アミロイド症を処置するためのアミジン誘導体
本発明は、アミロイド関連疾患の処置におけるアミジン化合物の使用に関する。特に、本発明は、対象において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、治療量のアミジン化合物を該対象にアミジン化合物を投与することを含む方法に関する。本発明による使用における化合物は、投与した際に、アミロイド原繊維の形成、神経分解、または細胞毒性を減少させるもしくは阻害する、下記の式に記載の化合物である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連明細書
本明細書は、米国仮特許出願第 60/387,001 号(出願日2002年7月7日)(これは、言及することによって本明細書に組み込まれる)の優先権を主張している。
【０００２】
本発明の背景
アミロイド症は、アミロイド繊維(amyloid fibers)の存在によって特徴付けられる病理的状態に関する。アミロイドは、幾つかの異なる疾患において見られる、種々の、しかし特定の蛋白質堆積物(protein deposits)(細胞内もしくは細胞外の)の群を指す総称である。その発生において異なるが、全てのアミロイド堆積物は、共通の形態学的性質、特定の色素(例えばコンゴレッド)での染色性を有し、染色後に、偏光で特徴的な赤−緑複屈折を有する。それらはまた、共通の超構造的特徴を有し、共通のＸ線回折および赤外吸収スペクトルを示す。
【０００３】
アミロイド関連疾患は、１個の器官に制限され得るか、または幾つかの器官に広がり得る。第１の例は、“局所性アミロイド症”と呼ばれ、一方第２の例は“全身性アミロイド症”と呼ばれる。
幾つかのアミロイド症は、特発性であり得るが、大部分のこれらの疾患は、先に存在する疾患との合併症として起こる。例えば、原発性アミロイド症は、全く他の病理所見もなく発症するか、またはプラズマ細胞疾患または多発性骨髄腫に続いて発症し得る。
【０００４】
二次アミロイド症は、通常慢性感染(例えば結核)、または慢性炎症(例えばリウマチ性関節炎)を伴って見られる。二次アミロイド症の家族型はまた、家族性地中海熱(Familial Mediterranean Fever)(ＦＭＦ)においても見られる。家族性アミロイド症の他の型の１つとしての、アミロイド症のこの家族型は、一般的に遺伝し、そして特定の集団で見られる。これらの２つの型のアミロイド症において、堆積は、幾つかの器官で見られ、従って全身性アミロイド疾患と考えられる。
別の型の全身性アミロイド症は、長期血液透析患者において見られる。これらの場合はそれぞれ、異なるアミロイド形成蛋白質がアミロイド堆積に関与している。
【０００５】
“局所性アミロイド症”は、唯一の器官系に関係する傾向があるものである。異なるアミロイド症はまた、堆積物中に存在する蛋白質の型によって特徴付けられる。例えば、神経変性疾患、例えばスクレイピー、ウシ海綿状脳炎、Creutzfeldt-Jakob病などは、中枢神経系における、プロテアーゼ耐性型のプリオン蛋白質(ＡＳｃｒまたはＰｒＰ−２７と呼ばれる)の出現および堆積によって特徴付けられる。同様に、別の神経変性疾患であるアルツハイマー病は、神経突起のプラークおよび神経原繊維のもつれによって特徴付けられる。この場合には、プラークおよび血管アミロイドが、原繊維Ａβアミロイド蛋白質(fibrillary Ａβ amyloid protein)の堆積によって形成される。他の疾患、例えば成人発症型糖尿病(タイプ II 型糖尿病)は、膵臓中のアミロイドの局所的な蓄積によって特徴付けられる。
これらのアミロイドが一旦形成されたならば、アミロイド堆積物をその場で明確に溶解する、広く受け入れられる治療もしくは処置は知られていない。
【０００６】
それぞれのアミロイド形成蛋白質は、β−シートを構成し、そして細胞外もしくは細胞内に堆積され得る不溶な原繊維(fibrils)を形成する能力を有する。それぞれのアミロイド形成蛋白質は、アミノ酸配列が異なるが、原繊維を形成し、そして他の要素、例えばプロテオグリカン、アミロイド Ｐ、および補体成分に結合するという同一の性質を有する。さらに、それぞれのアミロイド形成蛋白質は、異なってはいるが、例えばプロテオグリカンのグリコサミノグリカン(ＧＡＧ)部分に結合し得る領域(ＧＡＧ結合部位と呼ばれる)、およびβ−シート形成を促進する他の領域で、類似性を示すアミノ酸配列を有する。
【０００７】
特定の場合において、アミロイド性原繊維は、一旦堆積されれば、周辺細胞に対して毒性となり得る。例えば、老年性プラークとして構成されるＡβ原繊維は、アルツハイマー病を有する患者において、死んだ神経細胞と小膠細胞症(microgliosis)を伴うことが示されている。in vitro で試験された場合に、Ａβペプチドは、小膠細胞 (脳マクロファージ)の活性化プロセスを開始し得ることが示された。このことは、アルツハイマー病を有する患者の脳で、小膠細胞症および脳の炎症の存在を説明し得る。
【０００８】
タイプ II 型糖尿病を有する患者で見られる別のタイプのアミロイド症において、アミロイド形成蛋白質ＩＡＰＰは、in vitro でβ島細胞毒性を誘発することが示されている。従って、タイプ II 型糖尿病患者の膵臓におけるＩＡＰＰ原繊維の出現は、β島細胞(ランゲルハンス)の喪失および器官機能不全に寄与する。
【０００９】
アルツハイマー病に罹患しているヒトは、脳中の３つの主要な構造的変化(脳の多くの部分における神経細胞の広汎な欠失、神経原繊維のもつれと呼ばれる細胞内蛋白質の堆積物の蓄積、およびアミロイドもしくは老年性プラークと呼ばれる 異常神経末端(栄養不良性神経突起)によって囲まれている細胞外蛋白質の堆積物の蓄積)を伴う、成人期における進行性痴呆を発生する。これらのアミロイド・プラークの主な組成は、アミロイド−βペプチド(Ａβ)、すなわちβ−アミロイド前駆体蛋白質(ＡＰＰ)の切断によって生じる３９〜４３個のアミノ酸蛋白質である。
アルツハイマー病における症候の処置が存在するが、現在、この疾患を予防するもしくは完治させることはできない。
【００１０】
本発明の要約
本発明は、アミロイド関連疾患の処置におけるアミジン化合物の使用に関する。特に、本発明は、対象において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、治療量のアミジン化合物を対象に投与することを含む方法に関する。本発明に使用するための化合物は、投与した際に、アミロイド原繊維形成、神経変性、または細胞毒性を減少させるもしくは阻害する、下記の式：
【化１】
による化合物である。
【００１１】
図面の簡単な説明
図１：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立て(assembly)に対するペンタアミジン型化合物の効果
図２：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０) 組み立てに対するペンタアミジン様化合物の効果
図３：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(Ａ−４０) 組み立てに対するアミジン型化合物の効果
図４：ＴｈＴアッセイによって測定された、ＩＡＰＰ組み立てに対するペンタアミジン型化合物の効果
【００１２】
本発明の詳細な説明
本発明は、アミロイド関連疾患の処置におけるアミジン化合物の使用に関する。
アミロイド関連疾患
ＡＡ(反応性)アミロイド症
一般的に、ＡＡアミロイド症は、持続性急性期応答を誘発する幾つかの疾患を表す。該疾患は、慢性炎症性疾患、慢性局所もしくは全身性微生物感染、および悪性新生物を含む。
【００１３】
ＡＡ原繊維は、一般的に、血清アミロイドＡ蛋白質(ＡｐｏＳＡＡ)の、分泌された際にＨＤＬと複合体を形成する、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＴＮＦなどのサイトカインに応答する肝細胞中で合成される循環性(circulating)アポリポ蛋白質の、蛋白質分解によって形成される、８,０００Daltonのフラグメントからなる(ＡＡペプチドもしくは蛋白質)からなる。堆積は体内で広がり、柔組織に好んで起こる。脾臓は通常堆積部位であり、腎臓もまた影響を受ける。堆積はまた、心臓および胃腸管にも共通して見られる。
【００１４】
ＡＡアミロイド疾患は、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、ライター病、成人スティル病、ベーチェット症候群、およびクローン病を含み、これらに制限されない。ＡＡ堆積はまた、慢性微生物感染、例えばハンセン病、結核、気管支拡張症、褥瘡潰瘍、慢性腎盂腎炎、骨髄炎、およびウイップル病(Whipple's disease)の結果として生じる。特定の悪性新生物はまた、ＡＡ原繊維のアミロイド堆積を起こし得る。これらは、例えばホジキンリンパ腫(Hodgkin's lymphoma)、腎臓癌、腸、肺、および泌尿生殖管の癌、基底細胞癌、および有毛細胞白血病などの状態を含む。
【００１５】
ＡＬアミロイド症
ＡＬアミロイド堆積は、一般的に、プラズマ細胞の悪性疾患(多発性骨髄腫)から良性のモノクローナル免疫グロブリン血症にわたる、Ｂリンパ球系のほとんど全ての悪液質を伴う。多くの場合、アミロイド堆積物の存在は、背景にある悪液質の主な指標であり得る。
【００１６】
ＡＬアミロイド堆積物の原繊維は、モノクローナル免疫グロブリンの軽鎖もしくはそのフラグメントから構成される。より特定的には、フラグメントは、軽鎖(κもしくはλ)のＮ−末端領域から誘導され、そしてその可変ドメイン(ＶＬ)の全てもしくは一部を含む。堆積は、一般的に、間葉組織で起こり、末梢神経障害および自律神経障害、手根管症候群、巨大舌、拘束性心筋症、大関節の関節症、免疫悪液質、骨髄腫、および潜在性悪液質を引き起こす。しかし、ほとんど全ての組織が、特に内臓器官が、例えば心臓が関与し得ることに注意すべきである。
【００１７】
遺伝性全身性アミロイド症
遺伝性全身性アミロイド症には多くの形態がある。それらは比較的まれな症状であるが、症候の成人後の発症、およびその遺伝パターン(通常常染色体優性)が、一般的な集団における該疾患の存在に結びつく。一般的に、この症候群は、アミロイド形成ペプチドもしくは蛋白質の変異体の生産をもたらす前駆体蛋白質のポイント・ミューテーションが原因とされる。表１は、これらの疾患の代表例の原繊維組成を要約している。
【００１８】
【表１】
データはTan SY, Pepys MB. Amyloidosis. Histopathology, 25(5), 403-414 (Nov 1994)から導出された。
【００１９】
表１に提供されたデータは、例示であり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。例えば、トランスサイレチン遺伝子中の４０以上の別個の点変異が記載され、その全てが、臨床的に類似の家族性アミロイド多発神経障害の形態を引き起こす。
【００２０】
トランスサイレチン(ＴＴＲ)は、プレアルブミンと呼ばれることもある１４kDaの蛋白質である。それは、肝臓および脈絡叢によって生産され、そしてそれは、甲状腺ホルモンおよびビタミンＡの輸送に機能する。それぞれ１個のアミノ酸の変化によって特徴付けられている、少なくとも５０個の蛋白質の変異体の形態は、家族性アミロイド多発神経障害の様々な形態の原因である。例えば、位置５５でのプロリンのロイシンへの置換は特に進行性の形態の神経障害を引き起こし、位置１１１でのメチオニンのロイシンへの置換は、デンマーク人患者で、重度の心疾患を引き起こす。
【００２１】
全身性アミロイド症を有する患者の心臓組織から単離されたアミロイド堆積物は、ＴＴＲおよびそのフラグメント(その全長の配列が同定されている)の異種混合物(総称でＡＴＴＲと呼ばれる)からなる。ＡＴＴＲ原繊維成分は、プラークおよびその構造から抽出され得、そして配列を当業界で既知の方法に従って決定した (例えば Gustavsson, A., et al., Laboratory Invest. 73: 703-708, 1995 ; Kametani, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 125: 622-628, 1984 ; Pras, M.,et al., PNAS 80: 539-42, 1983)。
【００２２】
アポリポ蛋白質 Ａ１におけるポイント・ミューテーション(例えば Gly→Arg26; Trp→Arg50; Leu→Arg60)を有するヒトは、アポリポ蛋白質またはそのフラグメント(ＡＡｐｏＡＩ)の堆積によって特徴付けられる、アミロイド症の形態("Oestertag型")を示す。これらの患者は、低レベルの高密度リポ蛋白質(ＨＤＬ)を有し、そして末梢神経障害または腎不全を有する。
【００２３】
酵素リゾチームのα鎖における変異(例えばIle→Thr56 または Asp→His57)は、英国の家族で報告されている、別の形態の Oestertag型の非神経障害遺伝性アミロイドに基づく。この時、変異体リゾチーム蛋白質(Ａｌｙｓ)の原繊維が堆積し、患者は、一般的に、損なわれた腎機能を示す。この蛋白質は、多くの原繊維形成蛋白質と異なり、通常全形態(フラグメント化していない形態)で存在する (Benson, M. D., et al. CIBA Fdn. Symp. 199: 104-131, 1996)。
【００２４】
β−アミロイド・ペプチド(Ａβ)は、β−アミロイド前駆体蛋白質(βＡＰＰ)として知られる大きな蛋白質から、蛋白質分解によって誘導される、３９〜４３個のアミノ酸のペプチドである。βＡＰＰにおける変異は、Ａβ原繊維および下記にさらに詳細に記載している他の成分からなるプラークの脳堆積によって特徴付けられる家族性アルツハイマー病、ダウン症、または老年性痴呆を起こす。アルツハイマー病を伴うＡＰＰにおける既知の変異は、βもしくはγ−セクレターゼ切断部位の近くで、またはＡβの範囲内で起こる。例えば、位置７１７は、ＡＰＰのＡβへのプロセッシングにおいて、ＡＰＰのγ−セクレターゼ切断部位の近くであり、そして位置６７０／６７１は、β−セクレターゼ切断部位の近くである。これらの何れかの残基での変異は、アルツハイマー病を引き起こし得、たぶんＡＰＰから得られるＡβの４２／４３個のアミノ酸の量の増大を引き起こす。
【００２５】
様々な長さのＡβペプチドの構造および配列は、当業界で周知である。該ペプチドは、当業界で既知の方法に従って製造され得る(例えば Glenner and Wong, Biochem Biophys. Res. Comm. 129: 885-890, 1984; Glenner and Wong, Biochem Biophys. Res. Comm. 122: 1131-1135, 1984)。さらに、該ペプチドの様々な形態は、市販されている。
【００２６】
本明細書で用いられる際に、“β−アミロイド”または“アミロイド−β”という用語は、特記しない限り、アミロイド−β蛋白質もしくはペプチド、アミロイド−β前駆体蛋白質もしくはペプチド、中間体、および修飾体、およびそのフラグメントを言う。特に、“Ａβ”は、ＡＰＰ遺伝子産物の蛋白質分解プロセッシングによって生産された何れかのペプチド、特にＡβ１−３９、Ａβ１−４０、Ａβ１−４１、Ａβ１−４２、およびＡβ１−４３を含む、アミロイド病理と関連するペプチドを言う。
【００２７】
命名の便宜上、“Ａβ１−４２”は、本明細書で、“Ａβ(１−４２)”、または単に“Ａβ４２”もしくは“Ａβ４２”と言う(本明細書中に述べた何れかの他のアミロイドペプチドについても同様)。本明細書中で用いるように、“β−アミロイド”、“アミロイド−β”、および“Ａβ”という用語は、同義である。
【００２８】
特記しない限り、“アミロイド”という用語は、可溶(例えばモノマーもしくはオリゴマーの)もしくは不溶(例えば原繊維構造を有する、またはアミロイド・プラークにおいて)であり得る、アミロイド形成蛋白質、ペプチド、もしくはそのフラグメントを言う。
【００２９】
ゲルソリンは、フラグメントおよびアクチンフィラメントに結合しているカルシウム結合蛋白質である。この蛋白質の位置１８７での変異(例えばAsp→Asn; Asp→Tyr)は、遺伝性全身性アミロイド症の１形態の原因となり、通常フィンランド人の患者、およびドイツもしくは日本起源のヒトで見出される。発症している個人において、ゲルソリンフラグメントから形成される原繊維(Agel)は、通常アミノ酸１７３−２４３(６８kDaのカルボキシ末端フラグメント)からなり、血管および基底膜中に堆積し、角膜のジストロフィー、および脳神経障害(末梢神経障害やジストロフィー皮膚変化や他の器官中の堆積へと進行する)を引き起こす (Kangas, H., et al. Human Mol. Genet. 5(9): 1237-1243, 1996)。
【００３０】
他の変異した蛋白質、例えば変異体α鎖のフィブリノーゲン(ＡｆｉｂＡ)、および変異体システインＣ(Ａｃｙｓ)はまた、原繊維を形成し、特徴的な遺伝性疾患を生ずる。ＡｆｉｂＡ原繊維は、腎疾患での非神経障害遺伝性アミロイドに特徴的な堆積物を形成し；Ａｃｙｓ堆積物は、アイスランドで報告された遺伝性脳アミロイド血管症に特徴的である (Isselbacher, Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, San Francisco, 1995; Benson, et al.)。少なくとも幾つかの場合において、脳アミロイド血管症(ＣＡＡ)を有する患者は、アミロイドβ蛋白質と共にシステインＣの非変異体形態を含むアミロイド原繊維を有することを示した (Nagai, A., et al. Molec. Chem. Neuropathol. 33: 63-78, 1998)。
【００３１】
プリオン疾患のある種の形態は、かっては主として天然における感染症であると考えられていたが、現在は１５％までは、遺伝性であると考えられている (Baldwin, et al., in Research Advances in Alzheinzer's Disease and Related Disorders, John Wiley and Sons, New York, 1995)。このようなプリオン疾患において、患者は、正常なプリオン蛋白質の異常なアイソフォーム(ＰｒＰＳｃ)からなるプラークを形成する。
【００３２】
優先的な変異体のアイソフォームであるＰｒＰＳｃ(ＡＳｃｒとも呼ばれる)は、プロテアーゼ分解耐性、洗浄剤抽出後不溶性、二次的リソソーム中の堆積、翻訳後合成、およびβ−ひだ状シートの高い含量の点で正常な細胞蛋白質と異なる。少なくとも５個の変異に遺伝的関連が確立されており、Creutzfeldt-Jacob病(ＣＪＤ)、Gerstmann-Straeussler-Scheinker症候群(ＧＳＳ)、および致死性家族性不眠症(ＦＩＴ)を引き起こす(Baldwin, supra)。スクレイピー原繊維由来の原繊維ペプチドの抽出方法、配列決定方法、および該ペプチドを作る方法は、当業者に既知である (例えば Beekes, M., et al. J. Gen. Virol. 76: 2567-76, 1995)。
【００３３】
例えば、ＧＳＳの１つの形態は、コドン１０２でのＰｒＰ変異と関連しており、一方、終脳のＧＳＳは、コドン１１７での変異を伴って分離する。コドン１９８および２１７での変異は、アルツハイマー病に特徴的な神経突起のプラークが、Ａβペプチドの代わりにＰｒＰを含む、ＧＳＳの形態をもたらす。家族性ＣＪＤの特定の形態は、コドン２００および２１０での変異に関連しており；コドン１２９および１７８での変異は、家族性ＣＪＤとＦＦＩの両方で見出された (Baldwin, supra)。
【００３４】
老年性全身性アミロイド症
アミロイド堆積は、全身もしくは局所の何れかで、年齢と共に増加する。例えば、野生型のトランスサイレチン(ＴＴＲ)の原繊維は、高齢者の心臓組織中で一般的に見出される。これらは、無症候性であり得るか、臨床的にサイレントであり得るか、または心不全を引き起こし得る。無症候性原繊維局所堆積はまた、脳(Ａβ)、前立腺のアミロイド小体(Ａβ２ミクログロブリン)、関節および精嚢中で起こり得る。
【００３５】
脳アミロイド症
アミロイドの局所の堆積は、脳中で、特に高齢者で一般的である。アミロイドの最も多いタイプは、Ａβペプチド原繊維から主に構成され、痴呆または散発性(非遺伝性)アルツハイマー病を引き起こす。事実、散発的アルツハイマー病の発症は、遺伝性であるとされる形態を大きく超えている。これらのプラークを形成する原繊維ペプチドは、上記のアルツハイマー病(ＡＤ)の遺伝形態で言及したことと非常に類似している。
【００３６】
脳アミロイド血管症(ＣＡＡ)は、軟膜および皮層の動脈、細動脈の壁中の、および毛細血管および静脈中の、アミロイド原繊維の特定の堆積を言う。それは、アルツハイマー病、ダウン症、および正常な加齢を、および卒中もしくは痴呆に関連する様々な家族性状態を、一般的に伴う (Frangione et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl : 1, 36-42 (2001)を参照のこと)。ＣＡＡは、散発的に起こり得るか、または遺伝的であり得る。ＡβもしくはＡＰＰ遺伝子の何れかの多くの変異部位は、痴呆もしくは脳溢血の何れかを臨床的に伴う。例示的なＣＡＡ疾患は、アイスランド型(ＨＣＨＷＡ−Ｉ)、ＨＣＨＷＡのドイツ型(ＨＣＨＷＡ−Ｄ；Ａβにおける変異)、Ａβのフラマン型変異、Ａβの北極型変異、Ａβのイタリア型変異、Ａβのアイオワ型変異、家族性イギリス性痴呆、および家族性デンマーク型痴呆のアミロイド症を伴う遺伝性脳溢血を含み、これらに制限されない。
【００３７】
透析関連アミロイド症
β２−ミクログロブリン(Ａβ２Ｍ)原繊維からなるプラークは、一般的に、長期血液透析もしくは腹膜透析を受けた患者で起こる。β２−ミクログロブリンは、１１.８kDaのポリペプチドであり、全ての有核細胞上に存在する、クラスＩ型ＭＨＣ抗体の軽鎖である。通常の状況下では、それは、細胞膜から連続的に流出し、通常腎臓によって濾過される。クリアランスの機能不全は(例えば腎機能障害などの場合における)、腎臓および他の部位(関節のコラーゲン・リッチの組織で主として)での堆積を起こす。他の原繊維蛋白質と異なり、Ａβ２Ｍ分子は、一般的に、原繊維中でフラグメント化されていない形態で存在している (Benson, supra)。
【００３８】
島アミロイド・ポリペプチドおよび糖尿病
島ヒアリン症(アミロイド堆積)は、重度の高血圧症を有する患者の膵臓中における繊維性蛋白質の凝集体の存在として１００年以上前に初めて記載された (Opie, EL. , JExp. Med. 5: 397-428,1990)。今日、優先的に島アミロイド・ポリペプチド(ＩＡＰＰ)から構成される島アミロイド、またはアミリンは、タイプ II 型糖尿病 (非インシュリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ)の全てのケースの９０％以上において、特徴的な組織病理学的マーカーである。これらの原繊維の蓄積は、ｐｒｏ−ＩＡＰＰと呼ばれる より大きな前駆体から誘導される、３７個のアミノ酸ペプチドである島アミロイド・ポリペプチド(ＩＡＰＰ)またはアミリンの凝集を原因とする。
【００３９】
ＩＡＰＰは、β細胞分泌促進物質に応答して、インシュリンと共に局在化し、共に分泌される。この病理学的特徴は、インシュリン依存性(タイプＩ型)糖尿病とは関連せず、そしてＮＩＤＤＭ(タイプ II 型糖尿病)として診断される別の臨床的表現型に一致する特徴である。
【００４０】
ネコにおける長期的な研究およびサルにおける免疫細胞化学的調査は、島アミロイドの進行性増加がインシュリン分泌β細胞の劇的な減少、および疾患の重症度の増大に関連していることを示している。より近年には、遺伝子組み換え研究が、ＩＡＰＰプラーク形成とβ細胞機能不全の関係を強くし、そのことは、アミロイド堆積がタイプ II 型糖尿病にける主要な因子であることを示している。
【００４１】
ＩＡＰＰはまた、in vitro でβ−島細胞毒性を誘発することを示しており、そのことは、タイプ II 型もしくはタイプＩ型糖尿病患者(移植後)の膵臓におけるＩＡＰＰ原繊維の出現が、β島細胞(ランゲルハンス)の減少および器官の機能不全に寄与し得ることを示している。タイプ II 型糖尿病を有する患者において、膵臓のＩＡＰＰの蓄積は、島のインシュリン生産β細胞を徐々に置換する、不溶性の繊維の堆積としてＩＡＰＰ−アミロイドの蓄積をもたらし、β細胞の涸渇および機能不全を引き起こす(Westermark, P. , Grimelius, L., Acta Path. Microbiol. Scand., sect. A. 81 : 291-300, 1973 ; de Koning, EJP., et al., Diabetologia 36: 378-384, 1993; および Lorenzo, A., et al., Nature 368: 756-760, 1994)。
【００４２】
１つもしくは複数の特定のタイプの細胞の死もしくは機能不全によって起こる疾患は、該当するタイプの細胞の健常細胞の患者への移植によって処置され得る。この方法は、タイプＩ型糖尿病患者に用いられている。しばしば膵臓の島細胞は、移植前に、その数を増やし、単離操作から回復させ、またはその免疫原性を減少させるために in vitro で培養される。しかし、多くの例において、移植された細胞が死ぬために、島細胞移植は不成功である。成功率が低い理由の１つが、原繊維を形成し in vitro で細胞に対して毒性と成り得るＩＡＰＰである。さらに、ＩＡＰＰ原繊維は、細胞が移植され、細胞の死もしくは機能不全を引き起こした後にも成長し続けそうである。このことは、細胞が健康なドナー由来である場合でさえ起こり得、移植を受けた患者は、原繊維の存在によって特徴付けられる疾患を有しない。例えば、本発明の化合物はまた、国際出願(ＰＣＴ)番号 WO 01/03,680 に記載された方法に従って、移植のための組織もしくは細胞を準備する際に用いられ得る。
【００４３】
ホルモン由来アミロイド症
内分泌器官は、特に高齢者においてアミロイド堆積物を含み得る。ホルモン分泌腫瘍はまた、ホルモン由来アミロイド・プラークを含み得、その原繊維は、ポリペプチド・ホルモン、例えばカルシトニン(甲状腺の髄様癌)、島アミロイド・ポリペプチド(アミリン；タイプ II 型糖尿病を有するほとんどの患者において生成)、および心房性ナトリウム利尿性ペプチド(単独心房性アミロイド症)からなる。これらの蛋白質の配列および構造は、当業界で周知である。
【００４４】
種々のアミロイド症
アミロイドの局所的な堆積として通常明示されている、様々な他の形態のアミロイド疾患がある。一般的に、これらの疾患は、おそらく特定の原繊維前駆体の局所的な生産または異化の減退、または原繊維堆積における特定の組織(例えば関節)の素因の結果である。該特発性堆積の例は、結節性ＡＬアミロイド、内分泌アミロイド、および腫瘍関連アミロイドを含む。
【００４５】
本発明の化合物は、アミロイド−β原繊維の形成、凝集、または堆積を伴う疾患を処置するために、治療的にまたは予防的に投与され得る。本発明の化合物は、下記の何れかのメカニズム(このリストは例示を意味し、制限しない)を用いて、アミロイド−β関連疾患の過程を改善するよう；アミロイド−β原繊維の形成もしくは堆積の速度を遅らせるよう；アミロイド−β堆積の程度を減少させるよう；アミロイド原繊維の形成を阻害、減少、または予防するよう；アミロイド−βによって誘発される神経変性または細胞毒性を阻害するよう；アミロイド−β誘発性炎症を阻害するよう；または脳からのアミロイド−βのクリアランスを増強するよう、作用し得る。
【００４６】
本発明の化合物は、脳への移行(血液−脳関門の通過)、または末梢からの移行の何れかの後、アミロイド−βの堆積を制御するのに有効であり得る。末梢から作用する際は、化合物は、脳からのＡβの排出を助長するように、脳および血漿の間のＡβの平衡を変え得る。脳からのＡβの排出の増大は、Ａβの脳濃度の減少をもたらし、従って、Ａβの堆積の減少を助長する。あるいは、脳に移行する化合物は、脳のＡβに直接作用することによって、例えばそれを非原繊維の形態に保つことによって、または脳からのその排出を助長することによって、堆積を制御することができる。
【００４７】
望ましい具体的態様において、本方法は、アルツハイマー病(例えば散発性もしくは家族性ＡＤ)を処置するために用いられる。本方法はまた、アミロイド−β堆積(例えばダウン症の人における、および脳アミロイド血管症(“ＣＡＡ”)または遺伝性脳溢血を有する患者における)の臨床的な発生を処置するために、予防的にもしくは治療的に用いられ得る。
【００４８】
さらに、筋繊維中のＡＰＰおよびアミロイド−β蛋白質の異常蓄積は、散発性封入体筋炎(sporadic inclusion body myositis(IBM))の病理に関連しているとされた (Askanas, V., et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 : 1314-1319 ; Askanas, V. et al. (1995) Current Opinion in Rheumatology 7: 486-496)。従って、本発明の化合物は、非神経位置で、アミロイド−β蛋白質を異常に堆積する疾患の処置、例えば本化合物の筋繊維への送達によるＩＢＭの処置において、予防的にもしくは治療的に用いられ得る。
【００４９】
本発明は、従って、アミロイド関連疾患、とりわけアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、ダウン症、およびタイプ II 型糖尿病を含むアミロイド関連疾患の予防もしくは処置における、アミジン化合物の使用に関する。
本発明の望ましい化合物は、少なくとも２個のアミジン部分(好ましくは アリールアミジン、より好ましくはベンゾアミジン)を有する。
【００５０】
１つの特定の具体的態様において、本発明は、アミロイド関連疾患、例えば米国特許第 5,428,051号、4,963,589号、5,202,320号、5,935,982号、5,521,189号、5,686,456号、5,627,184号、5,622,955号、5,606,058号、5,668,167号、5,667,975号、6,025,398号、6,214,883号、5,817,687号、5,792,782号、5,939,440号、6,017,941号、5,972,969号、6,046,226号、6,294,565(B1)号、6,156,779号、6,326,395号、6,008,247号、6,127,554号、6,172,104号、4,940,723号、5,594,138号、5,602,172号、5,206,236号、5,843,980号、4,933,347号、5,668,166号、5,817,686号、5,723,495号、4,619,942号、5,792,782号、5,639,755号、5,643,935号、および 5,578,631号(それぞれは、本明細書中で言及することによってその全体が組み込まれている)に開示されている疾患の予防もしくは処置における、アミジン化合物の新規使用に関する。
【００５１】
別の具体的態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、該対象に、アミロイド原繊維形成もしくは堆積、神経変性、または細胞毒性が減少するまた阻害する、下記の式による化合物を治療量で投与することを含む方法に関する。別の具体的態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、脳アミロイド症、例えばアルツハイマー病または脳アミロイド血管症を有する患者において、認識機能を安定化する、またはさらなる認識機能の劣化を妨げる、遅らせる、または停止させる、下記の式：
【化２】
[式中、
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＲｃ２は、独立して、水素、Ｚであるか、
またはＲａ１とＲｂ１、またはＲａ２とＲｂ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環構造を形成し；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立して、直接結合または結合部分であり；
ｍとｑは、それぞれ独立して、０から５から選択される整数であって、そしてその結果１＜ｍ＋ｑ＜５であり、または別の具体的態様において、２＜ｍ＋ｑ＜５であり、または別の態様において、１＜ｍ＋ｑ＜１０であり、または別の具体的態様において、２＜ｍ＋ｑ＜１０であり；そして
Ａは、置換もしくは非置換の脂肪族性および芳香族性の基、およびそれらの組み合わせから選択されるキャリアー部分であり；
好ましくは、その結果Ｙ１とＹ２部分が芳香族性の基と結合している] による化合物を、治療量で投与することを含む方法に関する。
【００５２】
Ａは、好ましくは二価の基(すなわちｍ＋ｑ＝２)であり、例えばアルキレン、すなわち−(ＣＨ２)ｋ−｛ここでｋは１から１２(好ましくは６から９、より好ましくは７から９)である｝およびその置換されたアナログ(−ＣＨ２−部分が酸素原子によって置換されている基を含む)、アルケニレン(好ましくは２から１２個の炭素原子を有し、より好ましくは６から９個の炭素原子を有し、かつ１個以上の二重結合を有する基を含む)、アルキニレン(好ましくは２から１２個の炭素原子を有し、より好ましくは６から９個の炭素原子を有し、かつ１個以上の三重結合を有する基を含む)、アルコキシアルキレン、アルキルアミノアルキレン、チオアルコキシアルキレン、アリーレンジアルキレン、ヘテロアリーレンジアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、オリゴエーテル性の基、例えばオリゴ(アルキレンオキシド)、またはアリーレン−ジ(オリゴアルキレンオキシド)であり、それぞれの基は、置換(下記で定義した通りのＺで、例えばヒドロキシアルキレンで)されていても、非置換であってもよい。
【００５３】
Ａはまた、本明細書中の式Ｉ〜IVの対応する部分を含む。
本発明の望ましい態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、下記の式の１つの化合物を治療量で該対象に投与し、その結果アミロイド原繊維の形成もしくは堆積、神経変性、または細胞毒性を減少させるもしくは阻害することを含む方法に関する。別の具体的態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、下記の式の１つの化合物を治療量で該対象に投与し、その結果、脳アミロイド症(例えばアルツハイマー病または脳アミロイド血管症)を有する患者において、認識機能を安定化するもしくは認識機能のさらなる劣化を妨げる、遅らせる、または止めることを含む方法に関する。
【００５４】
ここで、化合物は、
【化３】
【化４】
【００５５】
【化５】
【００５６】
【化６】
【００５７】
【化７】
【化８】
[式中、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｙ１、およびＹ２は、本明細書で定義した通りであり；そして
Ａは上記で定義した通りであり；
それぞれのＲ１とＲ２は、独立して、水素であるか、またはＺであるか、または
２つの隣接した もしくは最も近いＲ１およびＲ２は、対応するＸ１とＸ２に沿って、存在するならば(例えば式 II において)、それらが結合している環(例えばフェニル環)と一緒になって、縮合環構造、例えば芳香族性もしくはヘテロ芳香族性構造(例えばベンゾフラン)、またはシクロアルキルもしくはヘテロ環構造を形成し；
【００５８】
それぞれのＲ３とＲ４は、独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、炭素環、アリール(例えばフェニル)、ヘテロ環、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
それぞれのＲ１＊とＲ２＊は、独立して、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール(フェニルを含む)、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
【００５９】
それぞれのＸ１とＸ２は、独立して、直接結合、または酸素、ＮＲ'｛ここでＲ'は水素(すなわちＮＨ)、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、スルホンアミド(すなわち、ＮＨＳＯ２またはＳＯ２ＮＨ)、カルボニル、アミド(すなわち、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨ)、Ｃ１−Ｃ５アルキレン(例えば−ＣＨ２−)、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン(例えば、ＥまたはＺ−ＣＨ＝ＣＨ−)、Ｃ２−Ｃ５アルキニレン、または硫黄原子、またはそれらの組み合わせ(例えば、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、ＥまたはＺ−ＯＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＯ−)であり；
Ｍは、二価の基、例えばアルキレン、すなわち−(ＣＨ２)ｋ−｛ここでｋは１から１２(好ましくは５から１０、より好ましくは６から９、最も好ましくは７から８)である｝およびその置換されたアナログ(−ＣＨ２−部分が酸素原子によって置換されている基を含む)、アルケニレン(好ましくは２から１２個の炭素原子を有し、より好ましくは６から９個の炭素原子を有し、かつ１個以上の二重結合を有する基を含む)、アルキニレン(好ましくは２から１２個の炭素原子を有し、より好ましくは６から９個の炭素原子を有し、かつ１個以上の三重結合を有する基を含む)、アルコキシアルキレン、アルキルアミノアルキレン、チオアルコキシアルキレン、アリーレンジアルキレン、アルキレンジアリーレン、ヘテロアリーレンジアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、オリゴエーテル性の基、例えばオリゴ(アルキレンオキシド)、またはアリーレン−ジ(オリゴアルキレンオキシド)であり、
【００６０】
それぞれの基は、置換(例えば本明細書で定義した通りのＺで、例えばヒドロキシアルキレンで、例えば−(ＣＨ２)０−６(ＣＨＯＨ)(ＣＨ２)０−６−で)され得るか；または他のこのような置換された部分、例えば、−(ＣＨ２)０−６(ＣＨＣＯ２アルキル)(ＣＨ２)０−６)−を含む−(ＣＨ２)０−６(ＣＨＺ)(ＣＨ２)０−６−であり得るか、または非置換であり得；
【００６１】
Ｚは、直鎖もしくは分枝のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環、炭素環、アリール(例えばフェニル)、アリールオキシ(例えばフェノキシ)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のこのようなアシル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＮＲ'Ｒ"(例えば、−ＮＨ２)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＮ(例えば−ＣＮ)、ＮＯ２、ハロゲン(例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｃ(ハロゲン)３(例えば−ＣＦ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３(ＣＮＨ)ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨＯ、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ'(例えば−ＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ、(例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ(例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＯＨ(例えば−ＯＨ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯＲ'、(ＣＲ'Ｒ")０−３(置換もしくは非置換フェニル)、(ＣＲ'Ｒ")０−３(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯ２Ｒ'(例えば−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ'Ｒ")０−３ＯＲ'、または何れかの天然由来のアミノ酸の側鎖から選択される、置換もしくは非置換部分であり；
【００６２】
別の具体的態様において、Ｚは、直鎖もしくは分枝のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環、炭素環、アリール(例えばフェニル)、アリールオキシ(例えばフェノキシ)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のこのようなアシル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＮＲ'Ｒ"(例えば−ＮＨ２)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＮ(例えば−ＣＮ)、ＮＯ２、ハロゲン(例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｃ(ハロゲン)３(例えば−ＣＦ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＯＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−１０(ＣＮＨ)ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＨＯ、(Ｒ'Ｒ")０−１０Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｈ、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ'(例えば−ＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｈ(例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｓ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ(例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＯＨ(例えば−ＯＨ)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＯＲ'、(ＣＲ'Ｒ")０−１０(置換もしくは非置換のフェニル),(ＣＲ'Ｒ")０−１０(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＯ２Ｒ'(例えば−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＯＲ'、または何れかの天然アミノ酸の側鎖であり；
ここでＲ'およびＲ"は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールであるか、または
Ｒ'とＲ"は、一緒になって、ベンジリデンまたは−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−であり；
ｍとｑは、それぞれ独立して、０から５から選択される整数であり；
【００６３】
式Ｉにおいて、
ｍとｑは、それぞれ独立して、０から４から選択される整数であって、
ｎとｐは、それぞれ独立して、０から４から選択される整数であって、
その結果ｍ＋ｎ＜５であり、ｐ＋ｑ＜５であり；
ここで、ｍもしくはｑの何れかが少なくとも１であり；
そして好ましくはｍとｑは１であり；
式 II において、
ｍは０から６から選択される整数であって、
ｎは０から５から選択される整数であって、
その結果ｍ＋ｎ＜６であり；
式 III において、
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立して、０から３から選択される整数であって、
その結果ｍ＋ｎ＜４、ｐ＋ｑ＜４、そしてｍ＋ｑ＞１(好ましくはｍ＝ｑ＝１)であり；
式 IV および IVb において、
ｍとｎは、それぞれ独立して０から３から選択される整数であって、
ｐとｑは、それぞれ独立して０から４から選択される整数であって、
ｍ＋ｎ＜４、ｐ＋ｑ＜５、そしてｍ＋ｑ＞１(好ましくはｍ＝ｑ＝１)である]の化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
本明細書中の化学構造は、当業者に既知の慣用の基準に従って記載されている。従って、原子価を満たさないで記載されている原子(例えば炭素原子)は、たとえ水素原子が必ずしも明らかに記載されていなくても、水素原子によって原子価が満たされると考えられる。
【００６５】
別の具体的態様において、本発明は、本明細書に記載の新規化合物およびその新規使用方法に関する。該化合物および方法は、本明細書に開示されている式の範囲内であって、かつ上記の米国特許に開示されていない。
【００６６】
上記の式中のＲａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＲｃ２は、好ましくは水素、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシ、またはヒドロキシである。望ましいＲａ１およびＲａ２は、水素、ヒドロキシル、アルキルオキシ(特に低級アルキルオキシ、例えばメトキシ)、アリールオキシ、アシルオキシ、およびアロイルオキシ(すなわちＲ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(ここでＲは脂肪族または芳香族性である))である。
【００６７】
“ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環構造を形成する”というフレーズは、２個のＲａおよびＲｂが、ヘテロ環、例えば下記：
【化９】
｛ここで、ｒは０から４の整数である｝、
【化１０】
｛ここで、ｒは０から２の整数である｝、
【化１１】
｛ここで、ｒは０から６の整数である｝、または
【化１２】
｛ここで、ｒは０から４の整数である｝
の環構造中の２個の窒素原子をつなぐ部分であることを意味する。
【００６８】
本発明の別の具体的態様において、例えば、式IIの化合物において、Ｒａ１およびＲｂ１、またはＲａ２およびＲｂ２は、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香環、または脂肪族環、または単環、または非縮合環である環構造を形成する。
【００６９】
式IIの幾つかの具体的態様において、例えばＲａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＲｃ２は、好ましくは、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、アルキル置換基は、上記で定義したＺの何れかのメンバーであるが、アリール(例えばフェニル)またはアルキルではない。同様に、式IIの特定の具体的態様において、Ｒ１は、置換アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール以外の、上記で定義した通りのＺから選択される部分である。
【００７０】
Ｒ１とＲ２は、好ましくは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８アルケニル、ハロゲン(特に臭素)、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、置換もしくは非置換アミノ、ニトロ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(特にメトキシ)である。
【００７１】
それぞれのＹは、直接結合であるか、または結合部分(または結合基)であって、少なくとも２つの他の部分に共有結合する基、例えば１つの二価の原子またはオリゴメチレン基であり得る。炭素原子の直鎖である結合部分は、所望により置換され、または不飽和であり得る。
【００７２】
好ましくは結合部分は、分子の残りの部分と比較して比較的小さく、より好ましくは、分子量２５０未満であり、さらにより好ましくは分子量約７５未満である。特に、望ましい結合部分は、−(ＣＨ２)ｎ−｛ここで、ｎは１、２、または３である｝、−ＮＲ'−｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、および−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｅ型およびＺ型共に)、またはそれらの組み合わせである。結合部分はまた、(ＣＲｖＲｗ)ｎ、ＣＲｖＯＲｗ(ＣＲｘＲｙ)ｎ、ＣＲｖＳＨ(ＣＲｘＲｙ)ｎ、ＣＲｖＮＲｗＲｘ(ＣＲｙＲｚ)ｎ、(ＣＲｖＲｗ)ｎＯ(ＣＲｘＲｙ)ｎ｛ここで、それぞれのｎは、独立して、０、１、２、または３の何れかであり、そしてＲｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５分枝もしくは直鎖アルキルまたはアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５分枝もしくは直鎖アルケニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキル、アシル、アリール、またはＣ３−Ｃ８環である｝であり得る。
【００７３】
アミロイド堆積の“阻害”は、アミロイド形成(例えば原繊維形成)の予防もしくは停止、アミロイド症を有する(例えばすでにアミロイド堆積が起こっている)対象におけるさらなるアミロイド堆積の阻害もしくは遅延、およびアミロイド症に罹患している患者においてアミロイド原繊維形成またはアミロイド堆積物の減少もしくは元に戻すことを含む。アミロイド堆積の阻害は、処置されない対象と比較して、または処置前の処置された対象と比較して決定され、例えば糖尿病患者における膵臓機能の、または脳アミロイド症を有する患者(例えばアルツハイマー病もしくは脳アミロイド血管症患者)の場合において認識機能の安定化またはさらなる認識機能の減退の予防(すなわち疾患の進行の予防、遅延、もしくは停止)の、臨床的に測定可能な改善によって決定される。
【００７４】
“アルキル”という用語は、直鎖アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル(イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂肪族環)(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど)、アルキル置換シクロアルキル、およびシクロアルキル置換アルキルを含む、飽和脂肪族を含む。特記しない限り、アルキルという用語は、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素と置き換えられた、酸素、窒素、硫黄、またはリン原子をさらに含み得るアルキルを含む。
【００７５】
特定の具体的態様において、直鎖もしくは分枝鎖のアルキルは、その骨格に、６個以下の(例えば直鎖においてはＣ１−Ｃ６、分枝鎖においてはＣ３−Ｃ６)、より好ましくは４個以下の炭素原子を有する。同様に、望ましいシクロアルキルは、その環構造における３〜８個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造における５個もしくは６個の炭素原子を有する。“Ｃ１−Ｃ６”という用語は、１から６個の炭素原子を含むアルキル基を含む。“アルキレン”は、対応するアルキルから誘導される二価の基である。
【００７６】
さらに、特記しない限り、“アルキル”という用語は、“非置換アルキル”および“置換アルキル”を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素を置換した置換基を有するアルキル部分を言う。該置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。シクロアルキルは、例えば上記の置換基で、さらに置換され得る。
【００７７】
“アリールアルキル”部分は、アリールで置換されたアルキル(例えばフェニルメチル(すなわちベンジル))である。“アルキルアリール”部分は、アルキルで置換されたアリール(例えばｐ−メチルフェニル(すなわちｐ−トリル))である。“ｎ−アルキル”という用語は、直鎖の(すなわち分枝していない)、非置換アルキルを意味する。
【００７８】
“アルケニル”という用語は、長さおよび可能な置換基について上記のアルキルと類似しているが、少なくとも１個の二重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、“アルケニル”という用語は、直鎖のアルケニル(例えばエチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖のアルケニル、シクロアルケニル(脂肪環)(シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなど)、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニルを含む。アルケニルという用語は、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換した酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルケニルを、さらに含み得る。
【００７９】
特定の具体的態様において、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルは、その骨格中に６個以下の炭素原子(例えば直鎖ではＣ２−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６)を有する。同様に、シクロアルケニルは、その環構造中に３から８個の炭素原子を有し得、より好ましくは環構造に５もしくは６個の炭素を有する。Ｃ２−Ｃ６という用語は、２から６個の炭素原子を含むアルケニルを含む。“アルケニレン”は、対応するアルケニル基から誘導される二価の部分である。
【００８０】
さらに、特記しない限り、“アルケニル”という用語は、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素を置換した置換基を有するアルケニル部分を言う。該置換基は、例えば、アルキル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート(およびその低級アルキルエステル)、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【００８１】
“アルキニル”という用語は、長さおよび可能な置換基について上記のアルキルと類似しているが、少なくとも１個の三重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、“アルキニル”という用語は、直鎖のアルキニル(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル,ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖のアルキニル、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニルを含む。別記しない限り、アルキニルという用語は、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換した酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルキニルをさらに含む。特定の具体的態様において、直鎖もしくは分枝鎖のアルキニルは、その骨格に６個以下の炭素原子(例えば直鎖ではＣ２−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６)を有する。Ｃ２−Ｃ６という用語は、２から６個の炭素原子を含むアルキニルを含む。
“アルキニレン”は、対応するアルキニル基から誘導される二価の部分である。
【００８２】
さらに、特記しない限り、アルキニルという用語は、“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素を置換した置換基を有するアルキニル部分を言う。
該置換基は、例えば、アルキル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ,アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【００８３】
炭素の数は、特記しない限り、本明細書で用いた“低級アルキル”は、上記で定義したアルキルを意味し、その骨格構造に１から５個の炭素原子を有する。“低級アルケニル”および“低級アルキニル”は、例えば２〜５個の炭素原子の長さを有する。
【００８４】
“アシル”という用語は、その炭素原子に、水素(すなわちホルミル)、脂肪族性基(例えばアセチル)、芳香族性基(例えばベンゾイル)などでその炭素原子を介して結合しているカルボニルを言う。“置換アシル”という用語は、１個以上の炭素原子上の１個以上の水素原子が、例えば、アルキル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分によって、置換されているアシルを含む。
【００８５】
“アシルアミノ”という用語は、アミノ部分がアシルに結合している部分を含む。例えば、アシルアミノは、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む。
【００８６】
“アルコキシアルキル”、“アルキルアミノアルキル”、および“チオアルコキシアルキル”という用語は、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換した酸素、窒素、または硫黄原子をさらに含む、上記のアルキルを含む。
【００８７】
“アルコキシ”または“アルキルオキシ”という用語は、酸素原子と共有結合している、置換および非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシを含む。置換アルコキシの例は、ハロゲン化されたアルコキシを含む。
【００８８】
アルコキシは、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分といった基で、置換され得る。ハロゲン置換アルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなど、および過ハロゲン化アルキルオキシを含み、これらに制限されない。
【００８９】
“アミン”または“アミノ”という用語は、窒素原子が少なくとも１個の炭素もしくはヘテロ原子と共有結合している化合物もしくは部分を含む。
“アルキルアミノ”は、窒素が少なくとも１個のアルキルと結合している基を含む。“ジアルキルアミノ”という用語は、窒素原子が少なくとも２個のアルキルと結合している基を含む。
“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”という用語は、窒素が、それぞれ少なくとも１個もしくは２個のアリールと結合している基を含む。
【００９０】
“アルキルアリールアミノ”という用語は、少なくとも１個のアルキルおよび少なくとも１個のアリールと結合しているアミノを言う。
“アルキルアミノアルキル”という用語は、アルキルアミノで置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニルを言う。
“アミド”または“アミノカルボニル”という用語は、カルボニルまたはチオカルボニルの炭素に結合している窒素原子を含む化合物もしくは部分を含む。
【００９１】
“カルボニル”または“カルボキシ”という用語は、酸素原子に二重結合で結合している炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。
“エーテル”または“エーテルの”という用語は、２個の炭素原子に結合している酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、エーテルまたはエーテルの基は、“アルコキシアルキル”を含み、アルコキシで置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニルを言う。
【００９２】
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨ、または−Ｏ−(適切なカウンターイオンを有する)を含む。
“ハロゲン”という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。“過ハロゲン化された”という用語は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子によって置換されている部分を言う。
【００９３】
アリーレンジアルキレンまたはアリーレンジアルキルは、２個の別のアルキレン(同一であっても異なっていてもよい)が結合しており、かつ２個のアルキレンが次いで他の部分と結合しているアリーレンを有する基を含む。アリーレンジアルキレンまたはアリーレンジアルキルの例は、下記：
【化１３】
[式中、それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、そして１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８であり、０＜ｈ＜４である] を含む。
【００９４】
アルキレンジアリーレンは、２個の別のアリーレン(同一であっても異なっていてもよい)が結合しており、かつ２個のアルキレンが次いで別の部分と結合しているアルキレン(またはシクロアルキレン)を有する基を含む。アルキレンジアリーレンの例は、下記：
【化１４】
[式中、それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、１＜ｙ＜１０(好ましくは１＜ｙ＜４)であり、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８であり、０＜ｈ＜４であり、そして０＜ｉ＜４である] を含む。
【００９５】
ヘテロアリーレンジアルキレンまたはヘテロアリーレンジアルキルは、２個の別のアルキレン(同一であっても異なっていてもよい)と結合しており、そして２個のアルキレンが順に別の部分で結合している、ヘテロアリーレンを有する基を含む。
【００９６】
ヘテロアリーレンジアルキレンまたはヘテロアリーレンジアルキルの例は、下記：
【化１５】
[式中、０＜ｈ＜３であり、そして０＜ｉ＜３であり、そしてＸ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、Ｏ、またはＳであり、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８である]、または
【化１６】
[式中、０＜ｈ＜２であり、そしてＸ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、Ｏ、またはＳであり、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８である]、または
【化１７】
[式中、０＜ｈ＜３であり、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８である]、または
【化１８】
[式中、０＜ｈ＜２である]を含む。ここで、それぞれ、Ｒは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８であり、そしてｈおよびｉは示された通りである。
【００９７】
アリーレンは、少なくとも２カ所で他の置換基と共有結合可能な芳香族性の基であり、下記：
【化１９】
[式中、それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、そして０＜h＜４である]の例を含み、例えば
【化２０】
である。
【００９８】
ヘテロアリーレンは、少なくとも２つの部分を介して別の置換基と共有結合し得るヘテロ芳香族性の基であり、下記の例：
【化２１】
[式中、０＜ｈ＜３であり、そして０＜ｉ＜３であり、そしてＸ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、Ｏ、またはＳである]、または
【化２２】
[式中、０＜ｈ＜２であり、そしてＸ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、Ｏ、またはＳである]、または
【化２３】
[式中、０＜ｈ＜３である]、または
【化２４】
[式中、０＜ｈ＜２である]を含む。
ここで、それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、そしてｈおよびｉは、示された通りである。例えば、Ｒは、下記の基である。
【化２５】
【００９９】
同様に、本発明は、下記：
【化２６】
[式中、Ｘ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである}、Ｏ、またはＳであり、
０＜ｆ＜８であり、
０＜ｇ＜８であり、そして
それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義した基から選択される]のヘテロアリーレンに関する。
【０１００】
一般的に、“アリール”という用語は、０から４個のヘテロ原子を含み得る５員環および６員環の単環式芳香族性基を含む基を含み、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどから誘導される基を含む。
【０１０１】
さらに、“アリール”という用語は、多環式アリールを含み、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンから誘導される基を含む。
環構造中にヘテロ原子を有するアリールは、また“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”、または“ヘテロ芳香族”と呼ばれ得る。
【０１０２】
芳香環は、上記で定義した通りの置換基で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばトリル)、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキル アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分で、１個以上の環の位置で置換され得る。
【０１０３】
アリールはまた、脂環式環 または芳香族性ではないヘテロ環式環と、縮合または架橋し、多環式環(例えばテトラリン)を形成し得る。
“ヘテロ環式”または“ヘテロ環”という用語は、ヘテロアリール、およびヘテロ原子または炭素ではない原子を組み込んで形成される何れかの環を含む。該環は、飽和であっても不飽和であってもよく、１個以上の二重結合を含み得る。望ましいヘテロ環の基の例は、ピリジル、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、およびインドリルを含む。“ヘテロ原子”という用語は、炭素もしくは水素以外の何れかの原子を含む。望ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、およびリンである。
【０１０４】
“アリーレン”は、アリールから誘導される二価の部分である。
オリゴエーテル性の基、例えばオリゴ(アルキレンオキシド)は、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、および−[(ＣＲ２)ｓＯ]ｔ(ＣＲ２)ｓ−｛ここで、１＜ｔ＜６であり、そして１＜ｓ＜６であり、そしてそれぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)、または上記のＺで定義した基から選択される｝を含むその短鎖のアナログを含む。
【０１０５】
アリーレン−ジ(オリゴアルキレンオキシド)は、それに結合している２個のオリゴアルキレンオキシド(順に別の部分に結合している)を有するアリールであり、下記の例：
【化２７】
[式中、“アリール”は、アリーレン部分であり、１＜ｔ＜６であり、０＜ｓ＜６であり、そしてそれぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)、または上記のＺで定義した基から選択される]を含む。望ましいアリーレン−ジ(オリゴアルキレンオキシド)は、
【化２８】
[式中、１＜ｔ＜６であり、０＜ｓ＜６であり、０＜ｈ＜４であり、そしてそれぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)、または上記のＺで定義した基から選択される]を含む。
【０１０６】
“置換された”という用語は、その部分が、該分子がその意図された機能を有し得る、水素以外の部分に存在する置換基を有することを意味する。置換基の例は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくは Ｃ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環、炭素環、アリール(例えばフェニル)、アリールオキシ(例えばフェノキシ)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルから選択される部分、または他のこのようなアシル、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＮＲ'Ｒ"(例えば−ＮＨ２)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＮ(例えば−ＣＮ)、ＮＯ２、ハロゲン(例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｃ(ハロゲン)３(例えば−ＣＦ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３(ＣＮＨ)ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨＯ、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ'(例えば−ＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ(例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ(例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＯＨ(例えば−ＯＨ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯＲ'、(ＣＲ'Ｒ")０−３(置換もしくは非置換フェニル)、(ＣＲ'Ｒ")０−３(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯ２Ｒ'(例えば−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ'Ｒ")０−３ＯＲ'、または何れかの天然アミノ酸の側鎖
｛ここでＲ'およびＲ"は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールであるか、または
Ｒ'とＲ"は、一緒になって、ベンジリデンまたは−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−である｝から選択される部分を含む。
好ましくは、置換基は、本発明の化合物の意図した機能を行う能力を、例えばアミロイド堆積物の形成を阻害する能力を強める。
【０１０７】
本発明の化合物において、ｍ＝１であり、そしてｎ＝０、１、または２であることが望ましい。式Ｉの化合物において、好ましくはｐ＝０、１、または２、そしてｑ＝１である。式Ｉに記載の分子は対称であり、従ってＲａ１＝Ｒａ２、Ｒｂ１＝Ｒｂ２、Ｒｃ１＝Ｒｃ２、ｍ＝ｑ、ｎ＝ｐ、そしてＹ１＝Ｙ２である。同様に、式Ｉの分子において、Ｒ１＝Ｒ２であり、そしてＸ１＝Ｘ２であることが望ましい。
【０１０８】
本発明の望ましい化合物の１つのグループは、式Ia：
【化２９】
[式中、Ｍは、
【化３０】
であり；
望ましい態様において、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲａ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ３アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２はＨであり；
Ｒｈ１はＨであり；そして
Ｒｈ２は、ＯＣＨ３、またはＯ(Ｃ６Ｈ４)Ｒ｛式中、ＲはＨまたは低級−アルキルである｝であり；そして
Ｘは、Ｏ、ＮＲ'｛式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキル、またはアリールである｝、またはＳである]の化合物である。
【０１０９】
望ましい式 Ia の化合物の別のグループにおいて、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−直鎖飽和アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、−(低級アルキル)−ＯＨであり；そして
Ｒｈ１とＲｈ２は、それぞれＨである。Ｒｃ１とＲｃ２の“低級アルキル”は、好ましくはエチレンである。
【０１１０】
式 Ia の望ましい化合物のさらに別のグループにおいて、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になってＣ４−アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、Ｈ(望ましい)、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルであり；
Ｒｈ１とＲｈ２は、独立して、Ｈ(望ましい)、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリールアルコキシからなる群から選択される。
【０１１１】
式 Ia の望ましい化合物のいっそう別のグループにおいて、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、Ｈであり；
Ｒｃ１とＲｃ２は、イソプロピル、または−(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２であり；そして
Ｒｈ１とＲｈ２はＨである。
【０１１２】
式 Ia の望ましい化合物のさらなるグループにおいて、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、フェニレン｛所望により３個までの−ＣＯＮＨＲｄＮＲｅＲｆ (式中、Ｒｄは低級アルキルであり；そしてＲｅとＲｆは、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルからなる群から選択される) で置換されている｝を表し；そしてＲｃ１、Ｒｃ２、Ｒｈ１、およびＲｈ２は、Ｈである。
式 Ia の特に望ましい化合物は、ＨであるＲｈ１、Ｒｈ２、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｂ２、およびＲｃ２、およびヒドロキシまたはメトキシであるＲａ１とＲａ２を有する。
【０１１３】
望ましい化合物の別のグループは、式 Ib：
【化３１】
[式中、Ｍは、
【化３２】
であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ'｛式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、またはＳであり；
Ｒｈ１とＲｈ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アミノアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、またはオキシアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、またはハロゲンからなる群から選択され；そして
それぞれのＲａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、またはアルキルアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表し；そして
それぞれのＲｃ１とＲｃ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールである]の化合物である。
【０１１４】
望ましい化合物の別のグループは、式 Ic：
【化３３】
[式中、Ｍは、
【化３４】
であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ'｛式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、およびＲｃ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒａ１とＲａ２は−ＯＹであるか、またはＲａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、
【化３５】
｛式中、Ｒ５は、
【化３６】
(ここで、Ｙは、Ｈまたは低級アルキルである)である｝を表し；
それぞれのＸ１とＸ２は、−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは０から２の整数である)であり；そして
Ｒｈ１とＲｈ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、またはオキシアリールアルキルからなる群から選択される]の化合物である。
【０１１５】
望ましい化合物のさらに別のグループは、式 Ic：
[式中、Ｍは−(ＣＨ２)ｎ−｛式中、ｎは２から１６(または２から１２、または２から１０)の整数である｝であり；
それぞれのＸ１とＸ２はＯ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２はＨであるか、または
Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、−(ＣＨ２)ｍ−｛式中、ｍは２、３、または４である｝であり；
それぞれのＲ１とＲ２は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、またはＮＨ２であり；
Ｒｃ１とＲｃ２は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である]の化合物である。別の具体的態様において、Ｘ１がＯまたはＳである場合、Ｒ１とＲｃ１の両者はＨではあり得ず；
そしてＸ２がＯまたはＳである場合、Ｒ２とＲｃ２の両者はＨではあり得ない。
【０１１６】
望ましい化合物の別のグループは、式 Id：
【化３７】
[式中、それぞれのＲａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールからなる群から選択されるか、
またはＲａ１とＲｂ１の２つは一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ１０アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；そして
Ｒ'は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールである]の化合物である。
【０１１７】
望ましい化合物の別のグループは、式 Ie：
【化３８】
[式中、Ｍは、アルキレン(例えばＣ２−Ｃ１６)であり；そして
Ｘ１とＸ２は、酸素である]の化合物である。
望ましい式 Ie の別のグループにおいて、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−直鎖飽和アルキレンを表し；Ｒｃ１とＲｃ２はＨである。
【０１１８】
本発明の望ましい化合物の別のグループは、式 IIa：
【化３９】
[式中、Ｅは、
【化４０】
であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、およびＲ１は、上記で定義した通りであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｙ２は、好ましくはＯ、ＮＨ、Ｓ、置換もしくは非置換メチレンであるか、または直接結合であり；
Ｚは、水素原子であり得るか、またはＺは、好ましくはアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換アミノ、ニトロ、スルホ、またはハロゲンであり得；
Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、独立して、水素、低級アルキル、芳香族性、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；そして
Ｂは、直接結合、または１から１６個の炭素原子を含む置換もしくは非置換アルキレンであるか、またはビフェニレンであるか、またはビフェニレン−アルキレンの組み合わせであるか、−[(ＣＨ２)ｎＯ]ｍ(ＣＨ２)ｎ−｛式中、ｍは１から６であり、そしてｎは２から６である｝であるか、またはヘテロ環である]の化合物である。
【０１１９】
式 IIb の化合物はまた、本発明中、
【化４１】
[式中、ｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
Ｒ＝水素、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアリールオキシである]である。
【０１２０】
望ましい化合物の別のグループは、式 IIIa：
【化４２】
[式中、Ｍは、
【化４３】
であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ'｛式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝であり；
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルからなる群から選択されるか、またはＲａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表すか、またはＲａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、
【化４４】
｛式中、ｎは、１から３の数であり、そしてＲ１０は、Ｈ、または−ＣＯＮＨＲ１１ＮＲ１５Ｒ１６(ここでＲ１１は低級アルキルであり、そしてＲ１５とＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される)である｝であり；そして
Ｒｃ１とＲｃ２は、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルであり；
そしてＲｈ１とＲｈ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはオキシアリールアルキルからなる群から選択される]の化合物である。
【０１２１】
望ましい化合物のさらに別のグループは、式 IIIb:
【化４５】
[式中、Ｒａ１とＲｂ１のペア、およびＲａ２とＲｂ２のペアは、一緒になって、それぞれ−(ＣＨ２)ｍ−(式中、ｍは、２から４である)を表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；そして
Ｍ(低級アルキルで置換されていてもよい)は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される]の化合物である。
【０１２２】
望ましい化合物の別のグループは、式 IIIc：
【化４６】
[式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈまたは−ＣＯＮＨＲ５ＮＲ６Ｒ７｛式中、Ｒ５は、低級アルキルであり、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される｝であり；
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールからなる群から選択されるか、またはＲａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ１０アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
Ｒｃ３とＲｃ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル,アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；そして
Ｒ'は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはハロゲンである]の化合物である。
【０１２３】
別の具体的態様において、本発明は、アミロイド関連疾患を処置するための本明細書中の何れかの式の化合物を含む医薬組成物、および該医薬組成物の製造方法に関する。
【０１２４】
本発明の化合物は、in vivo で適切な分布を確実にするよう製剤化され得る。例えば、血液−脳関門(ＢＢＢ)は、多くの親水性の高い化合物を排除する。より親水性の本発明の治療化合物を確かにＢＢＢを通過させるためには、それらは、例えばリポソーム中に製剤化され得る。リポソームの製造方法については、例えば米国特許第 4, 522,811 号; 5,374,548 号; および 5,399,331 号を参照のこと。リポソームは、特定の細胞もしくは器官に選択的に輸送される１個以上の部分(“標的部分”)を含み、それによって標的化薬物送達を遂行し得る (例えば V. V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685 を参照のこと)。
【０１２５】
標的部分の例は、
葉酸塩またはビオチン (例えば米国特許第 5,416,016 号, Low et al.参照)；
マンノシド (Umezawa et al. (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1038)；
抗体 (P. G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357 :140 ; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother.39 :180)；
界面活性蛋白質Ａ受容体 (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233: 134)；
ｇｐ１２０ (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269: 9090); また K.Keinanen ; M. L.Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346: 123; J.J. Killion; I. J.Fidler (1994) Immunomethods 4: 273 を参照のこと)
を含む。望ましい具体的態様において、本発明の治療化合物は、リポソーム中に製剤化され、より望ましい具体的態様において、リポソームは、標的部分を含む。
【０１２６】
確かに本発明の化合物をＢＢＢに通過させるために、それらはＢＢＢ輸送ベクターと結合され得る (ＢＢＢ輸送ベクターとメカニズムのレビューについては Bickel, et al., Adv. Drug Delivery Reviews, vol. 46, pp. 247-279, 2001 を参照のこと)。輸送ベクターの例は、カチオン化されたアルブミン、またはトランスフェリン受容体に対するＯＸ２６モノクローナル抗体を含む。これらの蛋白質は、それぞれ、ＢＢＢを通して吸収介在および受容体介在の経細胞輸送を行う。
【０１２７】
脳への受容体介在輸送システムを標的とした別のＢＢＢ輸送ベクターの例は、インシュリン、インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−II)、アンジオテンシン II、心房および脳ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ、ＢＮＰ)、インターロイキン Ｉ(ＩＬ−１)、およびトランスフェリンなどの因子を含む。これらの因子と結合する受容体に対するモノクローナル抗体はまた、ＢＢＢ輸送ベクターとして用いられ得る。吸収介在経細胞輸送におけるＢＢＢ輸送ベクター標的メカニズムは、例えばポリリジン、カチオン化されたアルブミン、またはカチオン化された免疫グロブリンと結合した、カチオン化されたＬＤＬ、アルブミン、または西洋ワサビ ペルオキシダーゼなどのカチオン性部分を含む。ダイノルフィン・アナログ Ｅ−２０７８、およびＡＣＴＨアナログ エビラチドなどの小さい塩基性オリゴペプチドは、吸収介在経細胞輸送を介して脳に渡し得、そして可能性のある輸送ベクターである。
【０１２８】
別のＢＢＢ輸送ベクターは、脳へ栄養を輸送するためのシステムを標的とする。このようなＢＢＢ輸送ベクターの例は、ヘキソース部分を含み、例えばグルコース、モノカルボン酸(例えば乳酸)、天然のアミノ酸(例えばフェニルアラニン)、アミン(例えばコリン)、塩基性アミノ酸(例えばアルギニン)、ヌクレオシド(例えばアデノシン)、プリン塩基(例えばアデニン)、および甲状腺ホルモン(例えばトリヨードチリジン(thyridine))を含む。栄養トランスポーターの細胞外ドメインに対する抗体はまた、輸送ベクターとして用いられ得る。別の可能性のあるベクターは、アンジオテンシン II およびＡＮＰを含む。これらはＢＢＢ透過性を制御することに関与し得る。
【０１２９】
幾つかの場合において、治療化合物を輸送ベクターに結合する結合は、生物学的に活性な化合物を遊離させるために脳への輸送の後切断され得る。リンカーの例は、ジスルフィド結合、エステルをベースとした結合、チオエーテル結合、アミド結合、酸に不安定な結合、およびシッフ塩基結合を含む。アビジン／ビオチン・リンカー(ここでアビジンはＢＢＢ薬物輸送ベクターに共有結合している)もまた、用いられ得る。アビジンそれ自身が、薬物輸送ベクターであり得る。
【０１３０】
治療化合物を非経腸投与以外によって投与するために、本化合物を、その不活性化を妨げる物質で、コートするか、またはそれと共に投与する必要があり得る。例えば、治療化合物を、適切な担体(例えばリポソーム)または希釈剤中で、対象に投与し得る。薬学的に許容される希釈剤は、食塩水および水性緩衝溶液を含む。リポソームは、水中油中水型ＣＧＦ乳液、および慣用のリポソームを含む(Strejan et al. (1984) J. Neuroimmunol. 7: 27)。
【０１３１】
治療化合物はまた、非経腸で、腹腔内で、脊髄内で、または脳内で投与され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で、および油中で製造され得る。保存および使用の通常条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を妨げるために保存料を含み得る。
【０１３２】
注射可能な使用に適切な医薬組成物は、滅菌処理された水溶液(水に可溶な場合)または分散液、および滅菌処理された注射可能な溶液もしくは懸濁液を即時に製造するための滅菌処理された粉末を含む。全ての場合において、組成物は、滅菌処理されていなければならず、かつ容易に注射器に充填され得る程度の流体でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、かつバクテリアおよび真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。
【０１３３】
賦形剤は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレン グリコール、および液体ポリエチレン グリコールなど)、その適切な混合物、およびベジタブル・オイルを含む、溶媒もしくは分散液の媒体であり得る。コーティング(例えばレシチン)の使用によって、分散液の場合は、求められる粒子サイズの保持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を保持し得る。微生物の作用からの保護は、様々な抗微生物剤および抗菌剤(例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど)によって達成され得る。多くの場合において、組成物中に、等張剤(例えば糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール(例えばマンニトールおよびソルビトール))を含むことが望ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅らせる薬剤(例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンなど)を含むことによって、達成され得る。
【０１３４】
適切な注射可能な溶液は、適切な溶媒中で、求められる量の治療化合物を、上記で列挙した成分の１つもしくはその組み合わせと組み合わせ、その後必要であれば滅菌濾過することによって製造され得る。一般的に、上記で列挙した基本的な分散液媒体および求められる他の成分を含む、滅菌された賦形剤と治療化合物を組み合わせることによって製造される。滅菌処理された注射可能な溶液を製造するための滅菌処理された粉末の場合において、望ましい製造方法は、活性成分(すなわち治療化合物)に加えて何れかのさらなる望ましい成分の粉末を、その前述の滅菌濾過した溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１３５】
治療化合物は、例えば不活性な希釈剤または吸収可能な食用担体と共に、経口で投与され得る。治療化合物および他の成分はまた、硬もしくは軟ゼラチンカプセル中に封入され得、錠剤に打錠され得、または対象の食事に直接混合され得る。経口治療投与において、治療化合物は、賦形剤と組み合わせられ得、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハーなどの形態で用いられ得る。組成物中の治療化合物のパーセンテージおよび製造法は、当然に変化させ得る。該治療有用組成物中の治療化合物の量は、適切な投与を得る量である。
【０１３６】
投与を容易にするために、そして投与の均一化のために、単位投与系中の非経腸の組成物を製剤化することが特に有益である。本明細書中で用いられる単位投与形は、処置される対象に１つの投与形として適切な物理学的に別個の単位を言い、ここで、それぞれの単位は、必要な薬学的賦形剤と組み合わせて、望ましい治療効果を生じるよう計算された治療化合物を、前もって定められた量で含む。本発明の単位投与形に対する詳細は、
(ａ)治療化合物および達成されるべき特定の治療効果の独特の性質；および
(ｂ)対象におけるアミロイド堆積の処置のための治療化合物の混合の分野に固有の制限；
に従い、またそれに直接依存する。
【０１３７】
本発明は、従って、エアゾール、経口および非経腸の投与のための、薬学的に許容される担体中の、本明細書中で記載の式の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)を含む医薬製剤を含む。また、本発明は、凍結乾燥されており、かつ、静脈内、筋肉内、または皮下注射による投与のための薬学的に許容される製剤を形成するよう再構成され得る該化合物またはその塩を含む。投与はまた、皮内であっても経皮であってもよい。
【０１３８】
本発明に従って、本明細書で記載の式の化合物およびその薬学的に許容される塩を、固体として経口もしくは吸入によって投与され得るか、または溶液、懸濁液、もしくは乳液として、筋肉内にまたは静脈内に投与され得る。あるいは、本化合物またはその塩は、吸入によって、リポソーム懸濁液として、静脈内でまたは筋肉内で、投与され得る。
【０１３９】
エアゾール製剤として吸入によって投与するのに適切な医薬製剤をまた提供する。これらの製剤は、本明細書中の何れかの式の望ましい化合物またはその塩の溶液もしくは懸濁液、または本化合物または塩の複数の固体粒子を含む。望ましい製剤は、小さいチャンバー中に入れられ、霧状にされ得る。霧状化は、本化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成するために、圧縮空気または超音波エネルギーによって達成され得る。液滴または固体粒子は、約０.５から約５ミクロンの範囲の粒子サイズを有するべきである。固体粒子は、本明細書中に記載された何れかの式の固体の化合物もしくはその塩を、当業界で周知の何れかの適切な方法で、例えば微細化によって、加工することによって得られる。最も好ましくは、固体粒子または液滴のサイズは、約１から約２ミクロンである。この点において、市販のネブライザーは、この目的を達成するために利用可能である。
【０１４０】
好ましくは、エアゾールとして投与するのに適切な医薬製剤が液体の形態である場合、製剤は、水に可溶な 本明細書中に記載された何れかの式の化合物またはその塩を、水を含む担体に含む。霧状化にかけた場合に、望ましいサイズ範囲の液滴の形成をもたらすのに十分な程製剤の表面張力を減少させる界面活性剤が存在し得る。
【０１４１】
活性な化合物は、対象において、アミロイド堆積を阻害するのに十分な治療上効果的な量で投与される。“治療上効果的な量”は、処置しない対象と比較して、好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、いっそうより好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも約８０％まで、少なくともアミロイド堆積を阻害する。アルツハイマー病の患者の場合において、“治療上効果的な”量は、認識機能を安定化するか、またはさらなる認識機能の減少を妨げる(すなわち疾患の進行を妨げる、遅らせる、または止める)。
【０１４２】
化合物のアミロイド堆積を阻害する能力は、ヒトの疾患においてアミロイド堆積を阻害するのに有効であると予測され得る動物モデル系で、例えばヒトのＡＰＰを発現するトランスジェニック・マウスで、またはＡβ堆積が見られる他の関連の動物モデルで評価され得る。同様に、化合物のモデル系における認識障害を予防するまたは減少させる能力は、ヒトに有効であり得る。あるいは、化合物の能力は、in vitro でアミロイド原繊維の形成を阻害する化合物の能力を試験することによって、例えばＴｈＴ、ＣＤ、またはＥＭアッセイを含む、本明細書中で記載されている原繊維形成アッセイを用いて、評価され得る。アミロイド原繊維への化合物の結合もまた、本明細書中で記載したように、ＭＳアッセイを用いて測定され得る。
【０１４３】
本発明は、また、本明細書で開示した式の化合物のプロドラッグに関する。プロドラッグは、in vivo で活性な形態に変換される化合物である (例えば R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, Chp. 8 を参照のこと)。プロドラッグは、体内分布を変えるために (例えばプロテアーゼの反応部位を典型的に入らない化合物とする)、または特定の化合物の薬物動態学的性質を変えるために用いられ得る。例えば、カルボン酸基は、例えばメチル基またはエチル基でエステル化され、エステルを得る。該エステルを対象に投与した場合、エステルは、酵素で、または酵素以外で、還元的に、酸化的に、または加水分解的に切断され、アニオン性の基を示す。アニオン性の基は、その後分解して活性な化合物を得る中間体化合物を示すよう切断される部分(例えばアシルオキシメチル エステル)でエステル化され得る。プロドラッグ部分は、エステラーゼによって、またはカルボン酸への他のメカニズムによって、in vivo で代謝され得る。
【０１４４】
プロドラッグおよびその使用の例は、当業界で周知である (例えば Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19 を参照のこと)。プロドラッグは、該化合物の最終的な単離および精製の間にそのままで、または、別に、精製されたその遊離酸の形態の化合物を、適切な誘導化剤と反応させることによって製造され得る。カルボン酸は、触媒の存在下で、アルコールで処理することによって、エステルに変換され得る。
【０１４５】
切断可能なカルボン酸プロドラッグ部分の例は、置換および非置換の、分枝もしくは分枝ではない低級アルキル エステル部分(例えばエチル エステル、プロピル エステル、ブチル エステル、ペンチル エステル、シクロペンチル エステル、ヘキシル エステル、シクロヘキシル エステル)、低級アルケニル エステル、ジ低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル(例えばジメチルアミノエチル エステル)、アシルアミノ 低級アルキル エステル、アシルオキシ 低級アルキル エステル(例えばピバロイルオキシメチル エステル)、アリール エステル (フェニル エステル)、アリール−低級アルキルエステル(例えばベンジル エステル)、置換された(例えばメチル、ハロ、またはメトキシ置換基で置換された)アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキル アミド、ジ低級アルキル アミド、およびヒドロキシ アミドを含む。
【０１４６】
本発明の幾つかの化合物の構造は、立体異性の炭素原子を含むことについて言及する。このような不斉から生じる異性体(例えば全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー)は、別記しない限り、本発明の範囲に含まれると解されるべきである。明記しない限り、何れのキラルの炭素中心も、(Ｒ)もしくは(Ｓ)−立体化学の何れかであり得る。このような異性体は、古典的な分離方法によって、および立体学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得られる。さらに、アルケンは、適切であれば、ＥもしくはＺ−幾何異性体の何れも含み得る。
【０１４７】
本発明の化合物の特定の具体的態様において、塩基性官能基(例えばアミノもしくはアルキルアミノ)を含み得、従って、薬学的に許容される酸と、薬学的に許容される塩を形成し得る。“薬学的に許容される塩”という用語は、この態様において、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機および有機酸付加塩を言う。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にそのままで、または、別に、精製した遊離塩基の形態の本発明の化合物を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させることによって、製造され得る。
【０１４８】
代表的な塩は、ハロゲン化水素塩(臭化水素酸塩および塩酸塩)、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩(napthylate)、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、およびラウリル硫酸塩などを含む(例えば Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm, Sci. 66: 1-19 を参照のこと)。
【０１４９】
別の場合において、本発明の化合物は、１個以上の酸性の官能基を含み得、従って、薬学的に許容される塩基と、薬学的に許容される塩を形成し得る。“薬学的に許容される塩”という用語は、これらの例において、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機および有機塩基付加塩を言う。
【０１５０】
これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製の際にそのままで、または、別に、精製された遊離酸の形態の化合物を、適切な塩基と、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物塩、炭酸塩、または重炭酸塩と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって製造され得る。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【０１５１】
当業者は、それ以上の慣例の実験を用いることなく、または本明細書中で記載した特定の具体的態様および方法における多くの均等物を認識するまたは確かめ得る。該均等物は、下記の請求の範囲に含まれることが意図されている。本明細書で引用した全ての特許、特許明細書、および文献は、その全体が、言及することによって、明らかに組み込まれている。本発明は、さらに下記の実施例(これに制限されると考えるべきではない)によって例示される。
【実施例】
【０１５２】
本発明のアミジン化合物の合成は、米国特許第 5,428,051号、4,963,589号、5,202,320号、5,935,982号、5,521,189号、5,686,456号、5,627,184号、5,622,955号、5,606,058号、5,668,167号、5,667,975号、6,025,398号、6,214,883号、5,817,687号、5,792,782号、5,939,440号、6,017,941号、5,972,969号、6,046,226号、6,294,565(B1)号、6,156,779号、6,326,395号、6,008,247号、6,127,554号、6,172,104号、4,940,723号、5,206,236号、5,843,980号、4,933,347号、5,668,166号、5,817,686号、5,723,495号、4,619,942号、5,792,782号、5,639,755号、5,643,935号、5,602,172号、5,594,138号、および 5,578,631号に記載されている。化合物の多くはまた、Sigma-Aldrich Co. (Milwaukee, USA) から購入され得る。本化合物はまた、当分野の認識されている技術に従って合成され得る。
【０１５３】
試験化合物を、商業的ソースから購入し、または合成し、チオフラビン Ｔ 蛍光アッセイ(“ＴｈＴアッセイ”)によってスクリーニングした。あるいは、円二色性(“ＣＤ”)、電子顕微鏡(“ＥＭ”)、または質量分析(“ＭＳ”)アッセイによって、試験化合物をスクリーニングした。ＭＳアッセイは、化合物がアミロイド蛋白質に結合する能力についてデータを示し、一方ＴｈＴ、ＥＭ、およびＣＤアッセイは、原繊維形成の阻害についてデータを示す。
【０１５４】
原繊維形成におけるチオフラビン Ｔ 蛍光アッセイは、蛍光色素であるチオフラビン Ｔが原繊維に特異的に結合し、凝集していないＡβペプチドに結合しないという原理に基づいている(LeVine III, H., 1993, Protein Science 2:404-410)。結合の後に、チオフラビン Ｔは、容易に検出し得る特徴的な蛍光を発する (Naiki, H., et al. , 1996, Lab. Invest. 74: 374-383)。色素は、全てのアミロイドの共通の構造モチーフである重なった交差状−βプリーツシートと相互作用すると考えられている (LeVine III, H., 1995, Amyloid: Int. J.Exp. Clin Invest. 2: 1.6)。チオフラビン Ｔは、Ａβペプチドおよび他のアミロイド蛋白質の原繊維形成に対する化合物の効果をアッセイするために広く用いられる(Bronfman, P. C., et al. , 1995, Neuroscience Lett. 218:201-203)。このアッセイにおいて、試験化合物は、５μＭ チオフラビン Ｔ、０.０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０.０２Ｍ アセテート／０.１５Ｍ ＮａＣｌ／０.００５％ アジド(ｐＨ ７.４０)を含む、Ａβ(１−４０) (２０μＭ)またはＩＡＰＰ(１０μＭ)の溶液と共に、密封した 384 well microplate 中で、３７℃でインキュベートする。測定(励起 ４３０nm／放出 ４８５nm)は、microplate fluorescence reader で、様々な時間間隔で行う。蛍光の増大は、図に例示したように、アミロイドもしくはアミロイド生成における中間体の発現を意味する(一般的に、ＴｈＴの蛍光が原繊維に結合した際により大きくなるために、原繊維形成を阻害する化合物はアッセイの蛍光がより低い)。
【０１５５】
プロトコル：Ａβペプチド：Ａβ(１−４０) 純度９５％(American Peptide Company, Inc, Sunnyvale, Cal. USA)を、トリフルオロ酢酸中で脱凝集させ、０.０２μｍフィルター(Whatman Anotop 25 plus, ０.０２μｍ, カタログ番号 6809 4102)で、ヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰ)中で濾過する。ＨＦＩＰ中６００μＭのＡβ(１−４０)またはＩＡＰＰの溶液を−８０℃で保存する。アッセイ混合物：混合物を、the 384 well microplate (Corning Costar cat. 3705)に添加した際に合わされる２つの溶液として調製する。
ｉ)溶液Ａは、０.０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０.０２Ｍ アセテート／０.１５Ｍ ＮａＣｌ／０.０１％ アジド(ｐＨ ７.４０)中の試験化合物または緩衝液のみ(コントロール)からなる。
ii)溶液Ｂは、０.０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０.０２Ｍ アセテート／０.１５Ｍ ＮａＣｌ(ｐＨ ７.４０)中の、Ａβ(１−４０) ４０μＭ、またはＩＡＰＰ ２０μＭ、チオフラビン Ｔ １０ｍＭからなる。この溶液は、窒素下でＡβを乾燥し、次に０.０４ＭのＴｒｉｓ塩基中でこれを１５分間超音波処理して再度懸濁することによって調製する。等体積の０.３Ｍ ＮａＣｌを含む０.０４Ｍ 酢酸を加え、溶液を７.４０±０.０２に調節する。少量の２０ｍＭ チオフラビン Ｔを溶液に加え、最終濃度５μＭのチオフラビン Ｔを得る。
iii)マイクロプレートに４０μＬの溶液Ａを入れ、次に４０μＬの溶液Ｂを入れ、０.０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０.０２Ｍ アセテート／０.１５Ｍ ＮａＣｌ／０.００５％ アジド(ｐＨ ７.４０)中の、最終濃度２０μＭ Ａβ(１−４０)または１０μＭ ＩＡＰＰ、５μＭ チオフラビン Ｔ、および示された濃度の試験化合物を得る。
【０１５６】
プレートを密封し、microplate fluorescence reader にかけた。蛍光測定分析：The HTS-7000 Bio Assay Reader, Perkin Elmer を用いて、約１日の速度論的測定を行った。測定は、１５分間隔で、それぞれの測定の前に１分間振盪して行った。Bandpassフィルターを用いた(励起 430nm, 放出 485mm)。
【０１５７】
同様に、電子顕微鏡(“ＥＭ”)アッセイにおいて、それぞれの試料を１分間超音波処理し、試験前に大きな塊を壊した。試料(５μｌのアリコート)を、新たに切り出した雲母上に置いて空気乾燥した。雲母を Balzers High-vacuum, Freeze-Etch Unit (model 301) 中に置き、白金で陰を作り(３０°の角度で)、そして炭素フィルムでコートした。レプリカを浮かせることによって雲母から除き、３００メッシュの銅網に移した。試料を Joel 2000 FX transmission electron microscope を用いて試験した。
【０１５８】
円二色(“ＣＤ”)アッセイにおいて、試料を、光路長０.１cmの石英キュベットに移し、Jasco J-715 spectropolarimeter を用いてＣＤスキャンを行った。測定を、３７℃で、１９０から２４０nmの間で、解像度０.１nmで、そしてバンド幅１nmで行った。
【０１５９】
質量分析(“ＭＳ”)において、試料を、２０％のエタノール、２００μＭの試験化合物、および２０μＭの可溶化されたＡβ４０を含む水溶液として製造した。それぞれの試料のｐＨの値を、０.１％の水性水酸化ナトリウムを添加することによって、７.４(±０.２)に調節した。次に溶液を、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって、Waters ZQ 4000 massspectrometer を用いて分析した。試料を、２５μｌ／分の流速で、２時間以内で、直接注入によって導入した。全ての分析において、ソースの温度を７０℃に保ち、コーンの電圧を２０Ｖとした。データを Masslynx 3.5 software を用いて加工した。ＭＳアッセイは、化合物がＡβに結合する能力についてのデータを示し、一方ＴｈＴ、ＥＭ、およびＣＤアッセイは、原繊維形成の阻害についてのデータを示す。
【０１６０】
幾つかの本発明の選択された化合物を以下の表２に示す。特定の塩(例えば塩酸塩)を描くが、遊離塩基および他の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。
【０１６１】
表２：可溶性Ａβアッセイにおける本発明の幾つかの化合物の構造および活性
【表２】
【０１６２】
【表３】
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
【表６】
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
【表８】
【０１６８】
【表９】
【０１６９】
【表１０】
【０１７０】
【表１１】
【０１７１】
【表１２】
【０１７２】
【表１３】
【０１７３】
【表１４】
【０１７４】
【表１５】
【０１７５】
【表１６】
【０１７６】
【表１７】
示したそれぞれのアッセイにおいて、"+"= 活性; "-" = 不活性; "pr" = 促進; "nd" または空欄 = 測定せず。
【０１７７】
表３の化合物はまた、本明細書中に記載された方法に従って用いられ得る。
表３：本発明の方法に使用するためのさらなる例示的な化合物
【化４７】
【０１７８】
【化４８】
【０１７９】
【化４９】
【０１８０】
【化５０】
【０１８１】
【化５１】
【０１８２】
下記のチャートは、ＴｈＴアッセイの結果である。
【化５２】
【表１８】
【０１８３】
【化５３】
【表１９】
【０１８４】
本発明はまた、新規化合物およびその合成に関する。それ故に、下記の実施例は、幾つかの化合物をどのように製造するかを例示するために示される。
【０１８５】
一般事項
薬品は、Aldrich から購入した。分析用薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)を、シリカゲル ６０Ｆ２５４ プラスチック背面プレートで行った。溶媒は、特記しない限り、試薬等級であった。１Ｈ(５００ＭＨｚ)と１３Ｃ(１２５ＭＨｚ)を、Varian Innova 500 で記録した。化学シフトを、δのスケールで、百万分率(ｐｐｍ)で記録した。赤外吸収(ＩＲ)スペクトルは、Perkin-Elmer Spectra One spectrometer (無操作化合物, ＮａＣｌプレート上)で測定した。
【０１８６】
１,４−ビス(４−アミジノアニリノ)ブタン
【化５４】
【０１８７】
段階１：１,４−ビス(４−シアノアニリノ)ブタン
【化５５】
４−フルオロベンゾニトリル(３ｇ, ０.０２５mol)と、１,４−ジアミノブタン(０.６ｇ, ０.００６mol)と、トリエチルアミン(５ml)と、ＤＭＳＯ(１６ml)の混合物を、１５０℃で、３時間撹拌しながら加熱した。次に混合物を凍らせた水(２５０ml)に注ぎ、沈殿物を濾過によって集めた。粗生成物(０.５８ｇ)を、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ(６：１)から再結晶し、生成物を明黄色の固体として得た(０.４８ｇ, 収率２７.６％)。
【０１８８】
段階２：１,４−ビス(４−アミジノアニリノ)ブタン
【化５６】
【０１８９】
エタノール(３０ml)とジオキサン(１０ml)中の、１,４−ビス(４−シアノアニリノ)ブタン(０.４４ｇ, １.５２mmol)の混合物を、０℃まで冷却し、ＨＣｌガスで飽和させた。得られた混合物を、室温で、ＩＲが２２００ｃｍ−１でのニトリルの吸収ピークを示さなくなるまで撹拌した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、形成した沈殿物を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を５０mlの丸底フラスコに入れた。エタノール性アンモニア(２Ｍ, ３０ml)をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を３時間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、沈澱を誘発させた。形成した沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、Ｈ２Ｏから再結晶し、０.５０ｇの生成物を得た(収率９９％)。
【０１９０】
線状ジベンゾアミジンおよびジイミダゾリノ化合物
【化５７】
【０１９１】
段階１：α,ω−ビス(４−シアノフェノキシ)アルカン
ナトリウム(１.２ｇ, ０.０５mol)を小片に切り、乾燥エタノール(４０ml)の溶液に、撹拌しながらゆっくりと加えた。ナトリウムを完全に溶解した後、４−シアノフェノール(６ｇ, ０.０５mol)を加え、次に１,４−ジブロモブタン(５.４ｇ, ０.０２５mol)を滴下した。得られた混合物を撹拌しながら１〜２日間還流し、室温まで冷却した。反応物中に形成された白色の固体を減圧濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥した。得られた生成物：１,４−ビス(４−シアノフェノキシ)ブタン(７.１８ｇ, ９８％収率)を、精製することなく次の段階に直接用いた。ｎ＝３、５、６、７、８、９、および１０を有する同様の化合物を製造し、収率は７０〜９５％の範囲であった。該化合物の１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲは、該構造と矛盾しなかった。
【０１９２】
段階２：ジベンゾアミジンおよびジイミダゾリノ化合物
α,ω−ビス(４−シアノフェノキシ)アルカン(３.４２mmol)と、ジオキサン(１５ml)と、エタノール(４０ml)の混合物を、０℃まで冷却した。乾燥ＨＣｌガスを飽和するまで混合物に通気した。混合物を室温でＩＲの２２００ｃｍ−１でのニトリルの吸収が消失するまで撹拌した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、白色の沈殿物が形成した。沈殿物を減圧濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、５０mlの丸底フラスコに入れた。エタノール性アンモニア溶液(２Ｍ, ３０ml；ジベンゾアミジンの製造において)、またはＭｅＯＨ中エチレンジアミン(１.５Ｍ, ３０ml；ジイミダゾリノ化合物の製造において)を、シリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を撹拌しながら３時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(１００ml)を加えた。形成した白色の沈殿物を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。固体をＨＣｌ(２Ｎ)で再結晶し、望ましい生成物を得た。ｎ＝３〜１０を有するジベンゾアミジン化合物を製造し、その収率は６０〜８５％の範囲であった。ｎ＝４〜１０を有するジイミダゾリノ化合物を製造し、その収率は５０〜９２％の範囲であった。
【０１９３】
１−(４−アミジノ)フェノキシ−８−ブロモオクタン臭化水素酸塩
【化５８】
【０１９４】
段階１：１−(４−シアノ)フェノキシ−８−ブロモオクタン
１００mlの丸底フラスコ中に、４−シアノフェノール(２.３８ｇ, ２０mmol)と、Ｋ２ＣＯ３(無水物, ２５mmol)と、ＤＭＦ(５０ml)を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物が濁ったら、８−ブロモオクタノール(２０mmol)を、シリンジを介して滴下した。次に混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、凍らせた水(２００ml)に注いだ。白色の沈殿物が形成し、それを減圧濾過によって集めた。純粋な生成物を、シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル)にかけた後、白色の固体として得た(４.１ｇ, 収率８８.７％)。
【０１９５】
段階２：８−(４−アミジノフェノキシ)オクタノール
対応するアミジン化合物は、上記と類似の方法で、飽和エタノール性塩化水素溶液とエタノール性アンモニアで連続して処置することによって得られた。
【０１９６】
段階３：１−(４−アミジノフェノキシ)−８−ブロモオクタン臭化水素酸塩
５０mlの丸底フラスコ中に、８−(４−アミジノフェノキシ)オクタノール(２.１４ｇ, ６.８mmol)と、ジクロロメタン(３０ml)を入れた。混合物を０℃まで冷却し、ＰＢｒ３(３.４mmol, ０.５当量)をシリンジを介して滴下した。次に混合物を終夜室温で撹拌した。白色の固体出発物質を徐々に溶解し、ジクロロメタンと混和し得ない黄色の油相にした。反応完了時、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、白色の固体を粗生成物として得た。シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９４／５／１)にかけ、次にＨＢｒ／ＣＨ３ＣＮ(２Ｎ)から再結晶した後、純粋な生成物を得た(白色の固体, ７８０mg, 収率３１％)。
【０１９７】
９−(４−アミジノフェノキシ)ノナン酸塩酸塩
【化５９】
【０１９８】
段階１：９−(４−シアノフェノキシ)ノナノール
１００mlの丸底フラスコ中で、４−シアノフェノール(２.３８ｇ, ２０mmol)と、Ｋ２ＣＯ３(無水物, ２５mmol)を、ＤＭＦ(５０ml)に混合した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物が濁ったら、９−ブロモノナノール(２０mmol)を、シリンジを介して滴下した。次に混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、凍らせた水(２００ml)に注いだ。形成した白色の沈殿物を減圧濾過によって集めた。シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル)にかけた後、純粋な生成物を白色の固体として得た(４.８ｇ, 収率９８％)。
【０１９９】
段階２：９−(４−シアノフェノキシ)ノナン酸
ＤＭＦ(５０ml)中の９−(４−シアノフェノキシ)ノナノール(２.５ｇ, １０.２mmol)の溶液に、ＰＤＣ(１９ｇ, ６１mmol, ６当量)を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌し、室温まで冷却し、凍らせた水(１５０ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(４×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中２５〜５０％酢酸エチル)にかけて精製し、生成物を白色の固体として得た(１.６５ｇ, 収率６２％)。
【０２００】
段階３：９−(４−シアノフェノキシ)ノナン酸, エチルエステル
１００mlの丸底フラスコ中で、塩化チオニル(０.８８ml, １２mmol)を、無水エタノール(５０ml)に加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に９−(４−シアノフェノキシ)ノナン酸(１.６５ｇ, ６.０２mmol)を一度に加えた。反応物をＴＬＣによってモニターした。反応完了後、エタノールを減圧下で除去した。エーテル(１００ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸留させた後白色の固体として生成物を得た(１.６ｇ, 収率８７.７％)。
【０２０１】
段階４：９−(４−アミジノフェノキシ)ノナン酸塩酸塩
９−(４−シアノフェノキシ)ノナン酸エチルエステル(１.６ｇ, ５.２８mmol)を、密閉した１００mlの丸底フラスコ中で、エタノールとジオキサンの混合物(５０／１０ml)に溶解した。混合物を、０℃で、ＨＣｌ(ｇ)で飽和させ、ＩＲが２２００ｃｍ−１でのニトリルの吸収を示さなくなるまで、室温で撹拌した。エタノール／ジオキサンを減圧下で除去し、エーテル(１００ml)を加えて沈澱を誘発させた。沈殿物を集め、直接乾燥した１００mlのフラスコに入れた。エタノール性アンモニア(２Ｍ, ４０ml)をシリンジを介して加えた。混合物を３時間還流し、その後溶媒を蒸発させ、エーテルを添加し沈澱を誘発させた。形成した固体を集め、ＨＣｌ(２Ｎ)から再結晶した。最終生成物を無色の針状結晶として得た(０.５６ｇ, ３２.３％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) :11.96 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 7.80 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.13 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.06 (t,2H, J= 6.5 Hz), 2.18 (t, 2H, J= 7.5Hz), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 6H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) : 174.46, 164.71, 163.08, 130.15, 119.23, 114.74, 68.08, 33.66, 28.66, 28.57, 28.47, 28.40, 25.34, 24.46.
【０２０２】
幾つかの置換されたペンタアミジン
【化６０】
【０２０３】
段階１：１,５−ビス(４−シアノ−２−メトキシフェノキシ)ペンタン
【化６１】
ナトリウム(０.３ｇ, ０.０１４mol)を小片に切り、撹拌しながら、乾燥エタノール(３０ml)の溶液に、ゆっくりと加えた。ナトリウムが完全に溶解した後、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル(２ｇ, ０.０１３mol)を加え、次に１,５−ジブロモペンタン(０.９ml, ０.００７mol)を滴下した。得られた混合物を２日間撹拌しながら還流し、室温まで冷却した。混合物中の明褐色の沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた生成物(１.４５ｇ, ７３％)を、精製することなく次の段階に直接用いた。該化合物の１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲは、該構造と矛盾しなかった。
【０２０４】
段階２：対応するペンタアミジン
置換１,５−ビス(４−シアノフェノキシ)ペンタン(この例において、Ｒ１＝メトキシ、そしてＲ２＝水素)(１.８ｇ, ４.９１mmol)と、ジオキサン(１５ml)、とエタノール(５０ml)の混合物を、０℃まで冷却した。乾燥ＨＣｌガスを混合物に飽和するまで通気した。ＩＲが２２００ｃｍ−１でのニトリルの吸収を示さなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、形成した白色の沈殿物を減圧濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色の固体を５０mlの丸底フラスコに入れ、アンモニア−エタノール溶液(２Ｍ, ３０ml)をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を撹拌しながら３時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(１００ml)を加え、白色の沈殿物が形成した。沈澱を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を２Ｎ ＨＣ１から再結晶し、望ましい生成物を得た(０.９２ｇ, ４０％収率)。似た方法で、Ｒ１＝臭素、そしてＲ２＝臭素の対応する化合物を収率５３％で合成した。
【０２０５】
化合物＃１３９
【化６２】
【０２０６】
８０％ エタノール(１０ml)中の、１,５−ビス(４−シアノフェノキシ)ペンタン(１５３mg, ０.５mmol)と、炭酸ナトリウム(１８０mg, １.７mmol)と、ヒドロキシルアミン塩酸塩(２７８mg, ４mmol)の混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却した。幾らかの固体が沈澱し、それを濾過によって除去した。濾液を減圧下で乾固するまで濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(Vydac C18, ２１５nm, ５０ml/分, ０.１％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中 ０％から９０％ＭｅＣＮ)によって精製し、凍結乾燥し、白色の固体を得た(１２７.２mg, ４２％)。ヘプタンおよびノナン・アナログを同様の方法で製造した。
【０２０７】
化合物＃５５
【化６３】
【０２０８】
段階１：ＤＭＦ(１０ml)中の、１,５−ジアミノペンタン(０.３５ml, ３mmol)と、トリエチルアミン(０.９８ml, ７mmol)の冷却(０℃)した溶液に、塩化 ４−シアノベンゾイル(１ｇ, ６mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈した。沈澱したベージュ色の固体を濾過によって集め、真空で乾燥し、対応するアミドを得た(１ｇ, ９２％)。
【０２０９】
段階２：無水エタノール(２５ml)と１,４−ジオキサン(２０ml)の混合物中の、１,５−ビス−(４−シアノベンズアミド)ペンタン(４６５mg, １.３mmol)の懸濁液を、０℃まで冷却し、乾燥ＨＣｌで飽和させ、得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。褐色がかった固体を得た。エタノール(２５ml)中の、該固体と炭酸アンモニウム(２.５ｇ, ２５mol)の混合物を室温で終夜撹拌した。少量の活性炭を加え、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(Vydac C18, ２１５nm, ５０ml/分, ０.１％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の０％から９０％ ＭｅＣＮ)によって精製し、凍結乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た(４１０mg, ５１％)。ヘプタンおよびノナン・アナログを同様の方法で製造した。
【０２１０】
化合物＃５４
【化６４】
【０２１１】
段階１：乾燥ＤＭＦ(２５ml)中の、４−ヒドロキシベンズアルデヒド(２.７ｇ, ２２mmol)と、１,５−ジブロモペンタン(１.３５ml, １０mmol)と、炭酸カリウム(５.２ｇ)の混合物を、１００℃で、油浴で、５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次に水(１００ml)を加えた。形成した固体を濾過によって集め、水で洗い、真空で乾燥した。望ましいビス−アルデヒドを褐色がかった固体として得た(２.８ｇ, ８９％)。
【化６５】
【０２１２】
段階２：ジイソプロピル(シアノメチル)ホスホネート(０.８６ml, ４.２mmol)を、ＴＨＦ中の水素化ナトリウム(４.４mmol)の懸濁液に、０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ中のビス−アルデヒド(２mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で、飽和重炭酸ナトリウムで、塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の固体を酢酸エチルとヘキサンの混合物(１から１０, １０ml)で洗浄し、真空で乾燥し、ビス−ニトリルを得た(０.５１ｇ, 収率７１％)。
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】
段階３：エタノール(２０ml)中のビス−ニトリル(０.４８ｇ, １.３４mmol)の懸濁液を、０℃で、ＨＣｌで飽和させた。混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に固体をエタノール中２Ｎ ＮＨ３(２０ml)に溶解し、混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を真空で乾燥し、数滴のエタノールを添加した２Ｎ ＨＣｌから再結晶した。固体を濾過によって集め、水でリンスし、真空で終夜乾燥し、表題化合物を明黄色の固体として得た(０.４４ｇ, ７１％)。
【０２１５】
化合物＃１３７
【化６７】
【０２１６】
段階１：ＤＭＦ(３０ml)中の、４−ヒドロキシベンジルシアニド(２.５６ｇ, １９.２mmol)と、１,７−ジブロモヘプタン(１.４９ml, ８.７mmol)と、炭酸カリウム(１１ｇ)の混合物を、油浴で、１００℃で、３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(１５０ml)で希釈した。固体が沈澱した。固体を濾過によって集め、水で洗った。次にそれを酢酸エチルに溶解し、１０％ ＮａＯＨ(３×２０ml)で、塩水(３０ml)で、連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を真空で乾燥し、１,７−ビス(４−シアノメチルフェノキシ)ヘプタンを黄褐色の固体として得た(２.５８ｇ, ８２％)。
【０２１７】
【化６８】
【０２１８】
段階２：１,４−ジオキサン(１０ml)と無水エタノール(１０ml)の混合液中の１,５−ビス(４−シアノメチルフェノキシ)ヘプタン(７５０mg, ５.０７mmol)の溶液を、０℃でＨＣｌで飽和させた。混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残さを真空で乾燥した。残さをエタノール中２Ｎ アンモニア(２０ml)に溶解し、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の固体を２Ｎ ＨＣｌ／アセトンから再結晶した。結晶を集め、真空で乾燥した。表題化合物を灰白色の固体として得た(６５５.３mg, ６０％)。
【０２１９】
化合物＃５１
【化６９】
【０２２０】
段階１：ボラン・テトラヒドロフラン錯体(１０ml, １０mmol)の溶液を、ビス−ニトリル(５１０mg, １.５３mmol)の溶液に、０℃で加えた。混合物を１８時間還流し、氷浴で冷却した。過剰の試薬をメタノール(１０ml)をゆっくりと添加することによってクエンチした。得られた混合物を１５分間還流し、次に溶媒を減圧下で除去した。残さを３回メタノールと共に共蒸発させ、次にメタノール(２０ml)と濃ＨＣｌ(６ml)の混合物に懸濁した。混合物を１.５時間還流した。混合物を減圧下で約５mlまで減らした。微細な白色の固体が形成した。混合物をエタノールで希釈し、−１０℃まで冷却した。固体を濾過によって集め、冷エタノールで洗い、真空で終夜乾燥した。１,５−ビス(４−(２−アミノエチル)フェノキシ)ペンタン 二塩酸塩を微細な白色の粉末として得た(５６４.６mg, ８９％)。
【０２２１】
【化７０】
【０２２２】
段階２：Ｎ,Ｎ'−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン(０.７８ｇ, ２.５mmol)を、ＴＨＦ(５ml)とジクロロメタン(２０ml)の混合物中の、１,５−ビス(４−(２−アミノエチル)フェノキシ)ペンタン二塩酸塩(４７０mg, １.１３mmol)とＨｕｎｉｇ'ｓ塩基(０.４３５ml)の懸濁液に加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。過剰の試薬を１,２−エチレンジアミンでクエンチした。混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで、飽和炭酸ナトリウムで、塩水で、連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ３中０.５％から１％ ＭｅＯＨ)によって精製し、白色の泡状固体を得た(２４６.５mg, ２６％)。
【０２２３】
【化７１】
【０２２４】
段階３：４ＭのＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(５ml)を、１,４−ジオキサン(１０ml)中の保護されたビス−グアニジン化合物(２４６mg, ０.２９７mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を水に溶解し、次に水溶液を凍結乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た(１４６.４mg, ９９％)。
【図面の簡単な説明】
【０２２５】
【図１】図１：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立てに対するペンタアミジン型化合物の効果
【図２】図２：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立てに対するペンタアミジン様化合物の効果
【図３】図３：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(Ａ−４０)組み立てに対するアミジン型化合物の効果
【図４】図４：ＴｈＴアッセイによって測定された、ＩＡＰＰ組み立てに対するペンタアミジン型化合物の効果
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連明細書
本明細書は、米国仮特許出願第 60/387,001 号(出願日2002年7月7日)(これは、言及することによって本明細書に組み込まれる)の優先権を主張している。
【０００２】
本発明の背景
アミロイド症は、アミロイド繊維(amyloid fibers)の存在によって特徴付けられる病理的状態に関する。アミロイドは、幾つかの異なる疾患において見られる、種々の、しかし特定の蛋白質堆積物(protein deposits)(細胞内もしくは細胞外の)の群を指す総称である。その発生において異なるが、全てのアミロイド堆積物は、共通の形態学的性質、特定の色素(例えばコンゴレッド)での染色性を有し、染色後に、偏光で特徴的な赤−緑複屈折を有する。それらはまた、共通の超構造的特徴を有し、共通のＸ線回折および赤外吸収スペクトルを示す。
【０００３】
アミロイド関連疾患は、１個の器官に制限され得るか、または幾つかの器官に広がり得る。第１の例は、“局所性アミロイド症”と呼ばれ、一方第２の例は“全身性アミロイド症”と呼ばれる。
幾つかのアミロイド症は、特発性であり得るが、大部分のこれらの疾患は、先に存在する疾患との合併症として起こる。例えば、原発性アミロイド症は、全く他の病理所見もなく発症するか、またはプラズマ細胞疾患または多発性骨髄腫に続いて発症し得る。
【０００４】
二次アミロイド症は、通常慢性感染(例えば結核)、または慢性炎症(例えばリウマチ性関節炎)を伴って見られる。二次アミロイド症の家族型はまた、家族性地中海熱(Familial Mediterranean Fever)(ＦＭＦ)においても見られる。家族性アミロイド症の他の型の１つとしての、アミロイド症のこの家族型は、一般的に遺伝し、そして特定の集団で見られる。これらの２つの型のアミロイド症において、堆積は、幾つかの器官で見られ、従って全身性アミロイド疾患と考えられる。
別の型の全身性アミロイド症は、長期血液透析患者において見られる。これらの場合はそれぞれ、異なるアミロイド形成蛋白質がアミロイド堆積に関与している。
【０００５】
“局所性アミロイド症”は、唯一の器官系に関係する傾向があるものである。異なるアミロイド症はまた、堆積物中に存在する蛋白質の型によって特徴付けられる。例えば、神経変性疾患、例えばスクレイピー、ウシ海綿状脳炎、Creutzfeldt-Jakob病などは、中枢神経系における、プロテアーゼ耐性型のプリオン蛋白質(ＡＳｃｒまたはＰｒＰ−２７と呼ばれる)の出現および堆積によって特徴付けられる。同様に、別の神経変性疾患であるアルツハイマー病は、神経突起のプラークおよび神経原繊維のもつれによって特徴付けられる。この場合には、プラークおよび血管アミロイドが、原繊維Ａβアミロイド蛋白質(fibrillary Ａβ amyloid protein)の堆積によって形成される。他の疾患、例えば成人発症型糖尿病(タイプ II 型糖尿病)は、膵臓中のアミロイドの局所的な蓄積によって特徴付けられる。
これらのアミロイドが一旦形成されたならば、アミロイド堆積物をその場で明確に溶解する、広く受け入れられる治療もしくは処置は知られていない。
【０００６】
それぞれのアミロイド形成蛋白質は、β−シートを構成し、そして細胞外もしくは細胞内に堆積され得る不溶な原繊維(fibrils)を形成する能力を有する。それぞれのアミロイド形成蛋白質は、アミノ酸配列が異なるが、原繊維を形成し、そして他の要素、例えばプロテオグリカン、アミロイド Ｐ、および補体成分に結合するという同一の性質を有する。さらに、それぞれのアミロイド形成蛋白質は、異なってはいるが、例えばプロテオグリカンのグリコサミノグリカン(ＧＡＧ)部分に結合し得る領域(ＧＡＧ結合部位と呼ばれる)、およびβ−シート形成を促進する他の領域で、類似性を示すアミノ酸配列を有する。
【０００７】
特定の場合において、アミロイド性原繊維は、一旦堆積されれば、周辺細胞に対して毒性となり得る。例えば、老年性プラークとして構成されるＡβ原繊維は、アルツハイマー病を有する患者において、死んだ神経細胞と小膠細胞症(microgliosis)を伴うことが示されている。in vitro で試験された場合に、Ａβペプチドは、小膠細胞 (脳マクロファージ)の活性化プロセスを開始し得ることが示された。このことは、アルツハイマー病を有する患者の脳で、小膠細胞症および脳の炎症の存在を説明し得る。
【０００８】
タイプ II 型糖尿病を有する患者で見られる別のタイプのアミロイド症において、アミロイド形成蛋白質ＩＡＰＰは、in vitro でβ島細胞毒性を誘発することが示されている。従って、タイプ II 型糖尿病患者の膵臓におけるＩＡＰＰ原繊維の出現は、β島細胞(ランゲルハンス)の喪失および器官機能不全に寄与する。
【０００９】
アルツハイマー病に罹患しているヒトは、脳中の３つの主要な構造的変化(脳の多くの部分における神経細胞の広汎な欠失、神経原繊維のもつれと呼ばれる細胞内蛋白質の堆積物の蓄積、およびアミロイドもしくは老年性プラークと呼ばれる 異常神経末端(栄養不良性神経突起)によって囲まれている細胞外蛋白質の堆積物の蓄積)を伴う、成人期における進行性痴呆を発生する。これらのアミロイド・プラークの主な組成は、アミロイド−βペプチド(Ａβ)、すなわちβ−アミロイド前駆体蛋白質(ＡＰＰ)の切断によって生じる３９〜４３個のアミノ酸蛋白質である。
アルツハイマー病における症候の処置が存在するが、現在、この疾患を予防するもしくは完治させることはできない。
【００１０】
本発明の要約
本発明は、アミロイド関連疾患の処置におけるアミジン化合物の使用に関する。特に、本発明は、対象において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、治療量のアミジン化合物を対象に投与することを含む方法に関する。本発明に使用するための化合物は、投与した際に、アミロイド原繊維形成、神経変性、または細胞毒性を減少させるもしくは阻害する、下記の式：
【化１】
による化合物である。
【００１１】
図面の簡単な説明
図１：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立て(assembly)に対するペンタアミジン型化合物の効果
図２：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０) 組み立てに対するペンタアミジン様化合物の効果
図３：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(Ａ−４０) 組み立てに対するアミジン型化合物の効果
図４：ＴｈＴアッセイによって測定された、ＩＡＰＰ組み立てに対するペンタアミジン型化合物の効果
【００１２】
本発明の詳細な説明
本発明は、アミロイド関連疾患の処置におけるアミジン化合物の使用に関する。
アミロイド関連疾患
ＡＡ(反応性)アミロイド症
一般的に、ＡＡアミロイド症は、持続性急性期応答を誘発する幾つかの疾患を表す。該疾患は、慢性炎症性疾患、慢性局所もしくは全身性微生物感染、および悪性新生物を含む。
【００１３】
ＡＡ原繊維は、一般的に、血清アミロイドＡ蛋白質(ＡｐｏＳＡＡ)の、分泌された際にＨＤＬと複合体を形成する、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＴＮＦなどのサイトカインに応答する肝細胞中で合成される循環性(circulating)アポリポ蛋白質の、蛋白質分解によって形成される、８,０００Daltonのフラグメントからなる(ＡＡペプチドもしくは蛋白質)からなる。堆積は体内で広がり、柔組織に好んで起こる。脾臓は通常堆積部位であり、腎臓もまた影響を受ける。堆積はまた、心臓および胃腸管にも共通して見られる。
【００１４】
ＡＡアミロイド疾患は、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、ライター病、成人スティル病、ベーチェット症候群、およびクローン病を含み、これらに制限されない。ＡＡ堆積はまた、慢性微生物感染、例えばハンセン病、結核、気管支拡張症、褥瘡潰瘍、慢性腎盂腎炎、骨髄炎、およびウイップル病(Whipple's disease)の結果として生じる。特定の悪性新生物はまた、ＡＡ原繊維のアミロイド堆積を起こし得る。これらは、例えばホジキンリンパ腫(Hodgkin's lymphoma)、腎臓癌、腸、肺、および泌尿生殖管の癌、基底細胞癌、および有毛細胞白血病などの状態を含む。
【００１５】
ＡＬアミロイド症
ＡＬアミロイド堆積は、一般的に、プラズマ細胞の悪性疾患(多発性骨髄腫)から良性のモノクローナル免疫グロブリン血症にわたる、Ｂリンパ球系のほとんど全ての悪液質を伴う。多くの場合、アミロイド堆積物の存在は、背景にある悪液質の主な指標であり得る。
【００１６】
ＡＬアミロイド堆積物の原繊維は、モノクローナル免疫グロブリンの軽鎖もしくはそのフラグメントから構成される。より特定的には、フラグメントは、軽鎖(κもしくはλ)のＮ−末端領域から誘導され、そしてその可変ドメイン(ＶＬ)の全てもしくは一部を含む。堆積は、一般的に、間葉組織で起こり、末梢神経障害および自律神経障害、手根管症候群、巨大舌、拘束性心筋症、大関節の関節症、免疫悪液質、骨髄腫、および潜在性悪液質を引き起こす。しかし、ほとんど全ての組織が、特に内臓器官が、例えば心臓が関与し得ることに注意すべきである。
【００１７】
遺伝性全身性アミロイド症
遺伝性全身性アミロイド症には多くの形態がある。それらは比較的まれな症状であるが、症候の成人後の発症、およびその遺伝パターン(通常常染色体優性)が、一般的な集団における該疾患の存在に結びつく。一般的に、この症候群は、アミロイド形成ペプチドもしくは蛋白質の変異体の生産をもたらす前駆体蛋白質のポイント・ミューテーションが原因とされる。表１は、これらの疾患の代表例の原繊維組成を要約している。
【００１８】
【表１】
データはTan SY, Pepys MB. Amyloidosis. Histopathology, 25(5), 403-414 (Nov 1994)から導出された。
【００１９】
表１に提供されたデータは、例示であり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。例えば、トランスサイレチン遺伝子中の４０以上の別個の点変異が記載され、その全てが、臨床的に類似の家族性アミロイド多発神経障害の形態を引き起こす。
【００２０】
トランスサイレチン(ＴＴＲ)は、プレアルブミンと呼ばれることもある１４kDaの蛋白質である。それは、肝臓および脈絡叢によって生産され、そしてそれは、甲状腺ホルモンおよびビタミンＡの輸送に機能する。それぞれ１個のアミノ酸の変化によって特徴付けられている、少なくとも５０個の蛋白質の変異体の形態は、家族性アミロイド多発神経障害の様々な形態の原因である。例えば、位置５５でのプロリンのロイシンへの置換は特に進行性の形態の神経障害を引き起こし、位置１１１でのメチオニンのロイシンへの置換は、デンマーク人患者で、重度の心疾患を引き起こす。
【００２１】
全身性アミロイド症を有する患者の心臓組織から単離されたアミロイド堆積物は、ＴＴＲおよびそのフラグメント(その全長の配列が同定されている)の異種混合物(総称でＡＴＴＲと呼ばれる)からなる。ＡＴＴＲ原繊維成分は、プラークおよびその構造から抽出され得、そして配列を当業界で既知の方法に従って決定した (例えば Gustavsson, A., et al., Laboratory Invest. 73: 703-708, 1995 ; Kametani, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 125: 622-628, 1984 ; Pras, M.,et al., PNAS 80: 539-42, 1983)。
【００２２】
アポリポ蛋白質 Ａ１におけるポイント・ミューテーション(例えば Gly→Arg26; Trp→Arg50; Leu→Arg60)を有するヒトは、アポリポ蛋白質またはそのフラグメント(ＡＡｐｏＡＩ)の堆積によって特徴付けられる、アミロイド症の形態("Oestertag型")を示す。これらの患者は、低レベルの高密度リポ蛋白質(ＨＤＬ)を有し、そして末梢神経障害または腎不全を有する。
【００２３】
酵素リゾチームのα鎖における変異(例えばIle→Thr56 または Asp→His57)は、英国の家族で報告されている、別の形態の Oestertag型の非神経障害遺伝性アミロイドに基づく。この時、変異体リゾチーム蛋白質(Ａｌｙｓ)の原繊維が堆積し、患者は、一般的に、損なわれた腎機能を示す。この蛋白質は、多くの原繊維形成蛋白質と異なり、通常全形態(フラグメント化していない形態)で存在する (Benson, M. D., et al. CIBA Fdn. Symp. 199: 104-131, 1996)。
【００２４】
β−アミロイド・ペプチド(Ａβ)は、β−アミロイド前駆体蛋白質(βＡＰＰ)として知られる大きな蛋白質から、蛋白質分解によって誘導される、３９〜４３個のアミノ酸のペプチドである。βＡＰＰにおける変異は、Ａβ原繊維および下記にさらに詳細に記載している他の成分からなるプラークの脳堆積によって特徴付けられる家族性アルツハイマー病、ダウン症、または老年性痴呆を起こす。アルツハイマー病を伴うＡＰＰにおける既知の変異は、βもしくはγ−セクレターゼ切断部位の近くで、またはＡβの範囲内で起こる。例えば、位置７１７は、ＡＰＰのＡβへのプロセッシングにおいて、ＡＰＰのγ−セクレターゼ切断部位の近くであり、そして位置６７０／６７１は、β−セクレターゼ切断部位の近くである。これらの何れかの残基での変異は、アルツハイマー病を引き起こし得、たぶんＡＰＰから得られるＡβの４２／４３個のアミノ酸の量の増大を引き起こす。
【００２５】
様々な長さのＡβペプチドの構造および配列は、当業界で周知である。該ペプチドは、当業界で既知の方法に従って製造され得る(例えば Glenner and Wong, Biochem Biophys. Res. Comm. 129: 885-890, 1984; Glenner and Wong, Biochem Biophys. Res. Comm. 122: 1131-1135, 1984)。さらに、該ペプチドの様々な形態は、市販されている。
【００２６】
本明細書で用いられる際に、“β−アミロイド”または“アミロイド−β”という用語は、特記しない限り、アミロイド−β蛋白質もしくはペプチド、アミロイド−β前駆体蛋白質もしくはペプチド、中間体、および修飾体、およびそのフラグメントを言う。特に、“Ａβ”は、ＡＰＰ遺伝子産物の蛋白質分解プロセッシングによって生産された何れかのペプチド、特にＡβ１−３９、Ａβ１−４０、Ａβ１−４１、Ａβ１−４２、およびＡβ１−４３を含む、アミロイド病理と関連するペプチドを言う。
【００２７】
命名の便宜上、“Ａβ１−４２”は、本明細書で、“Ａβ(１−４２)”、または単に“Ａβ４２”もしくは“Ａβ４２”と言う(本明細書中に述べた何れかの他のアミロイドペプチドについても同様)。本明細書中で用いるように、“β−アミロイド”、“アミロイド−β”、および“Ａβ”という用語は、同義である。
【００２８】
特記しない限り、“アミロイド”という用語は、可溶(例えばモノマーもしくはオリゴマーの)もしくは不溶(例えば原繊維構造を有する、またはアミロイド・プラークにおいて)であり得る、アミロイド形成蛋白質、ペプチド、もしくはそのフラグメントを言う。
【００２９】
ゲルソリンは、フラグメントおよびアクチンフィラメントに結合しているカルシウム結合蛋白質である。この蛋白質の位置１８７での変異(例えばAsp→Asn; Asp→Tyr)は、遺伝性全身性アミロイド症の１形態の原因となり、通常フィンランド人の患者、およびドイツもしくは日本起源のヒトで見出される。発症している個人において、ゲルソリンフラグメントから形成される原繊維(Agel)は、通常アミノ酸１７３−２４３(６８kDaのカルボキシ末端フラグメント)からなり、血管および基底膜中に堆積し、角膜のジストロフィー、および脳神経障害(末梢神経障害やジストロフィー皮膚変化や他の器官中の堆積へと進行する)を引き起こす (Kangas, H., et al. Human Mol. Genet. 5(9): 1237-1243, 1996)。
【００３０】
他の変異した蛋白質、例えば変異体α鎖のフィブリノーゲン(ＡｆｉｂＡ)、および変異体システインＣ(Ａｃｙｓ)はまた、原繊維を形成し、特徴的な遺伝性疾患を生ずる。ＡｆｉｂＡ原繊維は、腎疾患での非神経障害遺伝性アミロイドに特徴的な堆積物を形成し；Ａｃｙｓ堆積物は、アイスランドで報告された遺伝性脳アミロイド血管症に特徴的である (Isselbacher, Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, San Francisco, 1995; Benson, et al.)。少なくとも幾つかの場合において、脳アミロイド血管症(ＣＡＡ)を有する患者は、アミロイドβ蛋白質と共にシステインＣの非変異体形態を含むアミロイド原繊維を有することを示した (Nagai, A., et al. Molec. Chem. Neuropathol. 33: 63-78, 1998)。
【００３１】
プリオン疾患のある種の形態は、かっては主として天然における感染症であると考えられていたが、現在は１５％までは、遺伝性であると考えられている (Baldwin, et al., in Research Advances in Alzheinzer's Disease and Related Disorders, John Wiley and Sons, New York, 1995)。このようなプリオン疾患において、患者は、正常なプリオン蛋白質の異常なアイソフォーム(ＰｒＰＳｃ)からなるプラークを形成する。
【００３２】
優先的な変異体のアイソフォームであるＰｒＰＳｃ(ＡＳｃｒとも呼ばれる)は、プロテアーゼ分解耐性、洗浄剤抽出後不溶性、二次的リソソーム中の堆積、翻訳後合成、およびβ−ひだ状シートの高い含量の点で正常な細胞蛋白質と異なる。少なくとも５個の変異に遺伝的関連が確立されており、Creutzfeldt-Jacob病(ＣＪＤ)、Gerstmann-Straeussler-Scheinker症候群(ＧＳＳ)、および致死性家族性不眠症(ＦＩＴ)を引き起こす(Baldwin, supra)。スクレイピー原繊維由来の原繊維ペプチドの抽出方法、配列決定方法、および該ペプチドを作る方法は、当業者に既知である (例えば Beekes, M., et al. J. Gen. Virol. 76: 2567-76, 1995)。
【００３３】
例えば、ＧＳＳの１つの形態は、コドン１０２でのＰｒＰ変異と関連しており、一方、終脳のＧＳＳは、コドン１１７での変異を伴って分離する。コドン１９８および２１７での変異は、アルツハイマー病に特徴的な神経突起のプラークが、Ａβペプチドの代わりにＰｒＰを含む、ＧＳＳの形態をもたらす。家族性ＣＪＤの特定の形態は、コドン２００および２１０での変異に関連しており；コドン１２９および１７８での変異は、家族性ＣＪＤとＦＦＩの両方で見出された (Baldwin, supra)。
【００３４】
老年性全身性アミロイド症
アミロイド堆積は、全身もしくは局所の何れかで、年齢と共に増加する。例えば、野生型のトランスサイレチン(ＴＴＲ)の原繊維は、高齢者の心臓組織中で一般的に見出される。これらは、無症候性であり得るか、臨床的にサイレントであり得るか、または心不全を引き起こし得る。無症候性原繊維局所堆積はまた、脳(Ａβ)、前立腺のアミロイド小体(Ａβ２ミクログロブリン)、関節および精嚢中で起こり得る。
【００３５】
脳アミロイド症
アミロイドの局所の堆積は、脳中で、特に高齢者で一般的である。アミロイドの最も多いタイプは、Ａβペプチド原繊維から主に構成され、痴呆または散発性(非遺伝性)アルツハイマー病を引き起こす。事実、散発的アルツハイマー病の発症は、遺伝性であるとされる形態を大きく超えている。これらのプラークを形成する原繊維ペプチドは、上記のアルツハイマー病(ＡＤ)の遺伝形態で言及したことと非常に類似している。
【００３６】
脳アミロイド血管症(ＣＡＡ)は、軟膜および皮層の動脈、細動脈の壁中の、および毛細血管および静脈中の、アミロイド原繊維の特定の堆積を言う。それは、アルツハイマー病、ダウン症、および正常な加齢を、および卒中もしくは痴呆に関連する様々な家族性状態を、一般的に伴う (Frangione et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl : 1, 36-42 (2001)を参照のこと)。ＣＡＡは、散発的に起こり得るか、または遺伝的であり得る。ＡβもしくはＡＰＰ遺伝子の何れかの多くの変異部位は、痴呆もしくは脳溢血の何れかを臨床的に伴う。例示的なＣＡＡ疾患は、アイスランド型(ＨＣＨＷＡ−Ｉ)、ＨＣＨＷＡのドイツ型(ＨＣＨＷＡ−Ｄ；Ａβにおける変異)、Ａβのフラマン型変異、Ａβの北極型変異、Ａβのイタリア型変異、Ａβのアイオワ型変異、家族性イギリス性痴呆、および家族性デンマーク型痴呆のアミロイド症を伴う遺伝性脳溢血を含み、これらに制限されない。
【００３７】
透析関連アミロイド症
β２−ミクログロブリン(Ａβ２Ｍ)原繊維からなるプラークは、一般的に、長期血液透析もしくは腹膜透析を受けた患者で起こる。β２−ミクログロブリンは、１１.８kDaのポリペプチドであり、全ての有核細胞上に存在する、クラスＩ型ＭＨＣ抗体の軽鎖である。通常の状況下では、それは、細胞膜から連続的に流出し、通常腎臓によって濾過される。クリアランスの機能不全は(例えば腎機能障害などの場合における)、腎臓および他の部位(関節のコラーゲン・リッチの組織で主として)での堆積を起こす。他の原繊維蛋白質と異なり、Ａβ２Ｍ分子は、一般的に、原繊維中でフラグメント化されていない形態で存在している (Benson, supra)。
【００３８】
島アミロイド・ポリペプチドおよび糖尿病
島ヒアリン症(アミロイド堆積)は、重度の高血圧症を有する患者の膵臓中における繊維性蛋白質の凝集体の存在として１００年以上前に初めて記載された (Opie, EL. , JExp. Med. 5: 397-428,1990)。今日、優先的に島アミロイド・ポリペプチド(ＩＡＰＰ)から構成される島アミロイド、またはアミリンは、タイプ II 型糖尿病 (非インシュリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ)の全てのケースの９０％以上において、特徴的な組織病理学的マーカーである。これらの原繊維の蓄積は、ｐｒｏ−ＩＡＰＰと呼ばれる より大きな前駆体から誘導される、３７個のアミノ酸ペプチドである島アミロイド・ポリペプチド(ＩＡＰＰ)またはアミリンの凝集を原因とする。
【００３９】
ＩＡＰＰは、β細胞分泌促進物質に応答して、インシュリンと共に局在化し、共に分泌される。この病理学的特徴は、インシュリン依存性(タイプＩ型)糖尿病とは関連せず、そしてＮＩＤＤＭ(タイプ II 型糖尿病)として診断される別の臨床的表現型に一致する特徴である。
【００４０】
ネコにおける長期的な研究およびサルにおける免疫細胞化学的調査は、島アミロイドの進行性増加がインシュリン分泌β細胞の劇的な減少、および疾患の重症度の増大に関連していることを示している。より近年には、遺伝子組み換え研究が、ＩＡＰＰプラーク形成とβ細胞機能不全の関係を強くし、そのことは、アミロイド堆積がタイプ II 型糖尿病にける主要な因子であることを示している。
【００４１】
ＩＡＰＰはまた、in vitro でβ−島細胞毒性を誘発することを示しており、そのことは、タイプ II 型もしくはタイプＩ型糖尿病患者(移植後)の膵臓におけるＩＡＰＰ原繊維の出現が、β島細胞(ランゲルハンス)の減少および器官の機能不全に寄与し得ることを示している。タイプ II 型糖尿病を有する患者において、膵臓のＩＡＰＰの蓄積は、島のインシュリン生産β細胞を徐々に置換する、不溶性の繊維の堆積としてＩＡＰＰ−アミロイドの蓄積をもたらし、β細胞の涸渇および機能不全を引き起こす(Westermark, P. , Grimelius, L., Acta Path. Microbiol. Scand., sect. A. 81 : 291-300, 1973 ; de Koning, EJP., et al., Diabetologia 36: 378-384, 1993; および Lorenzo, A., et al., Nature 368: 756-760, 1994)。
【００４２】
１つもしくは複数の特定のタイプの細胞の死もしくは機能不全によって起こる疾患は、該当するタイプの細胞の健常細胞の患者への移植によって処置され得る。この方法は、タイプＩ型糖尿病患者に用いられている。しばしば膵臓の島細胞は、移植前に、その数を増やし、単離操作から回復させ、またはその免疫原性を減少させるために in vitro で培養される。しかし、多くの例において、移植された細胞が死ぬために、島細胞移植は不成功である。成功率が低い理由の１つが、原繊維を形成し in vitro で細胞に対して毒性と成り得るＩＡＰＰである。さらに、ＩＡＰＰ原繊維は、細胞が移植され、細胞の死もしくは機能不全を引き起こした後にも成長し続けそうである。このことは、細胞が健康なドナー由来である場合でさえ起こり得、移植を受けた患者は、原繊維の存在によって特徴付けられる疾患を有しない。例えば、本発明の化合物はまた、国際出願(ＰＣＴ)番号 WO 01/03,680 に記載された方法に従って、移植のための組織もしくは細胞を準備する際に用いられ得る。
【００４３】
ホルモン由来アミロイド症
内分泌器官は、特に高齢者においてアミロイド堆積物を含み得る。ホルモン分泌腫瘍はまた、ホルモン由来アミロイド・プラークを含み得、その原繊維は、ポリペプチド・ホルモン、例えばカルシトニン(甲状腺の髄様癌)、島アミロイド・ポリペプチド(アミリン；タイプ II 型糖尿病を有するほとんどの患者において生成)、および心房性ナトリウム利尿性ペプチド(単独心房性アミロイド症)からなる。これらの蛋白質の配列および構造は、当業界で周知である。
【００４４】
種々のアミロイド症
アミロイドの局所的な堆積として通常明示されている、様々な他の形態のアミロイド疾患がある。一般的に、これらの疾患は、おそらく特定の原繊維前駆体の局所的な生産または異化の減退、または原繊維堆積における特定の組織(例えば関節)の素因の結果である。該特発性堆積の例は、結節性ＡＬアミロイド、内分泌アミロイド、および腫瘍関連アミロイドを含む。
【００４５】
本発明の化合物は、アミロイド−β原繊維の形成、凝集、または堆積を伴う疾患を処置するために、治療的にまたは予防的に投与され得る。本発明の化合物は、下記の何れかのメカニズム(このリストは例示を意味し、制限しない)を用いて、アミロイド−β関連疾患の過程を改善するよう；アミロイド−β原繊維の形成もしくは堆積の速度を遅らせるよう；アミロイド−β堆積の程度を減少させるよう；アミロイド原繊維の形成を阻害、減少、または予防するよう；アミロイド−βによって誘発される神経変性または細胞毒性を阻害するよう；アミロイド−β誘発性炎症を阻害するよう；または脳からのアミロイド−βのクリアランスを増強するよう、作用し得る。
【００４６】
本発明の化合物は、脳への移行(血液−脳関門の通過)、または末梢からの移行の何れかの後、アミロイド−βの堆積を制御するのに有効であり得る。末梢から作用する際は、化合物は、脳からのＡβの排出を助長するように、脳および血漿の間のＡβの平衡を変え得る。脳からのＡβの排出の増大は、Ａβの脳濃度の減少をもたらし、従って、Ａβの堆積の減少を助長する。あるいは、脳に移行する化合物は、脳のＡβに直接作用することによって、例えばそれを非原繊維の形態に保つことによって、または脳からのその排出を助長することによって、堆積を制御することができる。
【００４７】
望ましい具体的態様において、本方法は、アルツハイマー病(例えば散発性もしくは家族性ＡＤ)を処置するために用いられる。本方法はまた、アミロイド−β堆積(例えばダウン症の人における、および脳アミロイド血管症(“ＣＡＡ”)または遺伝性脳溢血を有する患者における)の臨床的な発生を処置するために、予防的にもしくは治療的に用いられ得る。
【００４８】
さらに、筋繊維中のＡＰＰおよびアミロイド−β蛋白質の異常蓄積は、散発性封入体筋炎(sporadic inclusion body myositis(IBM))の病理に関連しているとされた (Askanas, V., et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 : 1314-1319 ; Askanas, V. et al. (1995) Current Opinion in Rheumatology 7: 486-496)。従って、本発明の化合物は、非神経位置で、アミロイド−β蛋白質を異常に堆積する疾患の処置、例えば本化合物の筋繊維への送達によるＩＢＭの処置において、予防的にもしくは治療的に用いられ得る。
【００４９】
本発明は、従って、アミロイド関連疾患、とりわけアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、ダウン症、およびタイプ II 型糖尿病を含むアミロイド関連疾患の予防もしくは処置における、アミジン化合物の使用に関する。
本発明の望ましい化合物は、少なくとも２個のアミジン部分(好ましくは アリールアミジン、より好ましくはベンゾアミジン)を有する。
【００５０】
１つの特定の具体的態様において、本発明は、アミロイド関連疾患、例えば米国特許第 5,428,051号、4,963,589号、5,202,320号、5,935,982号、5,521,189号、5,686,456号、5,627,184号、5,622,955号、5,606,058号、5,668,167号、5,667,975号、6,025,398号、6,214,883号、5,817,687号、5,792,782号、5,939,440号、6,017,941号、5,972,969号、6,046,226号、6,294,565(B1)号、6,156,779号、6,326,395号、6,008,247号、6,127,554号、6,172,104号、4,940,723号、5,594,138号、5,602,172号、5,206,236号、5,843,980号、4,933,347号、5,668,166号、5,817,686号、5,723,495号、4,619,942号、5,792,782号、5,639,755号、5,643,935号、および 5,578,631号(それぞれは、本明細書中で言及することによってその全体が組み込まれている)に開示されている疾患の予防もしくは処置における、アミジン化合物の新規使用に関する。
【００５１】
別の具体的態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、該対象に、アミロイド原繊維形成もしくは堆積、神経変性、または細胞毒性が減少するまた阻害する、下記の式による化合物を治療量で投与することを含む方法に関する。別の具体的態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、脳アミロイド症、例えばアルツハイマー病または脳アミロイド血管症を有する患者において、認識機能を安定化する、またはさらなる認識機能の劣化を妨げる、遅らせる、または停止させる、下記の式：
【化２】
[式中、
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＲｃ２は、独立して、水素、Ｚであるか、
またはＲａ１とＲｂ１、またはＲａ２とＲｂ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環構造を形成し；
Ｙ１とＹ２は、それぞれ独立して、直接結合または結合部分であり；
ｍとｑは、それぞれ独立して、０から５から選択される整数であって、そしてその結果１＜ｍ＋ｑ＜５であり、または別の具体的態様において、２＜ｍ＋ｑ＜５であり、または別の態様において、１＜ｍ＋ｑ＜１０であり、または別の具体的態様において、２＜ｍ＋ｑ＜１０であり；そして
Ａは、置換もしくは非置換の脂肪族性および芳香族性の基、およびそれらの組み合わせから選択されるキャリアー部分であり；
好ましくは、その結果Ｙ１とＹ２部分が芳香族性の基と結合している] による化合物を、治療量で投与することを含む方法に関する。
【００５２】
Ａは、好ましくは二価の基(すなわちｍ＋ｑ＝２)であり、例えばアルキレン、すなわち−(ＣＨ２)ｋ−｛ここでｋは１から１２(好ましくは６から９、より好ましくは７から９)である｝およびその置換されたアナログ(−ＣＨ２−部分が酸素原子によって置換されている基を含む)、アルケニレン(好ましくは２から１２個の炭素原子を有し、より好ましくは６から９個の炭素原子を有し、かつ１個以上の二重結合を有する基を含む)、アルキニレン(好ましくは２から１２個の炭素原子を有し、より好ましくは６から９個の炭素原子を有し、かつ１個以上の三重結合を有する基を含む)、アルコキシアルキレン、アルキルアミノアルキレン、チオアルコキシアルキレン、アリーレンジアルキレン、ヘテロアリーレンジアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、オリゴエーテル性の基、例えばオリゴ(アルキレンオキシド)、またはアリーレン−ジ(オリゴアルキレンオキシド)であり、それぞれの基は、置換(下記で定義した通りのＺで、例えばヒドロキシアルキレンで)されていても、非置換であってもよい。
【００５３】
Ａはまた、本明細書中の式Ｉ〜IVの対応する部分を含む。
本発明の望ましい態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、下記の式の１つの化合物を治療量で該対象に投与し、その結果アミロイド原繊維の形成もしくは堆積、神経変性、または細胞毒性を減少させるもしくは阻害することを含む方法に関する。別の具体的態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、下記の式の１つの化合物を治療量で該対象に投与し、その結果、脳アミロイド症(例えばアルツハイマー病または脳アミロイド血管症)を有する患者において、認識機能を安定化するもしくは認識機能のさらなる劣化を妨げる、遅らせる、または止めることを含む方法に関する。
【００５４】
ここで、化合物は、
【化３】
【化４】
【００５５】
【化５】
【００５６】
【化６】
【００５７】
【化７】
【化８】
[式中、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｙ１、およびＹ２は、本明細書で定義した通りであり；そして
Ａは上記で定義した通りであり；
それぞれのＲ１とＲ２は、独立して、水素であるか、またはＺであるか、または
２つの隣接した もしくは最も近いＲ１およびＲ２は、対応するＸ１とＸ２に沿って、存在するならば(例えば式 II において)、それらが結合している環(例えばフェニル環)と一緒になって、縮合環構造、例えば芳香族性もしくはヘテロ芳香族性構造(例えばベンゾフラン)、またはシクロアルキルもしくはヘテロ環構造を形成し；
【００５８】
それぞれのＲ３とＲ４は、独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、炭素環、アリール(例えばフェニル)、ヘテロ環、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
それぞれのＲ１＊とＲ２＊は、独立して、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール(フェニルを含む)、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
【００５９】
それぞれのＸ１とＸ２は、独立して、直接結合、または酸素、ＮＲ'｛ここでＲ'は水素(すなわちＮＨ)、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、スルホンアミド(すなわち、ＮＨＳＯ２またはＳＯ２ＮＨ)、カルボニル、アミド(すなわち、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨ)、Ｃ１−Ｃ５アルキレン(例えば−ＣＨ２−)、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン(例えば、ＥまたはＺ−ＣＨ＝ＣＨ−)、Ｃ２−Ｃ５アルキニレン、または硫黄原子、またはそれらの組み合わせ(例えば、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、ＥまたはＺ−ＯＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＯ−)であり；
Ｍは、二価の基、例えばアルキレン、すなわち−(ＣＨ２)ｋ−｛ここでｋは１から１２(好ましくは５から１０、より好ましくは６から９、最も好ましくは７から８)である｝およびその置換されたアナログ(−ＣＨ２−部分が酸素原子によって置換されている基を含む)、アルケニレン(好ましくは２から１２個の炭素原子を有し、より好ましくは６から９個の炭素原子を有し、かつ１個以上の二重結合を有する基を含む)、アルキニレン(好ましくは２から１２個の炭素原子を有し、より好ましくは６から９個の炭素原子を有し、かつ１個以上の三重結合を有する基を含む)、アルコキシアルキレン、アルキルアミノアルキレン、チオアルコキシアルキレン、アリーレンジアルキレン、アルキレンジアリーレン、ヘテロアリーレンジアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、オリゴエーテル性の基、例えばオリゴ(アルキレンオキシド)、またはアリーレン−ジ(オリゴアルキレンオキシド)であり、
【００６０】
それぞれの基は、置換(例えば本明細書で定義した通りのＺで、例えばヒドロキシアルキレンで、例えば−(ＣＨ２)０−６(ＣＨＯＨ)(ＣＨ２)０−６−で)され得るか；または他のこのような置換された部分、例えば、−(ＣＨ２)０−６(ＣＨＣＯ２アルキル)(ＣＨ２)０−６)−を含む−(ＣＨ２)０−６(ＣＨＺ)(ＣＨ２)０−６−であり得るか、または非置換であり得；
【００６１】
Ｚは、直鎖もしくは分枝のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環、炭素環、アリール(例えばフェニル)、アリールオキシ(例えばフェノキシ)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のこのようなアシル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＮＲ'Ｒ"(例えば、−ＮＨ２)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＮ(例えば−ＣＮ)、ＮＯ２、ハロゲン(例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｃ(ハロゲン)３(例えば−ＣＦ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３(ＣＮＨ)ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨＯ、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ'(例えば−ＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ、(例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ(例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＯＨ(例えば−ＯＨ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯＲ'、(ＣＲ'Ｒ")０−３(置換もしくは非置換フェニル)、(ＣＲ'Ｒ")０−３(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯ２Ｒ'(例えば−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ'Ｒ")０−３ＯＲ'、または何れかの天然由来のアミノ酸の側鎖から選択される、置換もしくは非置換部分であり；
【００６２】
別の具体的態様において、Ｚは、直鎖もしくは分枝のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環、炭素環、アリール(例えばフェニル)、アリールオキシ(例えばフェノキシ)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のこのようなアシル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＮＲ'Ｒ"(例えば−ＮＨ２)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＮ(例えば−ＣＮ)、ＮＯ２、ハロゲン(例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｃ(ハロゲン)３(例えば−ＣＦ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＯＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−１０(ＣＮＨ)ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＨＯ、(Ｒ'Ｒ")０−１０Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｈ、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ'(例えば−ＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｈ(例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０Ｓ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ(例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＯＨ(例えば−ＯＨ)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＯＲ'、(ＣＲ'Ｒ")０−１０(置換もしくは非置換のフェニル),(ＣＲ'Ｒ")０−１０(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＣＯ２Ｒ'(例えば−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ'Ｒ")０−１０ＯＲ'、または何れかの天然アミノ酸の側鎖であり；
ここでＲ'およびＲ"は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールであるか、または
Ｒ'とＲ"は、一緒になって、ベンジリデンまたは−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−であり；
ｍとｑは、それぞれ独立して、０から５から選択される整数であり；
【００６３】
式Ｉにおいて、
ｍとｑは、それぞれ独立して、０から４から選択される整数であって、
ｎとｐは、それぞれ独立して、０から４から選択される整数であって、
その結果ｍ＋ｎ＜５であり、ｐ＋ｑ＜５であり；
ここで、ｍもしくはｑの何れかが少なくとも１であり；
そして好ましくはｍとｑは１であり；
式 II において、
ｍは０から６から選択される整数であって、
ｎは０から５から選択される整数であって、
その結果ｍ＋ｎ＜６であり；
式 III において、
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立して、０から３から選択される整数であって、
その結果ｍ＋ｎ＜４、ｐ＋ｑ＜４、そしてｍ＋ｑ＞１(好ましくはｍ＝ｑ＝１)であり；
式 IV および IVb において、
ｍとｎは、それぞれ独立して０から３から選択される整数であって、
ｐとｑは、それぞれ独立して０から４から選択される整数であって、
ｍ＋ｎ＜４、ｐ＋ｑ＜５、そしてｍ＋ｑ＞１(好ましくはｍ＝ｑ＝１)である]の化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
本明細書中の化学構造は、当業者に既知の慣用の基準に従って記載されている。従って、原子価を満たさないで記載されている原子(例えば炭素原子)は、たとえ水素原子が必ずしも明らかに記載されていなくても、水素原子によって原子価が満たされると考えられる。
【００６５】
別の具体的態様において、本発明は、本明細書に記載の新規化合物およびその新規使用方法に関する。該化合物および方法は、本明細書に開示されている式の範囲内であって、かつ上記の米国特許に開示されていない。
【００６６】
上記の式中のＲａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＲｃ２は、好ましくは水素、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシ、またはヒドロキシである。望ましいＲａ１およびＲａ２は、水素、ヒドロキシル、アルキルオキシ(特に低級アルキルオキシ、例えばメトキシ)、アリールオキシ、アシルオキシ、およびアロイルオキシ(すなわちＲ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(ここでＲは脂肪族または芳香族性である))である。
【００６７】
“ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環構造を形成する”というフレーズは、２個のＲａおよびＲｂが、ヘテロ環、例えば下記：
【化９】
｛ここで、ｒは０から４の整数である｝、
【化１０】
｛ここで、ｒは０から２の整数である｝、
【化１１】
｛ここで、ｒは０から６の整数である｝、または
【化１２】
｛ここで、ｒは０から４の整数である｝
の環構造中の２個の窒素原子をつなぐ部分であることを意味する。
【００６８】
本発明の別の具体的態様において、例えば、式IIの化合物において、Ｒａ１およびＲｂ１、またはＲａ２およびＲｂ２は、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香環、または脂肪族環、または単環、または非縮合環である環構造を形成する。
【００６９】
式IIの幾つかの具体的態様において、例えばＲａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＲｃ２は、好ましくは、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、アルキル置換基は、上記で定義したＺの何れかのメンバーであるが、アリール(例えばフェニル)またはアルキルではない。同様に、式IIの特定の具体的態様において、Ｒ１は、置換アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール以外の、上記で定義した通りのＺから選択される部分である。
【００７０】
Ｒ１とＲ２は、好ましくは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８アルケニル、ハロゲン(特に臭素)、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、置換もしくは非置換アミノ、ニトロ、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(特にメトキシ)である。
【００７１】
それぞれのＹは、直接結合であるか、または結合部分(または結合基)であって、少なくとも２つの他の部分に共有結合する基、例えば１つの二価の原子またはオリゴメチレン基であり得る。炭素原子の直鎖である結合部分は、所望により置換され、または不飽和であり得る。
【００７２】
好ましくは結合部分は、分子の残りの部分と比較して比較的小さく、より好ましくは、分子量２５０未満であり、さらにより好ましくは分子量約７５未満である。特に、望ましい結合部分は、−(ＣＨ２)ｎ−｛ここで、ｎは１、２、または３である｝、−ＮＲ'−｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、および−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｅ型およびＺ型共に)、またはそれらの組み合わせである。結合部分はまた、(ＣＲｖＲｗ)ｎ、ＣＲｖＯＲｗ(ＣＲｘＲｙ)ｎ、ＣＲｖＳＨ(ＣＲｘＲｙ)ｎ、ＣＲｖＮＲｗＲｘ(ＣＲｙＲｚ)ｎ、(ＣＲｖＲｗ)ｎＯ(ＣＲｘＲｙ)ｎ｛ここで、それぞれのｎは、独立して、０、１、２、または３の何れかであり、そしてＲｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５分枝もしくは直鎖アルキルまたはアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５分枝もしくは直鎖アルケニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキル、アシル、アリール、またはＣ３−Ｃ８環である｝であり得る。
【００７３】
アミロイド堆積の“阻害”は、アミロイド形成(例えば原繊維形成)の予防もしくは停止、アミロイド症を有する(例えばすでにアミロイド堆積が起こっている)対象におけるさらなるアミロイド堆積の阻害もしくは遅延、およびアミロイド症に罹患している患者においてアミロイド原繊維形成またはアミロイド堆積物の減少もしくは元に戻すことを含む。アミロイド堆積の阻害は、処置されない対象と比較して、または処置前の処置された対象と比較して決定され、例えば糖尿病患者における膵臓機能の、または脳アミロイド症を有する患者(例えばアルツハイマー病もしくは脳アミロイド血管症患者)の場合において認識機能の安定化またはさらなる認識機能の減退の予防(すなわち疾患の進行の予防、遅延、もしくは停止)の、臨床的に測定可能な改善によって決定される。
【００７４】
“アルキル”という用語は、直鎖アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル(イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂肪族環)(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど)、アルキル置換シクロアルキル、およびシクロアルキル置換アルキルを含む、飽和脂肪族を含む。特記しない限り、アルキルという用語は、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素と置き換えられた、酸素、窒素、硫黄、またはリン原子をさらに含み得るアルキルを含む。
【００７５】
特定の具体的態様において、直鎖もしくは分枝鎖のアルキルは、その骨格に、６個以下の(例えば直鎖においてはＣ１−Ｃ６、分枝鎖においてはＣ３−Ｃ６)、より好ましくは４個以下の炭素原子を有する。同様に、望ましいシクロアルキルは、その環構造における３〜８個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造における５個もしくは６個の炭素原子を有する。“Ｃ１−Ｃ６”という用語は、１から６個の炭素原子を含むアルキル基を含む。“アルキレン”は、対応するアルキルから誘導される二価の基である。
【００７６】
さらに、特記しない限り、“アルキル”という用語は、“非置換アルキル”および“置換アルキル”を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素を置換した置換基を有するアルキル部分を言う。該置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。シクロアルキルは、例えば上記の置換基で、さらに置換され得る。
【００７７】
“アリールアルキル”部分は、アリールで置換されたアルキル(例えばフェニルメチル(すなわちベンジル))である。“アルキルアリール”部分は、アルキルで置換されたアリール(例えばｐ−メチルフェニル(すなわちｐ−トリル))である。“ｎ−アルキル”という用語は、直鎖の(すなわち分枝していない)、非置換アルキルを意味する。
【００７８】
“アルケニル”という用語は、長さおよび可能な置換基について上記のアルキルと類似しているが、少なくとも１個の二重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、“アルケニル”という用語は、直鎖のアルケニル(例えばエチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖のアルケニル、シクロアルケニル(脂肪環)(シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなど)、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニルを含む。アルケニルという用語は、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換した酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルケニルを、さらに含み得る。
【００７９】
特定の具体的態様において、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルは、その骨格中に６個以下の炭素原子(例えば直鎖ではＣ２−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６)を有する。同様に、シクロアルケニルは、その環構造中に３から８個の炭素原子を有し得、より好ましくは環構造に５もしくは６個の炭素を有する。Ｃ２−Ｃ６という用語は、２から６個の炭素原子を含むアルケニルを含む。“アルケニレン”は、対応するアルケニル基から誘導される二価の部分である。
【００８０】
さらに、特記しない限り、“アルケニル”という用語は、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素を置換した置換基を有するアルケニル部分を言う。該置換基は、例えば、アルキル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート(およびその低級アルキルエステル)、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【００８１】
“アルキニル”という用語は、長さおよび可能な置換基について上記のアルキルと類似しているが、少なくとも１個の三重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。例えば、“アルキニル”という用語は、直鎖のアルキニル(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル,ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖のアルキニル、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニルを含む。別記しない限り、アルキニルという用語は、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換した酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルキニルをさらに含む。特定の具体的態様において、直鎖もしくは分枝鎖のアルキニルは、その骨格に６個以下の炭素原子(例えば直鎖ではＣ２−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６)を有する。Ｃ２−Ｃ６という用語は、２から６個の炭素原子を含むアルキニルを含む。
“アルキニレン”は、対応するアルキニル基から誘導される二価の部分である。
【００８２】
さらに、特記しない限り、アルキニルという用語は、“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素を置換した置換基を有するアルキニル部分を言う。
該置換基は、例えば、アルキル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ,アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【００８３】
炭素の数は、特記しない限り、本明細書で用いた“低級アルキル”は、上記で定義したアルキルを意味し、その骨格構造に１から５個の炭素原子を有する。“低級アルケニル”および“低級アルキニル”は、例えば２〜５個の炭素原子の長さを有する。
【００８４】
“アシル”という用語は、その炭素原子に、水素(すなわちホルミル)、脂肪族性基(例えばアセチル)、芳香族性基(例えばベンゾイル)などでその炭素原子を介して結合しているカルボニルを言う。“置換アシル”という用語は、１個以上の炭素原子上の１個以上の水素原子が、例えば、アルキル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分によって、置換されているアシルを含む。
【００８５】
“アシルアミノ”という用語は、アミノ部分がアシルに結合している部分を含む。例えば、アシルアミノは、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む。
【００８６】
“アルコキシアルキル”、“アルキルアミノアルキル”、および“チオアルコキシアルキル”という用語は、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換した酸素、窒素、または硫黄原子をさらに含む、上記のアルキルを含む。
【００８７】
“アルコキシ”または“アルキルオキシ”という用語は、酸素原子と共有結合している、置換および非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシを含む。置換アルコキシの例は、ハロゲン化されたアルコキシを含む。
【００８８】
アルコキシは、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分といった基で、置換され得る。ハロゲン置換アルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなど、および過ハロゲン化アルキルオキシを含み、これらに制限されない。
【００８９】
“アミン”または“アミノ”という用語は、窒素原子が少なくとも１個の炭素もしくはヘテロ原子と共有結合している化合物もしくは部分を含む。
“アルキルアミノ”は、窒素が少なくとも１個のアルキルと結合している基を含む。“ジアルキルアミノ”という用語は、窒素原子が少なくとも２個のアルキルと結合している基を含む。
“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”という用語は、窒素が、それぞれ少なくとも１個もしくは２個のアリールと結合している基を含む。
【００９０】
“アルキルアリールアミノ”という用語は、少なくとも１個のアルキルおよび少なくとも１個のアリールと結合しているアミノを言う。
“アルキルアミノアルキル”という用語は、アルキルアミノで置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニルを言う。
“アミド”または“アミノカルボニル”という用語は、カルボニルまたはチオカルボニルの炭素に結合している窒素原子を含む化合物もしくは部分を含む。
【００９１】
“カルボニル”または“カルボキシ”という用語は、酸素原子に二重結合で結合している炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。
“エーテル”または“エーテルの”という用語は、２個の炭素原子に結合している酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、エーテルまたはエーテルの基は、“アルコキシアルキル”を含み、アルコキシで置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニルを言う。
【００９２】
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨ、または−Ｏ−(適切なカウンターイオンを有する)を含む。
“ハロゲン”という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。“過ハロゲン化された”という用語は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子によって置換されている部分を言う。
【００９３】
アリーレンジアルキレンまたはアリーレンジアルキルは、２個の別のアルキレン(同一であっても異なっていてもよい)が結合しており、かつ２個のアルキレンが次いで他の部分と結合しているアリーレンを有する基を含む。アリーレンジアルキレンまたはアリーレンジアルキルの例は、下記：
【化１３】
[式中、それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、そして１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８であり、０＜ｈ＜４である] を含む。
【００９４】
アルキレンジアリーレンは、２個の別のアリーレン(同一であっても異なっていてもよい)が結合しており、かつ２個のアルキレンが次いで別の部分と結合しているアルキレン(またはシクロアルキレン)を有する基を含む。アルキレンジアリーレンの例は、下記：
【化１４】
[式中、それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、１＜ｙ＜１０(好ましくは１＜ｙ＜４)であり、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８であり、０＜ｈ＜４であり、そして０＜ｉ＜４である] を含む。
【００９５】
ヘテロアリーレンジアルキレンまたはヘテロアリーレンジアルキルは、２個の別のアルキレン(同一であっても異なっていてもよい)と結合しており、そして２個のアルキレンが順に別の部分で結合している、ヘテロアリーレンを有する基を含む。
【００９６】
ヘテロアリーレンジアルキレンまたはヘテロアリーレンジアルキルの例は、下記：
【化１５】
[式中、０＜ｈ＜３であり、そして０＜ｉ＜３であり、そしてＸ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、Ｏ、またはＳであり、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８である]、または
【化１６】
[式中、０＜ｈ＜２であり、そしてＸ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、Ｏ、またはＳであり、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８である]、または
【化１７】
[式中、０＜ｈ＜３であり、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８である]、または
【化１８】
[式中、０＜ｈ＜２である]を含む。ここで、それぞれ、Ｒは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、１＜ｆ＜８であり、１＜ｇ＜８であり、そしてｈおよびｉは示された通りである。
【００９７】
アリーレンは、少なくとも２カ所で他の置換基と共有結合可能な芳香族性の基であり、下記：
【化１９】
[式中、それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、そして０＜h＜４である]の例を含み、例えば
【化２０】
である。
【００９８】
ヘテロアリーレンは、少なくとも２つの部分を介して別の置換基と共有結合し得るヘテロ芳香族性の基であり、下記の例：
【化２１】
[式中、０＜ｈ＜３であり、そして０＜ｉ＜３であり、そしてＸ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、Ｏ、またはＳである]、または
【化２２】
[式中、０＜ｈ＜２であり、そしてＸ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、Ｏ、またはＳである]、または
【化２３】
[式中、０＜ｈ＜３である]、または
【化２４】
[式中、０＜ｈ＜２である]を含む。
ここで、それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義された基から選択され、そしてｈおよびｉは、示された通りである。例えば、Ｒは、下記の基である。
【化２５】
【００９９】
同様に、本発明は、下記：
【化２６】
[式中、Ｘ＝ＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである}、Ｏ、またはＳであり、
０＜ｆ＜８であり、
０＜ｇ＜８であり、そして
それぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)であるか、または上記のＺで定義した基から選択される]のヘテロアリーレンに関する。
【０１００】
一般的に、“アリール”という用語は、０から４個のヘテロ原子を含み得る５員環および６員環の単環式芳香族性基を含む基を含み、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどから誘導される基を含む。
【０１０１】
さらに、“アリール”という用語は、多環式アリールを含み、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンから誘導される基を含む。
環構造中にヘテロ原子を有するアリールは、また“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”、または“ヘテロ芳香族”と呼ばれ得る。
【０１０２】
芳香環は、上記で定義した通りの置換基で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばトリル)、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキル アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分で、１個以上の環の位置で置換され得る。
【０１０３】
アリールはまた、脂環式環 または芳香族性ではないヘテロ環式環と、縮合または架橋し、多環式環(例えばテトラリン)を形成し得る。
“ヘテロ環式”または“ヘテロ環”という用語は、ヘテロアリール、およびヘテロ原子または炭素ではない原子を組み込んで形成される何れかの環を含む。該環は、飽和であっても不飽和であってもよく、１個以上の二重結合を含み得る。望ましいヘテロ環の基の例は、ピリジル、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、およびインドリルを含む。“ヘテロ原子”という用語は、炭素もしくは水素以外の何れかの原子を含む。望ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、およびリンである。
【０１０４】
“アリーレン”は、アリールから誘導される二価の部分である。
オリゴエーテル性の基、例えばオリゴ(アルキレンオキシド)は、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、および−[(ＣＲ２)ｓＯ]ｔ(ＣＲ２)ｓ−｛ここで、１＜ｔ＜６であり、そして１＜ｓ＜６であり、そしてそれぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)、または上記のＺで定義した基から選択される｝を含むその短鎖のアナログを含む。
【０１０５】
アリーレン−ジ(オリゴアルキレンオキシド)は、それに結合している２個のオリゴアルキレンオキシド(順に別の部分に結合している)を有するアリールであり、下記の例：
【化２７】
[式中、“アリール”は、アリーレン部分であり、１＜ｔ＜６であり、０＜ｓ＜６であり、そしてそれぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)、または上記のＺで定義した基から選択される]を含む。望ましいアリーレン−ジ(オリゴアルキレンオキシド)は、
【化２８】
[式中、１＜ｔ＜６であり、０＜ｓ＜６であり、０＜ｈ＜４であり、そしてそれぞれのＲは、独立して、水素(望ましい)、または上記のＺで定義した基から選択される]を含む。
【０１０６】
“置換された”という用語は、その部分が、該分子がその意図された機能を有し得る、水素以外の部分に存在する置換基を有することを意味する。置換基の例は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくは Ｃ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環、炭素環、アリール(例えばフェニル)、アリールオキシ(例えばフェノキシ)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルから選択される部分、または他のこのようなアシル、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＮＲ'Ｒ"(例えば−ＮＨ２)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＮ(例えば−ＣＮ)、ＮＯ２、ハロゲン(例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｃ(ハロゲン)３(例えば−ＣＦ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３(ＣＮＨ)ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ'Ｒ"、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＨＯ、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ'(例えば−ＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ(例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｓ(ＣＲ'Ｒ")０−３Ｈ(例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＯＨ(例えば−ＯＨ)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯＲ'、(ＣＲ'Ｒ")０−３(置換もしくは非置換フェニル)、(ＣＲ'Ｒ")０−３(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ'Ｒ")０−３ＣＯ２Ｒ'(例えば−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ'Ｒ")０−３ＯＲ'、または何れかの天然アミノ酸の側鎖
｛ここでＲ'およびＲ"は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールであるか、または
Ｒ'とＲ"は、一緒になって、ベンジリデンまたは−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−である｝から選択される部分を含む。
好ましくは、置換基は、本発明の化合物の意図した機能を行う能力を、例えばアミロイド堆積物の形成を阻害する能力を強める。
【０１０７】
本発明の化合物において、ｍ＝１であり、そしてｎ＝０、１、または２であることが望ましい。式Ｉの化合物において、好ましくはｐ＝０、１、または２、そしてｑ＝１である。式Ｉに記載の分子は対称であり、従ってＲａ１＝Ｒａ２、Ｒｂ１＝Ｒｂ２、Ｒｃ１＝Ｒｃ２、ｍ＝ｑ、ｎ＝ｐ、そしてＹ１＝Ｙ２である。同様に、式Ｉの分子において、Ｒ１＝Ｒ２であり、そしてＸ１＝Ｘ２であることが望ましい。
【０１０８】
本発明の望ましい化合物の１つのグループは、式Ia：
【化２９】
[式中、Ｍは、
【化３０】
であり；
望ましい態様において、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲａ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ３アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２はＨであり；
Ｒｈ１はＨであり；そして
Ｒｈ２は、ＯＣＨ３、またはＯ(Ｃ６Ｈ４)Ｒ｛式中、ＲはＨまたは低級−アルキルである｝であり；そして
Ｘは、Ｏ、ＮＲ'｛式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキル、またはアリールである｝、またはＳである]の化合物である。
【０１０９】
望ましい式 Ia の化合物の別のグループにおいて、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−直鎖飽和アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、−(低級アルキル)−ＯＨであり；そして
Ｒｈ１とＲｈ２は、それぞれＨである。Ｒｃ１とＲｃ２の“低級アルキル”は、好ましくはエチレンである。
【０１１０】
式 Ia の望ましい化合物のさらに別のグループにおいて、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になってＣ４−アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、Ｈ(望ましい)、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルであり；
Ｒｈ１とＲｈ２は、独立して、Ｈ(望ましい)、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリールアルコキシからなる群から選択される。
【０１１１】
式 Ia の望ましい化合物のいっそう別のグループにおいて、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、Ｈであり；
Ｒｃ１とＲｃ２は、イソプロピル、または−(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２であり；そして
Ｒｈ１とＲｈ２はＨである。
【０１１２】
式 Ia の望ましい化合物のさらなるグループにおいて、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、フェニレン｛所望により３個までの−ＣＯＮＨＲｄＮＲｅＲｆ (式中、Ｒｄは低級アルキルであり；そしてＲｅとＲｆは、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルからなる群から選択される) で置換されている｝を表し；そしてＲｃ１、Ｒｃ２、Ｒｈ１、およびＲｈ２は、Ｈである。
式 Ia の特に望ましい化合物は、ＨであるＲｈ１、Ｒｈ２、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｂ２、およびＲｃ２、およびヒドロキシまたはメトキシであるＲａ１とＲａ２を有する。
【０１１３】
望ましい化合物の別のグループは、式 Ib：
【化３１】
[式中、Ｍは、
【化３２】
であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ'｛式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝、またはＳであり；
Ｒｈ１とＲｈ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アミノアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、またはオキシアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、またはハロゲンからなる群から選択され；そして
それぞれのＲａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、またはアルキルアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表し；そして
それぞれのＲｃ１とＲｃ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールである]の化合物である。
【０１１４】
望ましい化合物の別のグループは、式 Ic：
【化３３】
[式中、Ｍは、
【化３４】
であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ'｛式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、およびＲｃ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒａ１とＲａ２は−ＯＹであるか、またはＲａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、
【化３５】
｛式中、Ｒ５は、
【化３６】
(ここで、Ｙは、Ｈまたは低級アルキルである)である｝を表し；
それぞれのＸ１とＸ２は、−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは０から２の整数である)であり；そして
Ｒｈ１とＲｈ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、またはオキシアリールアルキルからなる群から選択される]の化合物である。
【０１１５】
望ましい化合物のさらに別のグループは、式 Ic：
[式中、Ｍは−(ＣＨ２)ｎ−｛式中、ｎは２から１６(または２から１２、または２から１０)の整数である｝であり；
それぞれのＸ１とＸ２はＯ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２はＨであるか、または
Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、−(ＣＨ２)ｍ−｛式中、ｍは２、３、または４である｝であり；
それぞれのＲ１とＲ２は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、またはＮＨ２であり；
Ｒｃ１とＲｃ２は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である]の化合物である。別の具体的態様において、Ｘ１がＯまたはＳである場合、Ｒ１とＲｃ１の両者はＨではあり得ず；
そしてＸ２がＯまたはＳである場合、Ｒ２とＲｃ２の両者はＨではあり得ない。
【０１１６】
望ましい化合物の別のグループは、式 Id：
【化３７】
[式中、それぞれのＲａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールからなる群から選択されるか、
またはＲａ１とＲｂ１の２つは一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ１０アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；そして
Ｒ'は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールである]の化合物である。
【０１１７】
望ましい化合物の別のグループは、式 Ie：
【化３８】
[式中、Ｍは、アルキレン(例えばＣ２−Ｃ１６)であり；そして
Ｘ１とＸ２は、酸素である]の化合物である。
望ましい式 Ie の別のグループにおいて、Ｒａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−直鎖飽和アルキレンを表し；Ｒｃ１とＲｃ２はＨである。
【０１１８】
本発明の望ましい化合物の別のグループは、式 IIa：
【化３９】
[式中、Ｅは、
【化４０】
であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、およびＲ１は、上記で定義した通りであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｙ２は、好ましくはＯ、ＮＨ、Ｓ、置換もしくは非置換メチレンであるか、または直接結合であり；
Ｚは、水素原子であり得るか、またはＺは、好ましくはアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換アミノ、ニトロ、スルホ、またはハロゲンであり得；
Ｒａ１、Ｒｂ１、およびＲｃ１は、独立して、水素、低級アルキル、芳香族性、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；そして
Ｂは、直接結合、または１から１６個の炭素原子を含む置換もしくは非置換アルキレンであるか、またはビフェニレンであるか、またはビフェニレン−アルキレンの組み合わせであるか、−[(ＣＨ２)ｎＯ]ｍ(ＣＨ２)ｎ−｛式中、ｍは１から６であり、そしてｎは２から６である｝であるか、またはヘテロ環である]の化合物である。
【０１１９】
式 IIb の化合物はまた、本発明中、
【化４１】
[式中、ｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
Ｒ＝水素、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアリールオキシである]である。
【０１２０】
望ましい化合物の別のグループは、式 IIIa：
【化４２】
[式中、Ｍは、
【化４３】
であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ'｛式中、Ｒ'は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリールである｝であり；
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルからなる群から選択されるか、またはＲａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを表すか、またはＲａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、
【化４４】
｛式中、ｎは、１から３の数であり、そしてＲ１０は、Ｈ、または−ＣＯＮＨＲ１１ＮＲ１５Ｒ１６(ここでＲ１１は低級アルキルであり、そしてＲ１５とＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される)である｝であり；そして
Ｒｃ１とＲｃ２は、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルであり；
そしてＲｈ１とＲｈ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはオキシアリールアルキルからなる群から選択される]の化合物である。
【０１２１】
望ましい化合物のさらに別のグループは、式 IIIb:
【化４５】
[式中、Ｒａ１とＲｂ１のペア、およびＲａ２とＲｂ２のペアは、一緒になって、それぞれ−(ＣＨ２)ｍ−(式中、ｍは、２から４である)を表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；そして
Ｍ(低級アルキルで置換されていてもよい)は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される]の化合物である。
【０１２２】
望ましい化合物の別のグループは、式 IIIc：
【化４６】
[式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈまたは−ＣＯＮＨＲ５ＮＲ６Ｒ７｛式中、Ｒ５は、低級アルキルであり、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される｝であり；
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、およびＲｂ２は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールからなる群から選択されるか、またはＲａ１とＲｂ１は一緒になって、またはＲａ２とＲｂ２は一緒になって、Ｃ２−Ｃ１０アルキレンを表し；
Ｒｃ１とＲｃ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
Ｒｃ３とＲｃ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル,アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；そして
Ｒ'は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはハロゲンである]の化合物である。
【０１２３】
別の具体的態様において、本発明は、アミロイド関連疾患を処置するための本明細書中の何れかの式の化合物を含む医薬組成物、および該医薬組成物の製造方法に関する。
【０１２４】
本発明の化合物は、in vivo で適切な分布を確実にするよう製剤化され得る。例えば、血液−脳関門(ＢＢＢ)は、多くの親水性の高い化合物を排除する。より親水性の本発明の治療化合物を確かにＢＢＢを通過させるためには、それらは、例えばリポソーム中に製剤化され得る。リポソームの製造方法については、例えば米国特許第 4, 522,811 号; 5,374,548 号; および 5,399,331 号を参照のこと。リポソームは、特定の細胞もしくは器官に選択的に輸送される１個以上の部分(“標的部分”)を含み、それによって標的化薬物送達を遂行し得る (例えば V. V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685 を参照のこと)。
【０１２５】
標的部分の例は、
葉酸塩またはビオチン (例えば米国特許第 5,416,016 号, Low et al.参照)；
マンノシド (Umezawa et al. (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1038)；
抗体 (P. G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357 :140 ; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother.39 :180)；
界面活性蛋白質Ａ受容体 (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233: 134)；
ｇｐ１２０ (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269: 9090); また K.Keinanen ; M. L.Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346: 123; J.J. Killion; I. J.Fidler (1994) Immunomethods 4: 273 を参照のこと)
を含む。望ましい具体的態様において、本発明の治療化合物は、リポソーム中に製剤化され、より望ましい具体的態様において、リポソームは、標的部分を含む。
【０１２６】
確かに本発明の化合物をＢＢＢに通過させるために、それらはＢＢＢ輸送ベクターと結合され得る (ＢＢＢ輸送ベクターとメカニズムのレビューについては Bickel, et al., Adv. Drug Delivery Reviews, vol. 46, pp. 247-279, 2001 を参照のこと)。輸送ベクターの例は、カチオン化されたアルブミン、またはトランスフェリン受容体に対するＯＸ２６モノクローナル抗体を含む。これらの蛋白質は、それぞれ、ＢＢＢを通して吸収介在および受容体介在の経細胞輸送を行う。
【０１２７】
脳への受容体介在輸送システムを標的とした別のＢＢＢ輸送ベクターの例は、インシュリン、インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−II)、アンジオテンシン II、心房および脳ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ、ＢＮＰ)、インターロイキン Ｉ(ＩＬ−１)、およびトランスフェリンなどの因子を含む。これらの因子と結合する受容体に対するモノクローナル抗体はまた、ＢＢＢ輸送ベクターとして用いられ得る。吸収介在経細胞輸送におけるＢＢＢ輸送ベクター標的メカニズムは、例えばポリリジン、カチオン化されたアルブミン、またはカチオン化された免疫グロブリンと結合した、カチオン化されたＬＤＬ、アルブミン、または西洋ワサビ ペルオキシダーゼなどのカチオン性部分を含む。ダイノルフィン・アナログ Ｅ−２０７８、およびＡＣＴＨアナログ エビラチドなどの小さい塩基性オリゴペプチドは、吸収介在経細胞輸送を介して脳に渡し得、そして可能性のある輸送ベクターである。
【０１２８】
別のＢＢＢ輸送ベクターは、脳へ栄養を輸送するためのシステムを標的とする。このようなＢＢＢ輸送ベクターの例は、ヘキソース部分を含み、例えばグルコース、モノカルボン酸(例えば乳酸)、天然のアミノ酸(例えばフェニルアラニン)、アミン(例えばコリン)、塩基性アミノ酸(例えばアルギニン)、ヌクレオシド(例えばアデノシン)、プリン塩基(例えばアデニン)、および甲状腺ホルモン(例えばトリヨードチリジン(thyridine))を含む。栄養トランスポーターの細胞外ドメインに対する抗体はまた、輸送ベクターとして用いられ得る。別の可能性のあるベクターは、アンジオテンシン II およびＡＮＰを含む。これらはＢＢＢ透過性を制御することに関与し得る。
【０１２９】
幾つかの場合において、治療化合物を輸送ベクターに結合する結合は、生物学的に活性な化合物を遊離させるために脳への輸送の後切断され得る。リンカーの例は、ジスルフィド結合、エステルをベースとした結合、チオエーテル結合、アミド結合、酸に不安定な結合、およびシッフ塩基結合を含む。アビジン／ビオチン・リンカー(ここでアビジンはＢＢＢ薬物輸送ベクターに共有結合している)もまた、用いられ得る。アビジンそれ自身が、薬物輸送ベクターであり得る。
【０１３０】
治療化合物を非経腸投与以外によって投与するために、本化合物を、その不活性化を妨げる物質で、コートするか、またはそれと共に投与する必要があり得る。例えば、治療化合物を、適切な担体(例えばリポソーム)または希釈剤中で、対象に投与し得る。薬学的に許容される希釈剤は、食塩水および水性緩衝溶液を含む。リポソームは、水中油中水型ＣＧＦ乳液、および慣用のリポソームを含む(Strejan et al. (1984) J. Neuroimmunol. 7: 27)。
【０１３１】
治療化合物はまた、非経腸で、腹腔内で、脊髄内で、または脳内で投与され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で、および油中で製造され得る。保存および使用の通常条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を妨げるために保存料を含み得る。
【０１３２】
注射可能な使用に適切な医薬組成物は、滅菌処理された水溶液(水に可溶な場合)または分散液、および滅菌処理された注射可能な溶液もしくは懸濁液を即時に製造するための滅菌処理された粉末を含む。全ての場合において、組成物は、滅菌処理されていなければならず、かつ容易に注射器に充填され得る程度の流体でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、かつバクテリアおよび真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。
【０１３３】
賦形剤は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレン グリコール、および液体ポリエチレン グリコールなど)、その適切な混合物、およびベジタブル・オイルを含む、溶媒もしくは分散液の媒体であり得る。コーティング(例えばレシチン)の使用によって、分散液の場合は、求められる粒子サイズの保持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を保持し得る。微生物の作用からの保護は、様々な抗微生物剤および抗菌剤(例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど)によって達成され得る。多くの場合において、組成物中に、等張剤(例えば糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール(例えばマンニトールおよびソルビトール))を含むことが望ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅らせる薬剤(例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンなど)を含むことによって、達成され得る。
【０１３４】
適切な注射可能な溶液は、適切な溶媒中で、求められる量の治療化合物を、上記で列挙した成分の１つもしくはその組み合わせと組み合わせ、その後必要であれば滅菌濾過することによって製造され得る。一般的に、上記で列挙した基本的な分散液媒体および求められる他の成分を含む、滅菌された賦形剤と治療化合物を組み合わせることによって製造される。滅菌処理された注射可能な溶液を製造するための滅菌処理された粉末の場合において、望ましい製造方法は、活性成分(すなわち治療化合物)に加えて何れかのさらなる望ましい成分の粉末を、その前述の滅菌濾過した溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１３５】
治療化合物は、例えば不活性な希釈剤または吸収可能な食用担体と共に、経口で投与され得る。治療化合物および他の成分はまた、硬もしくは軟ゼラチンカプセル中に封入され得、錠剤に打錠され得、または対象の食事に直接混合され得る。経口治療投与において、治療化合物は、賦形剤と組み合わせられ得、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハーなどの形態で用いられ得る。組成物中の治療化合物のパーセンテージおよび製造法は、当然に変化させ得る。該治療有用組成物中の治療化合物の量は、適切な投与を得る量である。
【０１３６】
投与を容易にするために、そして投与の均一化のために、単位投与系中の非経腸の組成物を製剤化することが特に有益である。本明細書中で用いられる単位投与形は、処置される対象に１つの投与形として適切な物理学的に別個の単位を言い、ここで、それぞれの単位は、必要な薬学的賦形剤と組み合わせて、望ましい治療効果を生じるよう計算された治療化合物を、前もって定められた量で含む。本発明の単位投与形に対する詳細は、
(ａ)治療化合物および達成されるべき特定の治療効果の独特の性質；および
(ｂ)対象におけるアミロイド堆積の処置のための治療化合物の混合の分野に固有の制限；
に従い、またそれに直接依存する。
【０１３７】
本発明は、従って、エアゾール、経口および非経腸の投与のための、薬学的に許容される担体中の、本明細書中で記載の式の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)を含む医薬製剤を含む。また、本発明は、凍結乾燥されており、かつ、静脈内、筋肉内、または皮下注射による投与のための薬学的に許容される製剤を形成するよう再構成され得る該化合物またはその塩を含む。投与はまた、皮内であっても経皮であってもよい。
【０１３８】
本発明に従って、本明細書で記載の式の化合物およびその薬学的に許容される塩を、固体として経口もしくは吸入によって投与され得るか、または溶液、懸濁液、もしくは乳液として、筋肉内にまたは静脈内に投与され得る。あるいは、本化合物またはその塩は、吸入によって、リポソーム懸濁液として、静脈内でまたは筋肉内で、投与され得る。
【０１３９】
エアゾール製剤として吸入によって投与するのに適切な医薬製剤をまた提供する。これらの製剤は、本明細書中の何れかの式の望ましい化合物またはその塩の溶液もしくは懸濁液、または本化合物または塩の複数の固体粒子を含む。望ましい製剤は、小さいチャンバー中に入れられ、霧状にされ得る。霧状化は、本化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成するために、圧縮空気または超音波エネルギーによって達成され得る。液滴または固体粒子は、約０.５から約５ミクロンの範囲の粒子サイズを有するべきである。固体粒子は、本明細書中に記載された何れかの式の固体の化合物もしくはその塩を、当業界で周知の何れかの適切な方法で、例えば微細化によって、加工することによって得られる。最も好ましくは、固体粒子または液滴のサイズは、約１から約２ミクロンである。この点において、市販のネブライザーは、この目的を達成するために利用可能である。
【０１４０】
好ましくは、エアゾールとして投与するのに適切な医薬製剤が液体の形態である場合、製剤は、水に可溶な 本明細書中に記載された何れかの式の化合物またはその塩を、水を含む担体に含む。霧状化にかけた場合に、望ましいサイズ範囲の液滴の形成をもたらすのに十分な程製剤の表面張力を減少させる界面活性剤が存在し得る。
【０１４１】
活性な化合物は、対象において、アミロイド堆積を阻害するのに十分な治療上効果的な量で投与される。“治療上効果的な量”は、処置しない対象と比較して、好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、いっそうより好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも約８０％まで、少なくともアミロイド堆積を阻害する。アルツハイマー病の患者の場合において、“治療上効果的な”量は、認識機能を安定化するか、またはさらなる認識機能の減少を妨げる(すなわち疾患の進行を妨げる、遅らせる、または止める)。
【０１４２】
化合物のアミロイド堆積を阻害する能力は、ヒトの疾患においてアミロイド堆積を阻害するのに有効であると予測され得る動物モデル系で、例えばヒトのＡＰＰを発現するトランスジェニック・マウスで、またはＡβ堆積が見られる他の関連の動物モデルで評価され得る。同様に、化合物のモデル系における認識障害を予防するまたは減少させる能力は、ヒトに有効であり得る。あるいは、化合物の能力は、in vitro でアミロイド原繊維の形成を阻害する化合物の能力を試験することによって、例えばＴｈＴ、ＣＤ、またはＥＭアッセイを含む、本明細書中で記載されている原繊維形成アッセイを用いて、評価され得る。アミロイド原繊維への化合物の結合もまた、本明細書中で記載したように、ＭＳアッセイを用いて測定され得る。
【０１４３】
本発明は、また、本明細書で開示した式の化合物のプロドラッグに関する。プロドラッグは、in vivo で活性な形態に変換される化合物である (例えば R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, Chp. 8 を参照のこと)。プロドラッグは、体内分布を変えるために (例えばプロテアーゼの反応部位を典型的に入らない化合物とする)、または特定の化合物の薬物動態学的性質を変えるために用いられ得る。例えば、カルボン酸基は、例えばメチル基またはエチル基でエステル化され、エステルを得る。該エステルを対象に投与した場合、エステルは、酵素で、または酵素以外で、還元的に、酸化的に、または加水分解的に切断され、アニオン性の基を示す。アニオン性の基は、その後分解して活性な化合物を得る中間体化合物を示すよう切断される部分(例えばアシルオキシメチル エステル)でエステル化され得る。プロドラッグ部分は、エステラーゼによって、またはカルボン酸への他のメカニズムによって、in vivo で代謝され得る。
【０１４４】
プロドラッグおよびその使用の例は、当業界で周知である (例えば Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19 を参照のこと)。プロドラッグは、該化合物の最終的な単離および精製の間にそのままで、または、別に、精製されたその遊離酸の形態の化合物を、適切な誘導化剤と反応させることによって製造され得る。カルボン酸は、触媒の存在下で、アルコールで処理することによって、エステルに変換され得る。
【０１４５】
切断可能なカルボン酸プロドラッグ部分の例は、置換および非置換の、分枝もしくは分枝ではない低級アルキル エステル部分(例えばエチル エステル、プロピル エステル、ブチル エステル、ペンチル エステル、シクロペンチル エステル、ヘキシル エステル、シクロヘキシル エステル)、低級アルケニル エステル、ジ低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル(例えばジメチルアミノエチル エステル)、アシルアミノ 低級アルキル エステル、アシルオキシ 低級アルキル エステル(例えばピバロイルオキシメチル エステル)、アリール エステル (フェニル エステル)、アリール−低級アルキルエステル(例えばベンジル エステル)、置換された(例えばメチル、ハロ、またはメトキシ置換基で置換された)アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキル アミド、ジ低級アルキル アミド、およびヒドロキシ アミドを含む。
【０１４６】
本発明の幾つかの化合物の構造は、立体異性の炭素原子を含むことについて言及する。このような不斉から生じる異性体(例えば全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー)は、別記しない限り、本発明の範囲に含まれると解されるべきである。明記しない限り、何れのキラルの炭素中心も、(Ｒ)もしくは(Ｓ)−立体化学の何れかであり得る。このような異性体は、古典的な分離方法によって、および立体学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得られる。さらに、アルケンは、適切であれば、ＥもしくはＺ−幾何異性体の何れも含み得る。
【０１４７】
本発明の化合物の特定の具体的態様において、塩基性官能基(例えばアミノもしくはアルキルアミノ)を含み得、従って、薬学的に許容される酸と、薬学的に許容される塩を形成し得る。“薬学的に許容される塩”という用語は、この態様において、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機および有機酸付加塩を言う。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にそのままで、または、別に、精製した遊離塩基の形態の本発明の化合物を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させることによって、製造され得る。
【０１４８】
代表的な塩は、ハロゲン化水素塩(臭化水素酸塩および塩酸塩)、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩(napthylate)、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、およびラウリル硫酸塩などを含む(例えば Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm, Sci. 66: 1-19 を参照のこと)。
【０１４９】
別の場合において、本発明の化合物は、１個以上の酸性の官能基を含み得、従って、薬学的に許容される塩基と、薬学的に許容される塩を形成し得る。“薬学的に許容される塩”という用語は、これらの例において、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機および有機塩基付加塩を言う。
【０１５０】
これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製の際にそのままで、または、別に、精製された遊離酸の形態の化合物を、適切な塩基と、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物塩、炭酸塩、または重炭酸塩と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって製造され得る。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【０１５１】
当業者は、それ以上の慣例の実験を用いることなく、または本明細書中で記載した特定の具体的態様および方法における多くの均等物を認識するまたは確かめ得る。該均等物は、下記の請求の範囲に含まれることが意図されている。本明細書で引用した全ての特許、特許明細書、および文献は、その全体が、言及することによって、明らかに組み込まれている。本発明は、さらに下記の実施例(これに制限されると考えるべきではない)によって例示される。
【実施例】
【０１５２】
本発明のアミジン化合物の合成は、米国特許第 5,428,051号、4,963,589号、5,202,320号、5,935,982号、5,521,189号、5,686,456号、5,627,184号、5,622,955号、5,606,058号、5,668,167号、5,667,975号、6,025,398号、6,214,883号、5,817,687号、5,792,782号、5,939,440号、6,017,941号、5,972,969号、6,046,226号、6,294,565(B1)号、6,156,779号、6,326,395号、6,008,247号、6,127,554号、6,172,104号、4,940,723号、5,206,236号、5,843,980号、4,933,347号、5,668,166号、5,817,686号、5,723,495号、4,619,942号、5,792,782号、5,639,755号、5,643,935号、5,602,172号、5,594,138号、および 5,578,631号に記載されている。化合物の多くはまた、Sigma-Aldrich Co. (Milwaukee, USA) から購入され得る。本化合物はまた、当分野の認識されている技術に従って合成され得る。
【０１５３】
試験化合物を、商業的ソースから購入し、または合成し、チオフラビン Ｔ 蛍光アッセイ(“ＴｈＴアッセイ”)によってスクリーニングした。あるいは、円二色性(“ＣＤ”)、電子顕微鏡(“ＥＭ”)、または質量分析(“ＭＳ”)アッセイによって、試験化合物をスクリーニングした。ＭＳアッセイは、化合物がアミロイド蛋白質に結合する能力についてデータを示し、一方ＴｈＴ、ＥＭ、およびＣＤアッセイは、原繊維形成の阻害についてデータを示す。
【０１５４】
原繊維形成におけるチオフラビン Ｔ 蛍光アッセイは、蛍光色素であるチオフラビン Ｔが原繊維に特異的に結合し、凝集していないＡβペプチドに結合しないという原理に基づいている(LeVine III, H., 1993, Protein Science 2:404-410)。結合の後に、チオフラビン Ｔは、容易に検出し得る特徴的な蛍光を発する (Naiki, H., et al. , 1996, Lab. Invest. 74: 374-383)。色素は、全てのアミロイドの共通の構造モチーフである重なった交差状−βプリーツシートと相互作用すると考えられている (LeVine III, H., 1995, Amyloid: Int. J.Exp. Clin Invest. 2: 1.6)。チオフラビン Ｔは、Ａβペプチドおよび他のアミロイド蛋白質の原繊維形成に対する化合物の効果をアッセイするために広く用いられる(Bronfman, P. C., et al. , 1995, Neuroscience Lett. 218:201-203)。このアッセイにおいて、試験化合物は、５μＭ チオフラビン Ｔ、０.０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０.０２Ｍ アセテート／０.１５Ｍ ＮａＣｌ／０.００５％ アジド(ｐＨ ７.４０)を含む、Ａβ(１−４０) (２０μＭ)またはＩＡＰＰ(１０μＭ)の溶液と共に、密封した 384 well microplate 中で、３７℃でインキュベートする。測定(励起 ４３０nm／放出 ４８５nm)は、microplate fluorescence reader で、様々な時間間隔で行う。蛍光の増大は、図に例示したように、アミロイドもしくはアミロイド生成における中間体の発現を意味する(一般的に、ＴｈＴの蛍光が原繊維に結合した際により大きくなるために、原繊維形成を阻害する化合物はアッセイの蛍光がより低い)。
【０１５５】
プロトコル：Ａβペプチド：Ａβ(１−４０) 純度９５％(American Peptide Company, Inc, Sunnyvale, Cal. USA)を、トリフルオロ酢酸中で脱凝集させ、０.０２μｍフィルター(Whatman Anotop 25 plus, ０.０２μｍ, カタログ番号 6809 4102)で、ヘキサフルオロイソプロパノール(ＨＦＩＰ)中で濾過する。ＨＦＩＰ中６００μＭのＡβ(１−４０)またはＩＡＰＰの溶液を−８０℃で保存する。アッセイ混合物：混合物を、the 384 well microplate (Corning Costar cat. 3705)に添加した際に合わされる２つの溶液として調製する。
ｉ)溶液Ａは、０.０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０.０２Ｍ アセテート／０.１５Ｍ ＮａＣｌ／０.０１％ アジド(ｐＨ ７.４０)中の試験化合物または緩衝液のみ(コントロール)からなる。
ii)溶液Ｂは、０.０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０.０２Ｍ アセテート／０.１５Ｍ ＮａＣｌ(ｐＨ ７.４０)中の、Ａβ(１−４０) ４０μＭ、またはＩＡＰＰ ２０μＭ、チオフラビン Ｔ １０ｍＭからなる。この溶液は、窒素下でＡβを乾燥し、次に０.０４ＭのＴｒｉｓ塩基中でこれを１５分間超音波処理して再度懸濁することによって調製する。等体積の０.３Ｍ ＮａＣｌを含む０.０４Ｍ 酢酸を加え、溶液を７.４０±０.０２に調節する。少量の２０ｍＭ チオフラビン Ｔを溶液に加え、最終濃度５μＭのチオフラビン Ｔを得る。
iii)マイクロプレートに４０μＬの溶液Ａを入れ、次に４０μＬの溶液Ｂを入れ、０.０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０.０２Ｍ アセテート／０.１５Ｍ ＮａＣｌ／０.００５％ アジド(ｐＨ ７.４０)中の、最終濃度２０μＭ Ａβ(１−４０)または１０μＭ ＩＡＰＰ、５μＭ チオフラビン Ｔ、および示された濃度の試験化合物を得る。
【０１５６】
プレートを密封し、microplate fluorescence reader にかけた。蛍光測定分析：The HTS-7000 Bio Assay Reader, Perkin Elmer を用いて、約１日の速度論的測定を行った。測定は、１５分間隔で、それぞれの測定の前に１分間振盪して行った。Bandpassフィルターを用いた(励起 430nm, 放出 485mm)。
【０１５７】
同様に、電子顕微鏡(“ＥＭ”)アッセイにおいて、それぞれの試料を１分間超音波処理し、試験前に大きな塊を壊した。試料(５μｌのアリコート)を、新たに切り出した雲母上に置いて空気乾燥した。雲母を Balzers High-vacuum, Freeze-Etch Unit (model 301) 中に置き、白金で陰を作り(３０°の角度で)、そして炭素フィルムでコートした。レプリカを浮かせることによって雲母から除き、３００メッシュの銅網に移した。試料を Joel 2000 FX transmission electron microscope を用いて試験した。
【０１５８】
円二色(“ＣＤ”)アッセイにおいて、試料を、光路長０.１cmの石英キュベットに移し、Jasco J-715 spectropolarimeter を用いてＣＤスキャンを行った。測定を、３７℃で、１９０から２４０nmの間で、解像度０.１nmで、そしてバンド幅１nmで行った。
【０１５９】
質量分析(“ＭＳ”)において、試料を、２０％のエタノール、２００μＭの試験化合物、および２０μＭの可溶化されたＡβ４０を含む水溶液として製造した。それぞれの試料のｐＨの値を、０.１％の水性水酸化ナトリウムを添加することによって、７.４(±０.２)に調節した。次に溶液を、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって、Waters ZQ 4000 massspectrometer を用いて分析した。試料を、２５μｌ／分の流速で、２時間以内で、直接注入によって導入した。全ての分析において、ソースの温度を７０℃に保ち、コーンの電圧を２０Ｖとした。データを Masslynx 3.5 software を用いて加工した。ＭＳアッセイは、化合物がＡβに結合する能力についてのデータを示し、一方ＴｈＴ、ＥＭ、およびＣＤアッセイは、原繊維形成の阻害についてのデータを示す。
【０１６０】
幾つかの本発明の選択された化合物を以下の表２に示す。特定の塩(例えば塩酸塩)を描くが、遊離塩基および他の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。
【０１６１】
表２：可溶性Ａβアッセイにおける本発明の幾つかの化合物の構造および活性
【表２】
【０１６２】
【表３】
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
【表６】
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
【表８】
【０１６８】
【表９】
【０１６９】
【表１０】
【０１７０】
【表１１】
【０１７１】
【表１２】
【０１７２】
【表１３】
【０１７３】
【表１４】
【０１７４】
【表１５】
【０１７５】
【表１６】
【０１７６】
【表１７】
示したそれぞれのアッセイにおいて、"+"= 活性; "-" = 不活性; "pr" = 促進; "nd" または空欄 = 測定せず。
【０１７７】
表３の化合物はまた、本明細書中に記載された方法に従って用いられ得る。
表３：本発明の方法に使用するためのさらなる例示的な化合物
【化４７】
【０１７８】
【化４８】
【０１７９】
【化４９】
【０１８０】
【化５０】
【０１８１】
【化５１】
【０１８２】
下記のチャートは、ＴｈＴアッセイの結果である。
【化５２】
【表１８】
【０１８３】
【化５３】
【表１９】
【０１８４】
本発明はまた、新規化合物およびその合成に関する。それ故に、下記の実施例は、幾つかの化合物をどのように製造するかを例示するために示される。
【０１８５】
一般事項
薬品は、Aldrich から購入した。分析用薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)を、シリカゲル ６０Ｆ２５４ プラスチック背面プレートで行った。溶媒は、特記しない限り、試薬等級であった。１Ｈ(５００ＭＨｚ)と１３Ｃ(１２５ＭＨｚ)を、Varian Innova 500 で記録した。化学シフトを、δのスケールで、百万分率(ｐｐｍ)で記録した。赤外吸収(ＩＲ)スペクトルは、Perkin-Elmer Spectra One spectrometer (無操作化合物, ＮａＣｌプレート上)で測定した。
【０１８６】
１,４−ビス(４−アミジノアニリノ)ブタン
【化５４】
【０１８７】
段階１：１,４−ビス(４−シアノアニリノ)ブタン
【化５５】
４−フルオロベンゾニトリル(３ｇ, ０.０２５mol)と、１,４−ジアミノブタン(０.６ｇ, ０.００６mol)と、トリエチルアミン(５ml)と、ＤＭＳＯ(１６ml)の混合物を、１５０℃で、３時間撹拌しながら加熱した。次に混合物を凍らせた水(２５０ml)に注ぎ、沈殿物を濾過によって集めた。粗生成物(０.５８ｇ)を、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ(６：１)から再結晶し、生成物を明黄色の固体として得た(０.４８ｇ, 収率２７.６％)。
【０１８８】
段階２：１,４−ビス(４−アミジノアニリノ)ブタン
【化５６】
【０１８９】
エタノール(３０ml)とジオキサン(１０ml)中の、１,４−ビス(４−シアノアニリノ)ブタン(０.４４ｇ, １.５２mmol)の混合物を、０℃まで冷却し、ＨＣｌガスで飽和させた。得られた混合物を、室温で、ＩＲが２２００ｃｍ−１でのニトリルの吸収ピークを示さなくなるまで撹拌した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、形成した沈殿物を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を５０mlの丸底フラスコに入れた。エタノール性アンモニア(２Ｍ, ３０ml)をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を３時間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、沈澱を誘発させた。形成した沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、Ｈ２Ｏから再結晶し、０.５０ｇの生成物を得た(収率９９％)。
【０１９０】
線状ジベンゾアミジンおよびジイミダゾリノ化合物
【化５７】
【０１９１】
段階１：α,ω−ビス(４−シアノフェノキシ)アルカン
ナトリウム(１.２ｇ, ０.０５mol)を小片に切り、乾燥エタノール(４０ml)の溶液に、撹拌しながらゆっくりと加えた。ナトリウムを完全に溶解した後、４−シアノフェノール(６ｇ, ０.０５mol)を加え、次に１,４−ジブロモブタン(５.４ｇ, ０.０２５mol)を滴下した。得られた混合物を撹拌しながら１〜２日間還流し、室温まで冷却した。反応物中に形成された白色の固体を減圧濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥した。得られた生成物：１,４−ビス(４−シアノフェノキシ)ブタン(７.１８ｇ, ９８％収率)を、精製することなく次の段階に直接用いた。ｎ＝３、５、６、７、８、９、および１０を有する同様の化合物を製造し、収率は７０〜９５％の範囲であった。該化合物の１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲは、該構造と矛盾しなかった。
【０１９２】
段階２：ジベンゾアミジンおよびジイミダゾリノ化合物
α,ω−ビス(４−シアノフェノキシ)アルカン(３.４２mmol)と、ジオキサン(１５ml)と、エタノール(４０ml)の混合物を、０℃まで冷却した。乾燥ＨＣｌガスを飽和するまで混合物に通気した。混合物を室温でＩＲの２２００ｃｍ−１でのニトリルの吸収が消失するまで撹拌した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、白色の沈殿物が形成した。沈殿物を減圧濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、５０mlの丸底フラスコに入れた。エタノール性アンモニア溶液(２Ｍ, ３０ml；ジベンゾアミジンの製造において)、またはＭｅＯＨ中エチレンジアミン(１.５Ｍ, ３０ml；ジイミダゾリノ化合物の製造において)を、シリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を撹拌しながら３時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(１００ml)を加えた。形成した白色の沈殿物を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。固体をＨＣｌ(２Ｎ)で再結晶し、望ましい生成物を得た。ｎ＝３〜１０を有するジベンゾアミジン化合物を製造し、その収率は６０〜８５％の範囲であった。ｎ＝４〜１０を有するジイミダゾリノ化合物を製造し、その収率は５０〜９２％の範囲であった。
【０１９３】
１−(４−アミジノ)フェノキシ−８−ブロモオクタン臭化水素酸塩
【化５８】
【０１９４】
段階１：１−(４−シアノ)フェノキシ−８−ブロモオクタン
１００mlの丸底フラスコ中に、４−シアノフェノール(２.３８ｇ, ２０mmol)と、Ｋ２ＣＯ３(無水物, ２５mmol)と、ＤＭＦ(５０ml)を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物が濁ったら、８−ブロモオクタノール(２０mmol)を、シリンジを介して滴下した。次に混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、凍らせた水(２００ml)に注いだ。白色の沈殿物が形成し、それを減圧濾過によって集めた。純粋な生成物を、シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル)にかけた後、白色の固体として得た(４.１ｇ, 収率８８.７％)。
【０１９５】
段階２：８−(４−アミジノフェノキシ)オクタノール
対応するアミジン化合物は、上記と類似の方法で、飽和エタノール性塩化水素溶液とエタノール性アンモニアで連続して処置することによって得られた。
【０１９６】
段階３：１−(４−アミジノフェノキシ)−８−ブロモオクタン臭化水素酸塩
５０mlの丸底フラスコ中に、８−(４−アミジノフェノキシ)オクタノール(２.１４ｇ, ６.８mmol)と、ジクロロメタン(３０ml)を入れた。混合物を０℃まで冷却し、ＰＢｒ３(３.４mmol, ０.５当量)をシリンジを介して滴下した。次に混合物を終夜室温で撹拌した。白色の固体出発物質を徐々に溶解し、ジクロロメタンと混和し得ない黄色の油相にした。反応完了時、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、白色の固体を粗生成物として得た。シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９４／５／１)にかけ、次にＨＢｒ／ＣＨ３ＣＮ(２Ｎ)から再結晶した後、純粋な生成物を得た(白色の固体, ７８０mg, 収率３１％)。
【０１９７】
９−(４−アミジノフェノキシ)ノナン酸塩酸塩
【化５９】
【０１９８】
段階１：９−(４−シアノフェノキシ)ノナノール
１００mlの丸底フラスコ中で、４−シアノフェノール(２.３８ｇ, ２０mmol)と、Ｋ２ＣＯ３(無水物, ２５mmol)を、ＤＭＦ(５０ml)に混合した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物が濁ったら、９−ブロモノナノール(２０mmol)を、シリンジを介して滴下した。次に混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、凍らせた水(２００ml)に注いだ。形成した白色の沈殿物を減圧濾過によって集めた。シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル)にかけた後、純粋な生成物を白色の固体として得た(４.８ｇ, 収率９８％)。
【０１９９】
段階２：９−(４−シアノフェノキシ)ノナン酸
ＤＭＦ(５０ml)中の９−(４−シアノフェノキシ)ノナノール(２.５ｇ, １０.２mmol)の溶液に、ＰＤＣ(１９ｇ, ６１mmol, ６当量)を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌し、室温まで冷却し、凍らせた水(１５０ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(４×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中２５〜５０％酢酸エチル)にかけて精製し、生成物を白色の固体として得た(１.６５ｇ, 収率６２％)。
【０２００】
段階３：９−(４−シアノフェノキシ)ノナン酸, エチルエステル
１００mlの丸底フラスコ中で、塩化チオニル(０.８８ml, １２mmol)を、無水エタノール(５０ml)に加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に９−(４−シアノフェノキシ)ノナン酸(１.６５ｇ, ６.０２mmol)を一度に加えた。反応物をＴＬＣによってモニターした。反応完了後、エタノールを減圧下で除去した。エーテル(１００ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸留させた後白色の固体として生成物を得た(１.６ｇ, 収率８７.７％)。
【０２０１】
段階４：９−(４−アミジノフェノキシ)ノナン酸塩酸塩
９−(４−シアノフェノキシ)ノナン酸エチルエステル(１.６ｇ, ５.２８mmol)を、密閉した１００mlの丸底フラスコ中で、エタノールとジオキサンの混合物(５０／１０ml)に溶解した。混合物を、０℃で、ＨＣｌ(ｇ)で飽和させ、ＩＲが２２００ｃｍ−１でのニトリルの吸収を示さなくなるまで、室温で撹拌した。エタノール／ジオキサンを減圧下で除去し、エーテル(１００ml)を加えて沈澱を誘発させた。沈殿物を集め、直接乾燥した１００mlのフラスコに入れた。エタノール性アンモニア(２Ｍ, ４０ml)をシリンジを介して加えた。混合物を３時間還流し、その後溶媒を蒸発させ、エーテルを添加し沈澱を誘発させた。形成した固体を集め、ＨＣｌ(２Ｎ)から再結晶した。最終生成物を無色の針状結晶として得た(０.５６ｇ, ３２.３％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) :11.96 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 7.80 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.13 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.06 (t,2H, J= 6.5 Hz), 2.18 (t, 2H, J= 7.5Hz), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 6H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) : 174.46, 164.71, 163.08, 130.15, 119.23, 114.74, 68.08, 33.66, 28.66, 28.57, 28.47, 28.40, 25.34, 24.46.
【０２０２】
幾つかの置換されたペンタアミジン
【化６０】
【０２０３】
段階１：１,５−ビス(４−シアノ−２−メトキシフェノキシ)ペンタン
【化６１】
ナトリウム(０.３ｇ, ０.０１４mol)を小片に切り、撹拌しながら、乾燥エタノール(３０ml)の溶液に、ゆっくりと加えた。ナトリウムが完全に溶解した後、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル(２ｇ, ０.０１３mol)を加え、次に１,５−ジブロモペンタン(０.９ml, ０.００７mol)を滴下した。得られた混合物を２日間撹拌しながら還流し、室温まで冷却した。混合物中の明褐色の沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた生成物(１.４５ｇ, ７３％)を、精製することなく次の段階に直接用いた。該化合物の１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲは、該構造と矛盾しなかった。
【０２０４】
段階２：対応するペンタアミジン
置換１,５−ビス(４−シアノフェノキシ)ペンタン(この例において、Ｒ１＝メトキシ、そしてＲ２＝水素)(１.８ｇ, ４.９１mmol)と、ジオキサン(１５ml)、とエタノール(５０ml)の混合物を、０℃まで冷却した。乾燥ＨＣｌガスを混合物に飽和するまで通気した。ＩＲが２２００ｃｍ−１でのニトリルの吸収を示さなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、形成した白色の沈殿物を減圧濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色の固体を５０mlの丸底フラスコに入れ、アンモニア−エタノール溶液(２Ｍ, ３０ml)をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を撹拌しながら３時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(１００ml)を加え、白色の沈殿物が形成した。沈澱を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を２Ｎ ＨＣ１から再結晶し、望ましい生成物を得た(０.９２ｇ, ４０％収率)。似た方法で、Ｒ１＝臭素、そしてＲ２＝臭素の対応する化合物を収率５３％で合成した。
【０２０５】
化合物＃１３９
【化６２】
【０２０６】
８０％ エタノール(１０ml)中の、１,５−ビス(４−シアノフェノキシ)ペンタン(１５３mg, ０.５mmol)と、炭酸ナトリウム(１８０mg, １.７mmol)と、ヒドロキシルアミン塩酸塩(２７８mg, ４mmol)の混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却した。幾らかの固体が沈澱し、それを濾過によって除去した。濾液を減圧下で乾固するまで濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(Vydac C18, ２１５nm, ５０ml/分, ０.１％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中 ０％から９０％ＭｅＣＮ)によって精製し、凍結乾燥し、白色の固体を得た(１２７.２mg, ４２％)。ヘプタンおよびノナン・アナログを同様の方法で製造した。
【０２０７】
化合物＃５５
【化６３】
【０２０８】
段階１：ＤＭＦ(１０ml)中の、１,５−ジアミノペンタン(０.３５ml, ３mmol)と、トリエチルアミン(０.９８ml, ７mmol)の冷却(０℃)した溶液に、塩化 ４−シアノベンゾイル(１ｇ, ６mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈した。沈澱したベージュ色の固体を濾過によって集め、真空で乾燥し、対応するアミドを得た(１ｇ, ９２％)。
【０２０９】
段階２：無水エタノール(２５ml)と１,４−ジオキサン(２０ml)の混合物中の、１,５−ビス−(４−シアノベンズアミド)ペンタン(４６５mg, １.３mmol)の懸濁液を、０℃まで冷却し、乾燥ＨＣｌで飽和させ、得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。褐色がかった固体を得た。エタノール(２５ml)中の、該固体と炭酸アンモニウム(２.５ｇ, ２５mol)の混合物を室温で終夜撹拌した。少量の活性炭を加え、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(Vydac C18, ２１５nm, ５０ml/分, ０.１％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の０％から９０％ ＭｅＣＮ)によって精製し、凍結乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た(４１０mg, ５１％)。ヘプタンおよびノナン・アナログを同様の方法で製造した。
【０２１０】
化合物＃５４
【化６４】
【０２１１】
段階１：乾燥ＤＭＦ(２５ml)中の、４−ヒドロキシベンズアルデヒド(２.７ｇ, ２２mmol)と、１,５−ジブロモペンタン(１.３５ml, １０mmol)と、炭酸カリウム(５.２ｇ)の混合物を、１００℃で、油浴で、５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次に水(１００ml)を加えた。形成した固体を濾過によって集め、水で洗い、真空で乾燥した。望ましいビス−アルデヒドを褐色がかった固体として得た(２.８ｇ, ８９％)。
【化６５】
【０２１２】
段階２：ジイソプロピル(シアノメチル)ホスホネート(０.８６ml, ４.２mmol)を、ＴＨＦ中の水素化ナトリウム(４.４mmol)の懸濁液に、０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ中のビス−アルデヒド(２mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で、飽和重炭酸ナトリウムで、塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の固体を酢酸エチルとヘキサンの混合物(１から１０, １０ml)で洗浄し、真空で乾燥し、ビス−ニトリルを得た(０.５１ｇ, 収率７１％)。
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】
段階３：エタノール(２０ml)中のビス−ニトリル(０.４８ｇ, １.３４mmol)の懸濁液を、０℃で、ＨＣｌで飽和させた。混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に固体をエタノール中２Ｎ ＮＨ３(２０ml)に溶解し、混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を真空で乾燥し、数滴のエタノールを添加した２Ｎ ＨＣｌから再結晶した。固体を濾過によって集め、水でリンスし、真空で終夜乾燥し、表題化合物を明黄色の固体として得た(０.４４ｇ, ７１％)。
【０２１５】
化合物＃１３７
【化６７】
【０２１６】
段階１：ＤＭＦ(３０ml)中の、４−ヒドロキシベンジルシアニド(２.５６ｇ, １９.２mmol)と、１,７−ジブロモヘプタン(１.４９ml, ８.７mmol)と、炭酸カリウム(１１ｇ)の混合物を、油浴で、１００℃で、３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(１５０ml)で希釈した。固体が沈澱した。固体を濾過によって集め、水で洗った。次にそれを酢酸エチルに溶解し、１０％ ＮａＯＨ(３×２０ml)で、塩水(３０ml)で、連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を真空で乾燥し、１,７−ビス(４−シアノメチルフェノキシ)ヘプタンを黄褐色の固体として得た(２.５８ｇ, ８２％)。
【０２１７】
【化６８】
【０２１８】
段階２：１,４−ジオキサン(１０ml)と無水エタノール(１０ml)の混合液中の１,５−ビス(４−シアノメチルフェノキシ)ヘプタン(７５０mg, ５.０７mmol)の溶液を、０℃でＨＣｌで飽和させた。混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残さを真空で乾燥した。残さをエタノール中２Ｎ アンモニア(２０ml)に溶解し、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の固体を２Ｎ ＨＣｌ／アセトンから再結晶した。結晶を集め、真空で乾燥した。表題化合物を灰白色の固体として得た(６５５.３mg, ６０％)。
【０２１９】
化合物＃５１
【化６９】
【０２２０】
段階１：ボラン・テトラヒドロフラン錯体(１０ml, １０mmol)の溶液を、ビス−ニトリル(５１０mg, １.５３mmol)の溶液に、０℃で加えた。混合物を１８時間還流し、氷浴で冷却した。過剰の試薬をメタノール(１０ml)をゆっくりと添加することによってクエンチした。得られた混合物を１５分間還流し、次に溶媒を減圧下で除去した。残さを３回メタノールと共に共蒸発させ、次にメタノール(２０ml)と濃ＨＣｌ(６ml)の混合物に懸濁した。混合物を１.５時間還流した。混合物を減圧下で約５mlまで減らした。微細な白色の固体が形成した。混合物をエタノールで希釈し、−１０℃まで冷却した。固体を濾過によって集め、冷エタノールで洗い、真空で終夜乾燥した。１,５−ビス(４−(２−アミノエチル)フェノキシ)ペンタン 二塩酸塩を微細な白色の粉末として得た(５６４.６mg, ８９％)。
【０２２１】
【化７０】
【０２２２】
段階２：Ｎ,Ｎ'−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン(０.７８ｇ, ２.５mmol)を、ＴＨＦ(５ml)とジクロロメタン(２０ml)の混合物中の、１,５−ビス(４−(２−アミノエチル)フェノキシ)ペンタン二塩酸塩(４７０mg, １.１３mmol)とＨｕｎｉｇ'ｓ塩基(０.４３５ml)の懸濁液に加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。過剰の試薬を１,２−エチレンジアミンでクエンチした。混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで、飽和炭酸ナトリウムで、塩水で、連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ３中０.５％から１％ ＭｅＯＨ)によって精製し、白色の泡状固体を得た(２４６.５mg, ２６％)。
【０２２３】
【化７１】
【０２２４】
段階３：４ＭのＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(５ml)を、１,４−ジオキサン(１０ml)中の保護されたビス−グアニジン化合物(２４６mg, ０.２９７mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を水に溶解し、次に水溶液を凍結乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た(１４６.４mg, ９９％)。
【図面の簡単な説明】
【０２２５】
【図１】図１：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立てに対するペンタアミジン型化合物の効果
【図２】図２：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(１−４０)組み立てに対するペンタアミジン様化合物の効果
【図３】図３：ＴｈＴアッセイによって測定された、Ａβ(Ａ−４０)組み立てに対するアミジン型化合物の効果
【図４】図４：ＴｈＴアッセイによって測定された、ＩＡＰＰ組み立てに対するペンタアミジン型化合物の効果
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において、アミロイド関連疾患、例えばアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、またはタイプ II 型糖尿病を処置するもしくは予防する方法であって、治療上効果的な量のアミジン化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
対象において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、アミロイド原繊維の形成もしくは堆積、神経変性、または細胞毒性を、減少させるもしくは阻害する、下記の式：
【化１】
【化２】
【化３】
の何れか１つの化合物を、治療量で、該対象に投与することを含む方法。
【請求項３】
式：
【化４】
の化合物。
【請求項４】
式：
【化５】
の化合物。
【請求項５】
式：
【化６】
の化合物。
【請求項６】
式：
【化７】
の何れか１つの化合物。
【請求項１】
対象において、アミロイド関連疾患、例えばアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、またはタイプ II 型糖尿病を処置するもしくは予防する方法であって、治療上効果的な量のアミジン化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
対象において、アミロイド関連疾患を処置するもしくは予防する方法であって、アミロイド原繊維の形成もしくは堆積、神経変性、または細胞毒性を、減少させるもしくは阻害する、下記の式：
【化１】
【化２】
【化３】
の何れか１つの化合物を、治療量で、該対象に投与することを含む方法。
【請求項３】
式：
【化４】
の化合物。
【請求項４】
式：
【化５】
の化合物。
【請求項５】
式：
【化６】
の化合物。
【請求項６】
式：
【化７】
の何れか１つの化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００６−５０１１６０（Ｐ２００６−５０１１６０Ａ）
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５１０７１９（Ｐ２００４−５１０７１９）
【出願日】平成１５年６月９日（２００３．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０１７９９２
【国際公開番号】ＷＯ２００３／１０３５９８
【国際公開日】平成１５年１２月１８日（２００３．１２．１８）
【出願人】（５００４５９４１０）ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル (16)
【出願人】（５０３１６４９８２）ジョージア・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＯＲＧＩＡ ＳＴＡＴＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ， ＩＮＣ．
【出願人】（５０４４５００２８）
【氏名又は名称原語表記】Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ． ＣＨＡＬＩＦＯＵＲ
【出願人】（５０４４５００３９）
【氏名又は名称原語表記】Ｘｉａｎｑｉ ＫＯＮＧ
【出願人】（５０４４５００６２）
【氏名又は名称原語表記】Ｘｉｎｆｕ ＷＵ
【出願人】（５０４４５００７３）
【氏名又は名称原語表記】Ｗｅｎｓｈｕｏ ＬＵ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年６月９日（２００３．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０１７９９２
【国際公開番号】ＷＯ２００３／１０３５９８
【国際公開日】平成１５年１２月１８日（２００３．１２．１８）
【出願人】（５００４５９４１０）ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル (16)
【出願人】（５０３１６４９８２）ジョージア・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＯＲＧＩＡ ＳＴＡＴＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ， ＩＮＣ．
【出願人】（５０４４５００２８）
【氏名又は名称原語表記】Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ． ＣＨＡＬＩＦＯＵＲ
【出願人】（５０４４５００３９）
【氏名又は名称原語表記】Ｘｉａｎｑｉ ＫＯＮＧ
【出願人】（５０４４５００６２）
【氏名又は名称原語表記】Ｘｉｎｆｕ ＷＵ
【出願人】（５０４４５００７３）
【氏名又は名称原語表記】Ｗｅｎｓｈｕｏ ＬＵ
【Ｆターム（参考）】
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