説明

アミノプロピリデン誘導体を含有する医薬

【課題】本発明はアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬等の医薬を提供することにある。
【解決手段】本発明アミノプロピリデン誘導体は強力なヒスタミン受容体拮抗活性を有する。さらに本発明化合物は、マウスに経口投与した脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示すことから、眠気等の中枢性副作用の軽減という点で好ましい特性を有する。従って、本発明アミノプロピリデン誘導体は眠気等の中枢性副作用が少ない新規な抗ヒスタミン薬等の医薬組成物の有効成分として非常に有用なものである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬等の医薬に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒスタミン(histamine)はアレルギー反応を誘引するケミカルメディエーターとして代表的なものであり、アレルギーの原因となる物質が体内に入ると肥満細胞や好塩基球などの細胞から放出される。放出されたヒスタミンはヒスタミン1型受容体(H1受容体)蛋白質と結合し、血圧降下、血管透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張、腺分泌促進などの薬理作用を発揮し、アレルギー反応や炎症の発現に関与する。このように、ヒスタミンはヒトの様々な疾患に関係しており、その作用を抑制することによって、アレルギー疾患や炎症を予防または治癒することができ、ヒスタミンの遊離を抑制する薬剤や受容体との結合を阻害する薬剤(抗ヒスタミン薬)が多く市販されており、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の疾患に用いられている。
【0003】
しかしながら、これまで知られている抗ヒスタミン薬は中枢作用に基づく鎮静作用、眠気、めまい、倦怠感等や、抗コリン作用に基づく口渇、粘膜乾燥感、視調節障害等の望ましくない副作用が発現することから、車の運転前の服用禁止等の使用制限がされており、使いにくさの原因となっている。そのため、このような問題が解決され且つ優れた効果を有する抗ヒスタミン薬が患者及び医療の現場において求められている。本発明者らは、本発明アミノプロピリデン誘導体が、中枢性副作用が少なく且つ強力な抗ヒスタミン作用を有する医薬として有用であることを見出した。
【0004】
チアベンゾアズレン骨格を有するアミノプロピリデン誘導体については、チオフェン環又はベンゼン環にハロゲン、メトキシ、ジメチルアミノスルホニルが置換した化合物が非特許文献1に開示されているが、これらは合成したことが報告されているだけであり、抗ヒスタミン作用等の薬理作用を有することは具体的に記載されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Helvetica Chimica Acta、49巻、26号、214−234頁、1966年(220−221頁、表3参照)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、眠気等の中枢性の副作用が少ない抗ヒスタミン薬等の医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは上述したような特徴を有する抗ヒスタミン化合物について鋭意研究を行った結果、下記構造式(I)で表されるアミノプロピリデン誘導体が優れた抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が軽減された医薬として有用な化合物であることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【0008】
本発明アミノプロピリデン誘導体は優れたヒスタミン受容体拮抗作用を有し、また、マウスに経口投与した場合の脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示す結果、眠気等の中枢性副作用の軽減効果が奏されることから、抗ヒスタミン薬等の医薬組成物の有効成分として望まれる特性を有するものであり、その有用性は高いものである。
【発明を実施するための形態】
【0009】
本発明は抗ヒスタミン薬等の医薬として有用な下記一般式(I)で表されるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する医薬に関する。
【化1】

〔式中、R1及びR2は同一若しくは異なって水素又は下記(a)乃至(c)から選択される置換基を表し(但し、両方が水素である場合を除く)、
(a) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(b) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(c) アクリル酸(アルキルエステルを含む)、
R3及びR4は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル、又はシクロアルキルを表すか、或いはR3及びR4がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、
Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、波線はシス体及び/又はトランス体を表す。〕
【0010】
前記一般式(I)において、アルキル(カルボニルアルキル、アクリル酸アルキルエステル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルピペラジニル等の上記置換基中の「アルキル」も含む)とは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
アルコキシとは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
シクロアルキルとは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数3乃至6の環状アルキル基を表す。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。
【0011】
本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル[化合物1]
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル[化合物3]
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸[化合物4]
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物5]
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル[化合物6]
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸[化合物7]
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸[化合物8]
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド[化合物9]
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸[化合物11]
(E)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド[化合物12]
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル[化合物13]
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸[化合物14]
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸[化合物15]
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸[化合物16]
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物17]
塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物18]
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物19]
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物20]
【0012】
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル[化合物21]
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸[化合物22]
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸[化合物23]
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル[化合物24]
(E)-{2-メチル-2-[4-(3-メチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオン酸[化合物25]
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物26]
(Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物27]
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物28]
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物29]
(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物30]
(Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物31]
(E)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物32]
(Z)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物33]
(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物34]
(Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物35]
(E)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸[化合物36]
(Z)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸[化合物37]
(E)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物38]
(Z)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物39]
(E)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物40]
【0013】
(Z)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物41]
(E)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物42]
(Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物43]
(E)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物44]
(Z)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物45]
(E)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物46]
(Z)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物47]
(E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物48]
(Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物49]
(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物50]
(Z)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物51]
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物52]
(Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物53]
(E)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物54]
(Z)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物55]
塩酸 (E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物56]
塩酸 (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物57]
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物58]
(Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物59]
(E)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸[化合物60]
【0014】
(Z)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸[化合物61]
(E)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物62]
(Z)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物63]
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物64]
塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物65]
二ギ酸 (E)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物66]
二ギ酸(Z)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物67]
(E,Z)-{4-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物68]
(E,Z)-2-メチル-2-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}プロピオン酸[化合物69]
塩酸 (E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物70]
塩酸 (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物71]
【0015】
上記の本発明化合物中、より好ましい化合物として、後記表9及び10に記載されている化合物が挙げられ、さらに、抗ヒスタミン作用に優れ、且つ低い脳内移行性を有する表12に記載されている化合物が特に好ましい。
【0016】
以下に本発明化合物の一般的製法を示す。上記一般式(I)で表される本発明化合物は、以下に記載した方法によって製造することができる。但し、当業者においては、特定の化合物の製造に用いられる正確な方法は、その化学構造に応じて変わり得るものであることは明らかである。
【0017】
上記一般式(I)で表される本発明化合物のうち、4-(アミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, Vol. 49, Fasc. Emile Cherbuliez, No. 26, 214-233 (1966) 又はCollect. Czech. Chem. Commum. Vol. 59, 667-674 (1994) に記載の方法を、4-(アミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, Vol. 54, Fasc. 1, 277-282 (1971) に記載の方法を、4-(アミノプロピリデン)-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物及び4-(アミノプロピリデン)-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, Vol. 49, Fasc. Emile Cherbuliez No. 26, 214-233 (1966) に記載の方法を、4-(アミノプロピデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物及び4-(アミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン化合物は特開昭63-10784又はWO2005/003131に記載の方法を、4-(アミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン化合物はHelvetica Chimica Acta, Vol. 59, Fasc. 3, 866-877 (1976) に記載の方法をもとに製造することができる。尚、置換基の導入はあらかじめ対応する位置に任意の置換基を持つ出発原料を選択することにより達成される。
【0018】
一般式(I)の化合物は、一般式(II)の化合物のWittig反応、Wittig-Horner反応、McMurry反応によって製造することができる。例えば、Wittig反応を用いる場合はJ. Org. Chem. Vol. 44, 22, 3760-3765 (1979)、J. Med. Chem. Vol. 35, 2074-2084 (1992) 等に記載された方法に準じて行うことができる。すなわち、一般式(I)の化合物は対応する3-アミノプロピルホスホニウム塩等を用い、n-ブチルリチウム、カリウムブトキシド等の塩基存在下、THF(テトラヒドロフラン)、トルエン、ジエチルエーテル、CPME(シクロペンチルメチルエーテル)等の無水溶媒中、好ましくは0℃から溶媒の沸点との間の好適な温度で、一般式(II)の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化2】

【0019】
また、一般式(II)の化合物はGrignard反応を行った後に生成する一般式(III)で表わされる化合物の脱水反応によって一般式(I)の化合物へと変換されうる。この製法は、Helvetica Chimica Acta, Vol 54, Fasc. 1, 277-283 (1971) に記載された方法に準じて行うことができる。例えば、Grignard反応は対応する3-アミノプロピルマグネシウムハライド等のGrignard試薬を用い、THF、トルエン、ジエチルエーテル、CPME等の無水溶媒中、溶媒の融点から沸点までの好適な温度で、一般式(II)の化合物と反応させることにより行われる。引き続く脱水反応は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化チオニル等を用いて、無溶媒又は水、エタノール、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、溶媒の融点から沸点までの至適な反応温度で行うことができる。
【0020】
さらに別法として、Collect.Czech.Chem.Commum.Vol. 59, 667-674 (1994) に記載された方法を用いることもできる。すなわち、マグネシウムとブロモシクロプロパン等から調製したGrignard試薬をTHF、トルエン、CPME等の無水溶媒中、溶媒の融点から沸点までの好適な温度で一般式(II)の化合物と反応させ一般式(IV)で表わされる化合物を得た後、臭化水素酸、臭化トリメチルシラン、塩化チオニル等を用いて、水、酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、1,4-ジオキサン等の好適な溶媒中、0℃から溶媒の沸点との間の好適な温度でハロゲン化反応を行い、一般式(V)で表わされる化合物へと変換する。引き続き得られたハロゲン化体をアセトン、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒中、対応するアミン化合物と好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度下で反応させることにより化合物(I)を製造することができる。このアミノ化反応においては、塩基として、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等を必要に応じて適宜用いることができる。
【0021】
一般式(II)の化合物は、特開昭49-69677、Helvetica Chimica Acta, Vol. 54, Fasc. 1, 214-233 (1966)、Helvetica Chimica Acta, Vol. 54, Fasc. 1, 277-282 (1971)、WO2005/003131、特願2008-019121等に記載の方法に準じて製造することができる。
【0022】
芳香環の官能基化は、一般式(I)の化合物、一般式(II)の化合物、前述したGrignard試薬を用いて合成した一般式(III)または(IV)の化合物とのアルキルリチウム試薬を用いるリチオ化反応、Friedel-Craftsアシル化反応、Vilsmeier ホルミル化反応等により達成することもできる。さらに、芳香環が臭素化された化合物を出発原料として選択し、パラジウム等の遷移金属触媒を用いる又は用いないカルボニル化反応、Heck 反応、シアノ化反応、ホルミル化反応、Ullmann 反応、鈴木カップリング反応等により所望の官能基へ変換することもできる。この種の反応には、J.Am.Chem.Soc., Vol. 124, 12557-12565 (2002)、Tetrahedron Lett., Vol. 40, 8193-8195 (1991) 等に記載された方法も利用することができる。
【0023】
例えば、アルキル化反応としては、酢酸エチル、酢酸-t-ブチル、イソ酪酸エチル等のエステル誘導体を用い、塩基としてカリウムブトキシド、水素化カリウム、LiHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)、LiNCy2(リチウムジシクロヘキシルアミド)等を用い、Pd(dba)2(ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(O))、Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O))、Pd(OAc)2(酢酸パラジウム(II))、Pd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O))等の遷移金属触媒の存在下、DPPF(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、PPh3(トリフェニルホスフィン)、P(o-Tol)3(トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン)、P(t-Bu)3(トリ-t-ブチルホスフィン)、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド等のリガンドを用いて、芳香環が臭素化された化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、トルエン、ベンゼン、ペンタン、シクロヘキサン又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
【0024】
前記一般式(I)の化合物は、シス−トランス異性体の混合物をも包含するが、これらは液体クロマトグラフ法あるいは好適なカウンターイオンを用いるかあるいは用いない優先晶出法等により分離を行うことができる。例えば、高速液体クロマトグラフ法を用いる場合としては、オクタデシルシリル化シリカゲル等を充填したカラムで、溶離液としてメタノール、アセトニトリル等の有機溶媒とギ酸あるいはトリフルオロ酢酸を必要に応じて添加した水溶液を好適に配合した混合物を用いる事により達成される。
【0025】
前記一般式(I)で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、シュウ酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、硝酸、ギ酸等との酸との付加塩を挙げることができる。また、カルボキシル基の塩も、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の適当なアルカリ金属塩を包含しうる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、或いは相互に変換できる。また、シス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発明は包含する。
【0026】
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【0027】
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【0028】
また疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、注射剤、座剤、吸入剤、エアゾール剤、シロップ剤、点眼剤、軟膏等の外用剤等に製剤化することができる。
【0029】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500を一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与(例えば注射剤)の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。
【実施例】
【0030】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した。温度計の補正は行っていない。MSスペクトルはPOLARIS Q(Thermo Quest社)で測定した。1H-NMRはARX500型核磁気共鳴装置(Bruker社)で測定し、重水素化有機溶媒中で測定した場合のケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS(δ= 0 ppm)を基準としてppmで表した。また、重水中で測定した場合は、水のピークを4.67 ppmの内部標準とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルPSQ 100Bあるいは NH-DM1020(富士シリシア化学)を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254(Merck、No.5715)またはTLCプレートNH(富士シリシア化学)を使用し、UVランプ及び5 %リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。幾何異性体混合物の分離は高速液体クロマトグラフィーにより行い、送液ポンプとして880-PU(日本分光)、検出器として875-UV(日本分光)及び分取用カラムとしてSTR PREP-ODS (20 mmI.D.×250 mm)(信和化工)を用いた。
【0031】
実施例1.
3-(4-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸エチルの製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン(7.00 g)のDMF(50 mL)溶液に、トリエチルアミン(34 mL)、アクリル酸エチル(27.5 mL)、酢酸パラジウム(0.4 g)、P(o-Tol)3 (1.5 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 9 : 1)で精製して、表題化合物を非晶質固体として 6.39 g(85 %)得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.19 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.59 (s, 1H).
【0032】
実施例2.
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル[化合物1]の製造
ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 (23.5 g)の THF(100 mL)溶液に 1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(42 mL)を氷冷下に加え、室温で1時間かき混ぜた。この溶液に実施例1で得られた化合物(6.11 g)の THF(100 mL)溶液を加え、さらに一晩かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 9 : 1)で精製し、得られた精製物を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(1.1 mL)を加え室温で1時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物を E-体, Z-体の混合物として0.51 g(6 %)得た。
【0033】
実施例3.
(E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸-t-ブチルの製造
アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン(3.53 g)に1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(14 mL)を氷冷下に滴下した。その溶液に酢酸-t-ブチル(1.2 mL)を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)2(0.30 g)、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド(0.22 g)、(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキソ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(2.01 g)を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 19 : 1)で精製して、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として0.80 g(36 %)得た。
MS (EI) : m/z 400 [M++1]. 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.35-1.42 (m, 9H), 2.07-2.66 (m, 10H), 3.51-3.55 (m, 2H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.84-6.06 (m, 1H), 6.77-7.53 (m, 5H).
【0034】
実施例4.
(E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸の製造
実施例3で得られた化合物(1.53 g)にトリフルオロ酢酸(2.0 mL)を徐々に加え、室温で2時間かき混ぜた。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去して、残渣に5%炭酸カリウム水溶液を加えた後、希塩酸を用いてpHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として1.20 g(91 %)得た。
【0035】
実施例5.
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物19]及び (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物20]の製造
実施例4で得られた化合物(1.20 g)を0.2 % ギ酸水溶液/メタノール混液30 mLに溶かし、0.45μmのメンブランフィルターでろ過した試料溶液を液体クロマトグラフィー(溶離液:0.2 %ギ酸水溶液/メタノール混液(3:2))で分離精製した。流量は6.5 mL/分、測定波長は254 nmとした。化合物19は20分から24分の間に、化合物20は15分から18分の間に溶出した。各々分取した流出液の溶媒を減圧下で留去し、析出した白色結晶をろ別乾燥し、化合物19及び化合物20を各々0.53 g(44 %)及び 0.28 g(23 %)得た。
【0036】
実施例6.
(4-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチルの製造
金属マグネシウム(2.5 g)に加熱しながらブロモシクロプロパン(8.3 mL)の無水 THF(50 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、無水THF(20 mL)を加え、さらに2時間加熱還流してから放冷し、この溶液を氷浴で冷却した (4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチル(10.0 g)の無水 THF(30 mL)溶液に滴下した。30分かき混ぜた後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 5 : 1)で精製して、表題化合物を油状物として 9.0 g(79 %)得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.16-0.18 (m, 1H), 0.29-0.31 (m, 1H), 0.44-0.47 (m, 1H), 0.60-0.62 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 5H), 4.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 7.07-7.51 (m, 4H).
【0037】
実施例7.
(E,Z)-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチルの製造
実施例6で得られた化合物(9.0 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液に室温で臭化トリメチルシラン(3.6 mL)のジクロロメタン(20 mL)溶液を滴下し、ブロモ化反応を行った。1時間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1)で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 9.3 g(87 %)得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.76-3.10 (m, 2H), 3.60-3.79 (m, 7H), 5.06-5.14 (m, 2H), 5.83-6.06 (m, 1H), 6.79-7.56 (m, 5H).
【0038】
実施例8.
(E,Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチルの製造
実施例7で得られた化合物(1.00 g)のTHF(20 mL)溶液にピロリジン(0.4 mL)、炭酸カリウム(0.7 g)、ヨウ化カリウム(0.9 g)を加え一晩加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 5 : 1)で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 0.50 g(51 %)得た。
MS (EI) : m/z 383 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.63-1.67 (m, 4H), 2.35-2.58 (m, 8H), 3.60-3.69 (m, 5H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.80-6.09 (m, 1H), 6.78-7.53 (m ,5H).
【0039】
実施例9.
(E,Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸の製造
実施例8で得られた化合物(2.80 g)のエタノール(30 mL)溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム(22 mL)を加え室温で2時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、その水溶液を希塩酸で pHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた油状物をジエチルエーテルから固化して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として2.21 g(82 %)得た。
【0040】
実施例10.
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物26]及び (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物27]の製造
実施例9で得られた E-体, Z-体の混合物(1.99 g)を用い、実施例5と同様の操作により分離精製し、化合物26及び化合物27を各々白色結晶として1.09 g(55 %)及び0.31 g(16 %)得た。
【0041】
実施例11.
塩酸 (E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-プロピル]ジメチルアミン[化合物2]の製造
6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン(5.10 g)を用い、実施例6、7の順に同様の操作を行い得られた化合物と50 %ジメチルアミン水溶液から実施例8と同様の操作により [3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミンを E-体, Z-体の混合物の油状物として3.62 g(58 %)を得た。この得られた異性体混合物(1.0 g)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(3.0 mL)を加え室温で1時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物であるE-体, Z-体の混合物の塩酸塩を0.85 g(77 %)得た。
【0042】
実施例12.
(E,Z)-[6-シアノ-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン]の製造
化合物2(11.6 g)の DMF(150 mL)溶液に青酸亜鉛(2.27 g)、Pd2(dba)3(1.14 g)、DPPF(3.47 g)を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で一晩かき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、不溶物をろ去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1)で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状として1.70 g(17 %)得た。
MS(EI): m/z 311 [M++1]. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.09-2.13 (m, 6H), 2.31-2.58 (m, 4H), 5.16-5.23 (m, 2H), 6.13-6.16 (m, 1H), 6.81-7.96 (m, 5H).
【0043】
実施例13.
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸[化合物4]の製造
実施例12で得られた化合物(1.70 g)のエタノール(25 mL)溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム(27 mL)を加え、6時間加熱還流した。以下、実施例9と同様の処理により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 1.26 g(70 %)得た。
【0044】
実施例14.
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル[化合物3]の製造
化合物4(0.50 g)のエタノール(50 mL)溶液を氷浴で冷却した後、塩化チオニル(1.1 mL)を加え、 80℃で一晩かき混ぜた。反応混合物を放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1)で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 0.37 g(64 %)得た。
【0045】
実施例15.
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物5]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例11と同様の操作により得られた (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(2.00 g)を用い、実施例3と同様の操作により[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸の E-体, Z-体の混合物を油状物として 0.30 g(20 %)得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として0.15 g(45 %)得た。
【0046】
実施例16.
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル[化合物6]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例11と同様の操作により得られた遊離の (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(2.82 g)の DMF (60 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、アクリル酸エチル(8.5 mL)、トリエチルアミン(11 mL)、酢酸パラジウム(0.14 g)、P(o-Tol)3(0.47 g)を加え一晩80℃でかき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1) で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 2.29 g (77 %) 得た。この異性体混合物(0.76 g)を用いて、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物として 0.57 g(68 %)得た。
【0047】
実施例17.
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸[化合物7]の製造
実施例16得られた遊離の化合物(1.53 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.94 g(66 %)得た。
【0048】
実施例18.
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸[化合物8]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例11と同様の操作により得られた (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(6.33 g)を用い、実施例12、13の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として2.12 g(37 %)得た。
【0049】
実施例19.
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド[化合物9]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例18と同様の操作で得られた E-体, Z-体の混合物である (E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸(0.70 g)、N-ヒドロキシスクシンイミド(0.25 g)及び塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.41 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液を室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、2-ヒドロキシエチルアミン(0.13 mL)を加え、室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 19 : 1)で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 0.50 g(56 %)得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 0.29 g(34 %)得た。
【0050】
実施例20.
塩酸 (E,Z)-2-ブロモ-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,9-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-10-オン[化合物10]の製造
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン(2.04 g)を用い、実施例11と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.31 g(50 %)得た。
【0051】
実施例21.
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸[化合物11]の製造
実施例2で得られた化合物1(0.99 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.60g(71 %)得た。
【0052】
実施例22.
(E)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド[化合物12]の製造
実施例18で得られた化合物8(0.50 g)を用い、実施例19と同様の操作により表題化合物を白色結晶として0.14 g(25 %)得た。
【0053】
実施例23.
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル[化合物13]の製造
実施例11で得られた化合物2(3.05 g)を用い、実施例16と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として3.03 g(86 %)得た。
【0054】
実施例24.
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸[化合物14]の製造
化合物13(1.92 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.25 g(77 %)得た。
【0055】
実施例25.
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸[化合物15]及び (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸[化合物16]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例11、12、13の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.20 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物15及び化合物16を各々白色結晶として0.53 g(44 %)及び0.28 g(23 %)得た。
【0056】
実施例26.
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物17]及び塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物18]の製造
(E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(6.0 g)を用い、実施例3、4の順に同様の操作を行い得られた遊離の表題化合物の E-体, Z-体の混合物である油状物をジエチルエーテルから固化した。得られた E-体, Z-体の混合物につき、酢酸エチル−エタノール混液で再結晶し、 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸を1.02 g(18 %)得た。また、再結晶後のろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を実施例5と同様の操作により分離精製し、(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸を油状物として0.25 g(4 %)得た。この分離精製した各化合物を用い、以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により化合物17及び化合物18を各々白色結晶として0.80 g(73 %)及び0.21 g(75 %)得た。
【0057】
実施例27.
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル[化合物21]の製造
アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシルアミン(1.45 g)を氷冷し、1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(5.0 mL)を滴下した。その溶液にイソ酪酸エチル(0.9 mL)を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)2(0.26 g)、10 % P(t-Bu)3−ヘキサン溶液(1.0 mL)、(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキソ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(1.60 g)を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 19 : 1)で精製した。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.24 g(65 %)得た。
【0058】
実施例28.
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸[化合物22]の製造
化合物21(0.98 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.32g(39 %)得た。
【0059】
実施例29.
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸[化合物23]の製造
(E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチアミンから実施例27と同様のパラジウム触媒を用いる反応により得られた (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル(1.03 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.32 g(33 %)得た。
【0060】
実施例30.
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル[化合物24]の製造
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例6と同様の操作により得られた2-ブロモ-4-シクロプロピル-10-メトキシ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オール(3.20 g)を用いて、実施例27と同様の操作により(2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-10-メトキシ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチルを E-体, Z-体の混合物の油状物として1.78 g(50 %)得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の非晶質固体として 0.67 g(33 %)得た。
【0061】
実施例31.
(E)-{2-メチル-2-[4-(3-メチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオン酸[化合物25]の製造
(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]メチルアミンから実施例27と同様の操作を行い得られた化合物(2.74 g)につき、実施例9と同様な操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物として1.68 g(66 %)得た。この異性体混合物を用い、実施例5と同様の操作により分離精製して表題化合物を0.60 g(34 %)得た。
【0062】
実施例32.
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物28]及び (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物29]の製造
(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチルから実施例11、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.63 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物28及び化合物29を各々白色結晶として0.39 g(23 %)及び0.58 g(36 %)得た。
【0063】
実施例33.
(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物30]及び (Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物31]の製造
実施例7で得られた化合物及びN-エチルメチルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.00 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物30及び化合物31を各々白色結晶として0.21 g(21 %)及び0.09 g(9 %)得た。
【0064】
実施例34.
(E)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物32]及び (Z)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物33]の製造
実施例7で得られた化合物及びモルホリンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.52 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物32及び化合物33を各々白色結晶として0.42 g(28 %)及び0.15 g(10 %)得た。
【0065】
実施例35.
(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物34]及び (Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物35]の製造
実施例7で得られた化合物及びピペリジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.25 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物34及び化合物35を各々白色結晶として0.70 g(56 %)及び0.08 g(6 %)得た。
【0066】
実施例36.
(E)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸[化合物36]及び(Z)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸[化合物37]の製造
4-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルから実施例6、7、8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.31 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物36及び化合物37を各々非晶質固体として0.60 g(46 %)及び0.16 g(12 %)得た。
【0067】
実施例37.
(E)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物38]及び (Z)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物39]の製造
実施例7で得られた化合物及びエチルアミン塩酸塩から実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.66 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物38及び化合物39を各々白色結晶として0.46 g(70 %)及び0.08 g(12 %)得た。
【0068】
実施例38.
(E)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物40]及び (Z)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物41]の製造
実施例7で得られた化合物及びN-ベンジルメチルアミンから実施例8及び9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.54 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物40及び化合物41を各々白色結晶として0.65 g(42 %)及び0.10 g(6 %)得た。
【0069】
実施例39.
(E)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物42]及び (Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物43]の製造
実施例7で得られた化合物及びベンジルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.51 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物42を非晶質固体として0.62 g(41 %)及び化合物43を白色結晶として0.23 g(15 %)得た。
【0070】
実施例40.
(E)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物44]及び (Z)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物45]の製造
実施例7で得られた化合物及びシクロペンチルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.00 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物44及び化合物45を各々白色結晶として0.54 g(54 %)及び0.10 g(10 %)得た。
【0071】
実施例41.
(E)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物46]及び (Z)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物47]の製造
実施例7で得られた化合物及びイソプロピルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(2.02 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物46及び化合物47を各々白色結晶として0.38 g(19 %)及び0.05 g(2 %)得た。
【0072】
実施例42.
(E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物48]及び (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物49]の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例6、7と同様の操作を行い、(E,Z)-3-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.32 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物48を非晶質固体として0.33 g(25 %)及び化合物49を白色結晶として0.06 g(5 %)得た。
【0073】
実施例43.
(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物50]及び (Z)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物51]の製造
実施例7で得られた化合物及び1-メチルピペラジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.61 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物50及び化合物51を各々白色結晶として0.25 g(41 %)及び0.03 g(5 %)得た。
【0074】
実施例44.
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物52]及び (Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物53]の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例6、7、8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.21 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物52を白色結晶として0.33 g(27 %)及び化合物53を非晶質固体として0.06 g(5 %)得た。
【0075】
実施例45.
(E)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物54]及び (Z)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物55]の製造
実施例7で得られた化合物及び1-フェニルピペラジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.08 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物54及び化合物55を各々白色結晶として0.11 g(10 %)及び0.05 g(5 %)得た。
【0076】
実施例46.
塩酸 (E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物56]及び塩酸 (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物57]の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例6、7と同様の操作を行い、(E,Z)-3-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.89 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製し、非晶質固体である遊離の化合物56及び化合物57を得た。次いで、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により、化合物56及び化合物57を各々白色結晶として0.10 g(11 %)及び0.08 g(9 %)得た。
【0077】
実施例47.
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物58]及び (Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物59]の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例6、7、8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.20 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物58及び化合物59を各々非晶質固体として0.37 g(31 %)及び0.22 g(18 %)得た。
【0078】
実施例48.
(E)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸[化合物60]及び (Z)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸[化合物61]の製造
4-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルから実施例6、7と同様の操作を行い、(E,Z)-4-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.52 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物60を白色結晶として0.33 g(22 %)及び化合物61を非晶質固体として0.09 g(6 %)得た。
【0079】
実施例49.
(E)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物62]及び (Z)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物63]の製造
実施例7で得られた化合物及び4-ピペリドンから実施例8、9の順に同様の操作により得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.60 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物62及び化合物63を各々白色結晶として0.28 g(47 %)及び0.10 g(17 %)得た。
【0080】
実施例50.
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物64]及び 塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物65]の製造
(4-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸エチルから実施例6、7と同様の操作を行い、(E,Z)-[4-(3-ブロモプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及び50 %ジメチルアミン水溶液を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.91 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物64を白色結晶として0.35 g(38 %)及び遊離の化合物65を非晶質固体として0.20 g(22 %)得た。遊離の化合物65から実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作を行い、表題化合物65を白色結晶として0.15 g(68 %)得た。
【0081】
実施例51.
二ギ酸 (E)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物66]及び二ギ酸(Z)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物67]の製造
実施例7で得られた化合物及び4-ピペリジノピペリジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.83 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物66及び化合物67を各々非晶質固体として0.44 g(53 %)及び0.14 g(16 %)得た。
【0082】
実施例52.
(E,Z)-{4-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物68]の製造
実施例7で得られた化合物(2.00 g)及びチオモルホリンから実施例8、9の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.83 g(37 %)得た。
【0083】
実施例53.
(E,Z)-2-メチル-2-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}プロピオン酸[化合物69]の製造
6-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例6、7、8の順に同様の操作を行い得られた (E,Z)-1-[3-(6-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ピロリジン(3.01g)を用い、実施例27、9の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.53 g(51 %)得た。
【0084】
実施例54.
塩酸 (E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物70]の製造
実施例10で得られた化合物26(1.09 g)を用い、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として 1.10 g(92 %)得た。
【0085】
実施例55.
塩酸 (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物71]の製造
実施例10で得られた化合物27(0.31 g)を用い、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として 0.31 g(90 %)得た。
【0086】
上記実施例で製造して得られた本発明化合物の物性データを表1乃至表8に示す。
【表1】

【0087】
【表2】

【0088】
【表3】

【0089】
【表4】

【0090】
【表5】

【0091】
【表6】

【0092】
【表7】

【0093】
【表8】

【0094】
実施例56.
In vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験
リコンビナントヒトヒスタミンH1受容体プラスミド(インビトロジェン社にて作製)はLipofectamine2000(インビトロジェン社)を用いてHEK293A細胞へトランスフェクトした。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞はジェネティシン(インビトロジェン社)を用いて選別した。細胞は10%ウシ胎仔血清、0.1 mmol/L MEM Non-Essential Amino Acids Solution、2 mmol/L L-グルタミン及び0.7 mg/mL ジェネティシンを含むDulbecco's Modified Eagle Mediumを用いて、37℃の5% CO2インキュベーターで培養を続けた。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞は0.1%牛血清アルブミンを含む50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)(以下、緩衝液)を用いて3×106個/mLとなるように調製し、細胞標本とした。96ウェルプレートの各ウェルに50 μLの緩衝液、50 μLの種々の濃度の被験物質溶液及び50 μLの[3H]ピリラミン溶液(最終濃度3 nmol/L)を添加して攪拌した後、100 μLの細胞標本(3×105個/ウェル)を加えて反応を開始した。
【0095】
室温で60分間インキュベーションした後、0.5% ポリエチレンイミンに浸したUniFilter GF/Cプレート(パッカード社)上にセルハーベスタ(IH-110、イノテック社)を用いてろ過して反応を停止し、緩衝液で洗浄した。洗浄後のプレートは十分乾燥させた後、各ウェルに20 μLのシンチレータ(MaxiLight、Hidex社)を加え、Count per minute(cpm)をマルチラベルマイクロプレートリーダー(Plate Chameleo II、Hidex社)にて計測した。非特異的結合は30 μmol/Lのピリラミンを添加した時のcpmとした。実験はn=3で実施し、少なくとも3回繰り返した。
結果の一例を表9に示す。本発明化合物はIn vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験において、非常に強力な活性を示した。
【0096】
【表9】

【0097】
実施例57.
ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応(in vivo 抗ヒスタミン作用)
180 gのSD系雄性ラット(SPF)を、温度22℃、湿度55%及び1日12時間(明期午前8時〜午後8時)の人工照明を設定した環境下で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。ヒスタミン・2塩酸塩(以下、ヒスタミン)及びエバンスブルーは、使用時に生理食塩液に溶解して用いた。被験物質は注射用水で溶解又は 0.5 % カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、ラットに経口投与(投与容量 5 mL/kg 体重)した。投与1時間後、エーテル麻酔下にて電気バリカンで剪毛したラットの背部に生理食塩液及びヒスタミン溶液(20μg/0.05 mL/箇所)をそれぞれ2ヶ所ずつ皮内に注射した。0.5% エバンスブルー生理食塩溶液(1 mL/200 g 体重)はヒスタミンの皮内注射直前に尾静脈内に注入した。
【0098】
30分後、動物を断頭して放血致死せしめて、皮膚を剥離し、青染部の漏出色素量を測定した。漏出色素量の測定は、色素漏出部位の皮膚2ヶ所を切り取り、試験管内にて2 mol/Lの水酸化カリウム溶液1 mLを加えて、37℃で一夜放置して溶解した後、0.67 mol/Lのリン酸とアセトンの1:3混液を6 mLを加え10分間激しく振とうした。その後ろ過し、ろ液の620 nmにおける吸光度を測定した。ブランク値として生理食塩液を注射した部位2ヶ所から得た吸光度を補正に用いた。色素漏出量は620 nmにおけるエバンスブルーの検量線から算出した。
【0099】
結果の一例を表10に示す。本発明化合物はラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応において、非常に強力な拮抗活性を示した。
【0100】
【表10】

【0101】
実施例58.
マウス脳内H1受容体占有率(ex vivo)
6週齢のICR系雄性マウスを、温度22℃、湿度55%及び1日12時間の人工照明を設定した環境化で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。被験物質は注射用水に溶解するか、又は 0.5 % カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して、マウスに経口投与(投与容量 0.1 mL/10g 体重)した。経口投与1時間後に断頭し、すみやかに小脳及び延髄を除く全脳を摘出した。摘出した脳組織は、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液(pH7.4、100 mg/1.9 mL)中でポリトロン(Kinematica社)を用いてホモジナイズした。
【0102】
反応用試験管(TPX-チューブ)に脳ホモジナイズ液180μL及び3H-ピリラミン溶液(最終濃度 2 nmol/L)10μLと、非標識ピリラミン溶液(最終濃度 200μmol/L)又は 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液を10μL 加え、室温で45分間インキュベートした後、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液 2.0 mL を加え、反応を停止した。反応液は GF/B filter(ADVANTEC社)にろ過し、バイヤルに入れて60度で一夜乾燥した。乾燥後、シンチレーター(AL-1、トルエンベース、同仁化学研究所社)10 mL を加えて、Disintegration per minute (dpm) を液体シンチレーションカウンタ(米国パッカード社、TRI-CARB 2700TR)にて計測(5分間/バイヤル)した。
【0103】
結果の一例を表11に示す。本実験において、本発明化合物は脳内受容体を占有するためには高濃度を要し、脳内移行性が低いことを示した。この結果より、本発明化合物は脳内に移行せずに末梢選択的に抗ヒスタミン作用を示すもので、眠気等の中枢性副作用が軽減され得ることが明らかとなった。
【0104】
【表11】

【0105】
上記実施例57及び58の結果より、脳内受容体結合試験のID50値(表11)をヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値(表10)で除した値を表12に示す。脳内受容体結合試験のID50値(表11)は大きいほど、脳内移行性が低いこと、すなわち眠気等の中枢性副作用が少ないことを示し、ヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値(表10)は小さいほど、抗ヒスタミン作用が強いことを示す。従って、ID50値÷ED50値の値は大きいほど、強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことを示す指標とすることができる。表12に示すとおり、本発明化合物は、既存の抗ヒスタミン薬であるケトチフェンと比較しても、ID50値÷ED50値は大きい値を示すことから、本発明化合物は強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないという医薬組成物、特に抗ヒスタミン薬の有効成分として望ましい特性を有しているということができる。
【0106】
【表12】

【産業上の利用可能性】
【0107】
本発明アミノプロピリデン誘導体は、表9に示されるように、強力なヒスタミンH1受容体結合能を有し、また、表10に示されるように、ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応において、強力なヒスタミン受容体拮抗活性を示した。さらに、表11から明らかなように、マウスに経口投与した脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示し、本発明アミノプロピリデン誘導体は、眠気等の中枢性副作用の軽減という点で好ましいものである。これらヒスタミン受容体拮抗活性と脳内移行性の両者を併せて評価する表12の値からも明らかなように、本発明アミノプロピリデン誘導体は強力なヒスタミン受容体拮抗物質であり、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことから、所望される抗ヒスタミン薬等の医薬組成物の有効成分に適した特性を有しており、その有用性は非常に高い。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式(I)で表されるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する医薬。
【化3】

〔式中、R1及びR2は同一若しくは異なって水素又は下記(a)乃至(c)から選択される置換基を表し(但し、両方が水素である場合を除く)、
(a) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(b) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(c) アクリル酸(アルキルエステルを含む)、
R3及びR4は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル、又はシクロアルキルを表すか、或いはR3及びR4がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、
Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、波線はシス体及び/又はトランス体を表す。〕
【請求項2】
Aが無置換であるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1記載の医薬。
【請求項3】
Bが酸素であるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1又は2記載の医薬。。
【請求項4】
R2が水素であるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1乃至3のいずれか一項記載の医薬。
【請求項5】
Xが炭素で、Yが硫黄であるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1乃至4のいずれか一項記載の医薬。
【請求項6】
R1がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルであるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1乃至5のいずれか一項記載の医薬。
【請求項7】
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、(Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸、(Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸、(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、 (Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、(Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸、(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸、及び(Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する医薬。
【請求項8】
抗ヒスタミン薬である請求項1乃至7のいずれか一項記載の医薬。

【公開番号】特開2011−173876(P2011−173876A)
【公開日】平成23年9月8日(2011.9.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−16021(P2011−16021)
【出願日】平成23年1月28日(2011.1.28)
【出願人】(000231796)日本臓器製薬株式会社 (23)
【Fターム(参考)】