアミド基から選択される基によって置換されている請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
下記式ＶＩＩＩの化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグ。
【化１６】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｎ１２およびＲ^Ｎ１３は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項５３】
Ｒ^Ｎ１２およびＲ^Ｎ１３が独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ^Ｎ１２およびＲ^Ｎ１３のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基であり、他方がＨであり；前記適宜の置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＨ_２、Ｃ_１−７アルコキシ、Ｃ_１−７チオエーテル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリールから選択される請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ^Ｎ１２およびＲ^Ｎ１３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペリジン、ホモピペラジン（homopiperadine）、ピペラジン、ホモピペラジン（homopiperazine）、モルホリノおよびチオモルホリノから選択される環を形成している請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
前記環がピペラジンまたはホモピペラジン（homopiperazine）であり；他の窒素環原子が、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基、置換されていても良いＣ_５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基から選択される基で置換されている請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
下記式ＩＸの化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグ。
【化１７】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^Ｃ５は、下記式：
【化１８】

のものであり、ｑは１または２であり；
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基、置換されていても良いＣ_３−２０複素環基および置換されていても良いＣ_５−２０アリール基から選択され、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する置換されていても良い複素環を形成している。］
【請求項５８】
ｑ＝２である請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５が独立に、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル基から選択される請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ^Ｎ４およびＲ^Ｎ５のうちの一方が置換されていても良いＣ_１−７アルキル基であり、他方がＨであり；前記適宜の置換基がヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリールから選択される請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子とともに、モルホリノおよびチオモルホリノから選択される環を形成している請求項１、８、１９、２７、３４、３９、４７、５２および５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
ＡＴＭの阻害によって改善されることが知られている患者での状態の治療方法において、該患者に対して、治療上有効量の請求項１、８、１９、２７、３４、３９、４７、５２および５７のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項６３】
患者での癌の治療方法において、該患者に対して、電離放射線または化学療法薬と併用して治療上有効量の請求項１、８、１９、２７、３４、３９、４７、５２および５７のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項６４】
患者でのレトロウィルス介在疾患の治療方法において、該患者に対して、治療上有効量の請求項１、８、１９、２７、３４、３９、４７、５２および５７のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する方法。

【公表番号】特表２００７−５０１８３６（Ｐ２００７−５０１８３６Ａ）
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３０５７（Ｐ２００６−５２３０５７）
【出願日】平成１６年８月１３日（２００４．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３５０７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６９１９
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５０３１６０６２９）クドス　ファーマシューティカルズ　リミテッド (23)
【Ｆターム（参考）】