アミノ酸誘導体及び抗活性酸素剤
【課題】活性酸素種の発生を抑制し、安全性も高くまた比較的安価に製造することが可能である新規抗活性酸素剤を提供する。
【解決手段】下記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアミノ酸誘導体。
（式中、Ａｒ２は２−ヒドロキシ−１−ナフチル基を表わし、Ｒｂはロイシン、イソロイシン等のアミノ酸の側鎖を表わし、Ｘ２は−ＣＨ＝Ｎ−を表わし、Ｙは水素原子、−ＣＯＯＲ１、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ３、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５）ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてｎは０または１の整数を表わす。）
【解決手段】下記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアミノ酸誘導体。
（式中、Ａｒ２は２−ヒドロキシ−１−ナフチル基を表わし、Ｒｂはロイシン、イソロイシン等のアミノ酸の側鎖を表わし、Ｘ２は−ＣＨ＝Ｎ−を表わし、Ｙは水素原子、−ＣＯＯＲ１、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ３、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５）ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２ＯＨを表わし、そしてｎは０または１の整数を表わす。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規抗活性酸素剤に関し、更に詳細には活性酸素の発生を抑制し、皮膚の老化防止、各種疾患の防止等の効果が期待される抗活性酸素剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、スーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ２−）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）、一重項酸素（１Ｏ２）、過酸化脂質等の活性酸素種による様々な障害・疾病が報告されている。例えば太陽光線、特に紫外線による皮膚の老化、癌化、色素沈着、炎症等においては、その原因として活性酸素種が深く関与していることが知られている。これら皮膚への障害・疾病の他、生体内への種々の障害・疾病においても活性酸素種の関与が明らかにされてきている。例えば虚血再潅流による心臓、腸、胃、肝臓、腎臓、脳等の臓器への障害は、虚血組織に血液の再潅流により付加された分子状酸素に由来する活性酸素種が重要な役割を果たしている。その他、生体内で発生した活性酸素種による障害・疾病の例としては、炎症やリウマチ、老化、癌、動脈硬化、消化器疾患、腎疾患、内分泌疾患、肺疾患、ショック、播種性血管内凝固症候群等、極めて広範かつ多岐にわたって挙げられる。また、食品中の油脂の酸化による変質・劣化においても活性酸素種の関与が報告されている。
【０００３】
このように皮膚をはじめとする生体臓器や食品等幅広い領域に影響を及ぼしている活性酸素種の作用を抑制することができれば、上記の諸障害・疾病ならびに食品の変質・劣化を防ぐことが期待される。
【０００４】
従来、活性酸素種の作用を抑制する物質として、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）をはじめとする酵素系抗酸化剤やアスコルビン酸、トコフェロール及びグルタチオンといった非酵素系抗酸化剤、あるいはタンニン類等植物由来の抗酸化剤が知られている。また近年、生体内に存在する金属イオンが活性酸素種の発生において触媒の役割を果たしていることから、金属イオンを捕捉することにより活性酸素種の発生を抑える検討がいくつか報告されている（例えば、Free Radicals in Biology and Medicine. Oxford, Clarendon Press, 234頁，1989年）。
【０００５】
従来より知られている活性酸素種の作用を抑制する物質のうち、ＳＯＤは高価であり、加えて不安定であることからその使用には制約がある。アスコルビン酸、トコフェロール及びグルタチオンといった非酵素系抗酸化剤についても、不安定な化合物が多く活性酸素種の抑制も不十分である。タンニン類等植物由来の抗酸化剤もまた加水分解され易い、それ自体が酸化され易い等、安定性に問題を有するものが多い。
【０００６】
また、金属イオン捕捉能を有する化合物としては、デスフェリオキサミン系化合物が代表的であるが、この化合物は医薬品として使用する場合、金属イオン捕捉能が強すぎるために生体内の金属イオンのバランスに支障をきたし、延いては炎症を併発するといった副作用を示す上に、経口投与では十分な活性酸素種の発生抑制効果を示さないといった問題を有している。さらに、価格が高いことから、化粧料・食品への使用も困難である。デスフェリオキサミン系化合物以外では、２，２’−ジピリジル、１，１０−フェナンスロレン、２，２’−ジピリジルアミン等の金属イオンキレート剤が検討されているが、これらはその殆どが毒性や皮膚刺激性を示すものである。
【０００７】
本発明の目的は、活性酸素種の発生を抑制し、安全性も高く、また比較的安価に製造することが可能である新規抗活性酸素剤を提供することにある。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗活性酸素剤に関する。
【０００９】
【化２】
【００１０】
式中、Ａｒは、２−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基またはピリジル基を表わし、そしてこれらの基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個がハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基またはカルボキシル基で置換されていてもよい。水素原子が複数個の基で置換されている場合、複数の置換基は同一であっても異なっていてもよい。Ｒは、アミノ酸の側鎖を表わす。Ｘは、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−を表わす。Ｙは、水素原子、−ＣＯＯＲ１、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ３、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５）ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２ＯＨを表わし（ここに、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ、水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ５はアミノ酸の側鎖を表わす。）、ｎは０または１の整数を表わす。
【００１１】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物中、下記一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、文献未収載の新規化合物である。
【００１２】
【化３】
【００１３】
式中、Ａｒ１は２−ヒドロキシフェニル基を表わし、この基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個が上記一般式（Ｉ）におけると同じハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アルコキシル基またはカルボキシル基で同様に置換されていてもよい。Ｒａは、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、リジン、メチオニン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、ホモセリンもしくは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの側鎖または水素原子を表わす。Ｘ１は、−ＣＨ２−ＮＨ−を表わし、そしてＹ及びｎは、それぞれ、前記一般式（Ｉ）におけると同じである。
【００１４】
【化４】
【００１５】
式中、Ａｒ２は、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基を表わし、この基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個が前記一般式（Ｉ）におけると同じハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アルコキシル基またはカルボキシル基で同様に置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒｂは、ロイシン、イソロイシン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ホモセリンまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの側鎖を表わす。Ｘ２は−ＣＨ＝Ｎ−を表わす。そして、Ｙ及びｎは、それぞれ、前記一般式（Ｉ）におけると同じである。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）中、Ａｒとしては、２−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル基、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル基、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基または２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−ピリジル基が、活性酸素抑制効果の点から特に好ましい。また、アミノ酸の側鎖（Ｒ）としてはヒスチジン、セリン、ホモセリン、チロシン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、スレオニン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、フェニルアラニン、トリプトファン等の側鎖が、同じく活性酸素抑制効果の点から特に好ましい。
【００１８】
上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、以下のようにして容易に製造することができる。
【００１９】
【化５】
（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ及びｎは前記と同じ。）
例えばサリチルアルデヒドのような２−ヒドロキシ芳香族アルデヒド（１）とアミノ酸またはそのエステル、アミドもしくはアミノ酸を還元して得られるアミノアルコール（２）とを溶媒中または無溶媒で反応させることにより容易に（３）の化合物が得られる。また（４）の化合物は、（１）と（２）との反応中または反応後に水素化ホウ素ナトリウムなどの水素添加剤を添加することによりに導くことができる。
【００２０】
前記一般式（Ｉ）で表わされる、本発明の抗活性酸素性化合物は、例えば静脈投与、皮膚上への塗布などにより活性酸素発生系に直接投与することにより使用することもできるが、通常、化粧水、クリームなどの化粧料、抗炎症薬、動脈硬化剤などの医薬品、食用油などの食品等に添加配合することにより使用される。そして、例えば、皮膚老化防止成分として化粧料に配合する場合には、要するに、皮膚老化防止作用の発現する量で添加使用すべきはもちろんで、例えば、当該化粧料全体の０．１〜１０重量％を占める量で添加することができる。また、医薬品として人に投与する場合も、要するに、目的とする効果の発現する量で投与すべきはもちろんで、例えば、成人１人当り０．１〜１０００ｍｇ／日投与することができ、さらに食品 の変質・劣化を防ぐためにも同様で、例えば、食品に対して０．１〜１０重量％（上乗せ）の量で添加することができる。さらにまた、本発明の抗活性酸素性化合物は、化粧品に配合せずに、例えば、軟膏のようにして専門の皮膚老化防止剤にすることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明を合成例、試験例及び使用例から成る実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２２】
合成例１
Ｌ−ヒスチジン５ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌに溶かした後、これにサリチルアルデヒド３．５ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを順次加えた。１時間撹拌した後、再度、サリチルアルデヒド３．５ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを順次加えた。室温で１時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。塩酸でｐＨを６に調節して、Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−ヒスチジン８ｇを得た。
【００２３】
該化合物の融点、マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を後掲表１に示す。
【００２４】
合成例２〜２６
合成例１と同様の方法で、表１に示す化合物を製造した。これらの化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
合成例２７
Ｌ−ヒスチジン１．６ｇおよび２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド２．６ｇを無水エタノール２２０ｍｌに加え、５日間撹拌することによりＮ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタール）−Ｌ−ヒスチジン２．４ｇを得た。
該化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を後掲表２に示す。
【００２７】
合成例２８〜６７
合成例２７と同様の方法で、表２に示す化合物を製造した。これらの化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を表２および表３に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
合成例６８
Ｌ−ヒスチジン（４ｇ）およびピリドキサール塩酸塩（５．５ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム−メタノール溶液（６０ｍｌ）に加え、５日間撹拌することによりＮ−ピリドキシリデン−Ｌ−ヒスチジン−ナトリウム塩（７ｇ）を得た。
【００３１】
該化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を前掲表３に示す。
【００３２】
合成例６９〜７２
合成例６８と同様の方法で、表４に示す化合物を製造した。これらの化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を表４に示す。
【００３３】
【表４】
【００３４】
試験例１：紫外線による脂質過酸化抑制作用の試験
試験は、Biochim. Biophys. Act. 1084巻, 261 頁, 1991年及び Method in Enzymol. 52巻, 302 頁, 1978年に記載の方法に基づいて行った。すなわち、常法に従い調製したマウス皮膚細胞の一種であるマウスｓｗｉｓｓ３Ｔ３細胞のホモジネート−２０ｍＭリン酸緩衝液（タンパク含量：１．５〜１．８ｍｇ／ｍｌ）１．２ｍｌに、後掲表５に示す被験化合物の水酸化ナトリウム水溶液１２μｌを加えた。この時、被験化合物の最終濃度は１ｍＭ、そして溶液のｐＨは７．２〜７．８となるように調製した。被験化合物が水酸化ナトリウム水溶液に溶解しない場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。
【００３５】
この溶液１．１ｍｌに紫外線をＵＶＢランプ（Spectronics 社製：EB-280C/J ）を用いて照射（０．４ｍＷ／ｃｍ２、９０分間）した。この溶液の一部（１．０ｍｌ）にドデシル硫酸ナトリウム水溶液０．２ｍｌ及びチオバルビツール酸−トリクロロ酢酸−塩酸水溶液１．０ｍｌを順次加えて、沸騰水浴中で１５分間加温した。氷冷後、１−ブタノール１．０ｍｌで抽出して、過酸化脂質測定用試料とした。過酸化脂質は、分光光度計（日立製：３２０型）を用いて、波長５３５ｎｍにおける試料の吸光度で測定した。
【００３６】
次式（１）により被験化合物の脂質過酸化の抑制率を算出し、表５に示す。
【００３７】
【数１】
Ａ１：被験化合物添加時の吸光度
Ａ２：被験化合物未添加時の吸光度
Ａ３：被験化合物未添加で紫外線照射も行わなかった時の吸光度
【００３８】
【表５】
【００３９】
試験例２：ヒドロキシラジカル発生に対する抑制効果の試験（１）
試験は、FEBS Letters 128巻,347頁, 1981年に記載の方法に基づいて行った。すなわち、５４ｍＭ塩化ナトリウム−９ｍＭリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳ−１」と称する）１．１ｍｌに、後掲表６に示す被験化合物のＰＢＳ−１溶液１４０μｌ、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）の１ｍＭ塩酸溶液５μｌ、キサンチン（東京化成（株）製）のＰＢＳ−１溶液１４０μｌ、デオキシリボース（シグマ社製）のＰＢＳ−１溶液１４μｌ及びキサンチンオキシターゼ（シグマ社製）を順次加えた。この時、被験化合物、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、キサンチン、デオキシリボースならびにキサンチンオキシターゼの最終濃度はそれぞれ３６０μＭ、３６μＭ、７０μＭ、７００μＭならびに０．７ユニット／ｍｌとなるように調製した。被験化合物がＰＢＳ−１のみでは溶解しない場合には水酸化ナトリウム水溶液またはＤＭＳＯを添加して溶解した。また、溶液のｐＨは７．４〜７．８となるように調製した。
【００４０】
この溶液を３７℃で１５分間保温した後、チオバルビツール酸の水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ及び酢酸１ｍｌを順次加えて、沸騰水浴中で１０分間加温した後、氷冷してヒドロキシラジカル測定用試料とした。ヒドロキシラジカルは蛍光分光光度計（日立製：Ｆ−４０００型）を用いて、励起波長５３２ｎｍ、そして蛍光波長５５３ｎｍで測定した。次式（２）によりヒドロキシラジカルの抑制率を算出し、結果を表６に示す。
【００４１】
【数２】
Ｆ１：被験化合物添加時の蛍光強度
Ｆ２：被験化合物を添加しデオキシリボースを未添加の時の蛍光強度
Ｆ３：被験化合物未添加時の蛍光強度
Ｆ４：被験化合物及びデオキシリボース未添加時の蛍光強度
【００４２】
【表６】
【００４３】
試験例３：金属イオンにより誘発される脂質過酸化の抑制作用の試験
試験は、Method in Enzymol. 52巻, 302 頁, 1978年に記載の方法に基づいて行った。Ｃ５７ブラックマウスを頚椎脱臼屠殺し、頭部切開して摘出した全脳を２０ｍＭリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳ−２と称する）で洗浄した後、全脳の湿重量の１９倍量のＰＢＳ−２を加えて、ホモジェナイザー（Kinematica社製：ポリトロン）で破砕・均質化した。このようにして調製した５％マウス脳ホモジネート−ＰＢＳ−２溶液を、ＰＢＳ−２で５倍に希釈した１％マウス脳ホモジネート−ＰＢＳ−２溶液（タンパク含量：０．８〜１．０ｍｇ／ｍｌ）８００μｌに、後掲表７に示す被験化合物のＰＢＳ−２溶液１００μｌ及び硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）水溶液１００μｌを順次加えた。この時、被験化合物ならびに硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）の最終濃度はそれぞれ１ｍＭ及び１００μＭとなるように調製した。被験化合物がＰＢＳ−２のみでは溶解しない場合には水酸化ナトリウム水溶液またはＤＭＳＯを添加して溶解した。また、溶液のｐＨは７．２〜７．８となるように調製した。
【００４４】
この溶液を３７℃で３０分間加温した後、チオバルビツール酸−トリクロロ酢酸−塩酸水溶液２．０ｍｌを加えて、沸騰水浴中で１５分間加温した。氷冷後、１−ブタノール１．０ｍｌで抽出して、過酸化脂質測定用試料とした。過酸化脂質は、試験例１におけると同様にして測定した。
【００４５】
次式（３）により被験化合物の脂質過酸化の抑制率を算出し、結果を表７に示した。
【００４６】
【数３】
Ａ１：被験化合物添加時の吸光度
Ａ２：被験化合物未添加時の吸光度
Ａ３：被験化合物未添加で３７℃、３０分間の加温も行わなかった時の吸光度
【００４７】
【表７】
【００４８】
試験例４：脂質過酸化の抑制作用の試験
試験例３に示した方法で調製した５％マウス脳ホモジネート−ＰＢＳ−２溶液９００ｍｌに、後掲表８に示す被験化合物のＰＢＳ−２溶液１００μｌを加えた。この時、被験化合物の最終濃度は３０μＭとなるように調製した。被験化合物がＰＢＳ−２のみでは溶解しない場合には水酸化ナトリウム水溶液またはＤＭＳＯを添加して溶解した。また、溶液のｐＨは７．２〜７．８となるように調製した。
【００４９】
この溶液を３７℃で６０分間加温した後、チオバルビツール酸−トリクロロ酢酸−塩酸水溶液１．０ｍｌを加えて、沸騰水浴中で１５分間加温した。氷冷後、１−ブタノール２．０ｍｌで抽出して、過酸化脂質測定用試料とした。過酸化脂質は、試験例１におけると同様にして測定した。次式（４）により被験化合物の脂質過酸化の抑制率を算出し、結果を表８に示す。
【００５０】
【数４】
Ａ４：被験化合物添加時の吸光度
Ａ５：被験化合物未添加時の吸光度
Ａ６：被験化合物未添加で３７℃、９０分間の加温も行わなかった時の吸光度
【００５１】
【表８】
【００５２】
試験例５：ヒドロキシラジカル発生に対する抑制効果（２）の試験
後掲表９に示す被験化合物を０．１Ｍリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳ−３」と称する）に溶かしたもの７５μｌに硫酸鉄（ＩＩ）水溶液７５μｌ、５，５−ジメチル−１−ピロリン−Ｎ−オキシド（ＤＭＰＯ）（同仁化学研究所製）水溶液２０μｌ及び過酸化水素水溶液７５μｌを順次加えた。この時、被験化合物、硫酸鉄（ＩＩ）、ＤＭＰＯならびに過酸化水素の最終濃度は、それぞれ、３０６μＭ、３０６μＭ、７５ｍＭならびに３０６μＭとなるように調製した。被験化合物がＰＢＳ−３のみでは溶解しない場合には水酸化ナトリウム水溶液またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加して溶解した。
【００５３】
この溶液を直ちに（４０秒以内）電子スピン共鳴（ＥＳＲ）測定装置（日本電子製：ＪＥＳ−ＦＲ８０Ｓ）を用いて、ヒドロキシラジカルの測定を行った。
【００５４】
次式（５）によりヒドロキシラジカルの抑制率を算出し、結果を表９に示した。
【００５５】
【数５】
Ｅ１：被験化合物添加時のシグナル強度
Ｅ２：被験化合物未添加時のシグナル強度
【００５６】
【表９】
【００５７】
試験例６：紫外線吸収作用の試験
後掲表１０に示す被験化合物のエタノール溶液を最終濃度が１００μＭとなるように調製した。被験化合物がエタノールのみでは溶解しない場合には水またはＤＭＳＯを添加して溶解した。
分光光度計（日立製：３２０型）を用いて、試料の吸収スペクトルを測定した。紫外線ＡおよびＢ両領域におけるモル吸光係数を表１０に示す。
【００５８】
【表１０】
【００５９】
以下、使用例を示すが、成分の配合比は重量％である。
【００６０】
使用例１（スキンクリーム）
下記表１１に示す成分１を８０℃まで、そして成分２を５０℃まで各々加温して、成分１を撹拌しながら成分２を徐々に添加することにより乳化した。水冷下、撹拌しながら５０℃で成分３を添加し、３５℃まで冷却して製品とした。
合成例１の化合物を配合することにより、抗活性酸素性を有する皮膚保護作用の高いスキンクリームが得られた。また、このスキンクリームは光沢を有し、乳白性が高く、かつ、使用感が良好なものであった。
【００６１】
【表１１】
【００６２】
使用例２（スキンミルク）
下記表１２に示す成分１を８５℃まで加温した。これを撹拌しながら成分２を徐々に添加し、次に成分３を添加した。水冷撹拌して３０℃まで冷却して製品とした。
このスキンミルクは、合成例１の化合物を配合することにより、その抗活性酸素性により皮膚保護作用を有するものである。
【００６３】
【表１２】
【００６４】
使用例３（化粧水）
下記表１３に示す成分を均一に溶解して、化粧水を得た。
この化粧水は、合成例５の化合物を配合することにより、その抗活性酸素性により皮膚保護作用を有する。
【００６５】
【表１３】
【００６６】
（産業上の利用可能性）
本発明の抗活性酸素剤は、以上の実施例に示すように、活性酸素種による作用を抑制する効果が高いうえ、その調製は容易であることから製造コストは低い。また、物理的及び化学的に安定である。従って、皮膚老化防止剤、化粧料、医薬品あるいは食品に使用することにより、活性酸素種に起因する人体等の諸障害・疾病ならびに食品等の変質・劣化を防ぐことを可能にするものである。また、本発明の抗活性酸素性化合物の一部は、紫外線吸収能をも有し、化粧料等への配合原料として特に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規抗活性酸素剤に関し、更に詳細には活性酸素の発生を抑制し、皮膚の老化防止、各種疾患の防止等の効果が期待される抗活性酸素剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、スーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ２−）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）、一重項酸素（１Ｏ２）、過酸化脂質等の活性酸素種による様々な障害・疾病が報告されている。例えば太陽光線、特に紫外線による皮膚の老化、癌化、色素沈着、炎症等においては、その原因として活性酸素種が深く関与していることが知られている。これら皮膚への障害・疾病の他、生体内への種々の障害・疾病においても活性酸素種の関与が明らかにされてきている。例えば虚血再潅流による心臓、腸、胃、肝臓、腎臓、脳等の臓器への障害は、虚血組織に血液の再潅流により付加された分子状酸素に由来する活性酸素種が重要な役割を果たしている。その他、生体内で発生した活性酸素種による障害・疾病の例としては、炎症やリウマチ、老化、癌、動脈硬化、消化器疾患、腎疾患、内分泌疾患、肺疾患、ショック、播種性血管内凝固症候群等、極めて広範かつ多岐にわたって挙げられる。また、食品中の油脂の酸化による変質・劣化においても活性酸素種の関与が報告されている。
【０００３】
このように皮膚をはじめとする生体臓器や食品等幅広い領域に影響を及ぼしている活性酸素種の作用を抑制することができれば、上記の諸障害・疾病ならびに食品の変質・劣化を防ぐことが期待される。
【０００４】
従来、活性酸素種の作用を抑制する物質として、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）をはじめとする酵素系抗酸化剤やアスコルビン酸、トコフェロール及びグルタチオンといった非酵素系抗酸化剤、あるいはタンニン類等植物由来の抗酸化剤が知られている。また近年、生体内に存在する金属イオンが活性酸素種の発生において触媒の役割を果たしていることから、金属イオンを捕捉することにより活性酸素種の発生を抑える検討がいくつか報告されている（例えば、Free Radicals in Biology and Medicine. Oxford, Clarendon Press, 234頁，1989年）。
【０００５】
従来より知られている活性酸素種の作用を抑制する物質のうち、ＳＯＤは高価であり、加えて不安定であることからその使用には制約がある。アスコルビン酸、トコフェロール及びグルタチオンといった非酵素系抗酸化剤についても、不安定な化合物が多く活性酸素種の抑制も不十分である。タンニン類等植物由来の抗酸化剤もまた加水分解され易い、それ自体が酸化され易い等、安定性に問題を有するものが多い。
【０００６】
また、金属イオン捕捉能を有する化合物としては、デスフェリオキサミン系化合物が代表的であるが、この化合物は医薬品として使用する場合、金属イオン捕捉能が強すぎるために生体内の金属イオンのバランスに支障をきたし、延いては炎症を併発するといった副作用を示す上に、経口投与では十分な活性酸素種の発生抑制効果を示さないといった問題を有している。さらに、価格が高いことから、化粧料・食品への使用も困難である。デスフェリオキサミン系化合物以外では、２，２’−ジピリジル、１，１０−フェナンスロレン、２，２’−ジピリジルアミン等の金属イオンキレート剤が検討されているが、これらはその殆どが毒性や皮膚刺激性を示すものである。
【０００７】
本発明の目的は、活性酸素種の発生を抑制し、安全性も高く、また比較的安価に製造することが可能である新規抗活性酸素剤を提供することにある。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗活性酸素剤に関する。
【０００９】
【化２】
【００１０】
式中、Ａｒは、２−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基またはピリジル基を表わし、そしてこれらの基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個がハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基またはカルボキシル基で置換されていてもよい。水素原子が複数個の基で置換されている場合、複数の置換基は同一であっても異なっていてもよい。Ｒは、アミノ酸の側鎖を表わす。Ｘは、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−を表わす。Ｙは、水素原子、−ＣＯＯＲ１、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ３、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５）ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２ＯＨを表わし（ここに、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ、水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ５はアミノ酸の側鎖を表わす。）、ｎは０または１の整数を表わす。
【００１１】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物中、下記一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、文献未収載の新規化合物である。
【００１２】
【化３】
【００１３】
式中、Ａｒ１は２−ヒドロキシフェニル基を表わし、この基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個が上記一般式（Ｉ）におけると同じハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アルコキシル基またはカルボキシル基で同様に置換されていてもよい。Ｒａは、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、リジン、メチオニン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、ホモセリンもしくは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの側鎖または水素原子を表わす。Ｘ１は、−ＣＨ２−ＮＨ−を表わし、そしてＹ及びｎは、それぞれ、前記一般式（Ｉ）におけると同じである。
【００１４】
【化４】
【００１５】
式中、Ａｒ２は、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基を表わし、この基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個が前記一般式（Ｉ）におけると同じハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アルコキシル基またはカルボキシル基で同様に置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒｂは、ロイシン、イソロイシン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ホモセリンまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの側鎖を表わす。Ｘ２は−ＣＨ＝Ｎ−を表わす。そして、Ｙ及びｎは、それぞれ、前記一般式（Ｉ）におけると同じである。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）中、Ａｒとしては、２−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル基、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル基、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基または２−メチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−ピリジル基が、活性酸素抑制効果の点から特に好ましい。また、アミノ酸の側鎖（Ｒ）としてはヒスチジン、セリン、ホモセリン、チロシン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、スレオニン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、フェニルアラニン、トリプトファン等の側鎖が、同じく活性酸素抑制効果の点から特に好ましい。
【００１８】
上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、以下のようにして容易に製造することができる。
【００１９】
【化５】
（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ及びｎは前記と同じ。）
例えばサリチルアルデヒドのような２−ヒドロキシ芳香族アルデヒド（１）とアミノ酸またはそのエステル、アミドもしくはアミノ酸を還元して得られるアミノアルコール（２）とを溶媒中または無溶媒で反応させることにより容易に（３）の化合物が得られる。また（４）の化合物は、（１）と（２）との反応中または反応後に水素化ホウ素ナトリウムなどの水素添加剤を添加することによりに導くことができる。
【００２０】
前記一般式（Ｉ）で表わされる、本発明の抗活性酸素性化合物は、例えば静脈投与、皮膚上への塗布などにより活性酸素発生系に直接投与することにより使用することもできるが、通常、化粧水、クリームなどの化粧料、抗炎症薬、動脈硬化剤などの医薬品、食用油などの食品等に添加配合することにより使用される。そして、例えば、皮膚老化防止成分として化粧料に配合する場合には、要するに、皮膚老化防止作用の発現する量で添加使用すべきはもちろんで、例えば、当該化粧料全体の０．１〜１０重量％を占める量で添加することができる。また、医薬品として人に投与する場合も、要するに、目的とする効果の発現する量で投与すべきはもちろんで、例えば、成人１人当り０．１〜１０００ｍｇ／日投与することができ、さらに食品 の変質・劣化を防ぐためにも同様で、例えば、食品に対して０．１〜１０重量％（上乗せ）の量で添加することができる。さらにまた、本発明の抗活性酸素性化合物は、化粧品に配合せずに、例えば、軟膏のようにして専門の皮膚老化防止剤にすることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明を合成例、試験例及び使用例から成る実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２２】
合成例１
Ｌ−ヒスチジン５ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌに溶かした後、これにサリチルアルデヒド３．５ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを順次加えた。１時間撹拌した後、再度、サリチルアルデヒド３．５ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを順次加えた。室温で１時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。塩酸でｐＨを６に調節して、Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−ヒスチジン８ｇを得た。
【００２３】
該化合物の融点、マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を後掲表１に示す。
【００２４】
合成例２〜２６
合成例１と同様の方法で、表１に示す化合物を製造した。これらの化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
合成例２７
Ｌ−ヒスチジン１．６ｇおよび２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド２．６ｇを無水エタノール２２０ｍｌに加え、５日間撹拌することによりＮ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタール）−Ｌ−ヒスチジン２．４ｇを得た。
該化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を後掲表２に示す。
【００２７】
合成例２８〜６７
合成例２７と同様の方法で、表２に示す化合物を製造した。これらの化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を表２および表３に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
合成例６８
Ｌ−ヒスチジン（４ｇ）およびピリドキサール塩酸塩（５．５ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム−メタノール溶液（６０ｍｌ）に加え、５日間撹拌することによりＮ−ピリドキシリデン−Ｌ−ヒスチジン−ナトリウム塩（７ｇ）を得た。
【００３１】
該化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を前掲表３に示す。
【００３２】
合成例６９〜７２
合成例６８と同様の方法で、表４に示す化合物を製造した。これらの化合物の融点、マススペクトルならびにＮＭＲスペクトルの測定結果を表４に示す。
【００３３】
【表４】
【００３４】
試験例１：紫外線による脂質過酸化抑制作用の試験
試験は、Biochim. Biophys. Act. 1084巻, 261 頁, 1991年及び Method in Enzymol. 52巻, 302 頁, 1978年に記載の方法に基づいて行った。すなわち、常法に従い調製したマウス皮膚細胞の一種であるマウスｓｗｉｓｓ３Ｔ３細胞のホモジネート−２０ｍＭリン酸緩衝液（タンパク含量：１．５〜１．８ｍｇ／ｍｌ）１．２ｍｌに、後掲表５に示す被験化合物の水酸化ナトリウム水溶液１２μｌを加えた。この時、被験化合物の最終濃度は１ｍＭ、そして溶液のｐＨは７．２〜７．８となるように調製した。被験化合物が水酸化ナトリウム水溶液に溶解しない場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。
【００３５】
この溶液１．１ｍｌに紫外線をＵＶＢランプ（Spectronics 社製：EB-280C/J ）を用いて照射（０．４ｍＷ／ｃｍ２、９０分間）した。この溶液の一部（１．０ｍｌ）にドデシル硫酸ナトリウム水溶液０．２ｍｌ及びチオバルビツール酸−トリクロロ酢酸−塩酸水溶液１．０ｍｌを順次加えて、沸騰水浴中で１５分間加温した。氷冷後、１−ブタノール１．０ｍｌで抽出して、過酸化脂質測定用試料とした。過酸化脂質は、分光光度計（日立製：３２０型）を用いて、波長５３５ｎｍにおける試料の吸光度で測定した。
【００３６】
次式（１）により被験化合物の脂質過酸化の抑制率を算出し、表５に示す。
【００３７】
【数１】
Ａ１：被験化合物添加時の吸光度
Ａ２：被験化合物未添加時の吸光度
Ａ３：被験化合物未添加で紫外線照射も行わなかった時の吸光度
【００３８】
【表５】
【００３９】
試験例２：ヒドロキシラジカル発生に対する抑制効果の試験（１）
試験は、FEBS Letters 128巻,347頁, 1981年に記載の方法に基づいて行った。すなわち、５４ｍＭ塩化ナトリウム−９ｍＭリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳ−１」と称する）１．１ｍｌに、後掲表６に示す被験化合物のＰＢＳ−１溶液１４０μｌ、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）の１ｍＭ塩酸溶液５μｌ、キサンチン（東京化成（株）製）のＰＢＳ−１溶液１４０μｌ、デオキシリボース（シグマ社製）のＰＢＳ−１溶液１４μｌ及びキサンチンオキシターゼ（シグマ社製）を順次加えた。この時、被験化合物、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩＩ）、キサンチン、デオキシリボースならびにキサンチンオキシターゼの最終濃度はそれぞれ３６０μＭ、３６μＭ、７０μＭ、７００μＭならびに０．７ユニット／ｍｌとなるように調製した。被験化合物がＰＢＳ−１のみでは溶解しない場合には水酸化ナトリウム水溶液またはＤＭＳＯを添加して溶解した。また、溶液のｐＨは７．４〜７．８となるように調製した。
【００４０】
この溶液を３７℃で１５分間保温した後、チオバルビツール酸の水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ及び酢酸１ｍｌを順次加えて、沸騰水浴中で１０分間加温した後、氷冷してヒドロキシラジカル測定用試料とした。ヒドロキシラジカルは蛍光分光光度計（日立製：Ｆ−４０００型）を用いて、励起波長５３２ｎｍ、そして蛍光波長５５３ｎｍで測定した。次式（２）によりヒドロキシラジカルの抑制率を算出し、結果を表６に示す。
【００４１】
【数２】
Ｆ１：被験化合物添加時の蛍光強度
Ｆ２：被験化合物を添加しデオキシリボースを未添加の時の蛍光強度
Ｆ３：被験化合物未添加時の蛍光強度
Ｆ４：被験化合物及びデオキシリボース未添加時の蛍光強度
【００４２】
【表６】
【００４３】
試験例３：金属イオンにより誘発される脂質過酸化の抑制作用の試験
試験は、Method in Enzymol. 52巻, 302 頁, 1978年に記載の方法に基づいて行った。Ｃ５７ブラックマウスを頚椎脱臼屠殺し、頭部切開して摘出した全脳を２０ｍＭリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳ−２と称する）で洗浄した後、全脳の湿重量の１９倍量のＰＢＳ−２を加えて、ホモジェナイザー（Kinematica社製：ポリトロン）で破砕・均質化した。このようにして調製した５％マウス脳ホモジネート−ＰＢＳ−２溶液を、ＰＢＳ−２で５倍に希釈した１％マウス脳ホモジネート−ＰＢＳ−２溶液（タンパク含量：０．８〜１．０ｍｇ／ｍｌ）８００μｌに、後掲表７に示す被験化合物のＰＢＳ−２溶液１００μｌ及び硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）水溶液１００μｌを順次加えた。この時、被験化合物ならびに硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）の最終濃度はそれぞれ１ｍＭ及び１００μＭとなるように調製した。被験化合物がＰＢＳ−２のみでは溶解しない場合には水酸化ナトリウム水溶液またはＤＭＳＯを添加して溶解した。また、溶液のｐＨは７．２〜７．８となるように調製した。
【００４４】
この溶液を３７℃で３０分間加温した後、チオバルビツール酸−トリクロロ酢酸−塩酸水溶液２．０ｍｌを加えて、沸騰水浴中で１５分間加温した。氷冷後、１−ブタノール１．０ｍｌで抽出して、過酸化脂質測定用試料とした。過酸化脂質は、試験例１におけると同様にして測定した。
【００４５】
次式（３）により被験化合物の脂質過酸化の抑制率を算出し、結果を表７に示した。
【００４６】
【数３】
Ａ１：被験化合物添加時の吸光度
Ａ２：被験化合物未添加時の吸光度
Ａ３：被験化合物未添加で３７℃、３０分間の加温も行わなかった時の吸光度
【００４７】
【表７】
【００４８】
試験例４：脂質過酸化の抑制作用の試験
試験例３に示した方法で調製した５％マウス脳ホモジネート−ＰＢＳ−２溶液９００ｍｌに、後掲表８に示す被験化合物のＰＢＳ−２溶液１００μｌを加えた。この時、被験化合物の最終濃度は３０μＭとなるように調製した。被験化合物がＰＢＳ−２のみでは溶解しない場合には水酸化ナトリウム水溶液またはＤＭＳＯを添加して溶解した。また、溶液のｐＨは７．２〜７．８となるように調製した。
【００４９】
この溶液を３７℃で６０分間加温した後、チオバルビツール酸−トリクロロ酢酸−塩酸水溶液１．０ｍｌを加えて、沸騰水浴中で１５分間加温した。氷冷後、１−ブタノール２．０ｍｌで抽出して、過酸化脂質測定用試料とした。過酸化脂質は、試験例１におけると同様にして測定した。次式（４）により被験化合物の脂質過酸化の抑制率を算出し、結果を表８に示す。
【００５０】
【数４】
Ａ４：被験化合物添加時の吸光度
Ａ５：被験化合物未添加時の吸光度
Ａ６：被験化合物未添加で３７℃、９０分間の加温も行わなかった時の吸光度
【００５１】
【表８】
【００５２】
試験例５：ヒドロキシラジカル発生に対する抑制効果（２）の試験
後掲表９に示す被験化合物を０．１Ｍリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳ−３」と称する）に溶かしたもの７５μｌに硫酸鉄（ＩＩ）水溶液７５μｌ、５，５−ジメチル−１−ピロリン−Ｎ−オキシド（ＤＭＰＯ）（同仁化学研究所製）水溶液２０μｌ及び過酸化水素水溶液７５μｌを順次加えた。この時、被験化合物、硫酸鉄（ＩＩ）、ＤＭＰＯならびに過酸化水素の最終濃度は、それぞれ、３０６μＭ、３０６μＭ、７５ｍＭならびに３０６μＭとなるように調製した。被験化合物がＰＢＳ−３のみでは溶解しない場合には水酸化ナトリウム水溶液またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加して溶解した。
【００５３】
この溶液を直ちに（４０秒以内）電子スピン共鳴（ＥＳＲ）測定装置（日本電子製：ＪＥＳ−ＦＲ８０Ｓ）を用いて、ヒドロキシラジカルの測定を行った。
【００５４】
次式（５）によりヒドロキシラジカルの抑制率を算出し、結果を表９に示した。
【００５５】
【数５】
Ｅ１：被験化合物添加時のシグナル強度
Ｅ２：被験化合物未添加時のシグナル強度
【００５６】
【表９】
【００５７】
試験例６：紫外線吸収作用の試験
後掲表１０に示す被験化合物のエタノール溶液を最終濃度が１００μＭとなるように調製した。被験化合物がエタノールのみでは溶解しない場合には水またはＤＭＳＯを添加して溶解した。
分光光度計（日立製：３２０型）を用いて、試料の吸収スペクトルを測定した。紫外線ＡおよびＢ両領域におけるモル吸光係数を表１０に示す。
【００５８】
【表１０】
【００５９】
以下、使用例を示すが、成分の配合比は重量％である。
【００６０】
使用例１（スキンクリーム）
下記表１１に示す成分１を８０℃まで、そして成分２を５０℃まで各々加温して、成分１を撹拌しながら成分２を徐々に添加することにより乳化した。水冷下、撹拌しながら５０℃で成分３を添加し、３５℃まで冷却して製品とした。
合成例１の化合物を配合することにより、抗活性酸素性を有する皮膚保護作用の高いスキンクリームが得られた。また、このスキンクリームは光沢を有し、乳白性が高く、かつ、使用感が良好なものであった。
【００６１】
【表１１】
【００６２】
使用例２（スキンミルク）
下記表１２に示す成分１を８５℃まで加温した。これを撹拌しながら成分２を徐々に添加し、次に成分３を添加した。水冷撹拌して３０℃まで冷却して製品とした。
このスキンミルクは、合成例１の化合物を配合することにより、その抗活性酸素性により皮膚保護作用を有するものである。
【００６３】
【表１２】
【００６４】
使用例３（化粧水）
下記表１３に示す成分を均一に溶解して、化粧水を得た。
この化粧水は、合成例５の化合物を配合することにより、その抗活性酸素性により皮膚保護作用を有する。
【００６５】
【表１３】
【００６６】
（産業上の利用可能性）
本発明の抗活性酸素剤は、以上の実施例に示すように、活性酸素種による作用を抑制する効果が高いうえ、その調製は容易であることから製造コストは低い。また、物理的及び化学的に安定である。従って、皮膚老化防止剤、化粧料、医薬品あるいは食品に使用することにより、活性酸素種に起因する人体等の諸障害・疾病ならびに食品等の変質・劣化を防ぐことを可能にするものである。また、本発明の抗活性酸素性化合物の一部は、紫外線吸収能をも有し、化粧料等への配合原料として特に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体。
【化１】
式中、Ａｒ２は２−ヒドロキシ−１−ナフチル基を表わし、この基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個が独立にハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基またはカルボキシル基で置換されていてもよく、Ｒｂはロイシン、イソロイシン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ホモセリンまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの側鎖を表わし、Ｘ２は−ＣＨ＝Ｎ−を表わし、Ｙは水素原子、−ＣＯＯＲ１、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ３、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５）ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２ＯＨを表わし（ここに、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ、水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ５はアミノ酸の側鎖を表わす。）、そしてｎは０または１の整数を表わす。但し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）ロイシン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）イソロイシン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）グルタミン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）アルギニン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）リジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）メチオニン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）フェニルアラニン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）アスパラギン酸を除く。
【請求項１】
下記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体。
【化１】
式中、Ａｒ２は２−ヒドロキシ−１−ナフチル基を表わし、この基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個が独立にハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基またはカルボキシル基で置換されていてもよく、Ｒｂはロイシン、イソロイシン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ホモセリンまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの側鎖を表わし、Ｘ２は−ＣＨ＝Ｎ−を表わし、Ｙは水素原子、−ＣＯＯＲ１、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ３、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５）ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２ＯＨを表わし（ここに、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ、水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ５はアミノ酸の側鎖を表わす。）、そしてｎは０または１の整数を表わす。但し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）ロイシン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）イソロイシン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）グルタミン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）アルギニン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）リジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）メチオニン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）フェニルアラニン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフタル）アスパラギン酸を除く。
【公開番号】特開２００６−３６７６７（Ｐ２００６−３６７６７Ａ）
【公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２０１４４８（Ｐ２００５−２０１４４８）
【出願日】平成１７年７月１１日（２００５．７．１１）
【分割の表示】特願２００１−２８９０６８（Ｐ２００１−２８９０６８）の分割
【原出願日】平成５年１２月２０日（１９９３．１２．２０）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１１日（２００５．７．１１）
【分割の表示】特願２００１−２８９０６８（Ｐ２００１−２８９０６８）の分割
【原出願日】平成５年１２月２０日（１９９３．１２．２０）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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