アミン誘導体
本発明は（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウムの合成中間体として有用な（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン及びその製法に関する。
前記製法はＬ−ロイシノールと次の一般式
で表される化合物を塩基の存在下、反応させ、得られた（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミンを還元することからなる。
前記製法はＬ−ロイシノールと次の一般式
で表される化合物を塩基の存在下、反応させ、得られた（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミンを還元することからなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明はアミン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
次式、
で表される（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム（以下、化合物Ａと略す。）はカテプシン阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症の治療薬等として有用である。（特許文献１：国際公開第９９／１１６４０号パンフレット）
特許文献１では、化合物Ａは次の反応スキームにより製造している。（特許文献１の実施例４８参照）
上記化合物Ａを工業的に製造できる合成方法の提供が求められている。
【発明の開示】
本発明の目的は上記化合物Ａの合成中間体として使用できるアミン誘導体、即ち次式、
で表される（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン及びその製造方法を提供することにある。
（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンは以下の反応スキームにより得ることができる。
工程１：Ｌ−ロイシノール（２）→化合物（３）
この反応はＬ−ロイシノール（２）と化合物（４）をＴＨＦ、ＤＭＳＯ等の反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下、−３０℃〜溶媒の沸点で行うことができる。
上記の化合物（４）でＸで表される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
用いられる塩基としては、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨなどの水素化アルカリ金属、ＣａＨ２などの水素化アルカリ土類金属、ｔＢｕＯＫ等のアルカリ金属アルコキシド、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等の無機の塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
尚、原料であるＬ−ロイシノールは、例えばＬ−ロイシンを還元することにより得ることができる。（例えば、米国特許第３９３５２８０号。）
工程２：化合物（３）→化合物（１）
この反応はＰｄ／Ｃ、ラネーニッケルなどの二重結合の接触還元に用いられる触媒を０．１〜２０％用い、エタノール、酢酸などの反応に関与しない溶媒中、１〜１００気圧の水素圧下で行うことができる。
また（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンは、次の反応スキームにより製造することもできる。
かくして得られた（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンから例えば以下の反応スキームで上記化合物Ａを製造することができる。（特許文献１の実施例４８及び実施例１８ａ参照。）
本発明方法を用いることで高収率でアミン誘導体、即ち（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンを得ることができ、さらにこのアミン誘導体を用いることで上記化合物Ａを高収率で得ることができる。
次に、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【実施例１】
（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミン
Ｌ−ロイシノール（２０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に６０％ＮａＨ（７．９２ｇ，０．１９８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０分、更に５０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、この懸濁液に３−クロロ−２−メチルプロペン（１５．４５ｇ，０．１７ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２０時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去して得られた残渣に氷水、続いてジエチルエーテルを加え室温で５分間攪拌後、有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出し、前記有機層と合わせた。この有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（７ｍＬ）で洗浄後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１５３ｍＬ）にて抽出し、この塩酸抽出液に炭酸カリウムを加え、ｐＨを約１０とし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（２０．２２ｇ，６９．２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
１．７４（３Ｈ，ｓ）
１．７−１．８（１Ｈ，ｍ）
２．６２（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）
３．０〜３．１（１Ｈ，ｍ）
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
４．８９（１Ｈ，ｓ）
４．９６（１Ｈ，ｓ）
【実施例２】
（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン
（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミン（５１．９ｇ，０．３ｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１０．４ｇ）とエタノール（５２０ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）室温で１８時間攪拌した。氷冷下、この反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（５２ｍＬ）を加え、セライトにて不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え溶解し、炭酸カリウムを加え、ｐＨを約１０とし、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（４８．６ｇ，９２．６％）を油状物として得た。
ｂｐ ６６−６７℃／５ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．１−１．２（２Ｈ，ｍ）
１．５０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
１．６−１．８（１Ｈ，ｍ）
１．８−１．９（１Ｈ，ｍ）
３．０−３．１（１Ｈ、ｍ）
３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３ ａｎｄ ９Ｈｚ）
【技術分野】
本発明はアミン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
次式、
で表される（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム（以下、化合物Ａと略す。）はカテプシン阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症の治療薬等として有用である。（特許文献１：国際公開第９９／１１６４０号パンフレット）
特許文献１では、化合物Ａは次の反応スキームにより製造している。（特許文献１の実施例４８参照）
上記化合物Ａを工業的に製造できる合成方法の提供が求められている。
【発明の開示】
本発明の目的は上記化合物Ａの合成中間体として使用できるアミン誘導体、即ち次式、
で表される（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン及びその製造方法を提供することにある。
（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンは以下の反応スキームにより得ることができる。
工程１：Ｌ−ロイシノール（２）→化合物（３）
この反応はＬ−ロイシノール（２）と化合物（４）をＴＨＦ、ＤＭＳＯ等の反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下、−３０℃〜溶媒の沸点で行うことができる。
上記の化合物（４）でＸで表される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
用いられる塩基としては、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨなどの水素化アルカリ金属、ＣａＨ２などの水素化アルカリ土類金属、ｔＢｕＯＫ等のアルカリ金属アルコキシド、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等の無機の塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
尚、原料であるＬ−ロイシノールは、例えばＬ−ロイシンを還元することにより得ることができる。（例えば、米国特許第３９３５２８０号。）
工程２：化合物（３）→化合物（１）
この反応はＰｄ／Ｃ、ラネーニッケルなどの二重結合の接触還元に用いられる触媒を０．１〜２０％用い、エタノール、酢酸などの反応に関与しない溶媒中、１〜１００気圧の水素圧下で行うことができる。
また（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンは、次の反応スキームにより製造することもできる。
かくして得られた（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンから例えば以下の反応スキームで上記化合物Ａを製造することができる。（特許文献１の実施例４８及び実施例１８ａ参照。）
本発明方法を用いることで高収率でアミン誘導体、即ち（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンを得ることができ、さらにこのアミン誘導体を用いることで上記化合物Ａを高収率で得ることができる。
次に、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【実施例１】
（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミン
Ｌ−ロイシノール（２０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に６０％ＮａＨ（７．９２ｇ，０．１９８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０分、更に５０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、この懸濁液に３−クロロ−２−メチルプロペン（１５．４５ｇ，０．１７ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２０時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去して得られた残渣に氷水、続いてジエチルエーテルを加え室温で５分間攪拌後、有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出し、前記有機層と合わせた。この有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（７ｍＬ）で洗浄後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１５３ｍＬ）にて抽出し、この塩酸抽出液に炭酸カリウムを加え、ｐＨを約１０とし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（２０．２２ｇ，６９．２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
１．７４（３Ｈ，ｓ）
１．７−１．８（１Ｈ，ｍ）
２．６２（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）
３．０〜３．１（１Ｈ，ｍ）
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
４．８９（１Ｈ，ｓ）
４．９６（１Ｈ，ｓ）
【実施例２】
（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン
（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミン（５１．９ｇ，０．３ｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１０．４ｇ）とエタノール（５２０ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）室温で１８時間攪拌した。氷冷下、この反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（５２ｍＬ）を加え、セライトにて不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え溶解し、炭酸カリウムを加え、ｐＨを約１０とし、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（４８．６ｇ，９２．６％）を油状物として得た。
ｂｐ ６６−６７℃／５ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．１−１．２（２Ｈ，ｍ）
１．５０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
１．６−１．８（１Ｈ，ｍ）
１．８−１．９（１Ｈ，ｍ）
３．０−３．１（１Ｈ、ｍ）
３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３ ａｎｄ ９Ｈｚ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン。
【請求項２】
（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミンを還元することを特徴とする（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンを得る方法。
【請求項３】
Ｌ−ロイシノールと次の一般式
で表される化合物を塩基の存在下、反応させ、得られた（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミンを還元することを特徴とする（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンを得る方法。
【請求項１】
（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン。
【請求項２】
（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミンを還元することを特徴とする（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンを得る方法。
【請求項３】
Ｌ−ロイシノールと次の一般式
で表される化合物を塩基の存在下、反応させ、得られた（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミンを還元することを特徴とする（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンを得る方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４６７２
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【発行日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３５９０９（Ｐ２００４−５３５９０９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１１４６８
【国際出願日】平成１５年９月９日（２００３．９．９）
【出願人】（０００２２８５９０）日本ケミファ株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【発行日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１１４６８
【国際出願日】平成１５年９月９日（２００３．９．９）
【出願人】（０００２２８５９０）日本ケミファ株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
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