アミノ酸プロドラッグ
【課題】ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたはアシル化誘導体を有する医薬品または薬剤に結合したアミノ酸を含むプロドラッグを提供する。
【解決手段】プロドラッグは、その元となる薬剤と同一の有用性を有するが、より高い治療特性を有する。有用な薬剤または医薬は、その中に、薬剤がアミノ酸と反応して共有結合を形成するようにする官能基を含んでいる。薬剤に存在する官能基の例としては、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨまたはエステル、アミド等のそれらの酸誘導体が挙げられる。
【解決手段】プロドラッグは、その元となる薬剤と同一の有用性を有するが、より高い治療特性を有する。有用な薬剤または医薬は、その中に、薬剤がアミノ酸と反応して共有結合を形成するようにする官能基を含んでいる。薬剤に存在する官能基の例としては、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨまたはエステル、アミド等のそれらの酸誘導体が挙げられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシからなる群より選択される官能基を有する薬剤の、少なくとも２つの治療特性を増強するための方法であって、前記改良治療特性が：
（ａ）改善した味覚または香り；
（ｂ）望ましいオクタノール／水分配係数；
（ｃ）改善した安定性；
（ｄ）高められた血液脳関門通過性；
（ｅ）肝臓での初回通過効果の排除；
（ｆ）肝臓内循環の減少；
（ｇ）非経口製剤の無痛注射；
（ｈ）改善したバイオアベイラビリティ；
（ｉ）改善した吸収率変化；
（ｊ）軽減した副作用；
（ｋ）用量比例性；
（ｌ）作用部位でのプロドラッグの選択的加水分解；
（ｍ）制御された放出特性；
（ｎ）標的を定めた薬剤送達；
（ｏ）毒性の低下；
（ｐ）投与量の減少；
（ｑ）作用部位に送達する薬剤を増加させるための代謝経路の変更
（ｒ）水溶液への溶解性の増加；および
（ｓ）増強した効力；
からなる群から選択され、当該方法が（ａ）前記薬剤をアミノ酸と、前記薬剤と前記アミノ酸の間に共有結合を形成するために反応させるステップを含み、前記薬剤がアセトアミノフェン、アデホビル、アムロジピン、アモキシリン、アムホテリシンＢ、アスピリン、アトルバスタチン、アトバコン、バクロフェン、ベナゼプリル、ベキサロテン、カンデサルテン、カパシタビン、カプトプリル、カルプロフェン、カルビドーパ、カルボプロスト、セフジニル、セフジトレン、セフタジミド、セフポドキシム、セフロキシム、クロフィブラート、クロピドグレル酸、シクロスポリン、ダナゾール、ジクロフェナック、ジダノシン、ジバルプロックス、ジフルニサル、５−アミノサリチル酸、エトドラク、エファビレンツ、エナラプリル、エプレレノン、エプロサルタン、エストラムスチン、エトドラク、エトスクシミド、エトトイン、エチドカイン、エトポシド、エゼチミブ、フェノフィブレート、フェノプロフェン、フィブリン酸誘導体、フラボキサート、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フォシノプリル、フロバトリプタン、フルベストラント、グリメピリド、ゴセレリン、ゲムフィブロジル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、ロピナビル、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メフロキン、メゲストロール、メトホルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メキシレチン、ミグリトール、モエキシプリル、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ナイアシン、ニソルジピン、ノルゲスチマート、オクトレオチド、オフロキサシン、オルメサルタン、オメプラゾール、プラバスタチン、ペリンドプリル、プロポフォール、プロポキシフェン、ラミプリル、リトナビル、ロサプロストール、サリチル酸、サルメテロール、サルサレート、サラジン、スリンダク、セルトラリン、シンバスタチン、サルファ剤、サルファサラジン、スミトリプタン、トルメチン、タザロテン、テノフォビル、トルメチン、トランドラプリル、トレプロスチニル、ウノプロストン、バルプロ酸、バルサルタン、ジロートン、及びゾルミトリプタン、あるいは前記薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩からなる群から選択され、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記薬剤がシクロスポリン、ロピナビル、リトナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔｅｎ）、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、オフロキサシン、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル（Ｐｅｒｉｎｏｄｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、サルファ剤、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、カパシタビン（Ｃａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、ダナゾール、エプロサルタン、バルプロ酸、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スミトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アスピリン、オルメサルタン、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニル、アデホビル、サリチル酸、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、スリンダック、インドメタシン、トルメチン、ケトロラック、サラジン、またはゲンフィブロジル、あるいは前記薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシからなる群から選択された官能基を有する薬剤と、Ｌ−α−アミノ酸との間の反応により、前記官能基と前記アミノ酸あるいはその薬学的に許容可能な塩との反応から共有結合を形成した生成物であって、前記薬剤がシクロスポリン、ロピナビル、リトナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、オフロキサシン、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、サルファ剤、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、カパシタビン、ダナゾール、エプロサルタン、バルプロ酸、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スミトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アスピリン、オルメサルタン、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニル、アデホビル、サリチル酸、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、スリンダック、インドメタシン、トルメチン、ケトロラック、サラジン、またはゲンフィブロジル、あるいは前記薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩であり、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする生成物。
【請求項４】
前記薬剤がシクロスポリン、ロピナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、オフロキサシン、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、アモキシリン、セファロスポリン（Ｃｅｐｈｏｌｏｓｐｏｒｉｎ）、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、サルファ剤、スルファサラジン、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、カパシタビン、ダナゾール、エプロサルタン、バルプロ酸、ギャバペンチン、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スミトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、オルメサルタン、アスピリン、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、サリチル酸、５−アミノサリチル酸、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、スリンダック、インドメタシン、トルメチン、ケトロラック、ゲンフィブロジル、またはサラジン、あるいは前記薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項３に記載の生成物。
【請求項５】
式：
；
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；
スルホ薬剤アゾ誘導体 Ｒ８Ｎ＝Ｎ−ＡＡ５−ＣＯＯＨ；
サルファ薬剤アミド誘導体 Ｒ８ＮＨ ＣＯ−ＡＡ５ＮＨ２；または
；
あるいはその薬学的に許容可能な塩；
の生成物であり；
ＡＡがカルボキシ基上にヒドロキシル基のないアミノ酸であり、前記アシル基を介して結合しており；
ＲがＡＡ３又はＯＡＡ６であり；
Ｒ１がアミノ基及びカルボキシ基のないアミノ酸であり；
ＣＹＣＬＯがシクロスポリン分子の位置２ないし１１における残基を表し；
ｘ−ｙがＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２＝ＣＨ２であり；
Ｒ２がＯＡＡ又はＯＧｌｙＡＡであり；
ＡＡ１がカルボキシ基上にヒドロキシ基のないアミノ酸であり、前記アシル基を介して結合しており；
ＡＡ６は、側鎖のヒドロキシ基が前記ヒドロキシル基より少ないアミノ酸残基であり、ここでＡＡ６が該側鎖ヒドロキシ基を介して結合されているエステルによって結合しており；
Ｒ２が：
；
；または
；
であり；
Ｒ５がＡＡ２であり；
ＡＡ２はカルボキシ基上よりヒドロキシ基が少ないアミノ酸残留物であり、前記アシル基を介して結合しており；
ＡＡ３はアミノ基上より水素原子が少ないアミノ酸であり、前記アミノ基を介して結合しており；
Ｒ６がＡＡ１であり；
Ｒ７がＯ−ＡＡ１であり；
ＡＡ５がアミノ基及びカルボキシ基のないアミノ酸であり；
Ｒ８が一般クラスのサルファ剤のスルファニルアミド成分であり；
Ｒ９がＡＡ３であり；
ＡＡ、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ５、及びＡＡ６がスレオニン又はＬ−スレオニンである；
ことを特徴とする生成物。
【請求項６】
該化合物が、式：
を有することを特徴とする請求項５に記載の生成物。
【請求項７】
治療上有効な量の請求項５又は６のいずれか１項に記載の生成物と、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシからなる群から選択された官能基を有する薬剤のバイオアベイラビリティを強化する方法であって、前記薬剤がシクロスポリン、ロピナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔｅｎ）、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、オフロキサシン、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、メチルプレドニソン、サルファ剤、スルファサラジン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、５−アミノサリチル酸、ミグリトール、メフロキン、ダナゾール、エプロサルタン、ジバルプロックス、フェノフィブレート、ギャバペンチン、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アスピリン、オルメサルタン、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニルまたはアデホビルからなる群から選択され、前記方法が、前記薬剤とアミノ酸とを、前記薬剤と前記アミノ酸との間に共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項９】
ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシからなる群から選択された官能基を有する薬剤の水溶液中の溶解度を強化する方法において、前記薬剤がロピナビル、セフジニル、アムロジピン、ニソルジピン、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテタン、クロモリン（ナトリウム）、アトバコン、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、バルサルタン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、セファロスポリン系抗生物質、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、ダナゾール、エプロサルタン、ジバルプレックス、フェノフィブレート、ギャバペンチン、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、アスピリン、オルメサルタン、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニル、アデホビル及びサラジンからなる群から選択され、前記方法が、前記薬剤とアミノ酸とを、前記薬剤と前記アミノ酸との間に共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１０】
プロポフォールの水溶液中でより長い麻酔作用を有する安全特性を高める方法であって、前記プロポフォール分子のヒドロキシ官能性とアミノ酸とを、前記プロポフォールと前記アミノ酸との間で共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１１】
カルボキシ基を有するキノロン系抗生物質の水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記キノロン系抗生物質のカルボン酸官能基とアミノ酸とを、当該アミノ酸と該抗生物質との間で共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１２】
カルボキシ基またはアシル化基を有するＡＣＥインヒビターの水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記ＡＣＥインヒビター分子のカルボン酸官能基とアミノ酸とを、前記ＡＣＥインヒビターと前記アミノ酸との間で共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
プロトンポンプインヒビターの水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記プロトンポンプインヒビターのアミン官能基とアミノ酸のカルボン酸部分とを、アミド結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１４】
５−ＨＴ受容体の選択的アゴニストの水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記５−ＨＴ受容体の選択的アゴニスト分子のアミン官能基とアミノ酸のカルボン酸部分とを、アミドを形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１５】
免疫抑制剤の水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記免疫抑制剤のヒドロキシ官能基とアミノ酸とを、エステルを形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１６】
スルファ剤の水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記スルファ剤のアミンとアミノ酸とを、アミドを形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１７】
スルファ剤を含む透明な水溶性の静脈注射製剤を提供する方法であって、前記スルファ剤のアミンとアミノ酸とを、前記スルファ剤と前記アミノ酸との間で共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１８】
ＯＨ官能基を有するヌクレオシド類似体の水溶液中の溶解性を高める方法であって、前記ヌクレオシド類似体のヒドロキシル官能基とアミノ酸とを、前記ヌクレオシド類似体と前記アミノ酸との間でエステルを形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１】
ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシからなる群より選択される官能基を有する薬剤の、少なくとも２つの治療特性を増強するための方法であって、前記改良治療特性が：
（ａ）改善した味覚または香り；
（ｂ）望ましいオクタノール／水分配係数；
（ｃ）改善した安定性；
（ｄ）高められた血液脳関門通過性；
（ｅ）肝臓での初回通過効果の排除；
（ｆ）肝臓内循環の減少；
（ｇ）非経口製剤の無痛注射；
（ｈ）改善したバイオアベイラビリティ；
（ｉ）改善した吸収率変化；
（ｊ）軽減した副作用；
（ｋ）用量比例性；
（ｌ）作用部位でのプロドラッグの選択的加水分解；
（ｍ）制御された放出特性；
（ｎ）標的を定めた薬剤送達；
（ｏ）毒性の低下；
（ｐ）投与量の減少；
（ｑ）作用部位に送達する薬剤を増加させるための代謝経路の変更
（ｒ）水溶液への溶解性の増加；および
（ｓ）増強した効力；
からなる群から選択され、当該方法が（ａ）前記薬剤をアミノ酸と、前記薬剤と前記アミノ酸の間に共有結合を形成するために反応させるステップを含み、前記薬剤がアセトアミノフェン、アデホビル、アムロジピン、アモキシリン、アムホテリシンＢ、アスピリン、アトルバスタチン、アトバコン、バクロフェン、ベナゼプリル、ベキサロテン、カンデサルテン、カパシタビン、カプトプリル、カルプロフェン、カルビドーパ、カルボプロスト、セフジニル、セフジトレン、セフタジミド、セフポドキシム、セフロキシム、クロフィブラート、クロピドグレル酸、シクロスポリン、ダナゾール、ジクロフェナック、ジダノシン、ジバルプロックス、ジフルニサル、５−アミノサリチル酸、エトドラク、エファビレンツ、エナラプリル、エプレレノン、エプロサルタン、エストラムスチン、エトドラク、エトスクシミド、エトトイン、エチドカイン、エトポシド、エゼチミブ、フェノフィブレート、フェノプロフェン、フィブリン酸誘導体、フラボキサート、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フォシノプリル、フロバトリプタン、フルベストラント、グリメピリド、ゴセレリン、ゲムフィブロジル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ランソプラゾール、ロピナビル、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メフロキン、メゲストロール、メトホルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メキシレチン、ミグリトール、モエキシプリル、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ナイアシン、ニソルジピン、ノルゲスチマート、オクトレオチド、オフロキサシン、オルメサルタン、オメプラゾール、プラバスタチン、ペリンドプリル、プロポフォール、プロポキシフェン、ラミプリル、リトナビル、ロサプロストール、サリチル酸、サルメテロール、サルサレート、サラジン、スリンダク、セルトラリン、シンバスタチン、サルファ剤、サルファサラジン、スミトリプタン、トルメチン、タザロテン、テノフォビル、トルメチン、トランドラプリル、トレプロスチニル、ウノプロストン、バルプロ酸、バルサルタン、ジロートン、及びゾルミトリプタン、あるいは前記薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩からなる群から選択され、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記薬剤がシクロスポリン、ロピナビル、リトナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔｅｎ）、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、オフロキサシン、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル（Ｐｅｒｉｎｏｄｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、サルファ剤、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、カパシタビン（Ｃａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、ダナゾール、エプロサルタン、バルプロ酸、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スミトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アスピリン、オルメサルタン、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニル、アデホビル、サリチル酸、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、スリンダック、インドメタシン、トルメチン、ケトロラック、サラジン、またはゲンフィブロジル、あるいは前記薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシからなる群から選択された官能基を有する薬剤と、Ｌ−α−アミノ酸との間の反応により、前記官能基と前記アミノ酸あるいはその薬学的に許容可能な塩との反応から共有結合を形成した生成物であって、前記薬剤がシクロスポリン、ロピナビル、リトナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、オフロキサシン、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、サルファ剤、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、カパシタビン、ダナゾール、エプロサルタン、バルプロ酸、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スミトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アスピリン、オルメサルタン、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニル、アデホビル、サリチル酸、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、スリンダック、インドメタシン、トルメチン、ケトロラック、サラジン、またはゲンフィブロジル、あるいは前記薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩であり、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする生成物。
【請求項４】
前記薬剤がシクロスポリン、ロピナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、オフロキサシン、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、アモキシリン、セファロスポリン（Ｃｅｐｈｏｌｏｓｐｏｒｉｎ）、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、サルファ剤、スルファサラジン、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、カパシタビン、ダナゾール、エプロサルタン、バルプロ酸、ギャバペンチン、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スミトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、オルメサルタン、アスピリン、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、サリチル酸、５−アミノサリチル酸、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、スリンダック、インドメタシン、トルメチン、ケトロラック、ゲンフィブロジル、またはサラジン、あるいは前記薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項３に記載の生成物。
【請求項５】
式：
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；
スルホ薬剤アゾ誘導体 Ｒ８Ｎ＝Ｎ−ＡＡ５−ＣＯＯＨ；
サルファ薬剤アミド誘導体 Ｒ８ＮＨ ＣＯ−ＡＡ５ＮＨ２；または
；
あるいはその薬学的に許容可能な塩；
の生成物であり；
ＡＡがカルボキシ基上にヒドロキシル基のないアミノ酸であり、前記アシル基を介して結合しており；
ＲがＡＡ３又はＯＡＡ６であり；
Ｒ１がアミノ基及びカルボキシ基のないアミノ酸であり；
ＣＹＣＬＯがシクロスポリン分子の位置２ないし１１における残基を表し；
ｘ−ｙがＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２＝ＣＨ２であり；
Ｒ２がＯＡＡ又はＯＧｌｙＡＡであり；
ＡＡ１がカルボキシ基上にヒドロキシ基のないアミノ酸であり、前記アシル基を介して結合しており；
ＡＡ６は、側鎖のヒドロキシ基が前記ヒドロキシル基より少ないアミノ酸残基であり、ここでＡＡ６が該側鎖ヒドロキシ基を介して結合されているエステルによって結合しており；
Ｒ２が：
；
；または
；
であり；
Ｒ５がＡＡ２であり；
ＡＡ２はカルボキシ基上よりヒドロキシ基が少ないアミノ酸残留物であり、前記アシル基を介して結合しており；
ＡＡ３はアミノ基上より水素原子が少ないアミノ酸であり、前記アミノ基を介して結合しており；
Ｒ６がＡＡ１であり；
Ｒ７がＯ−ＡＡ１であり；
ＡＡ５がアミノ基及びカルボキシ基のないアミノ酸であり；
Ｒ８が一般クラスのサルファ剤のスルファニルアミド成分であり；
Ｒ９がＡＡ３であり；
ＡＡ、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ５、及びＡＡ６がスレオニン又はＬ−スレオニンである；
ことを特徴とする生成物。
【請求項６】
該化合物が、式：
を有することを特徴とする請求項５に記載の生成物。
【請求項７】
治療上有効な量の請求項５又は６のいずれか１項に記載の生成物と、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシからなる群から選択された官能基を有する薬剤のバイオアベイラビリティを強化する方法であって、前記薬剤がシクロスポリン、ロピナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔｅｎ）、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、オフロキサシン、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、メチルプレドニソン、サルファ剤、スルファサラジン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、５−アミノサリチル酸、ミグリトール、メフロキン、ダナゾール、エプロサルタン、ジバルプロックス、フェノフィブレート、ギャバペンチン、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アスピリン、オルメサルタン、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニルまたはアデホビルからなる群から選択され、前記方法が、前記薬剤とアミノ酸とを、前記薬剤と前記アミノ酸との間に共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項９】
ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシからなる群から選択された官能基を有する薬剤の水溶液中の溶解度を強化する方法において、前記薬剤がロピナビル、セフジニル、アムロジピン、ニソルジピン、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテタン、クロモリン（ナトリウム）、アトバコン、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、バルサルタン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、セファロスポリン系抗生物質、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、ダナゾール、エプロサルタン、ジバルプレックス、フェノフィブレート、ギャバペンチン、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、アスピリン、オルメサルタン、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニル、アデホビル及びサラジンからなる群から選択され、前記方法が、前記薬剤とアミノ酸とを、前記薬剤と前記アミノ酸との間に共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１０】
プロポフォールの水溶液中でより長い麻酔作用を有する安全特性を高める方法であって、前記プロポフォール分子のヒドロキシ官能性とアミノ酸とを、前記プロポフォールと前記アミノ酸との間で共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１１】
カルボキシ基を有するキノロン系抗生物質の水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記キノロン系抗生物質のカルボン酸官能基とアミノ酸とを、当該アミノ酸と該抗生物質との間で共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１２】
カルボキシ基またはアシル化基を有するＡＣＥインヒビターの水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記ＡＣＥインヒビター分子のカルボン酸官能基とアミノ酸とを、前記ＡＣＥインヒビターと前記アミノ酸との間で共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
プロトンポンプインヒビターの水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記プロトンポンプインヒビターのアミン官能基とアミノ酸のカルボン酸部分とを、アミド結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１４】
５−ＨＴ受容体の選択的アゴニストの水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記５−ＨＴ受容体の選択的アゴニスト分子のアミン官能基とアミノ酸のカルボン酸部分とを、アミドを形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１５】
免疫抑制剤の水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記免疫抑制剤のヒドロキシ官能基とアミノ酸とを、エステルを形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１６】
スルファ剤の水溶液中での溶解性を高める方法であって、前記スルファ剤のアミンとアミノ酸とを、アミドを形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１７】
スルファ剤を含む透明な水溶性の静脈注射製剤を提供する方法であって、前記スルファ剤のアミンとアミノ酸とを、前記スルファ剤と前記アミノ酸との間で共有結合を形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【請求項１８】
ＯＨ官能基を有するヌクレオシド類似体の水溶液中の溶解性を高める方法であって、前記ヌクレオシド類似体のヒドロキシル官能基とアミノ酸とを、前記ヌクレオシド類似体と前記アミノ酸との間でエステルを形成するように反応させるステップを具え、前記アミノ酸がスレオニン又はＬ−スレオニンであることを特徴とする方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１３−３５８６３（Ｐ２０１３−３５８６３Ａ）
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２１９４８７（Ｐ２０１２−２１９４８７）
【出願日】平成２４年１０月１日（２０１２．１０．１）
【分割の表示】特願２００６−５２２１２５（Ｐ２００６−５２２１２５）の分割
【原出願日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０６０３２２２２）シグニチャー アールアンドディー ホールディングス，エルエルシー． (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１０月１日（２０１２．１０．１）
【分割の表示】特願２００６−５２２１２５（Ｐ２００６−５２２１２５）の分割
【原出願日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０６０３２２２２）シグニチャー アールアンドディー ホールディングス，エルエルシー． (2)
【Ｆターム（参考）】
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