アミロイド関連障害を処置するためのコロニー刺激因子の全身投与
本発明は、コロニー刺激因子の全身性の投与による処置を必要とする動物の器官または組織において組織内在性マクロファージ活性を増大することによって、アミロイドーシス（アミロイド症）、アミロイド斑形成に関連する疾患および障害、例えばアルツハイマー病を処置する方法に関する。例えば、器官または組織における骨髄由来小グリア細胞の活性は、コロニー刺激因子、特にマクロファージコロニー刺激因子を、単独かまたはさらなるコロニー刺激因子、幹細胞因子もしくはアミロイドーシスを処置し得る他の化合物と組み合わせるかのいずれかで全身投与することによって、増大され得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイドーシスに罹患した動物の器官または組織における組織内在性マクロファージ活性を増大する方法であって、増大を必要とする動物に対して：
（ａ）単離されたコロニー刺激因子ポリペプチド、またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体；
（ｂ）プロモーターとの作動可能な会合を通じた、コロニー刺激因子ポリペプチド、またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体をコードする単離されたポリヌクレオチド；ならびに
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせ；
からなる群より選択される活性成分を含む組成物を全身投与し、
ここで該組成物は該動物において組織内在性マクロファージ活性を増大するのに有効な量で投与される工程を包含し、これによって該アミロイドーシスを処置する、方法。
【請求項２】
前記器官または組織中の組織内在性マクロファージ活性の前記増大が、該器官または組織における組織内在性マクロファージの数の増大によって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記器官または組織中の組織内在性マクロファージ活性の前記増大が、該器官または組織における組織内在性マクロファージの機能的活性の増大によって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記器官または組織中の組織内在性マクロファージ活性の前記増大が、該器官または組織における組織内在性マクロファージの標的化における増大によって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組織内在性マクロファージが小神経膠細胞である、請求項１から４に記載の方法。
【請求項６】
前記小神経膠細胞が骨髄由来小神経膠細胞である、請求項１から５に記載の方法。
【請求項７】
前記アミロイドーシスが、前記動物の器官または組織におけるアミロイド斑または凝集体の形成を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記アミロイド斑または凝集体が前記組織内在性マクロファージによって貪食される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組織内在性マクロファージが骨髄由来小グリア細胞である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミロイド斑または凝集体が、数が減少するか、大きさが低下するか、またはその組み合わせである、請求項７から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項７から１０のいずれか１項に記載の方法であって、前記の斑または凝集体が、βアミロイド、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドＡ、β２−ミクログロブリン、ドルーゼ、野性型もしくは変異型のトランスサイレチン、変異体アポリポタンパク質ＡＩ、変異体アポリポタンパク質ＡＩＩ、膵島アミロイド前駆体タンパク質、カルシトニン、心房性ナトリウム利尿タンパク質、ハンチンチン、「スクレイピー」型のヒトプリオンタンパク質、α−シヌクレイン、タウ、シスタチンＣ、ゲルソリン、アミリン、変異体リゾチーム、インスリン、スーパーオキシドジスムターゼＩ、アンドロゲンレセプター、アタキシン、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質、変異体フィブリノーゲンＡα鎖、βタンパク質前駆体、およびアミロイドタンパク質の組み合わせからなる群より選択されるタンパク質を含む、方法。
【請求項１２】
前記アミロイドーシスが、アルツハイマー病、軽度認識障害、軽度から中等度の認識障害、血管性認知症、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、老年性認知症、トリソミー２１（ダウン症）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、封入体筋炎、加齢性黄斑変性症、多発性骨髄腫、肺性高血圧、うっ血性心不全、ＩＩ型糖尿病、関節リウマチ、家族性アミロイド・ポリニューロパシー（ＦＡＰ）、海綿状脳症、パーキンソン病、原発性全身性アミロイドーシス、二次性全身性アミロイドーシス、前頭側頭認知症、老人性全身性アミロイドーシス、遺伝性脳のアミロイドアンギオパチー、血液透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイド多発神経障害ＩＩＩ、フィンランド遺伝性全身性アミロイドーシス、甲状腺の髄様癌、心房性アミロイドーシス、遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス、注射部位限局性アミロイドーシス、遺伝性腎アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄性および延髄性の筋萎縮症、脊髄小脳失調、封入体筋炎、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アミロイドーシスがアルツハイマー病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
動物の前記器官または組織が、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）、脳、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、胃、心臓、胃腸管、甲状腺、肺、唾液腺、脳血管、全身の血管およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記器官または組織が脳である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記コロニー刺激因子が、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、任意のこのようなコロニー刺激因子の活性な改変体、フラグメントまたは誘導体、および２つ以上のこのようなコロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体の組み合わせからなる群より選択される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記コロニー刺激因子がマクロファージコロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２、または３のアミノ酸残基ＸからＹまでを含み、ここでＸ＝３３から３７までであり、かつＹが１４５から１５８までである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２、または３のアミノ酸残基ＸからＹ１までを含み、ここでＹ１＝１８１から１９１までである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２、または３のアミノ酸残基ＸからＹ２までを含み、ここでＹ２＝２２０から２２４までである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１または２のアミノ酸残基ＸからＹ３までを含み、ここでＹ３＝３３７である、請求項２８に記載の方法。
【請求項２２】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１のアミノ酸残基ＸからＹ４までを含み、ここでＹ４＝５５４である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１または２のアミノ酸残基ＸからＹ５までを含み、ここでＹ５＝４３８である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基ＸからＹ６までを含み、ここでＹ６＝２５６である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹまでを含み、ここでＸ１＝１から４までである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹ１までを含み、ここでＹ１＝１８１から１９１までである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹ２までを含み、ここでＹ２＝２２０から２２４までである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹ３までを含み、ここでＹ３＝３３７である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１のアミノ酸残基Ｘ１からＹ４までを含み、ここでＹ４＝５５４である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１または２のアミノ酸残基Ｘ１からＹ５までを含み、ここでＹ５＝４３８である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹ６までを含み、ここでＹ６＝２５６である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１７に記載の方法であって、前記コロニー刺激因子が、以下：
（ｉ）配列番号１、２または３の１から１４５まで；
（ｉｉ）配列番号１、２または３の１から１４９まで；
（ｉｉｉ）配列番号１、２または３の１から１５０まで；
（ｉｖ）配列番号１、２または３の１から１５８まで；
（ｖ）配列番号１、２または３の１から１７７まで；
（ｖｉ）配列番号１、２または３の１から１８１まで；
（ｖｉｉ）配列番号１、２または３の１から１８２まで；
（ｖｉｉｉ）配列番号１、２または３の１から１９０まで；
（ｉｘ）配列番号１、２または３の１から２２１まで；
（ｘ）配列番号１、２または３の１から２２３まで；
（ｘｉ）配列番号１または２の１から３７７まで；
（ｘｉｉ）配列番号１、２または３の３３から１７７まで；
（ｘｉｉｉ）配列番号１、２または３の３３から１８１まで；
（ｘｉｖ）配列番号１、２または３の３３から１８２まで；
（ｘｖ）配列番号１、２または３の３３から１９０まで；
（ｘｖｉ）配列番号１、２または３の３３から２２１まで；
（ｘｖｉｉ）配列番号１、２または３の３３から２２３まで；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１または２の３３から３７７まで；
（ｉｘｘ）配列番号１の１から５５４まで；
（ｘｘ）配列番号１の３３から５４４まで；
（ｘｘｉ）配列番号１または２の１から４３８まで；
（ｘｘｉｉ）配列番号１または２の３３から４３８まで；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１、２または３の１から２５６まで；
（ｘｘｉｖ）配列番号１、２または３の３３から２５６まで；
（ｉｘｘ）参照アミノ酸配列のうちの２つ以上の組み合わせ、
からなる群より選択される参照アミノ酸配列に対して少なくとも９０％の類似性を有するポリペプチドフラグメントを含む、方法。
【請求項３３】
前記ポリペプチドフラグメントの前記アミノ酸配列が前記参照アミノ酸配列に対して少なくとも９５％類似する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリペプチドフラグメントの前記アミノ酸配列が前記参照アミノ酸配列と同一である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、単離されたコロニー刺激因子ポリペプチド、またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が、請求項１８から３４に記載の２つの同一のポリペプチドフラグメントを含むホモ二量体を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物が、配列番号１８から３４に記載の２つの異なるポリペプチドフラグメントを含むヘテロ二量体を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物が、プロモーターとの作動可能な会合を通じたコロニー刺激因子ポリペプチド、またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体をコードする単離されたポリヌクレオチドであり、該ポリヌクレオチドが発現ベクターを介して送達される、請求項１から３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ベクターがウイルスベクターである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項３８または３９に記載の方法であって、前記送達が（ａ）前記ポリヌクレオチドまたは前記ベクターを含む、培養された宿主細胞であって、前記ＣＳＦまたはその活性なフラグメント、改変体もしくは誘導体を発現する培養された宿主細胞を提供する工程と；（ｂ）該培養された宿主細胞を哺乳動物中に導入し、その結果該ＣＳＦまたはその活性なフラグメント、改変体もしくは誘導体を該哺乳動物中で発現する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記培養された宿主細胞が、（ａ）請求項３４に記載のポリヌクレオチドまたは請求項３４もしくは３５に記載のベクターを用いてレシピエント宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトする工程と、（ｂ）該形質転換されたかまたはトランスフェクトされた宿主細胞を培養する工程と、を包含する方法によって作製される、方法。
【請求項４２】
前記培養された宿主細胞が処置されるべき前記哺乳動物に由来する、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、およびポックスウイルスベクターからなる群より選択される、請求項３９から４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ウイルスベクターが複製欠損ウイルスベクターである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記コロニー刺激因子またはその活性な改変体、フラグメント、もしくは誘導体がさらに、該コロニー刺激因子またはその活性な改変体、フラグメント、もしくは誘導体に融合された第二のポリペプチドを含む、請求項１から４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記第二のポリペプチドが免疫グロブリンＦｃ領域、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分、精製促進部分、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記第二のポリペプチドが免疫グロブリンＦｃ領域である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記免疫グロブリンＦｃ領域がヒンジおよびＦｃ領域である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記Ｆｃ領域がＩｇＡのＦｃ領域；ＩｇＤのＦｃ領域；ＩｇＧのＦｃ領域、ＩｇＥのＦｃ領域；およびＩｇＭのＦｃ領域からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記コロニー刺激因子、またはその活性なフラグメント、改変体もしくは誘導体の有効量が約５０μｇ／ｋｇ／日と約１００μｇ／ｋｇ／日との間である、請求項１から４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記全身投与が、経口投与、鼻投与、非経口投与、経皮投与、局所投与、眼内投与、気管支内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、口腔投与、舌下投与、膣投与によって、吸入によって、埋め込みポンプによって、およびそれらの２つ以上の組み合わせによって達成される、請求項１から５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記全身投与が、１日あたり１回、連続して、間欠的に、アミロイド斑の形成の前、間または後に、アミロイド斑の大きさもしくは形成のいずれかまたは両方の軽減またはそれらの２つ以上の組み合わせがあるまで行われる、請求項１から５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記コロニー刺激因子またはその活性な改変体、フラグメントもしくは誘導体を頭蓋内に投与する工程をさらに包含する、請求項１から５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
幹細胞因子またはその活性な改変体、フラグメントもしくは誘導体を投与する工程をさらに包含する、請求項１から５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記幹細胞因子が、顆粒球コロニー刺激因子、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、キットリガンド、または該コロニー刺激因子のいずれか１つの活性改変体、フラグメント、もしくは誘導体、および該コロニー刺激因子、またはその活性な改変体、フラグメントもしくは誘導体のいずれかのうちの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
アミロイドーシスを処置、予防または阻害するために有効な薬学的化合物を投与する工程をさらに包含する、請求項１から５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記薬学的化合物が、コリンエステラーゼインヒビター、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、タクリンおよびドネペジル；ならびにＮ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アンタゴニストメマンチン；メルファランに続く骨髄回復を支持するための自家の幹細胞移植（ＨＤＭ／ＳＣＴ）、コルヒチン、金属キレーター、アミロイド形成の低分子インヒビター、ベンゾチアゾール、４’−ジアニリノ−１，１’ビナフチル−５，５’−スルホナート（ビス−ＡＮＳ）、フタロシアニンテトラスルホナート、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が、結合剤、崩壊剤、安定化剤、充填剤、希釈剤、可溶化剤、流動促進剤、圧縮補助剤、緩衝剤、サーファクタント、防腐剤、懸濁剤、フィルム形成剤（film former）、着色剤、香味料、甘味料、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１から５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記動物が脊椎動物である、請求項１から５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記動物が哺乳動物である、請求項１から５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記動物がヒトである、請求項１から６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
アミロイドーシスに罹患した動物の器官または組織における組織内在性マクロファージ活性を増大する方法であって、増大を必要とする動物に対して：
（ａ）単離されたコロニー刺激因子ポリペプチド、またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体；
（ｂ）プロモーターとの作動可能な会合を通じた、コロニー刺激因子ポリペプチド、またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体をコードする単離されたポリヌクレオチド；ならびに
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせ；
からなる群より選択される活性成分を含む組成物を全身投与し、
ここで該組成物は該動物において組織内在性マクロファージ活性を増大するのに有効な量で投与される工程を包含し、これによって該アミロイドーシスを処置する、方法。
【請求項２】
前記器官または組織中の組織内在性マクロファージ活性の前記増大が、該器官または組織における組織内在性マクロファージの数の増大によって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記器官または組織中の組織内在性マクロファージ活性の前記増大が、該器官または組織における組織内在性マクロファージの機能的活性の増大によって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記器官または組織中の組織内在性マクロファージ活性の前記増大が、該器官または組織における組織内在性マクロファージの標的化における増大によって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組織内在性マクロファージが小神経膠細胞である、請求項１から４に記載の方法。
【請求項６】
前記小神経膠細胞が骨髄由来小神経膠細胞である、請求項１から５に記載の方法。
【請求項７】
前記アミロイドーシスが、前記動物の器官または組織におけるアミロイド斑または凝集体の形成を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記アミロイド斑または凝集体が前記組織内在性マクロファージによって貪食される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組織内在性マクロファージが骨髄由来小グリア細胞である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミロイド斑または凝集体が、数が減少するか、大きさが低下するか、またはその組み合わせである、請求項７から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項７から１０のいずれか１項に記載の方法であって、前記の斑または凝集体が、βアミロイド、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドＡ、β２−ミクログロブリン、ドルーゼ、野性型もしくは変異型のトランスサイレチン、変異体アポリポタンパク質ＡＩ、変異体アポリポタンパク質ＡＩＩ、膵島アミロイド前駆体タンパク質、カルシトニン、心房性ナトリウム利尿タンパク質、ハンチンチン、「スクレイピー」型のヒトプリオンタンパク質、α−シヌクレイン、タウ、シスタチンＣ、ゲルソリン、アミリン、変異体リゾチーム、インスリン、スーパーオキシドジスムターゼＩ、アンドロゲンレセプター、アタキシン、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質、変異体フィブリノーゲンＡα鎖、βタンパク質前駆体、およびアミロイドタンパク質の組み合わせからなる群より選択されるタンパク質を含む、方法。
【請求項１２】
前記アミロイドーシスが、アルツハイマー病、軽度認識障害、軽度から中等度の認識障害、血管性認知症、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、老年性認知症、トリソミー２１（ダウン症）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、封入体筋炎、加齢性黄斑変性症、多発性骨髄腫、肺性高血圧、うっ血性心不全、ＩＩ型糖尿病、関節リウマチ、家族性アミロイド・ポリニューロパシー（ＦＡＰ）、海綿状脳症、パーキンソン病、原発性全身性アミロイドーシス、二次性全身性アミロイドーシス、前頭側頭認知症、老人性全身性アミロイドーシス、遺伝性脳のアミロイドアンギオパチー、血液透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイド多発神経障害ＩＩＩ、フィンランド遺伝性全身性アミロイドーシス、甲状腺の髄様癌、心房性アミロイドーシス、遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス、注射部位限局性アミロイドーシス、遺伝性腎アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄性および延髄性の筋萎縮症、脊髄小脳失調、封入体筋炎、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アミロイドーシスがアルツハイマー病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
動物の前記器官または組織が、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）、脳、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、胃、心臓、胃腸管、甲状腺、肺、唾液腺、脳血管、全身の血管およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記器官または組織が脳である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記コロニー刺激因子が、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、任意のこのようなコロニー刺激因子の活性な改変体、フラグメントまたは誘導体、および２つ以上のこのようなコロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体の組み合わせからなる群より選択される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記コロニー刺激因子がマクロファージコロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２、または３のアミノ酸残基ＸからＹまでを含み、ここでＸ＝３３から３７までであり、かつＹが１４５から１５８までである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２、または３のアミノ酸残基ＸからＹ１までを含み、ここでＹ１＝１８１から１９１までである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２、または３のアミノ酸残基ＸからＹ２までを含み、ここでＹ２＝２２０から２２４までである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１または２のアミノ酸残基ＸからＹ３までを含み、ここでＹ３＝３３７である、請求項２８に記載の方法。
【請求項２２】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１のアミノ酸残基ＸからＹ４までを含み、ここでＹ４＝５５４である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１または２のアミノ酸残基ＸからＹ５までを含み、ここでＹ５＝４３８である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基ＸからＹ６までを含み、ここでＹ６＝２５６である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹまでを含み、ここでＸ１＝１から４までである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹ１までを含み、ここでＹ１＝１８１から１９１までである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹ２までを含み、ここでＹ２＝２２０から２２４までである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹ３までを含み、ここでＹ３＝３３７である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１のアミノ酸残基Ｘ１からＹ４までを含み、ここでＹ４＝５５４である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１または２のアミノ酸残基Ｘ１からＹ５までを含み、ここでＹ５＝４３８である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記コロニー刺激因子またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体が、配列番号１、２または３のアミノ酸残基Ｘ１からＹ６までを含み、ここでＹ６＝２５６である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１７に記載の方法であって、前記コロニー刺激因子が、以下：
（ｉ）配列番号１、２または３の１から１４５まで；
（ｉｉ）配列番号１、２または３の１から１４９まで；
（ｉｉｉ）配列番号１、２または３の１から１５０まで；
（ｉｖ）配列番号１、２または３の１から１５８まで；
（ｖ）配列番号１、２または３の１から１７７まで；
（ｖｉ）配列番号１、２または３の１から１８１まで；
（ｖｉｉ）配列番号１、２または３の１から１８２まで；
（ｖｉｉｉ）配列番号１、２または３の１から１９０まで；
（ｉｘ）配列番号１、２または３の１から２２１まで；
（ｘ）配列番号１、２または３の１から２２３まで；
（ｘｉ）配列番号１または２の１から３７７まで；
（ｘｉｉ）配列番号１、２または３の３３から１７７まで；
（ｘｉｉｉ）配列番号１、２または３の３３から１８１まで；
（ｘｉｖ）配列番号１、２または３の３３から１８２まで；
（ｘｖ）配列番号１、２または３の３３から１９０まで；
（ｘｖｉ）配列番号１、２または３の３３から２２１まで；
（ｘｖｉｉ）配列番号１、２または３の３３から２２３まで；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１または２の３３から３７７まで；
（ｉｘｘ）配列番号１の１から５５４まで；
（ｘｘ）配列番号１の３３から５４４まで；
（ｘｘｉ）配列番号１または２の１から４３８まで；
（ｘｘｉｉ）配列番号１または２の３３から４３８まで；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１、２または３の１から２５６まで；
（ｘｘｉｖ）配列番号１、２または３の３３から２５６まで；
（ｉｘｘ）参照アミノ酸配列のうちの２つ以上の組み合わせ、
からなる群より選択される参照アミノ酸配列に対して少なくとも９０％の類似性を有するポリペプチドフラグメントを含む、方法。
【請求項３３】
前記ポリペプチドフラグメントの前記アミノ酸配列が前記参照アミノ酸配列に対して少なくとも９５％類似する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリペプチドフラグメントの前記アミノ酸配列が前記参照アミノ酸配列と同一である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、単離されたコロニー刺激因子ポリペプチド、またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が、請求項１８から３４に記載の２つの同一のポリペプチドフラグメントを含むホモ二量体を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物が、配列番号１８から３４に記載の２つの異なるポリペプチドフラグメントを含むヘテロ二量体を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物が、プロモーターとの作動可能な会合を通じたコロニー刺激因子ポリペプチド、またはその活性改変体、フラグメントもしくは誘導体をコードする単離されたポリヌクレオチドであり、該ポリヌクレオチドが発現ベクターを介して送達される、請求項１から３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ベクターがウイルスベクターである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項３８または３９に記載の方法であって、前記送達が（ａ）前記ポリヌクレオチドまたは前記ベクターを含む、培養された宿主細胞であって、前記ＣＳＦまたはその活性なフラグメント、改変体もしくは誘導体を発現する培養された宿主細胞を提供する工程と；（ｂ）該培養された宿主細胞を哺乳動物中に導入し、その結果該ＣＳＦまたはその活性なフラグメント、改変体もしくは誘導体を該哺乳動物中で発現する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記培養された宿主細胞が、（ａ）請求項３４に記載のポリヌクレオチドまたは請求項３４もしくは３５に記載のベクターを用いてレシピエント宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトする工程と、（ｂ）該形質転換されたかまたはトランスフェクトされた宿主細胞を培養する工程と、を包含する方法によって作製される、方法。
【請求項４２】
前記培養された宿主細胞が処置されるべき前記哺乳動物に由来する、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、およびポックスウイルスベクターからなる群より選択される、請求項３９から４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ウイルスベクターが複製欠損ウイルスベクターである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記コロニー刺激因子またはその活性な改変体、フラグメント、もしくは誘導体がさらに、該コロニー刺激因子またはその活性な改変体、フラグメント、もしくは誘導体に融合された第二のポリペプチドを含む、請求項１から４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記第二のポリペプチドが免疫グロブリンＦｃ領域、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分、精製促進部分、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記第二のポリペプチドが免疫グロブリンＦｃ領域である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記免疫グロブリンＦｃ領域がヒンジおよびＦｃ領域である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記Ｆｃ領域がＩｇＡのＦｃ領域；ＩｇＤのＦｃ領域；ＩｇＧのＦｃ領域、ＩｇＥのＦｃ領域；およびＩｇＭのＦｃ領域からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記コロニー刺激因子、またはその活性なフラグメント、改変体もしくは誘導体の有効量が約５０μｇ／ｋｇ／日と約１００μｇ／ｋｇ／日との間である、請求項１から４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記全身投与が、経口投与、鼻投与、非経口投与、経皮投与、局所投与、眼内投与、気管支内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、口腔投与、舌下投与、膣投与によって、吸入によって、埋め込みポンプによって、およびそれらの２つ以上の組み合わせによって達成される、請求項１から５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記全身投与が、１日あたり１回、連続して、間欠的に、アミロイド斑の形成の前、間または後に、アミロイド斑の大きさもしくは形成のいずれかまたは両方の軽減またはそれらの２つ以上の組み合わせがあるまで行われる、請求項１から５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記コロニー刺激因子またはその活性な改変体、フラグメントもしくは誘導体を頭蓋内に投与する工程をさらに包含する、請求項１から５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
幹細胞因子またはその活性な改変体、フラグメントもしくは誘導体を投与する工程をさらに包含する、請求項１から５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記幹細胞因子が、顆粒球コロニー刺激因子、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、キットリガンド、または該コロニー刺激因子のいずれか１つの活性改変体、フラグメント、もしくは誘導体、および該コロニー刺激因子、またはその活性な改変体、フラグメントもしくは誘導体のいずれかのうちの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
アミロイドーシスを処置、予防または阻害するために有効な薬学的化合物を投与する工程をさらに包含する、請求項１から５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記薬学的化合物が、コリンエステラーゼインヒビター、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、タクリンおよびドネペジル；ならびにＮ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アンタゴニストメマンチン；メルファランに続く骨髄回復を支持するための自家の幹細胞移植（ＨＤＭ／ＳＣＴ）、コルヒチン、金属キレーター、アミロイド形成の低分子インヒビター、ベンゾチアゾール、４’−ジアニリノ−１，１’ビナフチル−５，５’−スルホナート（ビス−ＡＮＳ）、フタロシアニンテトラスルホナート、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が、結合剤、崩壊剤、安定化剤、充填剤、希釈剤、可溶化剤、流動促進剤、圧縮補助剤、緩衝剤、サーファクタント、防腐剤、懸濁剤、フィルム形成剤（film former）、着色剤、香味料、甘味料、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１から５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記動物が脊椎動物である、請求項１から５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記動物が哺乳動物である、請求項１から５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記動物がヒトである、請求項１から６０のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５１０２１９（Ｐ２０１０−５１０２１９Ａ）
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３７２１９（Ｐ２００９−５３７２１９）
【出願日】平成１９年１１月１６日（２００７．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４０５５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６０６１０
【国際公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月１６日（２００７．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４０５５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６０６１０
【国際公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
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