説明

アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法

【課題】優れた鎮痛作用を有するアミノ酸誘導体を有効成分として含有する医薬及び該誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンのカルシウム塩又は該カルシウム塩の水和物等の優れた鎮痛作用を有するアミノ酸誘導体を有効成分として含有する医薬。この医薬は、侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経因性疼痛モデル動物に対しても優れた鎮痛作用を示すものであり、急性又は慢性の疼痛や神経因性疼痛を呈する種々の疼痛性疾患を治療するための鎮痛薬等として非常に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛薬等の医薬、並びに該誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
「痛み」は、病因によって分類した場合、体の組織に害を及ぼすような強い刺激(侵害刺激)によって引き起こされる侵害受容性疼痛(いわゆる、一般的な「痛み」)と、中枢神経や末梢神経の損傷や機能異常に起因する病的な痛みである神経因性疼痛(神経障害性疼痛)に大別される。この神経因性疼痛は自発痛の他、侵害性刺激に対する疼痛閾値が低下する痛覚過敏反応や通常痛みを引き起こさない触覚刺激で惹起される激痛(アロディニア)といった症状を生じ、一度病態が完成すると慢性に経過する非常に難治性の疼痛である。
【0003】
現在、一般的な「痛み」に対しては、非ステロイド性鎮痛薬(NSAIDs)、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬等が使用され、その治療法は確立しつつある。しかし、神経因性疼痛については満足できる鎮痛薬はほとんど無いのが現状である。
【0004】
本発明者らは、各種の痛みに対して効果を示す化合物について鋭意研究を行った結果、本発明アミノ酸誘導体が、侵害受容性疼痛だけでなく、神経因性疼痛モデル動物においても優れた鎮痛作用を有することを見出した。アミノ酸誘導体として、抗アレルギー作用を有する化合物の中間体としてN-シンナモイル-トリプトファン(非特許文献1)、アフリカマイマイの巨大神経細胞の興奮性を抑制するN-シンナモイル-L-トリプトファン、N-シンナモイル-D-トリプトファン、N-3-クロロシンナモイルトリプトファン(非特許文献2)、コーヒー豆からの単離物質であるp-クマロイル-L-トリプトファン、カフェオイル-トリプトファン(非特許文献3)、共重合体のモノマーであるN-アクリリル-L-トリプトファン、N-アクリリル-L-ロイシン(非特許文献4)が開示されているが、いずれの文献においてもこれらの化合物が、医薬として有用であること、特に鎮痛薬として有用であることは全く記載されていない。また、特許文献1には、植物から抽出されたp-クマロイル-L-トリプトファン、N-カフェオイル-L-トリプトファン、p-クマロイルーL-チロシン等が記載されているが、これらが鎮痛作用を有する等の記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開WO2008/009655号公報
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】「Biomedical Problems」、第58巻、9-38頁(1999年)
【非特許文献2】「Comparative Biochemistry and Physiology」、第75巻、 329-335頁(1983年)
【非特許文献3】「Bioscience, Biotechnology and Biochemistry」、第59巻、第10号、1887-1890頁(1995年)
【非特許文献4】「Journal of Polymer Science : Polymer Chemistry Edition」、 第10巻、3569-3576頁(1972年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、急性又は慢性の疼痛や神経因性疼痛を呈する疾患を治療するための鎮痛薬等の医薬及び該医薬の有効成分であるアミノ酸誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、各種の痛みに対して効果を示す化合物について鋭意研究を行った結果、下記構造式(I)で表されるアミノ酸誘導体が、侵害受容性疼痛モデル動物や神経因性疼痛の病態モデル動物において優れた鎮痛作用を有し、鎮痛薬等の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【0009】
本発明アミノ酸誘導体は侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経因性疼痛モデル動物に対しても優れた鎮痛作用を示す化合物であり、種々の疼痛性疾患等を治療するための薬剤として非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明は下記一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬に関する。
【化1】

〔式中、R1はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至6のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至6のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R2は水素、炭素数1乃至4のアルキル又はシアノを表し、R3は水素又は炭素数1乃至4のアルキルを表し、R4は水素、炭素数1乃至4のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至6のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R5はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R2及びR4は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R2が水素で、R4がメチルで置換されているフェニルである場合、R1はカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4が1又は2のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R1は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4がヒドロキシ及びアルコキシで置換されているフェニルである場合、R1は無置換のインドール、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表す。〕
【0011】
また、本発明は下記一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種をを有効成分として含有する鎮痛薬に関する。
【化2】

〔式中、R1はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至6のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至6のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R2は水素、炭素数1乃至4のアルキル又はシアノを表し、R3は水素又は炭素数1乃至4のアルキルを表し、R4は水素、炭素数1乃至4のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至6のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R5はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R2及びR4は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R2が水素で、R4がメチルで置換されているフェニルである場合、R1はカルボキシメチル以外の置換基を表す。〕
【0012】
さらに、本発明は下記一般式:
【化3】

〔式中、R1はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至6のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至6のアルキル、或いはヒドロキシを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。〕で表される化合物と、下記一般式:
【化4】

〔式中、R2は水素、炭素数1乃至4のアルキル又はシアノを表し、R3は水素又は炭素数1乃至4のアルキルを表し、R4は水素、炭素数1乃至4のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至6のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Yはヒドロキシ、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.02,6]-8-デセン-4-イルオキシ、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ又はハロゲンを表し、又、R2及びR4は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。〕で表される化合物を縮合反応させることを特徴とする下記一般式(II)で表されるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の製造方法に関する。尚、下記一般式(II)のXが−O−Zである化合物を加水分解することにより、Xがヒドロキシである化合物を製造することができる。
【0013】
【化5】

〔式中、R1はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至6のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至6のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R2は水素、炭素数1乃至4のアルキル又はシアノを表し、R3は水素又は炭素数1乃至4のアルキルを表し、R4は水素、炭素数1乃至4のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至6のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表し、又、R2及びR4は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。〕但し、新規化合物に関しては、R2が水素で、R4が1又は2のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R1は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4が塩素で置換されているフェニル又は無置換のフェニルである場合、R1は無置換のインドール及びヒドロキシフェニル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4がヒドロキシ及びメトキシで置換されているフェニルの場合、R1は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4がメチルで置換されているフェニルである場合、R1はヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R2及びR4が水素である場合、R1は無置換のアルキル及び無置換のインドール以外の置換基を表し、又、R2及びR4が結合してベンゾフラン環を形成する場合、R1はイソプロピル以外の置換基を表す。
【0014】
前記一般式(I)及び (II)の置換基において、炭素数1乃至4のアルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。炭素数1乃至6のアルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。炭素数1乃至4のアルコキシとは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ等の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。
【0015】
尚、R2及びR4が結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成する場合の一般式は、各々〔化6〕又は〔化7〕で示される。
【化6】

【化7】

【0016】
本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
Nα-アクリロイル-L-トリプトファン[化合物1]
Nα-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物2]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物3]
Nα-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物4]
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物5]
Nα-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物6]
Nα-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物7]
Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物8]
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物9]
Nα-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物10]
Nα-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物11]
Nα-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物12]
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物13]
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物14]
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物15]
Nα-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファン[化合物16]
Nα-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物17]
Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物18]
Nα-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物19]
Nα-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファン[化合物20]
【0017】
Nα-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファン[化合物21]
Nα-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物22]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンアミド[化合物23]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファン[化合物24]
Nα-(2-シアノ-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物25]
Nα-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物26]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物27]
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物28]
1-メチル-Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物29]
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物30]
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物31]
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物32]
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物33]
Nα-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物34]
1-メチル-Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物35]
Nα-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物36]
Nα-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物37]
N-アクリロイル-O4-メチル-L-チロシン[化合物38]
N-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物39]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物40]
【0018】
N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物41]
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物42]
N-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物43]
N-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物44]
O4-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシン[化合物45]
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物46]
O4-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシン[化合物47]
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物48]
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物49]
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物50]
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物51]
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物52]
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O4-メチル-L-チロシン[化合物53]
N-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物54]
O4-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニルアクリロイル)]-L-チロシン[化合物55]
N-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物56]
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシン[化合物57]
N-(クマリン-3-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシン[化合物58]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシン[化合物59]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン酸[化合物60]
【0019】
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-リジン塩酸塩[化合物61]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-チロシン[化合物62]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-オルニチン塩酸塩[化合物63]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-アルギニン[化合物64]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン[化合物65]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリン[化合物66]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニン[化合物67]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファン[化合物68]
1-エチル-Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物69]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファン [化合物70]
1-n-ブチル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン [化合物71]
1-ベンジル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物72]
Nα-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物73]
Nα-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物74]
Nα-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物75]
Nα-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン [化合物76]
Nα-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物77]
Nα-クロトノイル-L-トリプトファン[化合物78]
Nα-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファン[化合物79]
Nα-チグロイル-L-トリプトファン[化合物80]
Nα-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファン [化合物81]
Nα-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物82]
尚、上記化合物1〜82の内、化合物1、2、4〜11、13、14、38、はナトリウム塩として、また化合物60は二ナトリウム塩として、それぞれ下記実施例において合成した。
【0020】
以下に本発明化合物の一般製法を示す。尚、下記には本発明化合物アミノ酸誘導体のL-体についての製法の例を示すが、立体異性体であるD-体についても同様の経路で合成できる。
【0021】
(1)上記一般式(I)及び(II)で表される本発明化合物は、下記の〔化8〕に示す経路で、下記1.乃至3.のいずれの方法でも製造することができる。尚、下記の〔化8〕中のR1乃至R5は上記一般式(I)又は(II)のR1乃至R5と一致する。
【化8】

【0022】
1.活性エステル法
一般式(A)の化合物を、反応に不活性な溶媒中で適当な縮合剤存在下、適当な活性化試薬を用いて、室温下、通常1乃至24時間反応させることによって活性エステル体である一般式(B)の化合物〔Yは、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ(1,3,5-トリクロロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ(HOSu)、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.02,6]-8-デセン-4-イルオキシ(HONB)、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシである。〕を得ることができる。一般式(B)の化合物と一般式(C)の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって一般式(D)の化合物を得ることができる。尚、不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、アセトニトリル−水、1,4-ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド(THF-DMF)等の混合溶媒を用いてもよい。又、 縮合剤としては、水溶性カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、DCC-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC-HOBt)、カルボニルジイミダゾール(CDI)等が、活性化試薬としては、N-ヒドロキシコハク酸イミド、フェノール、p-ニトロフェノール等が挙げられる。活性エステル体である一般式(B)の化合物は、後述する酸塩化物に、HOSu等を、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の有機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって得ることもできる。
【0023】
2.混合酸無水物法
一般式(A)の化合物を、反応に不活性な無水溶媒中で適当な塩基存在下、0℃以下でモノアルキルオキシクロロホルメートを作用させ、一般式(B)の化合物〔Yは、エトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ等のアルコキシカルボニルオキシである。〕を反応系内で生成させる。そのまま15分置いた後、一般式(C)の化合物を加え、0℃以下又は室温下、通常1乃至30時間反応させることによって、一般式(D)の化合物を得ることができる。尚、不活性な無水溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。モノアルキルオキシクロロホルメートとしては、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等が挙げられる。又、一般式(C)の化合物を加える時に使用する溶媒には、上記溶媒の他にTHF、1,4-ジオキサン等の水と混和する溶媒と水との混合溶媒、又は水を用いることができる。又、適当な塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミン類が挙げられる。
【0024】
3.酸塩化物法
一般式(A)の化合物を、反応に不活性な無水溶媒中で、室温又は室温以下の温度で、適当なハロゲン化試薬と反応させて一般式(B)の化合物〔Yは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンである。〕を生成させる。一般式(B)の化合物を単離して、又は単離することなく、一般式(C)の化合物を0℃以下又は室温下で加えた後、通常1乃至30時間反応させることによって一般式(D)の化合物を得ることができる。尚、不活性な無水溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。又、適当なハロゲン化試薬としてフッ化シアヌル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル、塩化シアヌル、臭化チオニル、ジブロモトリフェニルホスホラン、1-ジメチルアミノ-1-ヨード-2-メチルプロペン等が挙げられる。
【0025】
(2)上記一般式(I)及び(II)で表される本発明化合物のうち、R1がN位がホルミル、アルキル又はベンジルで置換されていてもよいインドール、アルコキシフェニル、ヒドロキシ、或いはカルボキシ、アミノ、グアニジノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよいアルキル、R2が水素又はアルキル、R3が水素又はアルキル、R4が水素、アルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、アルキル及びアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル、R5がヒドロキシ又はXがヒドロキシ又は−O−Z〔Zは、炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。〕、又、R2及びR4は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成する場合、下記の〔化9〕に示す経路による方法でも製造することができる。尚、下記の〔化9〕中のR1乃至R4は上記一般式(I)又は(II)のR1乃至R4と一致する。
【化9】

一般式(E)の化合物と一般式(F)の化合物を反応に不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン等の有機塩基の存在下、適当な縮合剤を用いて、室温下、通常1乃至24時間反応させることによって一般式(G)の化合物を得ることができる。尚、一般式(E)及び一般式(G)中のXはヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、又、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いてもよい。縮合剤としては、WSC・HCl、DCC、DCC-HOBt、CDI等が挙げられる。
【0026】
一般式(G)の化合物を、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基の水溶液を用いたアルカリ加水分解反応を行い、一般式(H)の化合物を得ることができる。又、R1に保護基がある場合、適切な条件で脱保護を行い、一般式(H)の化合物を得ることができる。例えば、保護基がt-ブトキシカルボニルの場合、無機酸による処理で、又、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル基の場合、有機酸による処理で脱保護することができる。尚、無機酸としては塩化水素−ジオキサン、塩化水素−酢酸エチル等が、有機酸としてはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
【0027】
前記一般式(I)及び(II)で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、あるいは相互に変換できる。またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体あるいは水和物等の溶媒和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、溶媒和物及び錯化合物をも本発明は包含する。
【0028】
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の剤型の経口薬として、又は皮下、筋肉内、静脈内投与用等の注射薬、直腸内、鼻腔内、経皮投与用等の非経口薬として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩やそれらの水和物の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【0029】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mgを一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与(例えば注射剤)の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。
【実施例】
【0030】
融点はヤマトMP-21型融点測定器で測定し、温度計の補正はしていない。核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)はBruker ARX-500型核磁気共鳴装置で測定し、TMS(δ= 0)を内部標準物質に用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには順相クロマトグラフィー用シリカゲルとしてBW-127ZHを、又は塩基性シリカゲルとしてアミノプロピル基結合型クロマトグラフィー用シリカゲルDM1020(いずれも富士シリシア化学)を用いた。薄層クロマトグラフィーにはSilica gel F254(Merck、No.5715)を使用し、UVランプ及び5%リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。試薬、溶媒類は市販品をそのまま用いた。
【0031】
実施例1.
Nα-アクリロイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(5.0 g)のクロロホルム(120 mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(14 mL)を加え、更にアクリル酸(1.6 mL)を加えた。次いで、DCC(4.9 g)の塩化メチレン(30 mL)溶液を滴下した。室温で24時間かき混ぜた後、溶媒を半分減圧下で留去し、アセトンを加え一晩冷凍庫に静置した。トリエチルアミン塩酸塩とDCウレアをろ去し、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BW-127ZH, クロロホルム:メタノール=19:1)で精製して表題化合物(1.5 g, 28%)を油状物として得た。
【0032】
実施例2.
Nα-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(7.3 g)の塩化メチレン(180 mL)懸濁液に、0℃でトリエチルアミン(4.8 mL)、2-アセトキシケイ皮酸(7.1 g)及びWSC・HCl(6.6 g)を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BW-127ZH, クロロホルム:メタノール=100:1)で精製して、表題化合物(8.9 g, 76%)を結晶として得た。
【0033】
実施例3.
Nα-[3-(3-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、3-アセトキシケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.7 g, 98%)を非晶質固体として得た。
【0034】
実施例4.
Nα-[3-(4-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-アセトキシケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.5 g, 93%)を油状物として得た。
【0035】
実施例5.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(5.0 g)、トリエチルアミン(2.9 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.4 g)、WSC・HCl(3.9 g)及び塩化メチレン(130 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(7.1 g, 99%)を油状物として得た。
【0036】
実施例6.
Nα-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(2.3 mL)、3-フルオロケイ皮酸(2.7 g)、WSC・HCl(3.2 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.2 g, 74%)を油状物として得た。
【0037】
実施例7.
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(4.8 mL)、4-フルオロケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(3.3 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.3 g, 74%)を油状物として得た。
【0038】
実施例8.
Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(4.8 mL)、ケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(3.3 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.7 g, 67%)を油状物として得た。
【0039】
実施例9.
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(2.6 mL)、2-シアノケイ皮酸(3.3 g)、WSC・HCl(3.6 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(5.8 g, 99%)を油状物として得た。
【0040】
実施例10.
Nα-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL,)、2-トリフルオロメチルケイ皮酸(3.1 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.4 g, 70%)を油状物として得た。
【0041】
実施例11.
Nα-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(4.8 mL)、2-メトキシケイ皮酸(3.1 g)、WSC・HCl(3.3 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(5.2 g, 88%)を油状物として得た。
【0042】
実施例12.
Nα-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2-クロロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.5 g, 99%)を油状物として得た。
【0043】
実施例13.
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2,6-ジフルオロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.9 g, 85%)を油状物として得た。
【0044】
実施例14.
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2,4-ジフルオロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.5 g, 99%)を油状物として得た。
【0045】
実施例15.
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2,5-ジフルオロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.1 g, 90%)を油状物として得た。
【0046】
実施例16.
Nα-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ケイ皮酸(4.0 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.6 g, 64%)を結晶として得た。
【0047】
実施例17.
Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-フェノキシケイ皮酸(3.4 g)、WSC・HCl(2.7 g, 14.1 mmol)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.9 g, 94%)を油状物として得た。
【0048】
実施例18.
Nα-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(2.2 mL)、ベンゾフラン-2-カルボン酸(3.1 g)、WSC・HCl(3.6 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(5.6 g, 98%)を油状物として得た。
【0049】
実施例19.
Nα-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、クマリン-3-カルボン酸(2.7 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.0 g, 43%)を油状物として得た。
【0050】
実施例20.
1-メチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
メタノール(150 mL)に塩化チオニル(16.7 mL)を0 ℃で滴下した後、1-メチル-L-トリプトファン(10.0 g)を室温で加えた。そのまま20時間かき混ぜた後、6時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(10.7 g, 87%)を得た。
【0051】
実施例21.
Nα-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(3.0 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2-アセトキシケイ皮酸(2.5 g)、WSC・HCl(2.4 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.9 g, 83%)を油状物として得た。
【0052】
実施例22.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(4.0 g)、トリエチルアミン(2.3 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.7 g)、WSC・HCl(3.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.1 g, 54%)を油状物として得た。
【0053】
実施例23.
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.1 mL)、4-フルオロケイ皮酸(1.4 g)、WSC・HCl(1.6 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.7 g, 94%)を油状物として得た。
【0054】
実施例24.
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(1.4 g)、トリエチルアミン(0.72 mL)、2,6-ジフルオロケイ皮酸(1.0 g)、WSC・HCl(1.0 g)及び塩化メチレン(50 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(1.1 g, 51%)を油状物として得た。
【0055】
実施例25.
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(1.0 g)、トリエチルアミン(0.54 mL)、2,4-ジフルオロケイ皮酸(0.72 g)、WSC・HCl(0.75 g)及び塩化メチレン(40 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(0.73 g, 49%)を油状物として得た。
【0056】
実施例26.
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.1 mL)、2,5-ジフルオロケイ皮酸(1.5 g)、WSC・HCl(1.6 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.9 g, 98%)を油状物として得た。
【0057】
実施例27.
1-メチル-Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(1.0 g)、トリエチルアミン(0.54 mL)、4-フェノキシケイ皮酸(0.94 g)、WSC・HCl(0.75 g)及び塩化メチレン(40 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(0.93 g, 55%)を油状物として得た。
【0058】
実施例28.
Nα-tert-ブトキシカルボニル-1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
炭酸カリウム(6.2 g)のDMF(50 mL)懸濁液に、Nα-tert-ブトキシカルボニル-1-ホルミル-L-トリプトファン(10.0 g)のDMF(70 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で1時間かき混ぜた。次いで、ヨードメタン(2.8 mL)のDMF(25 mL)溶液を0℃で滴下し、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BW-127ZH, n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製して表題化合物(9.0 g, 86%)を結晶として得た。
【0059】
実施例29.
1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例28で得られた化合物(8.9 g, 25.7 mmol)の塩化メチレン(200 mL)溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(19 mL)を室温で滴下して、そのまま15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(7.2 g, 99%)を得た。
【0060】
実施例30.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例29で得られた化合物(4.0 g)、トリエチルアミン(2.2 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(3.0 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.8 g, 86%)を油状物として得た。
【0061】
実施例31.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファンメチルエステルの製造。
D-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(2.5 g)、トリエチルアミン(1.6 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.0 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.1 g, 86%)を油状物として得た。
【0062】
実施例32.
N-tert-ブトキシカルボニル-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
N-tert-ブトキシカルボニル-L-チロシン(50.0 g)、ヨードメタン(28 mL)、炭酸カリウム(62.0 g)及びDMF(500 mL)から、実施例28と同様にして表題化合物(50.7 g, 92%)を油状物として得た。
【0063】
実施例33.
O4-メチル-L-チロシンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例32で得られた化合物(50.6 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(123 mL)及び塩化メチレン(400 mL)から、実施例29と同様にして表題化合物(33.7 g, 84%)を結晶として得た。
【0064】
実施例34.
N-アクリロイル-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(3.3 g)、アクリル酸(1.1 mL)、DCC(3.4 g)、トリエチルアミン(9.5 mL, 68.2 mmol)及びクロロホルム(140 mL)から、実施例1と同様にして表題化合物(2.1 g, 58%)を結晶として得た。
【0065】
実施例35.
N-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(8.0 g)、トリエチルアミン(5.4 mL)、2-アセトキシケイ皮酸(8.1 g)、WSC・HCl(7.5 g)及び塩化メチレン(200 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(8.8 g, 68%)を結晶として得た。
【0066】
実施例36.
N-[3-(3-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.4 mL)、3-アセトキシケイ皮酸(2.0 g)、WSC・HCl(1.9 g)及び塩化メチレン(60 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.1 g, 96%)を油状物として得た。
【0067】
実施例37.
N-[3-(4-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.4 mL)、4-アセトキシケイ皮酸(2.0 g)、WSC・HCl(1.9 g)及び塩化メチレン(60 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.6 g, 79%)を結晶として得た。
【0068】
実施例38.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(4.8 g)、トリエチルアミン(3.3 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.9 g)、WSC・HCl(4.5 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(6.0 g, 86%)を結晶として得た。
【0069】
実施例39.
N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.4 mL)、3-フルオロケイ皮酸(1.6 g)、WSC・HCl(1.9 g)及び塩化メチレン(60 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.9 g, 99%)を油状物として得た。
【0070】
実施例40.
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(3.1 mL)、4-フルオロケイ皮酸(1.9 g)、WSC・HCl(2.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.5 g, 69%)を非晶質固体として得た。
【0071】
実施例41.
O4-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(3.1 mL)、ケイ皮酸(1.7 g)、WSC・HCl(2.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(1.0 g, 29%)を油状物として得た。
【0072】
実施例42.
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2-シアノケイ皮酸(2.1 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.2 g, 86%)を結晶として得た。
【0073】
実施例43.
O4-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2-トリフルオロメチルケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.1 g, 99%)を非晶質固体として得た。
【0074】
実施例44.
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(3.1 mL)、2-メトキシケイ皮酸(2.0 g)、WSC・HCl(2.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.8 g, 76%)を非晶質固体として得た。
【0075】
実施例45.
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2-クロロケイ皮酸(2.2 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.9 g, 76%)を結晶として得た。
【0076】
実施例46.
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2,6-ジフルオロケイ皮酸(2.2 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.1 g, 82%)を結晶として得た。
【0077】
実施例47.
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2,4-ジフルオロケイ皮酸(2.2 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.0 g, 80%)を結晶として得た。
【0078】
実施例48.
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2,5-ジフルオロケイ皮酸(2.2 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.8 g, 74%)を結晶として得た。
【0079】
実施例49.
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ケイ皮酸(3.5 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.4 g, 70%)を油状物として得た。
【0080】
実施例50.
O4-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、4-フェノキシケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.3 g, 74%)を結晶として得た。
【0081】
実施例51.
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、ベンゾフラン-2-カルボン酸(2.0 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.4 g, 96%)を油状物として得た。
【0082】
実施例52.
N-(クマリン-3-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、クマリン-3-カルボン酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.8 g, 71%)を結晶として得た。
【0083】
実施例53.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシンメチルエステルの製造。
L-ロイシンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.5 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.0 g)、WSC・HCl(3.5 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.3 g, 88%)を結晶として得た。
【0084】
実施例54.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリンメチルエステルの製造。
L-セリンメチルエステル塩酸塩(2.5 g)、トリエチルアミン(2.4 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.8 g)、WSC・HCl(3.2 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.2 g, 98%)を油状物として得た。
【0085】
実施例55.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニンメチルエステルの製造。
L-メチオニンメチルエステル塩酸塩(2.5 g)、トリエチルアミン(2.1 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.5 g)、WSC・HCl(2.9 g, 15.0 mmol)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.7 g, 95%)を油状物として得た。
【0086】
実施例56.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル-L-グルタミン酸ジエチルエステルの製造。
L-グルタミン酸ジエチルエステル(4.0 g)、トリエチルアミン(5.2 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.1 g)、WSC・HCl(3.5 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.0 g, 68%)を非晶質固体として得た。
【0087】
実施例57.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nδ-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンメチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンメチルエステル塩酸塩(5.0 g)、トリエチルアミン(3.0 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.1 g)、WSC・HCl(4.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(6.9 g, 99%)を油状物として得た。
【0088】
実施例58.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nε-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンメチルエステルの製造。
Nω-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンメチルエステル塩酸塩(10.0 g)、トリエチルアミン(5.6 mL)、2-フルオロケイ皮酸(6.7 g)、WSC・HCl(7.7 g)及び塩化メチレン(200 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(10.2 g, 74%)を結晶として得た。
【0089】
実施例59.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンメチルエステルの製造。
Nω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンメチルエステル塩酸塩(5.0 g)、トリエチルアミン(1.8 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.1 g)、WSC・HCl(2.4 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(6.1 g, 99%)を非晶質固体として得た。
【0090】
実施例60.
Nα-アクリロイル-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物1]の製造。
実施例1で得られた化合物(1.0 g, 3.7 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5.6 mL)を室温で加えた。そのまま2時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(2.8 mmol/g)(2.0 g)でpHを約7に調整した。ビーズをミリポアフィルターでろ去した後、ろ液を減圧下で留去して析出した結晶をジエチルエーテルでろ取して表題化合物(0.9 g, 87%)を得た。
【0091】
実施例61.
Nα-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物2]の製造。
実施例2で得られた化合物(5.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(37 mL)及びメタノール(300 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(4.3 g, 94%)を結晶として得た。
【0092】
実施例62.
Nα-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物6]の製造。
実施例3で得られた化合物(4.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)及びメタノール(300 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(2.8 g, 65%)を結晶として得た。
【0093】
実施例63.
Nα-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物7]の製造。
実施例4で得られた化合物(4.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(33 mL)及びメタノール(300 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(3.7 g, 90%)を結晶として得た。
【0094】
実施例64.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物3]の製造。
実施例5で得られた化合物(7.1 g)のメタノール(290 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(29 mL)を室温で滴下した。そのまま29時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加えた。希塩酸で酸性にして析出した固体をろ取して、表題化合物(5.4 g, 79%)を得た。
【0095】
実施例65.
Nα-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物4]の製造。
実施例6で得られた化合物(4.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(3.7 g, 86%)を非晶質固体として得た。
【0096】
実施例66.
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物5]の製造。
実施例7で得られた化合物(3.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(3.0 g, 98%)を結晶として得た。
【0097】
実施例67.
Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物8]の製造。
実施例8で得られた化合物(3.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(32 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(3.7 g, 98%)を結晶として得た。
【0098】
実施例68.
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物9]の製造。
実施例9で得られた化合物(5.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(23 mL)及びメタノール(200 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(4.3 g, 73%)を結晶として得た。
【0099】
実施例69.
Nα-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物10]の製造。
実施例10で得られた化合物(3.4 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(1.6 g, 46%)を結晶として得た。
【0100】
実施例70.
Nα-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物11]の製造。
実施例11で得られた化合物(5.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(42 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(2.9 g, 55%)を結晶として得た。
【0101】
実施例71.
Nα-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物12]の製造。
実施例12で得られた化合物(4.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.7 g, 85%)を結晶として得た。
【0102】
実施例72.
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物13]の製造。
実施例13で得られた化合物(3.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(2.7 g, 68%)を非晶質固体として得た。
【0103】
実施例73.
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物14]の製造。
実施例14で得られた化合物(4.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(4.1 g, 89%)を非晶質固体として得た。
【0104】
実施例74.
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物15]の製造。
実施例15で得られた化合物(4.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(16 mL)及びメタノール(160 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.9 g, 99%)を結晶として得た。
【0105】
実施例75.
Nα-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファン[化合物16]の製造。
実施例16で得られた化合物(2.6 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(8.0 mL)及びメタノール(80 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.1 g, 83%)を結晶として得た。
【0106】
実施例76.
Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物18]の製造。
実施例17で得られた化合物(4.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(4.2 g, 89%)を結晶として得た。
【0107】
実施例77.
Nα-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファン[化合物20]の製造。
実施例18で得られた化合物(5.6 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(23 mL)及びメタノール(230 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.7 g, 69%)を結晶として得た。
【0108】
実施例78.
Nα-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファン[化合物21]の製造。
実施例19で得られた化合物(2.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.7 mL)及びメタノール(80 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(1.9 g, 99%)を結晶として得た。
【0109】
実施例79.
Nα-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物26]の製造。
実施例21で得られた化合物(3.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(28 mL)及びメタノール(140 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.1 g, 62%)を結晶として得た。
【0110】
実施例80.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物27]の製造。
実施例22で得られた化合物(3.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.5 g, 85%)を結晶として得た。
【0111】
実施例81.
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物28]の製造。
実施例23で得られた化合物(2.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.5 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.1 g, 80%)を結晶として得た。
【0112】
実施例82.
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物31]の製造。
実施例24で得られた化合物(1.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4.0 mL)及びメタノール(40 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(0.76 g, 74%)を結晶として得た。
【0113】
実施例83.
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物32]の製造。
実施例25で得られた化合物(0.73 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.7 mL)及びメタノール(27 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(0.54 g, 77%)を結晶として得た。
【0114】
実施例84.
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物33]の製造。
実施例26で得られた化合物(2.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15.0 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.1 g, 74%)を結晶として得た。
【0115】
実施例85.
1-メチル-Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物35]の製造。
実施例27で得られた化合物(0.93 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.1 mL)及びメタノール(30 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(0.81 g, 90%)を結晶として得た。
【0116】
実施例86.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファン[化合物68]の製造
実施例30で得られた化合物(4.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(16 mL)及びメタノール(160 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.5 g, 75%)を結晶として得た。
【0117】
実施例87.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファン[化合物24]の製造。
実施例31で得られた化合物(3.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)及びメタノール(130 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.8 g, 95%)を結晶として得た。
【0118】
実施例88.
N-アクリロイル-O4-メチル-L-チロシンナトリウム塩[化合物38]の製造。
実施例34で得られた化合物(1.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(70 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(1.9 g, 97%)を結晶として得た。
【0119】
実施例89.
N-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物39]の製造。
実施例35で得られた化合物(6.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(38 mL)及びメタノール(300 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(4.4 g, 85%)を非晶質固体として得た。
【0120】
実施例90.
N-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物43]の製造。
実施例36で得られた化合物(3.1 g)のメタノール(240 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(24 mL)を室温で滴下して、そのまま17時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物(1.4 g, 51%)を非晶質固体として得た。
【0121】
実施例91.
N-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物44]の製造。
実施例37で得られた化合物(2.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(19 mL)及びメタノール(190 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(1.2 g, 57%)を非晶質固体として得た。
【0122】
実施例92.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物40]の製造。
実施例38で得られた化合物(5.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(24 mL)及びメタノール(200 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(4.2 g, 76%)を結晶として得た。
【0123】
実施例93.
N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物41]の製造。
実施例39で得られた化合物(2.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(1.7 g, 61%)を結晶として得た。
【0124】
実施例94.
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物42]の製造。
実施例40で得られた化合物(2.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(21 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(2.2 g, 90%)を結晶として得た。
【0125】
実施例95.
O4-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシン[化合物45]の製造。
実施例41で得られた化合物(3.4 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(19 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(2.0 g, 62%)を結晶として得た。
【0126】
実施例96.
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物46]の製造。
実施例42で得られた化合物(3.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)及びメタノール(130 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.7 g, 89%)を結晶として得た。
【0127】
実施例97.
O4-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシン[化合物47]の製造。
実施例43で得られた化合物(4.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.3 g, 83%)を結晶として得た。
【0128】
実施例98.
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物48]の製造。
実施例44で得られた化合物(1.6 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(1.2 g, 75%)を結晶として得た。
【0129】
実施例99.
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物49]の製造。
実施例45で得られた化合物(2.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.4 g, 79%)を結晶として得た。
【0130】
実施例100.
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物50]の製造。
実施例46で得られた化合物(3.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.8 g, 95%)を結晶として得た。
【0131】
実施例101.
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物51]の製造。
実施例47で得られた化合物(2.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.7 g, 96%)を結晶として得た。
【0132】
実施例102.
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物52]の製造。
実施例48で得られた化合物(2.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.4 g, 89%)を結晶として得た。
【0133】
実施例.103
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O4-メチル-L-チロシン[化合物53]の製造。
実施例49で得られた化合物(3.4 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(2.3 g, 71%)を結晶として得た。
【0134】
実施例104.
O4-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニルアクリロイル)]-L-チロシン[化合物55]の製造。
実施例50で得られた化合物(3.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.1 g, 99%)を結晶として得た。
【0135】
実施例105.
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシン[化合物57]の製造。
実施例51で得られた化合物(3.4 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.6 g, 78%)を結晶として得た。
【0136】
実施例106.
N-(クマリン-3-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシン[化合物58]の製造。
実施例52で得られた化合物(2.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(2.1 g, 80%)を結晶として得た。
【0137】
実施例107.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシン[化合物59]の製造。
実施例53で得られた化合物(4.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(21 mL)及びメタノール(200 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.6 g, 93%)を非晶質固体として得た。
【0138】
実施例108.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリン[化合物66]の製造。
実施例54で得られた化合物(4.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(39 mL)及びメタノール(390 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.9 g, 73%)を結晶として得た。
【0139】
実施例109.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニン[化合物67]の製造。
実施例55で得られた化合物(3.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.0 g, 85%)を結晶として得た。
【0140】
実施例110.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン酸ニナトリウム塩[化合物60]の製造。
実施例56で得られた化合物(4.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(34 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(2.4 g, 62%)を結晶として得た。
【0141】
実施例111.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nδ-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンの製造。
実施例57で得られた化合物(6.9 g)のメタノール(260 mL)に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(26 mL)を室温で滴下し、そのまま21時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、10%クエン酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物(5.4 g, 81%)を油状物として得た。
【0142】
実施例112.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-オルニチン塩酸塩[化合物63]の製造。
実施例111で得られた化合物(5.4 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(11 mL)及び塩化メチレン(200 mL)から、実施例29と同様にして表題化合物(4.1 g, 90%)を結晶として得た。
【0143】
実施例113.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nε-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンの製造。
実施例58で得られた化合物(4.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(16 mL)及びメタノール(160 mL)から、実施例111と同様にして表題化合物(3.8 g, 98%)を油状物として得た。
【0144】
実施例114.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-リジン塩酸塩[化合物61]の製造。
実施例113で得られた化合物(3.8 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(7.0 mL)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例29と同様にして表題化合物(3.0 g, 92%)を結晶として得た。
【0145】
実施例115.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンの製造。
実施例59で得られた化合物(3.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(8.0 mL)及びメタノール(80 mL)から、実施例111と同様にして表題化合物(2.8 g, 91%)を油状物として得た。
【0146】
実施例116.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-アルギニン[化合物64]の製造。
実施例115で得られた化合物(2.8 g)の塩化メチレン溶液に、トリフルオロ酢酸(50 mL)を室温で滴下して、そのまま24時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、室温で24時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取して表題化合物(1.4 g, 68%)を得た。
【0147】
実施例117.
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(3-シアノフェニル)アクリル酸エステルの製造。
3-シアノケイ皮酸(9.0 g)及びN-ヒドロキシコハク酸イミド(9.0 g)の塩化メチレン(300 mL)懸濁液に、WSC・HCl(15.0 g)を0 ℃で加え、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた結晶を、ジエチルエーテルを用いてろ取して表題化合物(13.0 g, 93%)を得た。
【0148】
実施例118.
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(4-シアノフェニル)アクリル酸エステルの製造。
4-シアノケイ皮酸(5.0 g)、N-ヒドロキシコハク酸イミド(5.0 g)、WSC・HCl(8.3 g)及び塩化メチレン(150 mL)より、実施例117と同様にし表題化合物(6.2 g, 79%)を結晶として得た。
【0149】
実施例119.
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-シアノ-3-フェニルアクリル酸エステルの製造。
α-シアノケイ皮酸(10.0 g)及びN-ヒドロキシコハク酸イミド(10.0 g)の塩化メチレン(300 mL)懸濁液に、WSC・HCl(16.6 g)を0℃で加え、室温で22時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製して、表題化合物(6.9 g, 44%)を結晶として得た。
【0150】
実施例120.
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステルの製造。
α-シアノ-2-フルオロケイ皮酸(12.0 g)、N-ヒドロキシコハク酸イミド(10.8 g)、WSC・HCl(18.1 g)及び塩化メチレン(300 mL)から、実施例119と同様にして表題化合物(8.0 g, 44%)を結晶として得た。
【0151】
実施例121.
Nα-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物17]の製造。
L-トリプトファン(3.0 g)の水(80 mL)−ジオキサン(80 mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.3 g)を0 ℃で加え、室温で30分かき混ぜた。次いで、実施例117で得られた化合物(4.2 g)のジオキサン(80 mL)溶液を0 ℃で加え、室温で17時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下で1/3容に濃縮した後、10%クエン酸水溶液で酸性にして析出した結晶をろ取した。結晶を水洗して表題化合物(4.6 g, 87%)を得た。
【0152】
実施例122.
Nα-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物19]の製造。
L-トリプトファン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.9 g)、実施例118で得られた化合物(2.6 g)、水(80 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(1.9 g, 53%)を結晶として得た。
【0153】
実施例123.
Nα-(2-シアノ-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物25]の製造。
L-トリプトファン(2.5 g)、炭酸水素ナトリウム(1.1 g)、実施例119で得られた化合物(3.3 g)、水(70 mL)及びジオキサン(150 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(1.3 g, 29%)を結晶として得た。
【0154】
実施例124.
Nα-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物22]の製造。
L-トリプトファン(3.0 g)、炭酸水素ナトリウム(1.3 g)、実施例120で得られた化合物(4.2 g)、水(80 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(2.5 g, 45%)を結晶として得た。
【0155】
実施例125.
Nα-ベンジルオキシカルボニル-L-トリプトファンアミドの製造。
Nα-ベンジルオキシカルボニル-L-トリプトファン-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステル(5.0 g)のTHF(150 mL)溶液に、30%アンモニア水(3.3 mL)を0 ℃で滴下した後、室温で2時間かき混ぜた。結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に、石油エーテル及び少量のジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ取して表題化合物(3.6 g, 91%)を得た。
【0156】
実施例126.
L-トリプトファンアミドの製造。
実施例125で得られた化合物(3.6 g)のメタノール(300 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で5%パラジウム/炭素(0.36 g)を加え、水素雰囲気、室温で16時間かき混ぜた。触媒をろ去し、溶媒を減圧下で留去して表題化合物(2.1 g, 95%)を油状物として得た。
【0157】
実施例127.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンアミド[化合物23]の製造。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル(2.7 g)のTHF(80 mL)溶液に、化合物128(2.1 g)のTHF(80 mL)懸濁液を0℃で滴下した後、室温で2時間かき混ぜた。DMF(10 mL)を加えた後、室温で更に19時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(BW-127ZH, クロロホルム:メタノール=40:1)で精製して表題化合物(1.6 g, 43%)を結晶として得た。
【0158】
実施例128.
1-メチル-Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物29]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-フェニルアクリル酸エステル(2.3 g)、水(60 mL)及びジオキサン(140 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(1.1 g, 33%)を結晶として得た。
【0159】
実施例129.
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物30]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.1 g)の水(60 mL)−ジオキサン(60 mL)懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)を0℃で加え、室温で30分かき混ぜた。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-シアノフェニル)アクリル酸エステル(2.5 g, 9.2 mmol)のジオキサン(80 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を1/3容に減圧下で濃縮し水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物(0.96 g, 27%)を非晶質固体として得た
【0160】
実施例130.
Nα-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物34]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)、実施例117で得られた化合物(2.5 g)、水(60 mL)及びジオキサン(140 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(3.1 g, 90%)を結晶として得た。
【0161】
実施例131.
Nα-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物36]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.1 g)、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)、実施例118で得られた化合物(2.5 g,)、水(60 mL)及びジオキサン(140 mL)から、実施例129と同様にして表題化合物(1.8 g, 53%)を非晶質固体として得た
【0162】
実施例132.
Nα-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物37]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.1 g)の水(60 mL)−ジオキサン(60 mL)懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)を0 ℃で加え、室温で30分かき混ぜた。実施例120で得られた化合物(2.6 g, 9.2 mmol)のジオキサン(80 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で21時間かき混ぜた。反応混合物を1/3容に減圧下で濃縮し水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BW-127ZH, クロロホルム:メタノール=50:1)で精製して、表題化合物(0.6 g, 17%)を非晶質固体として得た。
【0163】
実施例133.
N-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物54]の製造。
O4-メチル-L-チロシン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.9 g)、実施例117で得られた化合物(2.8 g)、水(60 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例129と同様にして表題化合物(1.8 g, 50%)を非晶質固体として得た。
【0164】
実施例134.
N-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物56]の製造。
O4-メチル-L-チロシン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.9 g)、実施例118で得られた化合物(2.8 g)、水(60 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(1.6 g, 43%)を結晶として得た。
【0165】
実施例135.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン[化合物65]の製造。
L-グルタミン(2.0 g)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル(3.6 g)、炭酸水素ナトリウム(1.2 g)、水(60 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例129と同様にして表題化合物(2.3 g, 58%)を結晶として得た。
【0166】
実施例136.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-チロシン[化合物62]の製造。
L-チロシン(3.0 g)、ピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル(4.6 g)、炭酸水素ナトリウム(1.5 g)、水(80 mL)及びジオキサン(80 mL)から、実施例132と同様にして表題化合物(2.2 g, 41%)を結晶として得た。
【0167】
実施例137.
N-tert-ブトキシカルボニル-1-エチル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム(4.6 g)をアルゴン雰囲気下で微粉末化した後、塩化メチレン(160 mL)、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン(10.0 g)、ヨードエタン(13.2 mL)及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(1.1 g)を加え、室温で64時間かき混ぜた。反応混合物を10%クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=200:1)で精製して、表題化合物(5.7 g, 52%)を油状物として得た。
【0168】
実施例138.
N-tert-ブトキシカルボニル-1-i-プロピル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム(2.8 g)、塩化メチレン(100 mL)、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン(6.0 g)、2-ヨードプロパン(9.8 mL)及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(0.7 g)から、実施例137と同様にして表題化合物(1.6 g, 23%)を油状物として得た。
【0169】
実施例139.
N-tert-ブトキシカルボニル-1-n-ブチル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム(4.6 g)、塩化メチレン(160 mL)、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン(10.0 g)、1-ヨードブタン(19 mL)及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(1.1 g)から、実施例137と同様にして表題化合物(6.2 g, 52%)を油状物として得た。
【0170】
実施例140.
N-tert-ブトキシカルボニル-1-エチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例137で得られた化合物(5.7 g)のDMF(80 mL)溶液に、炭酸カリウム(3.6 g)及びヨードメタン(1.6 mL)を0 ℃で加え、室温で17時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物(4.8 g, 81%)を油状物として得た。
【0171】
実施例141.
N-tert-ブトキシカルボニル-1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例138で得られた化合物(1.6 g)、炭酸カリウム(0.94 g)、ヨードメタン(0.42 mL)及びDMF(40 mL)から、実施例140と同様にして表題化合物(1.4 g, 86%)を油状物として得た。
【0172】
実施例142.
N-tert-ブトキシカルボニル-1-n-ブチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例139で得られた化合物(6.2 g)、炭酸カリウム(3.6 g)、ヨードメタン(1.6 mL)及びDMF(100 mL)から、実施例140と同様にして表題化合物(4.2 g, 65%)を油状物として得た。
【0173】
実施例143.
1-エチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例140で得られた化合物(4.8 g)の塩化メチレン(175 mL)溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(17.5 mL)を室温で滴下し、そのまま17時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(2.9 g, 74%)を得た。
【0174】
実施例144.
1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例141で得られた化合物(1.4 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(4.8 mL)及び塩化メチレン(50 mL)から、実施例143と同様にして表題化合物(0.75 g, 66%)を結晶として得た。
【0175】
実施例145.
1-n-ブチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例142で得られた化合物(4.2 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(14.0 mL)及び塩化メチレン(140 mL)から、実施例143と同様にして表題化合物(2.2 g, 63%)を結晶として得た。
【0176】
実施例146.
1-エチル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例143で得られた化合物(2.8 g)の塩化メチレン(70 mL)懸濁液に、0 ℃でトリエチルアミン(1.5 mL)、2-フルオロケイ皮酸(1.8 g)及びWSC・HCl(2.1 g)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製して、表題化合物(2.7 g, 70%)を結晶として得た。
【0177】
実施例147.
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例144で得られた化合物(0.7 g)、トリエチルアミン(0.4 mL)、2-フルオロケイ皮酸(0.44 g)、WSC・HCl(0.50 g)及び塩化メチレン(20 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(0.9 g, 98%)を油状物として得た。
【0178】
実施例148.
1-n-ブチル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例145で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.0 mL)、2-フルオロケイ皮酸(1.2 g)、WSC・HCl(1.4 g)及び塩化メチレン(60 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(2.1 g, 77%)を油状物として得た。
【0179】
実施例149.
1-エチル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物69]の製造。
実施例146で得られた化合物(2.6 g)のメタノール(100 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(9.9 mL)を室温で滴下して、そのまま23時間かき混ぜた。反応混合物を1/5容に濃縮し、水を加え希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物(2.3 g, 93%)を得た。
【0180】
実施例150.
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファン [化合物70]の製造。
実施例147で得られた化合物(0.98 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.6 mL)及びメタノール(40 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(0.67 g, 71%)を結晶として得た。
【0181】
実施例151.
1-n-ブチル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン [化合物71]の製造。
実施例148で得られた化合物(2.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.5 mL)及びメタノール(75 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(1.8 g, 87%)を結晶として得た。
【0182】
実施例152.
1-ベンジル- N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファンベンジルエステルの製造。
水酸化ナトリウム(4.6 g)、塩化メチレン(160 mL)、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン(10.0 g)、臭化ベンジル(20 mL)及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(1.1 g)から、実施例137と同様にして表題化合物(12.2 g, 77%)を油状物として得た。
【0183】
実施例153.
1-ベンジル-L-トリプトファンベンジルエステル塩酸塩の製造。
実施例152で得られた化合物(12.2 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(31 mL)及び塩化メチレン(300 mL)から、実施例143と同様にして表題化合物(8.6 g, 81%)を結晶として得た。
【0184】
実施例154.
1-ベンジル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンベンジルエステルの製造。
実施例153で得られた化合物(1.0 g)、トリエチルアミン(0.4 mL)、2-フルオロケイ皮酸(0.43 g)、WSC・HCl(0.50 g)及び塩化メチレン(50 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(0.97 g, 77%)を油状物として得た。
【0185】
実施例155.
1-ベンジル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物72]の製造。
実施例154で得られた化合物(0.97 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.7 mL)及びメタノール(27 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(0.57 g, 71%)を結晶として得た。
【0186】
実施例156.
N-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2-メチルケイ皮酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.2 g, 98%)を油状物として得た。
【0187】
実施例157.
N-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、3-メチルケイ皮酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.2 g, 98%)を油状物として得た。
【0188】
実施例158.
N-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-メチルケイ皮酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.3 g, 99%)を油状物として得た。
【0189】
実施例159.
N-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-n-ブチルケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.8 g, 99%)を油状物として得た。
【0190】
実施例160.
N-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-i-プロピルケイ皮酸(2.7 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.5 g, 98%)を油状物として得た。
【0191】
実施例161.
N-クロトノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(2.6 mL)、クロトン酸(1.6 g)、WSC・HCl(3.6 g)及び塩化メチレン(110 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.4 g, 98%)を油状物として得た。
【0192】
実施例162.
N-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、3-メチルクロトン酸(1.4 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(2.7 g, 77%)を結晶として得た。
【0193】
実施例163.
N-チグロイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、チグリン酸(1.4 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(3.5 g, 99%)を油状物として得た。
【0194】
実施例164.
N-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、トランス-2-ヘキセン酸(1.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(3.7 g, 99%)を油状物として得た。
【0195】
実施例165.
N-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、α-メチルケイ皮酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.0 g, 94%)を油状物として得た。
【0196】
実施例166.
N-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物73]の製造。
実施例156で得られた化合物(4.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.6 g, 88%)を結晶として得た。
【0197】
実施例167.
N-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物74]の製造。
実施例157で得られた化合物(4.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.7 g, 92%)を結晶として得た。
【0198】
実施例168.
N-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物75]の製造。
実施例158で得られた化合物(4.3 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.7 g, 89%)を結晶として得た。
【0199】
実施例169.
N-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物76]の製造。
実施例159で得られた化合物(4.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(4.0 g, 87%)を結晶として得た。
【0200】
実施例170.
N-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物77]の製造。
実施例160で得られた化合物(4.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.8 g, 87%)を結晶として得た。
【0201】
実施例171.
N-クロトノイル-L-トリプトファン[化合物78]の製造。
実施例161で得られた化合物(4.4 g)のメタノール(230 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(23 mL)を加え、そのまま20時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、10%クエン酸水溶液で酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、表題化合物(3.0 g, 71%)を非晶質固体として得た。
【0202】
実施例172.
N-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファン[化合物79]の製造。
実施例162で得られた化合物(2.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)及びメタノール(130 mL)から、実施例171と同様にして表題化合物(1.9 g, 78%)を非晶質固体として得た。
【0203】
実施例173.
N-チグロイル-L-トリプトファン[化合物80]の製造。
実施例163で得られた化合物(3.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例171と同様にして表題化合物(2.3 g, 70%)を非晶質固体として得た。
【0204】
実施例174.
N-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファン[化合物81]の製造。
実施例164で得られた化合物(3.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例171と同様にして表題化合物(2.1 g, 58%)を非晶質固体として得た。
【0205】
実施例175.
N-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物82]の製造。
実施例165で得られた化合物(4.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.4 g, 89%)を結晶として得た。
【0206】
実施例176.
化合物3のカルシウム塩の製造
(1)2−フルオロケイ皮酸(50 g)の塩化チオニル(218 mL)懸濁液を、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して3-(2-フルオロフェニル)アクリロイルクロリド(55.5 g)を油状物として得た。
【0207】
(2)N-ヒドロキシコハク酸イミド(34.5 g)及びトリエチルアミン(46 mL)の塩化メチレン(400 mL)溶液に、0℃で3-(2-フルオロフェニル)アクリロイルクロリド(55.5 g)の塩化メチレン(300 mL)溶液を滴下した。室温で18時間かき混ぜた後、反応混合物を水洗し、有機層を少量のシリカゲル存在下、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して析出した結晶をジエチルエーテル(400 mL)を用いろ過して2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリレートの粗結晶(68.3 g)を得た。粗結晶を酢酸エチル(340 mL)から再結晶した(59.4 g)。
【0208】
(3)L-トリプトファン(10.0 g)の水(140 mL)−アセトニトリル(70 mL)懸濁液に、0℃で炭酸水素ナトリウム(4.9 g)の水(70 mL)溶液を滴下した。室温で2時間かき混ぜて得られた均一溶液に、0℃で上記(2)で得られた化合物(8.6 g)のアセトニトリル(140 mL)溶液を滴下して、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下で半量に濃縮して得られた水溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下で希塩酸を加えpHを約3に調整した。析出した油状物を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を炭酸水素ナトリウム(8.2 g)の水(300 mL)溶液で洗浄した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下で希塩酸を加えpHを約3に調整した。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して化合物3を得た。
【0209】
(4)上記(3)で残渣として得られた化合物3をエタノール(200 mL)に溶かし、室温で炭酸水素ナトリウム(2.9 g)の水(35 mL)溶液を滴下した。そのまま1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣(化合物3のナトリウム塩)を水(100 mL)に溶かし、塩化カルシウム(15.3 g)の水(60 mL)溶液を室温で滴下した。更に水(200 mL)を加え、室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取して化合物3のカルシウム塩(9.8 g)を粗結晶として得た。この粗結晶を水(200 mL)及びエタノール(200 mL)の混合溶液に懸濁させて、100℃で加熱し不溶物を熱時ろ去した。ろ液を室温で静置して析出した結晶をろ取して、第1晶(3.46 g)を得た。ろ液を濃縮して得られた結晶(5.1 g)を水(100 mL)及びエタノール(120 mL)から再結晶して、第2晶(2.50 g)を得た。再度ろ液を濃縮して得られた結晶(2.0 g)を水(40 mL)及びエタノール(40 mL)から再結晶して、第3晶(1.01 g)を得た。第1晶、第2晶及び第3晶を合わせて、化合物3のカルシウム塩を得た(7.01 g、56%)。元素分析の結果、化合物3のカルシウム塩は水和物(モノカルシウム ビス{N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファネート}モノハイドレート)であった。
【0210】
(5)化合物3及びそのカリウム塩やナトリウム塩は、結晶化できない、アモルファスと結晶の混合物となる等、通常の結晶化が困難であったが、カルシウム塩の形態では結晶として得ることができた。
【0211】
上記で製造して得られた本発明化合物の物性データを表1乃至表10に示す。
【0212】
【表1】

【0213】
【表2】

【0214】
【表3】

【0215】
【表4】

【0216】
【表5】

【0217】
【表6】

【0218】
【表7】

【0219】
【表8】

【0220】
【表9】

【0221】
【表10】

【0222】
実施例176.鎮痛効力試験(1)
本発明化合物をマウスに経口投与して、酢酸ライジング法により鎮痛効力試験(侵害受容性疼痛モデル動物)を行った。実験動物として4週齢の雄性ddY系マウスを予備飼育した後、実験には1群8匹を用いた。本発明化合物を0.5%(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与し、また、対照群には0.5%%(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与した。投与25分後に0.7%(v/v)酢酸/生理食塩液を10mL/kgで腹腔内投与し、その5分後から10分間のライジング回数を計測し、各個体毎の抑制率(平均値±標準誤差)を次式により算出した。
抑制率(%)=(対照群の平均ライジング回数−各個体のライジング回数)÷対照群の平均ライジング回数×100
尚、有意差の検定は、対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBaltlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重検定比較、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重検定比較を用いた。また、用量依存性の検定にはJockheere−Terpstra検定を用いた。いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした。
上記試験結果の一例を表11及び12に示す。酢酸ライジング法による鎮痛効力試験を行った結果、本発明化合物は優れた鎮痛効果を示した。
【0223】
【表11】

【0224】
【表12】

【0225】
実施例177.鎮痛効力試験(2)
神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いて、鎮痛効力試験を行った。実験動物として9週齢を経過したWistar系雄性ラットを用い、KimとChungの方法(Pain、50巻、355-363頁、1992年)に準じてモデルラットを作製した。すなわち、ペントバルビタール(35 mg/kg, 腹腔内投与)麻酔下に、ラット左L5脊髄神経を露出してL5後根神経節末梢側を5-0絹糸で強く結紮した。底が金網になっている透明アクリルケージに動物を入れ、von Freyフィラメント(North Coast Medical Inc.製)を用い、Chaplan等(J. Neurosci. Method、53巻、55-63頁、1994年)およびLee等(J. Neurophysiol.、81巻、2226-2233頁、1999年)の方法に従い、up-down法により50%反応閾値を算出し、アロディニアの測定を実施した。50%反応閾値は脊髄神経損傷前に2回測定し、閾値が基準外の動物は脊髄神経損傷手術から除外した。脊髄神経損傷14日後以降に50%反応閾値を測定し、1g以上4g未満の閾値を示すものを実験用動物として、各群の50%反応閾値の平均値がほぼ均一になるように1群7匹で群構成した。
【0226】
本発明化合物を0.5%(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与し、又、神経損傷対照群には0.5%(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与して、投与30分後にアロディニアの測定を行い、50%反応閾値(平均値±標準誤差)を算出した。尚、有意差の検定は、神経損傷対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBaltlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重検定比較、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重検定比較を用い、いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした。
【0227】
試験結果の一例を表13及び14に示す。神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いた鎮痛効力試験を行った結果、本発明化合物は有意な優れた鎮痛効果を示した。
【0228】
【表13】

【0229】
【表14】

【0230】
実施例178.ラット血中動態試験
本発明化合物10mgを、必要な場合は等量の水酸化ナトリウムで適宜ナトリウム塩にして、各々水5mLに溶解した。これらの本発明化合物水溶液を5化合物ずつ混合して、各化合物を0.4mg/mLずつ含む混合溶液を調製し、絶食した6週齢Wistar系SPF雄性ラットにゾンデを用いて単回経口投与(各化合物2mg/5mL/kg、n=5)した。投与後0.25、0.5、1、2、4、8時間の時点で尾静脈からヘパリン添加毛細管を用いて約150μLを採血した後、該毛細管を遠心分離して血漿を採取した。血漿試料は、除蛋白後、上清を希釈して各測定試料液を調製した。LC-MSを用いて各測定試料液における本発明化合物の濃度を定量し、本発明化合物のCmax(最高血漿中濃度)及びAUC(血中濃度曲線下面積、0―∞時間)を算出した。
上記試験結果の一例を表15に示す。本発明化合物は、Cmax及びAUC共に高い値を示し、経口投与時のラット血中への移行性が優れていることが確認された。
【0231】
【表15】

【産業上の利用可能性】
【0232】
上記の各種鎮痛効果試験に示されるように、本発明アミノ酸誘導体は侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経因性疼痛モデル動物に対しても優れた鎮痛作用を示し、且つ経口投与時に優れた血中移行性を有する化合物である。従って、本発明化合物は、種々の急性又は慢性疼痛疾患や、非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAIDs)等の鎮痛薬が効き難い反射性交感神経性ジストロフィー、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー等の神経因性疼痛疾患等を治療するための薬剤として非常に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
【化10】

〔式中、R1はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至6のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至6のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R2は水素、炭素数1乃至4のアルキル又はシアノを表し、R3は水素又は炭素数1乃至4のアルキルを表し、R4は水素、炭素数1乃至4のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至6のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R5はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R2及びR4は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R2が水素で、R4がメチルで置換されているフェニルである場合、R1はカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4が1又は2のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R1は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4がヒドロキシ及びアルコキシで置換されているフェニルである場合、R1は無置換のインドール、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表す。〕
【請求項2】
R3が水素で、R5がヒドロキシであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項1記載の医薬。
【請求項3】
R2が水素であるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項2記載の医薬。
【請求項4】
R1がインドールであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項3記載の医薬。
【請求項5】
R4がシアノで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項4記載の医薬。
【請求項6】
R4がフッ素で置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項4記載の医薬。
【請求項7】
R1が炭素数1乃至6のアルキルでN位が置換されているインドールであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項3記載の医薬。
【請求項8】
R4がシアノで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項7記載の医薬。
【請求項9】
R4がフッ素で置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項7記載の医薬。
【請求項10】
R4がヒドロキシで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項7記載の医薬。
【請求項11】
R4がフェノキシで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項7記載の医薬。
【請求項12】
R1が炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項3記載の医薬。
【請求項13】
R1がアミノ又はグアニジノで置換されている炭素数1乃至6のアルキルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項3記載の医薬。
【請求項14】
R1がヒドロキシであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項3記載の医薬。
【請求項15】
R2がシアノであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項2記載の医薬。
【請求項16】
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンのカルシウム塩又は該カルシウム塩の水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項17】
モノカルシウム ビス{Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファネート}モノハイドレートを有効成分として含有する医薬。
【請求項18】
下記一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛薬。
【化11】

〔式中、R1はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至6のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至6のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R2は水素、炭素数1乃至4のアルキル又はシアノを表し、R3は水素又は炭素数1乃至4のアルキルを表し、R4は水素、炭素数1乃至4のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至6のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R5はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R2及びR4は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R2が水素で、R4がメチルで置換されているフェニルである場合、R1はカルボキシメチル以外の置換基を表す。〕
【請求項19】
R1がインドールであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項18記載の鎮痛薬。
【請求項20】
R4がシアノ又はフッ素で置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項19記載の鎮痛薬。
【請求項21】
R1が炭素数1乃至6のアルキルでN位が置換されているインドールであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項18記載の鎮痛薬。
【請求項22】
R4がシアノ又はフッ素で置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項21記載の鎮痛薬。
【請求項23】
R1がインドール又は炭素数1乃至6のアルキルでN位が置換されているインドールで、R2がシアノであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項18記載の鎮痛薬。
【請求項24】
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンのカルシウム塩又は該カルシウム塩の水和物を有効成分として含有する鎮痛薬。
【請求項25】
モノカルシウム ビス{Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファネート}モノハイドレートを有効成分として含有する鎮痛薬。
【請求項26】
神経因性疼痛に対する鎮痛薬である請求項18乃至25のいずれか一項に記載の鎮痛薬。
【請求項27】
侵害受容性疼痛に対する鎮痛薬である請求項18乃至25のいずれか一項に記載の鎮痛薬。
【請求項28】
経口薬である請求項1乃至27のいずれか一項に記載の医薬又は鎮痛薬。
【請求項29】
注射薬である請求項1乃至27のいずれか一項に記載の医薬又は鎮痛薬。
【請求項30】
下記一般式:
【化12】

〔式中、R1はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至6のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至6のアルキル、或いはヒドロキシを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。〕で表される化合物と、下記一般式:
【化13】

〔式中、R2は水素、炭素数1乃至4のアルキル又はシアノを表し、R3は水素又は炭素数1乃至4のアルキルを表し、R4は水素、炭素数1乃至4のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至6のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Yはヒドロキシ、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.02,6]-8-デセン-4-イルオキシ、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ又はハロゲンを表し、又、R2及びR4は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。〕で表される化合物を縮合反応させることを特徴とする下記一般式(II)で表されるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の製造方法。
【化14】

〔式中、R1はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至6のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至6のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R2は水素、炭素数1乃至4のアルキル又はシアノを表し、R3は水素又は炭素数1乃至4のアルキルを表し、R4は水素、炭素数1乃至4のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至6のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表し、又、R2及びR4は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R2が水素で、R4が1又は2のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R1は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4が塩素で置換されているフェニル又は無置換のフェニルである場合、R1は無置換のインドール及びヒドロキシフェニル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4がヒドロキシ及びメトキシで置換されているフェニルの場合、R1は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表し、又、R2が水素で、R4がメチルで置換されているフェニルである場合、R1はヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R2及びR4が水素である場合、R1は無置換のアルキル及び無置換のインドール以外の置換基を表し、又、R2及びR4が結合してベンゾフラン環を形成する場合、R1はイソプロピル以外の置換基を表す。〕
【請求項31】
Xが−O−Zである化合物の加水分解により得られるXがヒドロキシである化合物の請求項30に記載の製造方法。
【請求項32】
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンを水溶液中でカルシウム塩に変換し、析出するカルシウム塩を分離するNα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンのカルシウム塩又は該カルシウム塩の水和物の製造方法。
【請求項33】
モノカルシウム ビス{Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファネート}モノハイドレートの請求項32記載の製造方法。

【公開番号】特開2011−213718(P2011−213718A)
【公開日】平成23年10月27日(2011.10.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−57553(P2011−57553)
【出願日】平成23年3月16日(2011.3.16)
【出願人】(000231796)日本臓器製薬株式会社 (23)
【Fターム(参考)】