アムロジピン及びアトルバスタチンを含む治療用の組み合わせ
【課題】アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩並びにアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の医薬組み合わせの提供。
【解決手段】アムロジピン及びアトルバスタチンの相乗的組み合わせに関し、それらの相乗的組み合わせはヒトを含む、狭心症、アテローム性動脈硬化、高血圧症と高脂血症との併発を患う被験体の治療及び心臓の危険の症状を提示する被験体の治療において有用である。
【解決手段】アムロジピン及びアトルバスタチンの相乗的組み合わせに関し、それらの相乗的組み合わせはヒトを含む、狭心症、アテローム性動脈硬化、高血圧症と高脂血症との併発を患う被験体の治療及び心臓の危険の症状を提示する被験体の治療において有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アムロジピン及びそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩並びにアトルバスタチン（atorvastatin）及びそれらの薬学的に許容し得る塩の医薬組み合わせ、そのような組み合わせを含むキット、並びにヒトを含む、狭心症、アテローム性動脈硬化、高血圧症と高脂血症との併発を患う被験体の治療及び心臓の危険の症状を提示する被験体の治療へのそのような組み合わせの使用方法に関する。また、本発明は、アムロジピン及びアトルバスタチンの相加的及び相乗的組み合わせにも関し、それによってそれらの相加的及び相乗的組み合わせはヒトを含む、狭心症、アテローム性動脈硬化、高血圧症と高脂血症との併発を患う被験体の治療及び心臓の危険の症状又は徴候を提示する被験体の治療において有用である。
【０００２】
発明の背景
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸塩への変換はコレステロール生合成経路における初期の律速工程である。この工程は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。そのようなことから、スタチンは総体的に強力な脂質低減作用物質である。
【０００３】
米国特許第５，２７３,９９５号（これは参照することによりここに組み込まれる）に
開示されるアトルバスタチンカルシウムは現在Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されており、下記式を有する。
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンカルシウムはＨＭＧ−ＣｏＡの選択的、競合的阻害剤である。そのようなことから、アトルバスタチンは強力な脂質低減作用物質である。アトルバスタチンの遊離カルボン酸形態は下記式
【化２】
のラクトンとして優勢に存在し、かつ米国特許第４,６８１，８９３号に開示されており
、この特許は参照することによりここに組み込まれる。
【０００５】
アムロジピン及び関連ジヒドロピリジン化合物は米国特許第４,５７２,９０９号に強力な抗虚血剤及び降圧剤として開示されており、この特許は参照することによりここに組み込まれる。米国特許第４,８７９,３０３号（これは参照することによりここに組み込まれる）にはアムロジピンベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アムロジピンとも呼ばれる）が開示されている。アムロジピン及びベシル酸アムロジピンは強力で長期間持続するカルシウムチャンネル遮断薬である。そのようなことから、アムロジピン、ベシル酸アムロジピン及びアムロジピンの他の薬学的に許容し得る酸付加塩は降圧剤及び抗虚血剤としての有用性を有する。アムロジピン及びその薬学的に許容し得る酸付加塩は、米国特許第５,１５
５,１２０号においても、鬱血性心不全の治療における有用性を有するものとして開示さ
れている。ベシル酸アムロジピンは現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されている。アムロジピンは下記式を有する。
【化３】
【０００６】
アテローム性動脈硬化は、冠状動脈、頸動脈、末梢動脈を含む動脈の内膜において不規則に分布する脂質の沈着を特徴とする状態である。アテローム硬化性冠状動脈心臓疾患（以下、“ＣＨＤ”と呼ぶ）は、心血管の現象に起因する全ての死亡の５３％を占める。ＣＨＤは、毎年、米国の心血管ヘルスケア費用の合計のほぼ半分（約＄５００−６００億）、及び国家の医療支出全体の約６％を占める。二次危険因子、例えば、とりわけ、喫煙、肥満及び運動の欠如を矯正しようとする試み、並びに食事の矯正及び薬物療法での異脂肪血症の治療にもかかわらず、ＣＨＤは合衆国における死亡の最も一般的な原因のままである。
【０００７】
高濃度の血中コレステロール及び血中脂質はアテローム性動脈硬化の発症に関わる条件である。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤がヒトにおける血漿コレステロール、特に低密度リポタンパク
コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルの低下に有効であることが公知である（Brown 及び Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, No.9,
515-517）。今や
、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることで冠状動脈性心臓疾患からの保護がもたらされることが確立されている（例えば、The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial
of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89；及び Shepherd, J.ら, Prevention of coronary heart
disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal
of Medicine, 1995, 333, 1301-07 を参照）。
【０００８】
狭心症は胸部をひどく締め付けられる痛みであり、これがしばしば前胸部から左肩に広がり、左腕に下る。狭心症はしばしば心臓の虚血に起因し、通常は冠状動脈の疾患によって生じる。
現在、症候性狭心症の治療は国毎に大きく変化している。米国においては、症候性の安定した狭心症を提示する患者は頻繁に外科的処置又はＰＴＣＡで治療されている。ＰＴＣＡ又は狭心症の治療に指定された他の外科的処置を受けている患者は再狭窄のような合併症を頻繁に経験する。この再狭作は、血管形成が誘発した外傷に対する短期間の増殖性の応答又は移植血管及び血管形成区画の両者におけるアテローム硬化型プロセスの長期の進行のいずれかとして現れ得る。
【０００９】
狭心症の対症管理は、頻繁には以下のクラスの２種類以上の組み合わせとしての幾種類かの薬物の使用を含む：ベータ遮断薬、硝酸塩及びカルシウムチャンネル遮断薬。これらの患者の全てではないとしても大部分は脂質低減剤での治療をも必要とする。ザ・ナショナル・コレステロール・エデュケーション・プログラム（The National Cholesterol Education Program）（ＮＣＥＰ）は、冠状動脈疾患を有する患者を上昇したＬＤＬ−Ｃの積極的な管理を必要とする特別なクラスとして認識している。
【００１０】
アムロジピンは労作性狭心症の患者における心筋虚血の防止を、総末梢抵抗（Total
Peripheral Resistance）、すなわち後負荷を減少させる（これは、心拍・血圧の積（rate
pressure product）を、したがってあらゆる特定のレベルでの運動時の心筋酸素要求を低下させる）ことによって助ける。血管攣縮性狭心症の患者においては、アムロジピンが狭窄を遮断し、それにより心筋の酸素供給を回復することが示されている。さらに、アムロジピンは冠状動脈を拡張することによって心筋の酸素供給を高めることが示されている。
【００１１】
高血圧症は頻繁に高脂血症と共存し、両者は最終的に有害な心臓の現象を生じる心臓疾患発症の主要危険因子になるものと考えられる。この危険因子の集積はおそらく通常の機構によるものである。さらに、高血圧症の管理に関する患者の遵守は高脂血症に関する患者の遵守よりも一般に良好である。したがって、これらの状態の両者を治療する単一の治療は患者にとって有利である。
冠状動脈性の心臓疾患は多因子性疾患であり、その発症率及び重篤性は脂質のプロフィール、糖尿病の存在及び被験者の性別によって影響を受ける。また、発症率は喫煙及び高血圧症の二次因子である左心室肥大によっても影響を受ける。冠状動脈性心臓疾患の危険性を意味がある程度まで減少させるには、全ての危険スペクトルを管理することが重要である。例えば、高血圧症を処置する試みでは冠状動脈性心臓疾患による心血管性死亡率の完全な正常化を実証することはできていない。冠状動脈疾患の患者及びそうではない患者におけるコレステロール合成阻害剤を用いる治療では心血管性の罹患率及び死亡率の危険性が減少する。
【００１２】
継続中の成人男性及び女性の有望な研究であるフラミンガム・ハート・スタディ（Framingham
Heart Study）では、特定の危険因子を冠状動脈性心臓疾患の発症を予測するのに 利用可能であることが示されている（Wilsonら, Am. J. Cardiol. 1987,
59(14):91G-94G）。これらの因子には、年齢、性別、総コレステロールレベル、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、収縮期血圧、煙草の喫煙、グルコース不寛容及び心拡張（心電図、心エコーでの左心室肥大又は胸部Ｘ線での拡張した心臓）が含まれる。心血管の現象の条件付き確率の算出を可能にする多変量論理関数を用いて計算機及びコンピュータを容易にプログラムすることができる。フラミンガム・スタディに参加している５，２０９名の男性及び女性での経験に基づくこれらの決定により、様々な追跡調査期間にわたる冠状動脈性疾患の危険性が見積もられている。モデルとした発生率は恣意的に選択した６年の間隔にわたって１％未満から８０％超までの範囲である。しかしながら、これらの率は典型的には１０％未満であり、男性で４５％、女性で２５％を希に超える。
【００１３】
Kramschら, Journal
of Human Hypertension (1995)(Suppl. 1), 53-59には、アムロジピンを含むカルシウムチャンネル遮断薬のアテローム性動脈硬化症の治療への使用が開示されている。この参考文献には、さらに、アテローム性動脈硬化症をアムロジピンと脂質低減剤との組み合わせで治療できることが示唆されている。ヒトでの治験では、カルシウムチャンネル遮断薬が早期アテローム性動脈硬化症病変の治療において有益な効果を有することが示されている（例えば、Lichtlen, P.R.ら, Retardation of angiographic
progression o coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335,1109-13；及びWaters, D.ら, A controlled clinical trial to
assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary
atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53を参照）。米国特許第４，６８１，８９３号にはアトルバスタチンを含む特定のスタチンが抗高脂血症薬であり、そのようなものとしてアテローム性動脈硬化症に治療において有用であることが開示されている。Jukemaら, Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1-197には、カルシウムチャンネル遮断薬が脂質低減剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤）、特にはプラバスタチンとの組み合わせで相乗的に作用する証拠が存在することが開示されている。Orekhovら, Cardiovascular Drugs and Therapy,
1997,11, 350には、ロバスタチンと組み合わせたアムロジピンのアテローム性動脈硬化症の治療への
使用が開示されている。
【００１４】
発明の要約
本発明は、以下“組成物Ａ”と呼ばれる医薬組成物であって、
ａ．特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩；
ｂ．特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩；及び
ｃ．薬学的に許容し得る担体又は希釈剤、
を含む医薬組成物を指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＡＡ”と呼ばれる組成物Ａの医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＡＢ”と呼ばれる組成物ＡＡの医薬組成物を指向する。
【００１５】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて高血圧症及び高脂血症を患う哺乳動物において降圧効果及び脂質低下効果を達成するための、以下“組成物Ｂ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される降圧及び脂質低下効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＢＡ”と呼ばれる組成物Ｂの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成
物ＢＢ”と呼ばれる組成物ＢＡの第１医薬組成物を指向する。
【００１６】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて高血圧症及び高脂血症を患う哺乳動物において降圧効果及び脂質低下効果を達成するための、以下“組成物Ｃ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される降圧及び脂質低下効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＣＡ”と呼ばれる組成物Ｃの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＣＢ”と呼ばれる組成物ＣＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００１７】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて高血圧症及び高脂血症を患う哺乳動物において降圧効果及び脂質低下効果を達成するための、以下“組成物Ｄ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される降圧及び脂質低下効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＤＡ”と呼ばれる組成物Ｄの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＤＢ”と呼ばれる組成物ＤＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００１８】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて高血圧症及び高脂血症を患う哺乳動物において降圧効果及び脂質低下効果を達成するための、以下“組成物Ｅ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される降圧及び脂質低下効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＥＡ”と呼ばれる組成物Ｅの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＥＢ”と呼ばれる組成物ＥＡの第１医薬組成物を指向する。
【００１９】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて狭心症を患う哺乳動物において抗狭心効果を達成するための、以下“組成物Ｆ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗狭心効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＦＡ”と呼ばれる組成物Ｆの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＦＢ”と呼ばれる組成物ＦＡの第１医薬組成 物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００２０】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて狭心症を患う哺乳動物において抗狭心効果を達成するための、以下“組成物Ｇ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗狭心効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＧＡ”と呼ばれる組成物Ｇの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＧＢ”と呼ばれる組成物Ｇの第１医薬組成物を指向する。
【００２１】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて狭心症を患う哺乳動物において抗狭心効果を達成するための、以下“組成物Ｈ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗狭心効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＨＡ”と呼ばれる組成物Ｈの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＨＢ”と呼ばれる組成物ＨＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００２２】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて狭心症を患う哺乳動物において抗狭心効果を達成するための、以下“組成物Ｊ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗狭心効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＪＡ”と呼ばれる組成物Ｊの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＪＢ”と呼ばれる組成物ＪＡの第１医薬組成物を指向する。
【００２３】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて哺乳動物において抗アテローム硬化効果を達成するための、以下“組成物Ｋ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗アテローム硬化効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＫＡ”と呼ばれる組成物Ｋの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成
物ＫＢ”と呼ばれる組成物ＫＡの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物ＫＣ”と呼ばれる組成物ＫＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物ＫＣの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物ＫＢの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物ＫＢの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＫＤ”と呼ばれる組成物ＫＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物ＫＤの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物ＫＤの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物ＫＤの組成物をも指向する。
【００２４】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて哺乳動物において抗アテローム硬化効果を達成するための、以下“組成物Ｌ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗アテローム硬化効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＬＡ”と呼ばれる組成物Ｌの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より詳細には、以下“組成物ＬＢ”と呼ばれる組成物ＬＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物ＬＣ”と呼ばれる組成物ＬＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物ＬＣの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物ＬＣの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物ＬＣの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＬＤ”と呼ばれる組成物ＬＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物ＬＤの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物ＬＤの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物ＬＤの組成物をも指向する。
【００２５】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて哺乳動物において抗アテローム硬化効果を達成するための、以下“組成物Ｍ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗アテローム硬化効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＭＡ”と呼ばれる組成物Ｍの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＭＢ”と呼ばれる組成物ＭＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物ＭＣ”と呼ばれる組成物ＭＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物ＭＣの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物ＭＣの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物ＭＣの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＭＤ”と呼ばれる組成物ＭＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物ＭＤの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物ＭＤの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物ＭＤの組成物をも指向する。
【００２６】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて哺乳動物において抗アテローム硬化効果を達成するための、以下“組成物Ｎ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗アテローム硬化効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＮＡ”と呼ばれる組成物Ｎの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＮＢ”と呼ばれる組成物ＮＡの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物ＮＣ”と呼ばれる組成物ＮＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物ＮＣの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物ＮＣの組成物をも指向する。 また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物ＮＣの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＮＤ”と呼ばれる組成物ＮＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物ＮＤの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物ＮＤの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物ＮＤの組成物をも指向する。
【００２７】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて有害な心臓の現象を被る危険性がある哺乳動物において心臓の危険を管理するための、以下“組成物Ｐ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、その効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される心臓危険管理効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＰＡ”と呼ばれる組成物Ｐの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、組成物ＰＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００２８】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて有害な心臓の現象を被る危険性がある哺乳動物において心臓の危険を管理するための、以下“組成物Ｑ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、その効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される心臓危険管理効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＱＡ”と呼ばれる組成物Ｑの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、組成物ＱＡの第１医薬組成物を指向する。
【００２９】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて有害な心臓の現象を被る危険性がある哺乳動物において心臓の危険を管理するための、以下“組成物Ｒ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、その効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される心臓危険管理効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＲＡ”と呼ばれる組成物Ｒの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、組成物ＲＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００３０】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて有害な心臓の現象を被る危険性がある哺乳動物において心臓の危険を管理するための、以下“組成物Ｓ”と呼ばれる第１医薬組成 物であって、その効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される心臓危険管理効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＳＡ”と呼ばれる組成物Ｓの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、組成物Ｓの第１医薬組成物を指向する。
【００３１】
また、本発明は、哺乳動物において治療効果を達成するための、以下“キットＡ”と呼ばれるキットであって、
ａ． 第１単位剤形の形態にある特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤；
ｂ． 第２単位剤形の形態にある特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤；並びに
ｃ． 該第１及び第２剤形を収容するための容器手段、
を含むキットをも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“キットＡＡ”と呼ばれるキットＡのキットを指向する。
本発明は、より詳細には、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“キットＡＢ”と呼ばれるキットＡＡのキットを指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“キットＡＣ”と呼ばれるキットＡＢのキットであって、前記治療効果が高血圧症及び高脂血症の治療であるキットを指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“キットＡＤ”と呼ばれるキットＡＢのキットであって、前記治療効果が狭心症の治療であるキットを指向する。
また、本発明は、特には、以下“キットＡＥ”と呼ばれるキットＡＢのキットであって、前記治療効果が心臓の危険管理であるキットをも指向する。
また、本発明は、特には、以下“キットＡＦ”と呼ばれるキットＡＢのキットであって、前記治療効果がアテローム性動脈硬化症の治療であるキットをも指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“キットＡＧ”と呼ばれるキットＡＦのキットであって、前記アテローム性動脈硬化症の治療がアテローム硬化性プラークの進行を緩徐化するキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットＡＨ”と呼ばれるキットＡＧのキットであって、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化されるキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットＡＪ”と呼ばれるキットＡＧのキットであって、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化されるキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットＡＫ”と呼ばれるキットＡＧのキットであって、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化されるキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットＡＬ”と呼ばれるキットＡＦのキットであって、前記アテローム性動脈硬化症の治療がアテローム硬化性プラークの後退を引き起こすキットを指向する。
本発明は、さらに、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じるキットＡＬのキットを指向する。
本発明は、さらに、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じるキットＡＬのキットを指向する。
本発明は、さらに、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じるキットＡＬのキットを指向する。
【００３２】
また、本発明は、治療処置を必要とする哺乳動物を処置するための、以下“方法Ａ”と 呼ばれる方法であって、該哺乳動物に
（ａ）特定量の、アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩である第１化合物；及び
（ｂ）特定量の、アトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩である第２化合物；
を投与することを含み、
ここで、該第１化合物及び第２化合物は、各々任意かつ独立に、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に投与される方法をも指向する。
【００３３】
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む方法Ａの方法、以下方法Ｂ、を指向する。
本発明は、より詳細には、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“方法Ｃ”と呼ばれる方法Ｂの方法を指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“方法Ｄ”と呼ばれる方法Ａの方法であって、前記第１化合物及び前記第２化合物を同時に投与する方法を指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“方法Ｅ”と呼ばれる方法Ａの方法であって、前記第１化合物及び前記第２化合物をいずれかの順序で連続的に投与する方法を指向する。
また、本発明は、特には、以下“方法Ｆ”と呼ばれる方法Ｃの方法であって、前記第１化合物及び前記第２化合物を同時に投与する方法をも指向する。
本発明は、さらに、以下“方法Ｇ”と呼ばれる方法Ｃの方法であって、前記第１化合物及び前記第２化合物をいずれかの順序で連続的に投与する方法を指向する。
【００３４】
本発明は、さらに、前記治療処置が降圧処置及び抗高脂血処置を含む方法Ａの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が降圧処置及び抗高脂血処置を含む方法Ｆの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が降圧処置及び抗高脂血処置を含む方法Ｇの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗狭心処置を含む方法Ａの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗狭心処置を含む方法Ｆの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗狭心処置を含む方法Ｇの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が心臓危険管理を含む方法Ａの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が心臓危険管理を含む方法Ｆの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が心臓危険管理を含む方法Ｇの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗アテローム硬化処置を含む方法Ａの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗アテローム硬化処置を含む方法Ｆの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗アテローム硬化処置を含む方法Ｇの方法を指向する。
【００３５】
アムロジピンはジヒドロピリジン環の４位の対称性のためにラセミ化合物である。Ｒ及びＳ鏡像異性体をArrowsmithら, J. Med. Chem., 1986, 29,
1696に記述される通りに調
製することができる。アムロジピンのカルシウムチャンネル遮断活性は実質的にＳ（−）異性体並びにＲ（＋）及びＳ（−）形態を含むラセミ混合物に限定される。（国際特許出願ＰＣＴ/ＥＰ９４/０２６９７号を参照）。Ｒ（＋）異性体にはカルシウムチャンネル遮断活性はほとんど、又は全くない。しかしながら、Ｒ（＋）異性体は平滑筋細胞移動の強力な阻害剤である。したがって、Ｒ（＋）異性体はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防において有用である。（国際特許出願ＰＣＴ/ＥＰ９５/００８４７号を参照）。上記に基づき、当業者はＲ（＋）異性体、Ｓ（−）異性体又はＲ（＋）異性体及びＳ（−）異性
体のラセミ混合物を本発明の組み合わせにおいて用いるために選択することができる。
【００３６】
ここで用いられる場合、“心臓の危険”という用語は、被験者が将来的な有害な心臓の現象、例えば、心筋梗塞、心臓停止、心不全、心臓虚血を被る可能性を意味する。心臓の危険は上で説明されるフラミンガム・リスク式（Framingham Risk Equation）を用いて算出する。“心臓危険管理”という用語は、将来的な有害な心臓の現象の危険性を実質的に低下させることを意味する。
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明の医薬組成物はアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び／又はアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
アムロジピンは米国特許第４，５７２，９０９号に記載される通りに容易に調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されているベシル酸アムロジピンは米国特許第４，８７９，３０３号に記載される通りに調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。アムロジピン及びベシル酸アムロジピンは強力かつ長期間持続するカルシウムチャンネル遮断薬である。
【００３８】
“薬学的に許容し得る酸付加塩”という表現では、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、ベシル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）を定義することが意図されている。
アムロジピンの他の酸付加塩はアムロジピンの遊離塩基形態を適切な酸と反応させることにより調製することができる。塩が一塩基性酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）である場合には、二塩基性酸の水素形態（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）又は三塩基性酸の二水素形態（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩）が少なくとも１モル当量の酸、通常はモル過剰の酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩又はリン酸塩のような塩が望ましい場合には、一般には、適切かつ正確な化学当量の酸が用いられる。アムロジピンの遊離塩基及び酸は通常は共溶媒中で組み合わせてそこから所望の塩を沈殿させるか、又は濃縮及び／又は非溶媒の添加によって別の方法で単離することができる。
【００３９】
アトルバスタチンは米国特許第４，６８１，８９２号に記載される通りに容易に調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。現在Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されているアトルバスタチンのヘミカルシウム塩は米国特許第５，２７３，９９５号に記載される通りに容易に調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。
“薬学的に許容し得る塩”という表現には薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得るカチオン塩の両者が含まれる。“薬学的に許容し得るカチオン塩”という表現では、限定されるものではないが、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、並びに有機アミン、例えば、ベンザチン（benzathine）（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（meglumine）（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（benethamine）（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）及びプロカインとの塩のような塩を定義することが意図されている。“薬学的に許容し得る酸付加塩”という表現では、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）のような塩を定義することが意図されている
。
【００４０】
アトルバスタチンの他の薬学的に許容し得るカチオン塩は共溶媒中でアトルバスタチンの遊離酸形態を通常は１当量の適切な塩基と反応させることによって容易に調製することができる。典型的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及びトロメタミンである。この塩は乾燥するまで濃縮することにより、又は非溶媒を添加することにより単離する。多くの場合、塩は、好ましくは、酸の溶液と異なるカチオン塩（例えば、エチルヘキサン酸ナトリウムもしくはカリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液とを混合し、所望のカチオン塩を沈殿させる溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いることによって調製する。また、反応溶液を濃縮し、及び／又は非溶媒を添加することによって塩を単離することもできる。
【００４１】
アトルバスタチンの酸付加塩はアトルバスタチンの遊離塩基形態を適切な酸と反応させることによって容易に調製することができる。塩が一塩基性酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基性酸の水素形態（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）又は三塩基性酸の二水素形態（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩）のものである場合、少なくとも１モル当量の酸、通常はモル過剰の酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩又はリン酸塩のような塩が望ましい場合には、一般には、適切かつ正確な化学当量の酸が用いられる。遊離塩基及び酸は通常は共溶媒中で組み合わせてそこから所望の塩を沈殿させるか、又は濃縮及び／又は非溶媒の添加によって別の方法で単離することができる。
加えて、アムロジピン、それらの薬学的に許容し得る酸付加塩、アトルバスタチン及びそれらの薬学的に許容し得る塩は水和物又は溶媒和物として生じてもよい。これらの水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内にある。
【００４２】
本発明の医薬の組み合わせ及び方法は全て、哺乳動物、特にはヒトにおけるアテローム性動脈硬化症、狭心症、及び高血圧症及び高脂血症の両者の提示を特徴とする状態の治療において、薬剤として治療用途に適合する。さらに、これらの疾患及び状態は心臓疾患及び有害な心臓の状態の発症と密接に関連するため、これらの組み合わせ及び方法は、それらの抗アテローム硬化剤、抗狭心症薬、降圧剤及び高脂血症薬としての作用から、心臓の危険の管理において有用である。
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるアテローム硬化性動脈硬化症の治療での医薬としての本発明の化合物の有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
【００４３】
アテローム性動脈硬化症の治療に対するアムロジピン及びアトルバスタチン単独での、並びに組み合わせでの効果
この研究は、冠状動脈及び頸動脈疾患の進行／後退に対するアムロジピン及びアトルバスタチンの組み合わせの効果の展望的無作為化評価である。この研究は、疾患が確立している被験者における冠状動脈血管造影又は頸動脈超音波診断での変化によって立証されるように、アムロジピン及びアトルバスタチンの組み合わせが既存の冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の進行の緩徐化もしくは停止、又はその後退を引き起こす上で有効であることを示すのに用いられる。
この研究は、最小で約５００名の被験者、好ましくは約７８０ないし約１２００名の被験者の二重盲検プラセボ制御治験として行われる冠状動脈疾患の血管造影のドキュメンテーションである。この研究においては約１２００名の被験者を研究することが特に好ましい。被験者は、以下に示される特定の登録基準を満たした後に研究に加えられる。
【００４４】
登録基準：この治験への登録が認められる被験者は特定の基準を満たさなければならな い。上述のように、被験者は、その冠状動脈の血管造影が臨床的に示されている、男性又は女性のいずれかの年齢１８−８０歳の成人でなければならない。被験者は、次の３年にわたって処置を必要とするとは考えられないと判断された、最少でも１つのセグメント（非ＰＴＣＡ、非バイパス又は非ＭＩ血管）中に定量的冠状動脈血管造影（ＱＣＡ）による引き続く評価で、３０％ないし５０％のような著しい限局性病変を血管造影的存在を有する。分析中のこれらのセグメントは妨害されていないことが必要である。経皮経管心臓血管形成（ＰＴＣＡ）はバルーンカテーテルの挿入によってセグメントに干渉するので、分析には非ＰＣＴＡセグメントが必要である。また、分析しようとするセグメントは血栓性の現象、例えば、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患していないことも必要である。したがって、非ＭＩ血管が必要である。分析されるセグメントには、左主、近位、中央、遠位左前側下降、第１及び第２斜行分岐、近位及び遠位左回旋枝、第１及び最大空間鈍帯域（first or largest space obtuse marginal）、近位、中央及び遠位右冠状動脈が含まれる。被験者は、血管造影図の認定時又は血管造影図の認定を受け入れる前３ヶ月以内に、血栓の現象のような介入現象又はＰＴＣＡのような手順が生じていないという条件で、カテーテル法又は放射性核種心室造影又はＥＣＨＯ心拍動記録による決定で３０％を上回る駆出率を有する。
【００４５】
一般には、患者の数及び１つの施設の物理的限界から、この研究は複数の場所で行われる。研究への登録時に、被験者は、指定された検査センターで定量的冠状動脈血管造影に加えてＢモード頸動脈超音波検査及び頸動脈コンプライアンスの検査を受ける。これにより各々の患者の基準線が確立される。ひとたび試験に加わると、被験者は無作為に、ベシル酸アムロジピン（１０ｍｇ）及びプラセボ又はアトルバスタチンカルシウム（８０ｍｇ）及びプラセボ又はベシル酸アムロジピン（１０ｍｇ）及びアトルバスタチンカルシウム（８０ｍｇ）が投与される。このプロトコルにおいて示される全ての用量は１日当たりの用量である。ベシル酸アムロジピンの量は必要に応じて変化させることができる。一般には、被験者に１０ｍｇが投与されることから出発して、その量は臨床医の決定に応じて５ｍｇという少ないものにまで滴定減少される。アトルバスタチンカルシウムの量も、医師によってその被験者に最適であるように決定される場合には、同様に８０ｍｇから滴定減少される。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態もしくは他の塩形態又はアトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態もしくは他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。これらのアトルバスタチンカルシウム及びベシル酸アムロジピンの他の形態の投与量の算出は、関連する種の分子量に対して単純な比をとることで容易に達成される。
これらの被験者を１ないし３年間監視するが、一般には３年が好ましい。頸動脈アテローム性動脈硬化及びコンプライアンスのＢモード頸動脈超音波診断検査をこの研究全体を通して規則的な間隔で実施する。
一般には６ヶ月間隔が適切である。典型的には、この検査はＢモード超音波器機を用いて実施する。しかしながら、当業者はこの検査を実施する他の方法を用いることができる。冠状動脈血管造影は１ないし３年の治療期間の最後に行う。基準線及び治療後の血管造影図並びに介入性頸動脈Ｂモード超音波検査図を新たな病変、又は既存のアテローム硬化性病変の進行について評価する。動脈コンプライアンス測定は基準線からの、及び６ヶ月の評価期間にわたる変化について評価する。
【００４６】
この研究の主目的は、アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の組み合わせが、臨床的冠動脈疾患を患う被験者における定量的冠動脈血管造影（ＱＣＡ）による測定で、アテローム硬化性病変の進行を低減することを示すことにある。ＱＣＡは測定される動脈管腔の開口を測定する。
この研究の主な終末点は冠状動脈樹の平均セグメント直径の平均値（average
mean segment diameter）の変化である。したがって、動脈セグメントの直径をそのセグメントの 長さに沿って様々な部分で測定する。その後、そのセグメントの平均直径を決定する。多くのセグメントの平均セグメント直径を決定した後、全てのセグメント平均の平均を決定して平均セグメント直径の平均値を得る。アトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を投与された被験者の平均セグメント直径はより緩やかに減少するか、完全に停止するか、又は平均セグメント直径が増加する。これらの結果は、それぞれ、アテローム性動脈硬化の進行の緩徐化、アテローム性動脈硬化の進行の停止及びアテローム性動脈硬化の後退を表す。
【００４７】
この研究の第２の目的は、アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の組み合わせが、時間の関数としての１２の別々の壁セグメントにわたって平均した最大内膜平均厚（maximum untimal-medial thickness）測定値（平均最大）の勾配による測定で、アムロジピンもしくはそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩又はアトルバスタチンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩単独の投与よりも、頸動脈におけるアテローム性動脈硬化の進行速度を減少させることを示すことにある。アトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を投与された被験者の内膜平均厚はより穏やかに増加するか、増加が停止するか、又は減少する。これらの結果は、それぞれ、アテローム性動脈硬化の進行の緩徐化、アテローム性動脈硬化の進行の停止、及びアテローム性動脈硬化の後退を表す。
哺乳動物（例えば、ヒト）における狭心症の治療での医薬としての本発明の化合物の有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
【００４８】
狭心症の治療に対するアムロジピン及びアトルバスタチン単独での、並びに組み合わせでの効果
この研究は、症候性狭心症の治療における、組み合わせて投与されたアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の有効性を示す、二重盲検平行アーム（parallel arm）無作為化研究である。
【００４９】
登録基準：被験者は、以下の心臓虚血の客観的な証拠うちの１つに関連する典型的な胸部の痛みの病歴を有する、１８ないし８０歳の男性又は女性である：（１）ＥＣＧからの約１ミリメートル以上のストレス試験セグメント上昇；（２）陽性トレッドミルストレス試験；（３）超音波での新たな壁運動異常；又は（４）著しい定性的狭窄を伴う冠状動脈血管造影図。一般には、約３０−５０％の狭窄が著しいものと考えられる。
各々の被験者を約１０ないし３２週間評価する。一般には、この研究を完了させるのに少なくとも１０週間を要する。約２００ないし８００名の被験者、好ましくは約４００名の被験者を評価してこの研究を完了させることを保証するのに十分な被験者がこのスクリーニングにおいて用いられる。被験者を、同一相での４週間の実施の間、以下に示される登録基準の遵守についてスクリーニングする。スクリーニング基準が満たされた後、被験者を現在の抗狭心症薬の投薬から洗い出し、長期間作用する硝酸塩、例えば、ニトログリセリン、イソソルビド−５−一硝酸塩又はイソソルビド二硝酸塩で安定化させる。“洗い出す（wash out）”という用語は、このスクリーニングに関して用いられる場合、現在の抗狭心症薬の投薬を中止し、その薬物の実質的に全てを被験者の身体から排除することを意味する。この洗い出し期間及び前記硝酸塩の安定な投与での被験者の確立の両者に対して、好ましくは、８週間の期間が考慮される。長期間作用する硝酸塩を安定に投与しながら週に１回もしくは２回の狭心症の発作がある被験者は、一般に、この洗い出し相をスキップすることが許される。被験者が硝酸塩で安定化した後に以前として週に１回もしくは２回の狭心症の発作を続けるならば、その被験者を無作為化相に入れる。無作為化相においては、被験者を無作為に以下に示されるこの研究の４つのアームのうちの１つに配置する。洗い出し相が完了した後、登録基準に応じる被験者にホルター（Holter）監視のよう な２４時間の外来心電図（ＥＣＧ）、トレッドミルのような運動ストレス試験及びＰＥＴ（光子放出断層撮影）走査を用いる心筋灌流の評価を受けさせ、各々の被験者について基準線を確立する。ストレス試験を実施するときには、技術者がトレッドミルの速度及びトレッドミルの勾配を制御することができる。一般には、試験の間にトレッドミルの速度及び勾配の角度を増加させる。各々の速度及び勾配を増加させる時間間隔は、一般には、改変ブルース・プロトコル（Bruce Protocol）を用いて決定する。
【００５０】
基準線の調査が完了した後、この研究の以下の４つのアームのうちの１つで被験者の研究を開始する：（１）プラセボ；（２）アトルバスタチンカルシウム（約２．５ｍｇないし約１６０ｍｇ）；（３）ベシル酸アムロジピン（約２．５ｍｇないし約２０ｍｇ）；又は（４）上記用量のベシル酸アムロジピン及びアトルバスタチンカルシウムの組み合わせ。次に、被験者を２ないし２４週間監視する。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態もしくは他の塩形態又はアトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態もしくは他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。これらのアトルバスタチンカルシウム及びベシル酸アムロジピンの他の形態の投与量の算出は、関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。
監視期間が終了した後、被験者に以下の調査を受けさせる：（１）２４時間の外来ＥＣＧ、例えば、ホルター監視；（２）運動ストレス試験（例えば、前記改変ブルース・プロトコルを用いるトレッドミル）；及び（３）ＰＥＴ走査を用いる心筋灌流の評価。患者は痛みのある虚血性現象及びニトログリセリン消費の日記を付ける。一般には、試験の持続期間中に患者が襲われた狭心症発作の数を正確に記録することが望ましい。患者は、一般には、狭心症発作の痛みを和らげるためにニトログリセリンを摂取するため、患者がニトログリセリンを摂取した回数によって狭心症発作回数の合理的に正確な記録が得られる。
本発明の薬物の組み合わせの有効性を立証し、本発明の薬物の組み合わせの投与量を決定するため、試験を実施する者が記述される試験を用いて被験者を評価する。成功した治療では、ＥＣＧによって検出される虚血性現象の症例が減少し、被験者がトレッドミルでより長時間又はより高い強度レベルで運動し、もしくはトレッドミルで痛みなしに運動することができ、又は光放出断層撮影（ＰＥＴ）でより良好な灌流が見られ、もしくは灌流不足が少なくなる。
高血圧症及び高脂血症を組み合わせて患う哺乳動物（例えば、ヒト）における高血圧症及び高脂血症の治療での本発明の化合物の医薬としての有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
【００５１】
高血圧症及び高脂血症の両者を患う被験者の治療に対するアムロジピン及びアトルバスタチン単独の、又は組み合わせでの効果
この研究は、穏やかな、中程度の、又は重度の高血圧症及び高脂血症の患者での高血圧症及び高脂血症の両者の制御における、組み合わせて投与されたアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の有効性を示す、二重盲検平行アーム無作為化研究である。
各々の被験者を１０ないし２０週間、好ましくは１４週間評価する。約４００ないし８００名の被験者を評価してこの研究を完了させるのに十分な被験者をこのスクリーニングにおいて用いる。
【００５２】
登録基準：被験者は高脂血症及び高血圧症の両者を患う年齢１８ないし８０歳の男性又は女性成人である。高脂血症の存在は、被験者の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）濃度を特定の陽性危険因子に対して評価することによって立証される。被験者に冠状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）がなく、かつ陽性危険因子が２つ未満である場合、その被験者のＬＤＬが１９０以上であるならばその被験者は高脂血症を患うものと考えられる。被験者にＣＨＤがなく、かつ陽性危険因子が２つ以上ある場合、その被験者のＬＤＬが１６０以上であるならばその被験者は高脂血症を患うものと考えられる。被験者にＣＨＤがある場合、その被
験者のＬＤＬが１３０以上であるならばその被験者は高脂血症を患うものと考えられる。
陽性危険因子には、（１）４５歳を超える男性、（２）ホルモン置換治療（ＨＲＴ）を受けていない５５歳を超える女性、（３）早発性心血管疾患の家族歴、（４）被験者が現在喫煙者である、（５）被験者が糖尿病を患う、（６）４５未満のＨＤＬ、及び（７）被験者が高血圧症を患う、が含まれる。６０を上回るＨＤＬは陰性危険因子と考えられ、上述の陽性危険因子のうちの１つを相殺する。
高血圧症の存在は、９０を上回る着席拡張期血圧（ＢＰ）又は１４０を上回る着席収縮期ＢＰによって立証される。全ての血圧は、一般には、５分間隔で行われる３回の測定の平均として決定される。
被験者を上記登録基準の遵守についてスクリーニングする。全てのスクリーニング基準を満たした後、被験者を現在の降圧薬及び脂質低下剤の投薬から洗い出し、ＮＣＥＰ ＡＴＰ IIステップ１食事療法に配置する。ＮＣＥＰ ＡＴＰ II（成人治療パネル（adult treatment panel）、第２版）ステップ１食事療法は、総カロリー摂取量の特定の割合
として消費され得る飽和及び不飽和脂肪の量を記載する。“洗い出し”という用語は、このスクリーニングに関して用いられる場合、現在の降圧剤及び脂質低下剤の投薬を中止し、これらの薬物の実質的に全てを被験者の身体から排除することを意味する。新たに診断した被験者は、一般には、試験が開始されるまで未処置のままにする。これらの被験者もＮＣＥＰステップ１食事療法に配置する。４週間の洗い出し及び食事安定化期間の後、被験者に以下の基準線調査を受けさせる：（１）血圧及び（２）絶食脂質スクリーニング。絶食脂質スクリーニングでは被験者の絶食状態での基準線脂質レベルが決定される。一般には、被験者に１２時間食物を絶たせ、その時点で脂質レベルを測定する。
【００５３】
基準線の調査を行った後、以下のもののうちの１つで被験者の研究を開始する：（１）固定用量のベシル酸アムロジピン、一般には約２．５ないし１０ｍｇ；（２）固定用量のアトルバスタチンカルシウム、一般には約１０ないし８０ｍｇ；又は（３）上記用量のベシル酸アムロジピン及びアトルバスタチンカルシウムの組み合わせ。被験者を、最少で６週間、かつ一般には８週間以下、これらの用量で保つ。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態もしくは他の塩形態又はアトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態もしくは他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。これらのアトルバスタチンカルシウム及びベシル酸アムロジピンの他の形態の投与量の算出は、関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。６ないし８週間の終了時に被験者を試験センターに戻すことで基準線の評価を繰り返すことができる。この研究の終了時の被験者の血圧を登録時の被験者の血圧と比較する。脂質スクリーニングでは、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、アポＢ、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）及びその被験者の脂質プロフィールの他の成分が測定される。治療前の値に対する治療後に得られる値の改善はこの薬物の組み合わせの有用性を示す。
有害な心臓の現象の危険性がある哺乳動物（例えば、ヒト）での心臓の危険の管理における本発明の化合物の医薬としての有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
【００５４】
将来的な心血管の現象の危険性がある被験者に対するアムロジピン及びアトルバスタチン単独での、及び組み合わせでの効果
この研究は、組み合わせて投与されたアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又は薬学的に許容し得る塩の有効性が、将来的な心血管の現象を患う危険性がある被験者における将来的な現象の算出された危険性全体を減少させる上で有効であることを示す、二重盲検平行アーム無作為化研究である。この危険性はフラミンガム・リスク式を用いて算出する。被験者は、フラミンガム・リスク式による算出で平均を超えて１より大きい標準偏差を有する場合、将来的な心血管現象を患う危険性があるものとみなされる。この研究は、穏やかから中程度の高血圧症及び高脂血症の両者の患
者において高血圧症及び高脂血症の両者を制御することによって心血管の危険性を制御する上でのアムロジピン及びアトルバスタチンの固定された組み合わせの効力を評価するのに用いられる。
各々の被験者を１０ないし２０週間、好ましくは１４週間評価する。約４００ないし８００名の被験者を評価して研究を完了させるのに十分な被験者を募集する。
【００５５】
登録基準：この研究に含まれる被験者は、フラミンガム・ハート・スタディによる定義でその被験者の年齢及び性別のメジアンを上回る基準線５年危険性（a baseline five year risk）を有する、年齢が１８ないし８０歳の男性又は女性成人被験者であり、フラミ
ンガム・ハート・スタディは特定の危険因子を冠状動脈心臓疾患の発症の予測に用いることができることを示す、成人男性及び女性の進行中の有望な研究である。フラミンガム・ポピュレーション（Framingham Population）の基準を超える１より大きい標準偏差の年
齢、性別、収縮期及び拡張期血圧、喫煙習慣、炭水化物不耐性の存在もしくは不在、左心室肥大の存在もしくは不在、血清コレステロール及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）が、患者が有害な心臓の現象の危険性があるかどうかを決定する上で全て評価される。これらの危険因子の値をフラミンガム・リスク式に挿入して計算し、被験者に将来的な心血管現象の危険性があるかどうかを決定する。
被験者を上述の登録基準の遵守についてスクリーニングする。全てのスクリーニング基準を満たした後、患者を現在の降圧剤及び脂質低下剤の投薬並びにスクリーニングの結果に影響する他のあらゆる投薬から洗い出す。次に、患者を上述のＮＣＥＰ ＡＴＰ IIステップ１食事療法に配置する。新たに診断した被験者は、一般には、試験が開始されるまで未処置のままにする。これらの被験者もＮＣＥＰ ＡＴＰ IIステップ１食事療法に配置する。４週間の洗い出し及び食事安定化期間の後、被験者に以下の基準線調査を受けさせる：（１）血圧；（２）絶食；（３）脂質スクリーニング；（４）グルコース寛容試験；（５）ＥＣＧ；及び（６）心臓超音波診断。これらの試験は当業者に公知の標準手順を用いて行う。ＥＣＧ及び心臓超音波診断は、一般には、左心室肥大の存在又は不在を測定するのに用いる。
【００５６】
基準線の調査を行った後、以下のもののうちの１つで患者の研究を開始する：（１）固定用量のアムロジピン（約２．５ないし１０ｍｇ）；（２）固定用量のアトルバスタチン（約１０ないし８０ｍｇ）；又は（３）上記用量のアムロジピン及びアトルバスタチンの組み合わせ。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態もしくは他の塩形態又はアトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態もしくは他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。これらのアトルバスタチンカルシウム及びベシル酸アムロジピンの他の形態の投与量の算出は、関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。患者をこれらの用量に保ち、６ないし８週間で戻るように依頼することで基準線の評価を繰り返すことができる。この時点で新たな値をフラミンガム・リスク式に代入し、その被験者の将来的な心血管現象の危険性が低下したか、増加したか、又は変化なしかを決定する。
【００５７】
狭心症、アテローム性動脈硬化症、一緒になった高血圧症及び高脂血症、並びに心臓の危険の管理におけるアムロジピン（amlodipine）又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加
塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の有効性を示す上記検定は、本発明の化合物の活性をそれらの間で、及び他の既知化合物の活性と比較することが可能な手段をも提供する。これらの比較の結果は、そのような疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物における投与量レベルの決定に有用である。
【００５８】
以下の投与量並びに本明細書及び添付の請求の範囲の他の箇所に記載される他の投与量は体重が約６５ｋｇないし約７０ｋｇの平均的なヒト被験者に対するものである。熟練開業医は、その体重が６５ｋｇないし７０ｋｇの範囲外にある被験者に必要とされる投与量
を、その被験者の病歴及びその被験者における疾患、例えば、糖尿病の存在に基づいて容易に決定することができる。本明細書及び添付の請求の範囲に記載される全ての用量は一日用量である。
一般には、本発明によると、ベシル酸アムロジピンは一般に約２．５ｍｇないし約２０ｍｇの投与量で投与する。好ましくは、ベシル酸アムロジピンは約５ｍｇないし約１０ｍｇの投与量で投与する。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態又は他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。ベシル酸アムロジピンのこれらの他の形態又は遊離塩基形態又は他の塩形態の投与量の算出は関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。
一般には、本発明によると、アトルバスタチンは約２．５ｍｇないし約１６０ｍｇの投与量で投与する。好ましくは、アトルバスタチンは約１０ｍｇないし約８０ｍｇの投与量で投与する。当業者は、アトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態又は他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。アトルバスタチンカルシウムのこれらの他の形態又は遊離塩基形態又は他の塩形態の投与量の算出は関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。
【００５９】
本発明の化合物は、一般には、本発明の化合物の少なくとも１種類を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で投与する。したがって、本発明の化合物は、個別に、又は一緒に、通常の経口、非経口又は経皮剤形で投与することができる。
【００６０】
経口投与のためには、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとることができる。様々な賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含む錠剤は、様々な崩壊剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモもしくはタピオカデンプン、及び特定の複合ケイ酸塩と一緒に、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムと共に用いられる。加えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがしばしば打錠の目的に非常に有用である。同様の型の固形成分が充填剤として軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおいても用いられる；これに関して好ましい材料にラクトース、すなわち乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、本発明の化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な同様の組み合わせのような希釈剤の他に、様々な甘味料、香味料、着色料、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。
本発明の組み合わせは、制御放出処方、例えば、徐放又は高速放出処方で投与することもできる。本発明の組み合わせのこのような制御放出投与処方は当業者に公知の方法を用いて調製することができる。好ましい投与方法は、被験者の状態及び必要条件を評価した後、付き添い医師又は他の当業者が決定する。アムロジピンの一般に好ましい処方はＮｏｒｖａｓｃ（登録商標）である。アトルバスタチンの一般に好ましい処方はＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）である。
【００６１】
非経口投与の目的には、ゴマ油もしくはラッカセイ油又は水性プロピレングリコール中の溶液はもちろん、対応する水溶性塩の無菌水溶液を用いることもできる。このような水溶液は必要であれば適切に緩衝することができ、まず液体希釈剤を十分な生理食塩水又はグルコースで等張にする。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適する。これに関連して、用いられる無菌の水性媒体は当業者に公知の標準的な技術によって全て容易に入手することができる。
特定の量の活性成分を用いて様々な医薬組成物を調製する方法は当業者に公知であり、又は本開示に照らして明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th
Edition (1975)を参照。
【００６２】
本発明による医薬組成物は０．１％−９５％、好ましくは１％−７０％の本発明の化合 物（１種類もしくは複数種類）を含むことができる。あらゆる場合において、投与しようとする組成物又は処方は、本発明による化合物（１種類もしくは複数種類）を治療を受ける被験者の状態又は疾患を治療するのに有効な量含む。
本発明は別々に投与することができる活性成分の組み合わせを用いる疾患及び状態の治療に関するため、本発明は別々の医薬組成物をキットの形態で組み合わせることにも関する。このキットは２つの別々の医薬組成物を含む：アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩。このキットはこれらの別々の組成物を収容するための容器手段、例えば、分割ボトル又は分割ホイル包みを含むが、これらの別々の組成物は単一の分割されていない容器内に収容されていてもよい。典型的には、キットはこれらの別々の成分の投与についての指示書を含む。このキット形態は、これらの別々の成分を好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与するか、異なる投与間隔で投与するか、又は処方する医師が組成物の個々の成分の滴定を望む場合に特に有利である。
本発明はここに記載される特定の態様に限定されるものではなく、以下の請求の範囲によって定義されるこの新規概念の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び変形をなし得ることは理解されるべきである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アムロジピン及びそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩並びにアトルバスタチン（atorvastatin）及びそれらの薬学的に許容し得る塩の医薬組み合わせ、そのような組み合わせを含むキット、並びにヒトを含む、狭心症、アテローム性動脈硬化、高血圧症と高脂血症との併発を患う被験体の治療及び心臓の危険の症状を提示する被験体の治療へのそのような組み合わせの使用方法に関する。また、本発明は、アムロジピン及びアトルバスタチンの相加的及び相乗的組み合わせにも関し、それによってそれらの相加的及び相乗的組み合わせはヒトを含む、狭心症、アテローム性動脈硬化、高血圧症と高脂血症との併発を患う被験体の治療及び心臓の危険の症状又は徴候を提示する被験体の治療において有用である。
【０００２】
発明の背景
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸塩への変換はコレステロール生合成経路における初期の律速工程である。この工程は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。そのようなことから、スタチンは総体的に強力な脂質低減作用物質である。
【０００３】
米国特許第５，２７３,９９５号（これは参照することによりここに組み込まれる）に
開示されるアトルバスタチンカルシウムは現在Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されており、下記式を有する。
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンカルシウムはＨＭＧ−ＣｏＡの選択的、競合的阻害剤である。そのようなことから、アトルバスタチンは強力な脂質低減作用物質である。アトルバスタチンの遊離カルボン酸形態は下記式
【化２】
のラクトンとして優勢に存在し、かつ米国特許第４,６８１，８９３号に開示されており
、この特許は参照することによりここに組み込まれる。
【０００５】
アムロジピン及び関連ジヒドロピリジン化合物は米国特許第４,５７２,９０９号に強力な抗虚血剤及び降圧剤として開示されており、この特許は参照することによりここに組み込まれる。米国特許第４,８７９,３０３号（これは参照することによりここに組み込まれる）にはアムロジピンベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アムロジピンとも呼ばれる）が開示されている。アムロジピン及びベシル酸アムロジピンは強力で長期間持続するカルシウムチャンネル遮断薬である。そのようなことから、アムロジピン、ベシル酸アムロジピン及びアムロジピンの他の薬学的に許容し得る酸付加塩は降圧剤及び抗虚血剤としての有用性を有する。アムロジピン及びその薬学的に許容し得る酸付加塩は、米国特許第５,１５
５,１２０号においても、鬱血性心不全の治療における有用性を有するものとして開示さ
れている。ベシル酸アムロジピンは現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されている。アムロジピンは下記式を有する。
【化３】
【０００６】
アテローム性動脈硬化は、冠状動脈、頸動脈、末梢動脈を含む動脈の内膜において不規則に分布する脂質の沈着を特徴とする状態である。アテローム硬化性冠状動脈心臓疾患（以下、“ＣＨＤ”と呼ぶ）は、心血管の現象に起因する全ての死亡の５３％を占める。ＣＨＤは、毎年、米国の心血管ヘルスケア費用の合計のほぼ半分（約＄５００−６００億）、及び国家の医療支出全体の約６％を占める。二次危険因子、例えば、とりわけ、喫煙、肥満及び運動の欠如を矯正しようとする試み、並びに食事の矯正及び薬物療法での異脂肪血症の治療にもかかわらず、ＣＨＤは合衆国における死亡の最も一般的な原因のままである。
【０００７】
高濃度の血中コレステロール及び血中脂質はアテローム性動脈硬化の発症に関わる条件である。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤がヒトにおける血漿コレステロール、特に低密度リポタンパク
コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルの低下に有効であることが公知である（Brown 及び Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, No.9,
515-517）。今や
、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることで冠状動脈性心臓疾患からの保護がもたらされることが確立されている（例えば、The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial
of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89；及び Shepherd, J.ら, Prevention of coronary heart
disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal
of Medicine, 1995, 333, 1301-07 を参照）。
【０００８】
狭心症は胸部をひどく締め付けられる痛みであり、これがしばしば前胸部から左肩に広がり、左腕に下る。狭心症はしばしば心臓の虚血に起因し、通常は冠状動脈の疾患によって生じる。
現在、症候性狭心症の治療は国毎に大きく変化している。米国においては、症候性の安定した狭心症を提示する患者は頻繁に外科的処置又はＰＴＣＡで治療されている。ＰＴＣＡ又は狭心症の治療に指定された他の外科的処置を受けている患者は再狭窄のような合併症を頻繁に経験する。この再狭作は、血管形成が誘発した外傷に対する短期間の増殖性の応答又は移植血管及び血管形成区画の両者におけるアテローム硬化型プロセスの長期の進行のいずれかとして現れ得る。
【０００９】
狭心症の対症管理は、頻繁には以下のクラスの２種類以上の組み合わせとしての幾種類かの薬物の使用を含む：ベータ遮断薬、硝酸塩及びカルシウムチャンネル遮断薬。これらの患者の全てではないとしても大部分は脂質低減剤での治療をも必要とする。ザ・ナショナル・コレステロール・エデュケーション・プログラム（The National Cholesterol Education Program）（ＮＣＥＰ）は、冠状動脈疾患を有する患者を上昇したＬＤＬ−Ｃの積極的な管理を必要とする特別なクラスとして認識している。
【００１０】
アムロジピンは労作性狭心症の患者における心筋虚血の防止を、総末梢抵抗（Total
Peripheral Resistance）、すなわち後負荷を減少させる（これは、心拍・血圧の積（rate
pressure product）を、したがってあらゆる特定のレベルでの運動時の心筋酸素要求を低下させる）ことによって助ける。血管攣縮性狭心症の患者においては、アムロジピンが狭窄を遮断し、それにより心筋の酸素供給を回復することが示されている。さらに、アムロジピンは冠状動脈を拡張することによって心筋の酸素供給を高めることが示されている。
【００１１】
高血圧症は頻繁に高脂血症と共存し、両者は最終的に有害な心臓の現象を生じる心臓疾患発症の主要危険因子になるものと考えられる。この危険因子の集積はおそらく通常の機構によるものである。さらに、高血圧症の管理に関する患者の遵守は高脂血症に関する患者の遵守よりも一般に良好である。したがって、これらの状態の両者を治療する単一の治療は患者にとって有利である。
冠状動脈性の心臓疾患は多因子性疾患であり、その発症率及び重篤性は脂質のプロフィール、糖尿病の存在及び被験者の性別によって影響を受ける。また、発症率は喫煙及び高血圧症の二次因子である左心室肥大によっても影響を受ける。冠状動脈性心臓疾患の危険性を意味がある程度まで減少させるには、全ての危険スペクトルを管理することが重要である。例えば、高血圧症を処置する試みでは冠状動脈性心臓疾患による心血管性死亡率の完全な正常化を実証することはできていない。冠状動脈疾患の患者及びそうではない患者におけるコレステロール合成阻害剤を用いる治療では心血管性の罹患率及び死亡率の危険性が減少する。
【００１２】
継続中の成人男性及び女性の有望な研究であるフラミンガム・ハート・スタディ（Framingham
Heart Study）では、特定の危険因子を冠状動脈性心臓疾患の発症を予測するのに 利用可能であることが示されている（Wilsonら, Am. J. Cardiol. 1987,
59(14):91G-94G）。これらの因子には、年齢、性別、総コレステロールレベル、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、収縮期血圧、煙草の喫煙、グルコース不寛容及び心拡張（心電図、心エコーでの左心室肥大又は胸部Ｘ線での拡張した心臓）が含まれる。心血管の現象の条件付き確率の算出を可能にする多変量論理関数を用いて計算機及びコンピュータを容易にプログラムすることができる。フラミンガム・スタディに参加している５，２０９名の男性及び女性での経験に基づくこれらの決定により、様々な追跡調査期間にわたる冠状動脈性疾患の危険性が見積もられている。モデルとした発生率は恣意的に選択した６年の間隔にわたって１％未満から８０％超までの範囲である。しかしながら、これらの率は典型的には１０％未満であり、男性で４５％、女性で２５％を希に超える。
【００１３】
Kramschら, Journal
of Human Hypertension (1995)(Suppl. 1), 53-59には、アムロジピンを含むカルシウムチャンネル遮断薬のアテローム性動脈硬化症の治療への使用が開示されている。この参考文献には、さらに、アテローム性動脈硬化症をアムロジピンと脂質低減剤との組み合わせで治療できることが示唆されている。ヒトでの治験では、カルシウムチャンネル遮断薬が早期アテローム性動脈硬化症病変の治療において有益な効果を有することが示されている（例えば、Lichtlen, P.R.ら, Retardation of angiographic
progression o coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335,1109-13；及びWaters, D.ら, A controlled clinical trial to
assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary
atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53を参照）。米国特許第４，６８１，８９３号にはアトルバスタチンを含む特定のスタチンが抗高脂血症薬であり、そのようなものとしてアテローム性動脈硬化症に治療において有用であることが開示されている。Jukemaら, Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1-197には、カルシウムチャンネル遮断薬が脂質低減剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤）、特にはプラバスタチンとの組み合わせで相乗的に作用する証拠が存在することが開示されている。Orekhovら, Cardiovascular Drugs and Therapy,
1997,11, 350には、ロバスタチンと組み合わせたアムロジピンのアテローム性動脈硬化症の治療への
使用が開示されている。
【００１４】
発明の要約
本発明は、以下“組成物Ａ”と呼ばれる医薬組成物であって、
ａ．特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩；
ｂ．特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩；及び
ｃ．薬学的に許容し得る担体又は希釈剤、
を含む医薬組成物を指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＡＡ”と呼ばれる組成物Ａの医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＡＢ”と呼ばれる組成物ＡＡの医薬組成物を指向する。
【００１５】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて高血圧症及び高脂血症を患う哺乳動物において降圧効果及び脂質低下効果を達成するための、以下“組成物Ｂ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される降圧及び脂質低下効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＢＡ”と呼ばれる組成物Ｂの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成
物ＢＢ”と呼ばれる組成物ＢＡの第１医薬組成物を指向する。
【００１６】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて高血圧症及び高脂血症を患う哺乳動物において降圧効果及び脂質低下効果を達成するための、以下“組成物Ｃ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される降圧及び脂質低下効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＣＡ”と呼ばれる組成物Ｃの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＣＢ”と呼ばれる組成物ＣＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００１７】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて高血圧症及び高脂血症を患う哺乳動物において降圧効果及び脂質低下効果を達成するための、以下“組成物Ｄ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される降圧及び脂質低下効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＤＡ”と呼ばれる組成物Ｄの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＤＢ”と呼ばれる組成物ＤＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００１８】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて高血圧症及び高脂血症を患う哺乳動物において降圧効果及び脂質低下効果を達成するための、以下“組成物Ｅ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される降圧及び脂質低下効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＥＡ”と呼ばれる組成物Ｅの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＥＢ”と呼ばれる組成物ＥＡの第１医薬組成物を指向する。
【００１９】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて狭心症を患う哺乳動物において抗狭心効果を達成するための、以下“組成物Ｆ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗狭心効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＦＡ”と呼ばれる組成物Ｆの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＦＢ”と呼ばれる組成物ＦＡの第１医薬組成 物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００２０】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて狭心症を患う哺乳動物において抗狭心効果を達成するための、以下“組成物Ｇ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗狭心効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＧＡ”と呼ばれる組成物Ｇの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＧＢ”と呼ばれる組成物Ｇの第１医薬組成物を指向する。
【００２１】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて狭心症を患う哺乳動物において抗狭心効果を達成するための、以下“組成物Ｈ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗狭心効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＨＡ”と呼ばれる組成物Ｈの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＨＢ”と呼ばれる組成物ＨＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００２２】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて狭心症を患う哺乳動物において抗狭心効果を達成するための、以下“組成物Ｊ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗狭心効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＪＡ”と呼ばれる組成物Ｊの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＪＢ”と呼ばれる組成物ＪＡの第１医薬組成物を指向する。
【００２３】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて哺乳動物において抗アテローム硬化効果を達成するための、以下“組成物Ｋ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗アテローム硬化効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＫＡ”と呼ばれる組成物Ｋの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成
物ＫＢ”と呼ばれる組成物ＫＡの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物ＫＣ”と呼ばれる組成物ＫＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物ＫＣの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物ＫＢの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物ＫＢの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＫＤ”と呼ばれる組成物ＫＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物ＫＤの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物ＫＤの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物ＫＤの組成物をも指向する。
【００２４】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて哺乳動物において抗アテローム硬化効果を達成するための、以下“組成物Ｌ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗アテローム硬化効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＬＡ”と呼ばれる組成物Ｌの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より詳細には、以下“組成物ＬＢ”と呼ばれる組成物ＬＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物ＬＣ”と呼ばれる組成物ＬＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物ＬＣの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物ＬＣの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物ＬＣの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＬＤ”と呼ばれる組成物ＬＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物ＬＤの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物ＬＤの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物ＬＤの組成物をも指向する。
【００２５】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて哺乳動物において抗アテローム硬化効果を達成するための、以下“組成物Ｍ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗アテローム硬化効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＭＡ”と呼ばれる組成物Ｍの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＭＢ”と呼ばれる組成物ＭＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物ＭＣ”と呼ばれる組成物ＭＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物ＭＣの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物ＭＣの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物ＭＣの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＭＤ”と呼ばれる組成物ＭＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物ＭＤの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物ＭＤの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物ＭＤの組成物をも指向する。
【００２６】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて哺乳動物において抗アテローム硬化効果を達成するための、以下“組成物Ｎ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、該効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される抗アテローム硬化効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＮＡ”と呼ばれる組成物Ｎの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“組成物ＮＢ”と呼ばれる組成物ＮＡの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、以下“組成物ＮＣ”と呼ばれる組成物ＮＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの進行の緩徐化によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化する組成物ＮＣの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化する組成物ＮＣの組成物をも指向する。 また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化する組成物ＮＣの組成物をも指向する。
本発明は、より特定すると、以下“組成物ＮＤ”と呼ばれる組成物ＮＢの組成物であって、前記抗アテローム硬化効果がアテローム硬化性プラークの後退によって示される組成物を指向する。
本発明は、さらにより特定すると、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じる組成物ＮＤの組成物を指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じる組成物ＮＤの組成物をも指向する。
また、本発明は、特には、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じる組成物ＮＤの組成物をも指向する。
【００２７】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて有害な心臓の現象を被る危険性がある哺乳動物において心臓の危険を管理するための、以下“組成物Ｐ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、その効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される心臓危険管理効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＰＡ”と呼ばれる組成物Ｐの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、組成物ＰＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００２８】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて有害な心臓の現象を被る危険性がある哺乳動物において心臓の危険を管理するための、以下“組成物Ｑ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、その効果は該第１及び第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される心臓危険管理効果の合計を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＱＡ”と呼ばれる組成物Ｑの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、組成物ＱＡの第１医薬組成物を指向する。
【００２９】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて有害な心臓の現象を被る危険性がある哺乳動物において心臓の危険を管理するための、以下“組成物Ｒ”と呼ばれる第１医薬組成物であって、その効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される心臓危険管理効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“組成物ＲＡ”と呼ばれる組成物Ｒの第１医薬組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、組成物ＲＡの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む組成物を指向する。
【００３０】
また、本発明は、第２医薬組成物と共に用いて有害な心臓の現象を被る危険性がある哺乳動物において心臓の危険を管理するための、以下“組成物Ｓ”と呼ばれる第１医薬組成 物であって、その効果は該第１又は第２医薬組成物を別々に投与することによって達成される心臓危険管理効果を上回り、該第２医薬組成物は特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含み、該第１医薬組成物は特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも指向する。
本発明は、特には、以下“組成物ＳＡ”と呼ばれる組成物Ｓの第１医薬組成物であって、前記第２医薬組成物がベシル酸アムロジピンを含む組成物を指向する。
本発明は、より特定すると、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、組成物Ｓの第１医薬組成物を指向する。
【００３１】
また、本発明は、哺乳動物において治療効果を達成するための、以下“キットＡ”と呼ばれるキットであって、
ａ． 第１単位剤形の形態にある特定量のアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤；
ｂ． 第２単位剤形の形態にある特定量のアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤；並びに
ｃ． 該第１及び第２剤形を収容するための容器手段、
を含むキットをも指向する。
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む、以下“キットＡＡ”と呼ばれるキットＡのキットを指向する。
本発明は、より詳細には、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“キットＡＢ”と呼ばれるキットＡＡのキットを指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“キットＡＣ”と呼ばれるキットＡＢのキットであって、前記治療効果が高血圧症及び高脂血症の治療であるキットを指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“キットＡＤ”と呼ばれるキットＡＢのキットであって、前記治療効果が狭心症の治療であるキットを指向する。
また、本発明は、特には、以下“キットＡＥ”と呼ばれるキットＡＢのキットであって、前記治療効果が心臓の危険管理であるキットをも指向する。
また、本発明は、特には、以下“キットＡＦ”と呼ばれるキットＡＢのキットであって、前記治療効果がアテローム性動脈硬化症の治療であるキットをも指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“キットＡＧ”と呼ばれるキットＡＦのキットであって、前記アテローム性動脈硬化症の治療がアテローム硬化性プラークの進行を緩徐化するキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットＡＨ”と呼ばれるキットＡＧのキットであって、前記アテローム硬化性プラークの進行が冠状動脈において緩徐化されるキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットＡＪ”と呼ばれるキットＡＧのキットであって、前記アテローム硬化性プラークの進行が頸動脈において緩徐化されるキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットＡＫ”と呼ばれるキットＡＧのキットであって、前記アテローム硬化性プラークの進行が末梢動脈系において緩徐化されるキットを指向する。
本発明は、さらに、以下“キットＡＬ”と呼ばれるキットＡＦのキットであって、前記アテローム性動脈硬化症の治療がアテローム硬化性プラークの後退を引き起こすキットを指向する。
本発明は、さらに、前記アテローム硬化性プラークの後退が冠状動脈において生じるキットＡＬのキットを指向する。
本発明は、さらに、前記アテローム硬化性プラークの後退が頸動脈において生じるキットＡＬのキットを指向する。
本発明は、さらに、前記アテローム硬化性プラークの後退が末梢動脈系において生じるキットＡＬのキットを指向する。
【００３２】
また、本発明は、治療処置を必要とする哺乳動物を処置するための、以下“方法Ａ”と 呼ばれる方法であって、該哺乳動物に
（ａ）特定量の、アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩である第１化合物；及び
（ｂ）特定量の、アトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩である第２化合物；
を投与することを含み、
ここで、該第１化合物及び第２化合物は、各々任意かつ独立に、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に投与される方法をも指向する。
【００３３】
本発明は、特には、ベシル酸アムロジピンを含む方法Ａの方法、以下方法Ｂ、を指向する。
本発明は、より詳細には、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、以下“方法Ｃ”と呼ばれる方法Ｂの方法を指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“方法Ｄ”と呼ばれる方法Ａの方法であって、前記第１化合物及び前記第２化合物を同時に投与する方法を指向する。
本発明は、さらにより詳細には、以下“方法Ｅ”と呼ばれる方法Ａの方法であって、前記第１化合物及び前記第２化合物をいずれかの順序で連続的に投与する方法を指向する。
また、本発明は、特には、以下“方法Ｆ”と呼ばれる方法Ｃの方法であって、前記第１化合物及び前記第２化合物を同時に投与する方法をも指向する。
本発明は、さらに、以下“方法Ｇ”と呼ばれる方法Ｃの方法であって、前記第１化合物及び前記第２化合物をいずれかの順序で連続的に投与する方法を指向する。
【００３４】
本発明は、さらに、前記治療処置が降圧処置及び抗高脂血処置を含む方法Ａの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が降圧処置及び抗高脂血処置を含む方法Ｆの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が降圧処置及び抗高脂血処置を含む方法Ｇの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗狭心処置を含む方法Ａの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗狭心処置を含む方法Ｆの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗狭心処置を含む方法Ｇの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が心臓危険管理を含む方法Ａの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が心臓危険管理を含む方法Ｆの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が心臓危険管理を含む方法Ｇの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗アテローム硬化処置を含む方法Ａの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗アテローム硬化処置を含む方法Ｆの方法を指向する。
本発明は、さらに、前記治療処置が抗アテローム硬化処置を含む方法Ｇの方法を指向する。
【００３５】
アムロジピンはジヒドロピリジン環の４位の対称性のためにラセミ化合物である。Ｒ及びＳ鏡像異性体をArrowsmithら, J. Med. Chem., 1986, 29,
1696に記述される通りに調
製することができる。アムロジピンのカルシウムチャンネル遮断活性は実質的にＳ（−）異性体並びにＲ（＋）及びＳ（−）形態を含むラセミ混合物に限定される。（国際特許出願ＰＣＴ/ＥＰ９４/０２６９７号を参照）。Ｒ（＋）異性体にはカルシウムチャンネル遮断活性はほとんど、又は全くない。しかしながら、Ｒ（＋）異性体は平滑筋細胞移動の強力な阻害剤である。したがって、Ｒ（＋）異性体はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防において有用である。（国際特許出願ＰＣＴ/ＥＰ９５/００８４７号を参照）。上記に基づき、当業者はＲ（＋）異性体、Ｓ（−）異性体又はＲ（＋）異性体及びＳ（−）異性
体のラセミ混合物を本発明の組み合わせにおいて用いるために選択することができる。
【００３６】
ここで用いられる場合、“心臓の危険”という用語は、被験者が将来的な有害な心臓の現象、例えば、心筋梗塞、心臓停止、心不全、心臓虚血を被る可能性を意味する。心臓の危険は上で説明されるフラミンガム・リスク式（Framingham Risk Equation）を用いて算出する。“心臓危険管理”という用語は、将来的な有害な心臓の現象の危険性を実質的に低下させることを意味する。
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明の医薬組成物はアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及び／又はアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
アムロジピンは米国特許第４，５７２，９０９号に記載される通りに容易に調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されているベシル酸アムロジピンは米国特許第４，８７９，３０３号に記載される通りに調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。アムロジピン及びベシル酸アムロジピンは強力かつ長期間持続するカルシウムチャンネル遮断薬である。
【００３８】
“薬学的に許容し得る酸付加塩”という表現では、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、ベシル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）を定義することが意図されている。
アムロジピンの他の酸付加塩はアムロジピンの遊離塩基形態を適切な酸と反応させることにより調製することができる。塩が一塩基性酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）である場合には、二塩基性酸の水素形態（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）又は三塩基性酸の二水素形態（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩）が少なくとも１モル当量の酸、通常はモル過剰の酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩又はリン酸塩のような塩が望ましい場合には、一般には、適切かつ正確な化学当量の酸が用いられる。アムロジピンの遊離塩基及び酸は通常は共溶媒中で組み合わせてそこから所望の塩を沈殿させるか、又は濃縮及び／又は非溶媒の添加によって別の方法で単離することができる。
【００３９】
アトルバスタチンは米国特許第４，６８１，８９２号に記載される通りに容易に調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。現在Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されているアトルバスタチンのヘミカルシウム塩は米国特許第５，２７３，９９５号に記載される通りに容易に調製することができ、この特許は参照することによりここに組み込まれる。
“薬学的に許容し得る塩”という表現には薬学的に許容し得る酸付加塩及び薬学的に許容し得るカチオン塩の両者が含まれる。“薬学的に許容し得るカチオン塩”という表現では、限定されるものではないが、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、並びに有機アミン、例えば、ベンザチン（benzathine）（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（meglumine）（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（benethamine）（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）及びプロカインとの塩のような塩を定義することが意図されている。“薬学的に許容し得る酸付加塩”という表現では、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）のような塩を定義することが意図されている
。
【００４０】
アトルバスタチンの他の薬学的に許容し得るカチオン塩は共溶媒中でアトルバスタチンの遊離酸形態を通常は１当量の適切な塩基と反応させることによって容易に調製することができる。典型的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及びトロメタミンである。この塩は乾燥するまで濃縮することにより、又は非溶媒を添加することにより単離する。多くの場合、塩は、好ましくは、酸の溶液と異なるカチオン塩（例えば、エチルヘキサン酸ナトリウムもしくはカリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液とを混合し、所望のカチオン塩を沈殿させる溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いることによって調製する。また、反応溶液を濃縮し、及び／又は非溶媒を添加することによって塩を単離することもできる。
【００４１】
アトルバスタチンの酸付加塩はアトルバスタチンの遊離塩基形態を適切な酸と反応させることによって容易に調製することができる。塩が一塩基性酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基性酸の水素形態（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）又は三塩基性酸の二水素形態（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩）のものである場合、少なくとも１モル当量の酸、通常はモル過剰の酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩又はリン酸塩のような塩が望ましい場合には、一般には、適切かつ正確な化学当量の酸が用いられる。遊離塩基及び酸は通常は共溶媒中で組み合わせてそこから所望の塩を沈殿させるか、又は濃縮及び／又は非溶媒の添加によって別の方法で単離することができる。
加えて、アムロジピン、それらの薬学的に許容し得る酸付加塩、アトルバスタチン及びそれらの薬学的に許容し得る塩は水和物又は溶媒和物として生じてもよい。これらの水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内にある。
【００４２】
本発明の医薬の組み合わせ及び方法は全て、哺乳動物、特にはヒトにおけるアテローム性動脈硬化症、狭心症、及び高血圧症及び高脂血症の両者の提示を特徴とする状態の治療において、薬剤として治療用途に適合する。さらに、これらの疾患及び状態は心臓疾患及び有害な心臓の状態の発症と密接に関連するため、これらの組み合わせ及び方法は、それらの抗アテローム硬化剤、抗狭心症薬、降圧剤及び高脂血症薬としての作用から、心臓の危険の管理において有用である。
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるアテローム硬化性動脈硬化症の治療での医薬としての本発明の化合物の有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
【００４３】
アテローム性動脈硬化症の治療に対するアムロジピン及びアトルバスタチン単独での、並びに組み合わせでの効果
この研究は、冠状動脈及び頸動脈疾患の進行／後退に対するアムロジピン及びアトルバスタチンの組み合わせの効果の展望的無作為化評価である。この研究は、疾患が確立している被験者における冠状動脈血管造影又は頸動脈超音波診断での変化によって立証されるように、アムロジピン及びアトルバスタチンの組み合わせが既存の冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の進行の緩徐化もしくは停止、又はその後退を引き起こす上で有効であることを示すのに用いられる。
この研究は、最小で約５００名の被験者、好ましくは約７８０ないし約１２００名の被験者の二重盲検プラセボ制御治験として行われる冠状動脈疾患の血管造影のドキュメンテーションである。この研究においては約１２００名の被験者を研究することが特に好ましい。被験者は、以下に示される特定の登録基準を満たした後に研究に加えられる。
【００４４】
登録基準：この治験への登録が認められる被験者は特定の基準を満たさなければならな い。上述のように、被験者は、その冠状動脈の血管造影が臨床的に示されている、男性又は女性のいずれかの年齢１８−８０歳の成人でなければならない。被験者は、次の３年にわたって処置を必要とするとは考えられないと判断された、最少でも１つのセグメント（非ＰＴＣＡ、非バイパス又は非ＭＩ血管）中に定量的冠状動脈血管造影（ＱＣＡ）による引き続く評価で、３０％ないし５０％のような著しい限局性病変を血管造影的存在を有する。分析中のこれらのセグメントは妨害されていないことが必要である。経皮経管心臓血管形成（ＰＴＣＡ）はバルーンカテーテルの挿入によってセグメントに干渉するので、分析には非ＰＣＴＡセグメントが必要である。また、分析しようとするセグメントは血栓性の現象、例えば、心筋梗塞（ＭＩ）に罹患していないことも必要である。したがって、非ＭＩ血管が必要である。分析されるセグメントには、左主、近位、中央、遠位左前側下降、第１及び第２斜行分岐、近位及び遠位左回旋枝、第１及び最大空間鈍帯域（first or largest space obtuse marginal）、近位、中央及び遠位右冠状動脈が含まれる。被験者は、血管造影図の認定時又は血管造影図の認定を受け入れる前３ヶ月以内に、血栓の現象のような介入現象又はＰＴＣＡのような手順が生じていないという条件で、カテーテル法又は放射性核種心室造影又はＥＣＨＯ心拍動記録による決定で３０％を上回る駆出率を有する。
【００４５】
一般には、患者の数及び１つの施設の物理的限界から、この研究は複数の場所で行われる。研究への登録時に、被験者は、指定された検査センターで定量的冠状動脈血管造影に加えてＢモード頸動脈超音波検査及び頸動脈コンプライアンスの検査を受ける。これにより各々の患者の基準線が確立される。ひとたび試験に加わると、被験者は無作為に、ベシル酸アムロジピン（１０ｍｇ）及びプラセボ又はアトルバスタチンカルシウム（８０ｍｇ）及びプラセボ又はベシル酸アムロジピン（１０ｍｇ）及びアトルバスタチンカルシウム（８０ｍｇ）が投与される。このプロトコルにおいて示される全ての用量は１日当たりの用量である。ベシル酸アムロジピンの量は必要に応じて変化させることができる。一般には、被験者に１０ｍｇが投与されることから出発して、その量は臨床医の決定に応じて５ｍｇという少ないものにまで滴定減少される。アトルバスタチンカルシウムの量も、医師によってその被験者に最適であるように決定される場合には、同様に８０ｍｇから滴定減少される。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態もしくは他の塩形態又はアトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態もしくは他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。これらのアトルバスタチンカルシウム及びベシル酸アムロジピンの他の形態の投与量の算出は、関連する種の分子量に対して単純な比をとることで容易に達成される。
これらの被験者を１ないし３年間監視するが、一般には３年が好ましい。頸動脈アテローム性動脈硬化及びコンプライアンスのＢモード頸動脈超音波診断検査をこの研究全体を通して規則的な間隔で実施する。
一般には６ヶ月間隔が適切である。典型的には、この検査はＢモード超音波器機を用いて実施する。しかしながら、当業者はこの検査を実施する他の方法を用いることができる。冠状動脈血管造影は１ないし３年の治療期間の最後に行う。基準線及び治療後の血管造影図並びに介入性頸動脈Ｂモード超音波検査図を新たな病変、又は既存のアテローム硬化性病変の進行について評価する。動脈コンプライアンス測定は基準線からの、及び６ヶ月の評価期間にわたる変化について評価する。
【００４６】
この研究の主目的は、アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の組み合わせが、臨床的冠動脈疾患を患う被験者における定量的冠動脈血管造影（ＱＣＡ）による測定で、アテローム硬化性病変の進行を低減することを示すことにある。ＱＣＡは測定される動脈管腔の開口を測定する。
この研究の主な終末点は冠状動脈樹の平均セグメント直径の平均値（average
mean segment diameter）の変化である。したがって、動脈セグメントの直径をそのセグメントの 長さに沿って様々な部分で測定する。その後、そのセグメントの平均直径を決定する。多くのセグメントの平均セグメント直径を決定した後、全てのセグメント平均の平均を決定して平均セグメント直径の平均値を得る。アトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を投与された被験者の平均セグメント直径はより緩やかに減少するか、完全に停止するか、又は平均セグメント直径が増加する。これらの結果は、それぞれ、アテローム性動脈硬化の進行の緩徐化、アテローム性動脈硬化の進行の停止及びアテローム性動脈硬化の後退を表す。
【００４７】
この研究の第２の目的は、アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の組み合わせが、時間の関数としての１２の別々の壁セグメントにわたって平均した最大内膜平均厚（maximum untimal-medial thickness）測定値（平均最大）の勾配による測定で、アムロジピンもしくはそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩又はアトルバスタチンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩単独の投与よりも、頸動脈におけるアテローム性動脈硬化の進行速度を減少させることを示すことにある。アトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を投与された被験者の内膜平均厚はより穏やかに増加するか、増加が停止するか、又は減少する。これらの結果は、それぞれ、アテローム性動脈硬化の進行の緩徐化、アテローム性動脈硬化の進行の停止、及びアテローム性動脈硬化の後退を表す。
哺乳動物（例えば、ヒト）における狭心症の治療での医薬としての本発明の化合物の有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
【００４８】
狭心症の治療に対するアムロジピン及びアトルバスタチン単独での、並びに組み合わせでの効果
この研究は、症候性狭心症の治療における、組み合わせて投与されたアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の有効性を示す、二重盲検平行アーム（parallel arm）無作為化研究である。
【００４９】
登録基準：被験者は、以下の心臓虚血の客観的な証拠うちの１つに関連する典型的な胸部の痛みの病歴を有する、１８ないし８０歳の男性又は女性である：（１）ＥＣＧからの約１ミリメートル以上のストレス試験セグメント上昇；（２）陽性トレッドミルストレス試験；（３）超音波での新たな壁運動異常；又は（４）著しい定性的狭窄を伴う冠状動脈血管造影図。一般には、約３０−５０％の狭窄が著しいものと考えられる。
各々の被験者を約１０ないし３２週間評価する。一般には、この研究を完了させるのに少なくとも１０週間を要する。約２００ないし８００名の被験者、好ましくは約４００名の被験者を評価してこの研究を完了させることを保証するのに十分な被験者がこのスクリーニングにおいて用いられる。被験者を、同一相での４週間の実施の間、以下に示される登録基準の遵守についてスクリーニングする。スクリーニング基準が満たされた後、被験者を現在の抗狭心症薬の投薬から洗い出し、長期間作用する硝酸塩、例えば、ニトログリセリン、イソソルビド−５−一硝酸塩又はイソソルビド二硝酸塩で安定化させる。“洗い出す（wash out）”という用語は、このスクリーニングに関して用いられる場合、現在の抗狭心症薬の投薬を中止し、その薬物の実質的に全てを被験者の身体から排除することを意味する。この洗い出し期間及び前記硝酸塩の安定な投与での被験者の確立の両者に対して、好ましくは、８週間の期間が考慮される。長期間作用する硝酸塩を安定に投与しながら週に１回もしくは２回の狭心症の発作がある被験者は、一般に、この洗い出し相をスキップすることが許される。被験者が硝酸塩で安定化した後に以前として週に１回もしくは２回の狭心症の発作を続けるならば、その被験者を無作為化相に入れる。無作為化相においては、被験者を無作為に以下に示されるこの研究の４つのアームのうちの１つに配置する。洗い出し相が完了した後、登録基準に応じる被験者にホルター（Holter）監視のよう な２４時間の外来心電図（ＥＣＧ）、トレッドミルのような運動ストレス試験及びＰＥＴ（光子放出断層撮影）走査を用いる心筋灌流の評価を受けさせ、各々の被験者について基準線を確立する。ストレス試験を実施するときには、技術者がトレッドミルの速度及びトレッドミルの勾配を制御することができる。一般には、試験の間にトレッドミルの速度及び勾配の角度を増加させる。各々の速度及び勾配を増加させる時間間隔は、一般には、改変ブルース・プロトコル（Bruce Protocol）を用いて決定する。
【００５０】
基準線の調査が完了した後、この研究の以下の４つのアームのうちの１つで被験者の研究を開始する：（１）プラセボ；（２）アトルバスタチンカルシウム（約２．５ｍｇないし約１６０ｍｇ）；（３）ベシル酸アムロジピン（約２．５ｍｇないし約２０ｍｇ）；又は（４）上記用量のベシル酸アムロジピン及びアトルバスタチンカルシウムの組み合わせ。次に、被験者を２ないし２４週間監視する。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態もしくは他の塩形態又はアトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態もしくは他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。これらのアトルバスタチンカルシウム及びベシル酸アムロジピンの他の形態の投与量の算出は、関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。
監視期間が終了した後、被験者に以下の調査を受けさせる：（１）２４時間の外来ＥＣＧ、例えば、ホルター監視；（２）運動ストレス試験（例えば、前記改変ブルース・プロトコルを用いるトレッドミル）；及び（３）ＰＥＴ走査を用いる心筋灌流の評価。患者は痛みのある虚血性現象及びニトログリセリン消費の日記を付ける。一般には、試験の持続期間中に患者が襲われた狭心症発作の数を正確に記録することが望ましい。患者は、一般には、狭心症発作の痛みを和らげるためにニトログリセリンを摂取するため、患者がニトログリセリンを摂取した回数によって狭心症発作回数の合理的に正確な記録が得られる。
本発明の薬物の組み合わせの有効性を立証し、本発明の薬物の組み合わせの投与量を決定するため、試験を実施する者が記述される試験を用いて被験者を評価する。成功した治療では、ＥＣＧによって検出される虚血性現象の症例が減少し、被験者がトレッドミルでより長時間又はより高い強度レベルで運動し、もしくはトレッドミルで痛みなしに運動することができ、又は光放出断層撮影（ＰＥＴ）でより良好な灌流が見られ、もしくは灌流不足が少なくなる。
高血圧症及び高脂血症を組み合わせて患う哺乳動物（例えば、ヒト）における高血圧症及び高脂血症の治療での本発明の化合物の医薬としての有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
【００５１】
高血圧症及び高脂血症の両者を患う被験者の治療に対するアムロジピン及びアトルバスタチン単独の、又は組み合わせでの効果
この研究は、穏やかな、中程度の、又は重度の高血圧症及び高脂血症の患者での高血圧症及び高脂血症の両者の制御における、組み合わせて投与されたアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の有効性を示す、二重盲検平行アーム無作為化研究である。
各々の被験者を１０ないし２０週間、好ましくは１４週間評価する。約４００ないし８００名の被験者を評価してこの研究を完了させるのに十分な被験者をこのスクリーニングにおいて用いる。
【００５２】
登録基準：被験者は高脂血症及び高血圧症の両者を患う年齢１８ないし８０歳の男性又は女性成人である。高脂血症の存在は、被験者の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）濃度を特定の陽性危険因子に対して評価することによって立証される。被験者に冠状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）がなく、かつ陽性危険因子が２つ未満である場合、その被験者のＬＤＬが１９０以上であるならばその被験者は高脂血症を患うものと考えられる。被験者にＣＨＤがなく、かつ陽性危険因子が２つ以上ある場合、その被験者のＬＤＬが１６０以上であるならばその被験者は高脂血症を患うものと考えられる。被験者にＣＨＤがある場合、その被
験者のＬＤＬが１３０以上であるならばその被験者は高脂血症を患うものと考えられる。
陽性危険因子には、（１）４５歳を超える男性、（２）ホルモン置換治療（ＨＲＴ）を受けていない５５歳を超える女性、（３）早発性心血管疾患の家族歴、（４）被験者が現在喫煙者である、（５）被験者が糖尿病を患う、（６）４５未満のＨＤＬ、及び（７）被験者が高血圧症を患う、が含まれる。６０を上回るＨＤＬは陰性危険因子と考えられ、上述の陽性危険因子のうちの１つを相殺する。
高血圧症の存在は、９０を上回る着席拡張期血圧（ＢＰ）又は１４０を上回る着席収縮期ＢＰによって立証される。全ての血圧は、一般には、５分間隔で行われる３回の測定の平均として決定される。
被験者を上記登録基準の遵守についてスクリーニングする。全てのスクリーニング基準を満たした後、被験者を現在の降圧薬及び脂質低下剤の投薬から洗い出し、ＮＣＥＰ ＡＴＰ IIステップ１食事療法に配置する。ＮＣＥＰ ＡＴＰ II（成人治療パネル（adult treatment panel）、第２版）ステップ１食事療法は、総カロリー摂取量の特定の割合
として消費され得る飽和及び不飽和脂肪の量を記載する。“洗い出し”という用語は、このスクリーニングに関して用いられる場合、現在の降圧剤及び脂質低下剤の投薬を中止し、これらの薬物の実質的に全てを被験者の身体から排除することを意味する。新たに診断した被験者は、一般には、試験が開始されるまで未処置のままにする。これらの被験者もＮＣＥＰステップ１食事療法に配置する。４週間の洗い出し及び食事安定化期間の後、被験者に以下の基準線調査を受けさせる：（１）血圧及び（２）絶食脂質スクリーニング。絶食脂質スクリーニングでは被験者の絶食状態での基準線脂質レベルが決定される。一般には、被験者に１２時間食物を絶たせ、その時点で脂質レベルを測定する。
【００５３】
基準線の調査を行った後、以下のもののうちの１つで被験者の研究を開始する：（１）固定用量のベシル酸アムロジピン、一般には約２．５ないし１０ｍｇ；（２）固定用量のアトルバスタチンカルシウム、一般には約１０ないし８０ｍｇ；又は（３）上記用量のベシル酸アムロジピン及びアトルバスタチンカルシウムの組み合わせ。被験者を、最少で６週間、かつ一般には８週間以下、これらの用量で保つ。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態もしくは他の塩形態又はアトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態もしくは他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。これらのアトルバスタチンカルシウム及びベシル酸アムロジピンの他の形態の投与量の算出は、関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。６ないし８週間の終了時に被験者を試験センターに戻すことで基準線の評価を繰り返すことができる。この研究の終了時の被験者の血圧を登録時の被験者の血圧と比較する。脂質スクリーニングでは、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、アポＢ、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）及びその被験者の脂質プロフィールの他の成分が測定される。治療前の値に対する治療後に得られる値の改善はこの薬物の組み合わせの有用性を示す。
有害な心臓の現象の危険性がある哺乳動物（例えば、ヒト）での心臓の危険の管理における本発明の化合物の医薬としての有用性は、通常の検定及び以下に記載される臨床プロトコルにおける本発明の化合物の活性によって立証される。
【００５４】
将来的な心血管の現象の危険性がある被験者に対するアムロジピン及びアトルバスタチン単独での、及び組み合わせでの効果
この研究は、組み合わせて投与されたアムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又は薬学的に許容し得る塩の有効性が、将来的な心血管の現象を患う危険性がある被験者における将来的な現象の算出された危険性全体を減少させる上で有効であることを示す、二重盲検平行アーム無作為化研究である。この危険性はフラミンガム・リスク式を用いて算出する。被験者は、フラミンガム・リスク式による算出で平均を超えて１より大きい標準偏差を有する場合、将来的な心血管現象を患う危険性があるものとみなされる。この研究は、穏やかから中程度の高血圧症及び高脂血症の両者の患
者において高血圧症及び高脂血症の両者を制御することによって心血管の危険性を制御する上でのアムロジピン及びアトルバスタチンの固定された組み合わせの効力を評価するのに用いられる。
各々の被験者を１０ないし２０週間、好ましくは１４週間評価する。約４００ないし８００名の被験者を評価して研究を完了させるのに十分な被験者を募集する。
【００５５】
登録基準：この研究に含まれる被験者は、フラミンガム・ハート・スタディによる定義でその被験者の年齢及び性別のメジアンを上回る基準線５年危険性（a baseline five year risk）を有する、年齢が１８ないし８０歳の男性又は女性成人被験者であり、フラミ
ンガム・ハート・スタディは特定の危険因子を冠状動脈心臓疾患の発症の予測に用いることができることを示す、成人男性及び女性の進行中の有望な研究である。フラミンガム・ポピュレーション（Framingham Population）の基準を超える１より大きい標準偏差の年
齢、性別、収縮期及び拡張期血圧、喫煙習慣、炭水化物不耐性の存在もしくは不在、左心室肥大の存在もしくは不在、血清コレステロール及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）が、患者が有害な心臓の現象の危険性があるかどうかを決定する上で全て評価される。これらの危険因子の値をフラミンガム・リスク式に挿入して計算し、被験者に将来的な心血管現象の危険性があるかどうかを決定する。
被験者を上述の登録基準の遵守についてスクリーニングする。全てのスクリーニング基準を満たした後、患者を現在の降圧剤及び脂質低下剤の投薬並びにスクリーニングの結果に影響する他のあらゆる投薬から洗い出す。次に、患者を上述のＮＣＥＰ ＡＴＰ IIステップ１食事療法に配置する。新たに診断した被験者は、一般には、試験が開始されるまで未処置のままにする。これらの被験者もＮＣＥＰ ＡＴＰ IIステップ１食事療法に配置する。４週間の洗い出し及び食事安定化期間の後、被験者に以下の基準線調査を受けさせる：（１）血圧；（２）絶食；（３）脂質スクリーニング；（４）グルコース寛容試験；（５）ＥＣＧ；及び（６）心臓超音波診断。これらの試験は当業者に公知の標準手順を用いて行う。ＥＣＧ及び心臓超音波診断は、一般には、左心室肥大の存在又は不在を測定するのに用いる。
【００５６】
基準線の調査を行った後、以下のもののうちの１つで患者の研究を開始する：（１）固定用量のアムロジピン（約２．５ないし１０ｍｇ）；（２）固定用量のアトルバスタチン（約１０ないし８０ｍｇ）；又は（３）上記用量のアムロジピン及びアトルバスタチンの組み合わせ。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態もしくは他の塩形態又はアトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態もしくは他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。これらのアトルバスタチンカルシウム及びベシル酸アムロジピンの他の形態の投与量の算出は、関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。患者をこれらの用量に保ち、６ないし８週間で戻るように依頼することで基準線の評価を繰り返すことができる。この時点で新たな値をフラミンガム・リスク式に代入し、その被験者の将来的な心血管現象の危険性が低下したか、増加したか、又は変化なしかを決定する。
【００５７】
狭心症、アテローム性動脈硬化症、一緒になった高血圧症及び高脂血症、並びに心臓の危険の管理におけるアムロジピン（amlodipine）又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加
塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩の有効性を示す上記検定は、本発明の化合物の活性をそれらの間で、及び他の既知化合物の活性と比較することが可能な手段をも提供する。これらの比較の結果は、そのような疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物における投与量レベルの決定に有用である。
【００５８】
以下の投与量並びに本明細書及び添付の請求の範囲の他の箇所に記載される他の投与量は体重が約６５ｋｇないし約７０ｋｇの平均的なヒト被験者に対するものである。熟練開業医は、その体重が６５ｋｇないし７０ｋｇの範囲外にある被験者に必要とされる投与量
を、その被験者の病歴及びその被験者における疾患、例えば、糖尿病の存在に基づいて容易に決定することができる。本明細書及び添付の請求の範囲に記載される全ての用量は一日用量である。
一般には、本発明によると、ベシル酸アムロジピンは一般に約２．５ｍｇないし約２０ｍｇの投与量で投与する。好ましくは、ベシル酸アムロジピンは約５ｍｇないし約１０ｍｇの投与量で投与する。当業者は、ベシル酸アムロジピンの遊離塩基形態又は他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。ベシル酸アムロジピンのこれらの他の形態又は遊離塩基形態又は他の塩形態の投与量の算出は関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。
一般には、本発明によると、アトルバスタチンは約２．５ｍｇないし約１６０ｍｇの投与量で投与する。好ましくは、アトルバスタチンは約１０ｍｇないし約８０ｍｇの投与量で投与する。当業者は、アトルバスタチンカルシウムの遊離塩基形態又は他の塩形態を本発明において用いることができることを認めるであろう。アトルバスタチンカルシウムのこれらの他の形態又は遊離塩基形態又は他の塩形態の投与量の算出は関与する種の分子量に対して単純に比をとることによって容易に達成される。
【００５９】
本発明の化合物は、一般には、本発明の化合物の少なくとも１種類を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で投与する。したがって、本発明の化合物は、個別に、又は一緒に、通常の経口、非経口又は経皮剤形で投与することができる。
【００６０】
経口投与のためには、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとることができる。様々な賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含む錠剤は、様々な崩壊剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモもしくはタピオカデンプン、及び特定の複合ケイ酸塩と一緒に、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムと共に用いられる。加えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがしばしば打錠の目的に非常に有用である。同様の型の固形成分が充填剤として軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおいても用いられる；これに関して好ましい材料にラクトース、すなわち乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、本発明の化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な同様の組み合わせのような希釈剤の他に、様々な甘味料、香味料、着色料、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。
本発明の組み合わせは、制御放出処方、例えば、徐放又は高速放出処方で投与することもできる。本発明の組み合わせのこのような制御放出投与処方は当業者に公知の方法を用いて調製することができる。好ましい投与方法は、被験者の状態及び必要条件を評価した後、付き添い医師又は他の当業者が決定する。アムロジピンの一般に好ましい処方はＮｏｒｖａｓｃ（登録商標）である。アトルバスタチンの一般に好ましい処方はＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）である。
【００６１】
非経口投与の目的には、ゴマ油もしくはラッカセイ油又は水性プロピレングリコール中の溶液はもちろん、対応する水溶性塩の無菌水溶液を用いることもできる。このような水溶液は必要であれば適切に緩衝することができ、まず液体希釈剤を十分な生理食塩水又はグルコースで等張にする。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適する。これに関連して、用いられる無菌の水性媒体は当業者に公知の標準的な技術によって全て容易に入手することができる。
特定の量の活性成分を用いて様々な医薬組成物を調製する方法は当業者に公知であり、又は本開示に照らして明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th
Edition (1975)を参照。
【００６２】
本発明による医薬組成物は０．１％−９５％、好ましくは１％−７０％の本発明の化合 物（１種類もしくは複数種類）を含むことができる。あらゆる場合において、投与しようとする組成物又は処方は、本発明による化合物（１種類もしくは複数種類）を治療を受ける被験者の状態又は疾患を治療するのに有効な量含む。
本発明は別々に投与することができる活性成分の組み合わせを用いる疾患及び状態の治療に関するため、本発明は別々の医薬組成物をキットの形態で組み合わせることにも関する。このキットは２つの別々の医薬組成物を含む：アムロジピン又はそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びアトルバスタチン又はそれらの薬学的に許容し得る塩。このキットはこれらの別々の組成物を収容するための容器手段、例えば、分割ボトル又は分割ホイル包みを含むが、これらの別々の組成物は単一の分割されていない容器内に収容されていてもよい。典型的には、キットはこれらの別々の成分の投与についての指示書を含む。このキット形態は、これらの別々の成分を好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与するか、異なる投与間隔で投与するか、又は処方する医師が組成物の個々の成分の滴定を望む場合に特に有利である。
本発明はここに記載される特定の態様に限定されるものではなく、以下の請求の範囲によって定義されるこの新規概念の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び変形をなし得ることは理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び
（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩、
を含む、高血圧症及び高脂血症の治療用組成物。
【請求項２】
（ａ）がベシル酸アムロジピンである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ｂ）がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩である請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
（ａ）が、ベシル酸アムロジピンであり、１日の用量が２．５〜２０ｍｇである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
（ｂ）が、アトルバスタチンとして換算した場合、１日の用量が２．５〜１６０ｍｇである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）ベシル酸アムロジピン及び
（ｂ）アトルバスタチンのヘミカルシウム塩、
を含む、狭心症の治療用組成物。
【請求項７】
（ａ）が、ベシル酸アムロジピンであり、１日の用量が２．５〜２０ｍｇである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
（ｂ）が、アトルバスタチンとして換算した場合、１日の用量が２．５〜１６０ｍｇである、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）ベシル酸アムロジピン及び
（ｂ）アトルバスタチンのヘミカルシウム塩、
を含む、アテローム硬化症の治療用組成物。
【請求項１０】
（ａ）のベシル酸アムロジピンの１日の用量が２．５〜１０ｍｇである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
（ｂ）が、アトルバスタチンとして換算した場合、その１日の用量が２．５〜８０ｍｇである、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
（ａ）ベシル酸アムロジピン及び
（ｂ）アトルバスタチンのヘミカルシウム塩、
を含む、心臓のリスク管理用組成物。
【請求項１３】
（ａ）のベシル酸アムロジピンの１日の用量が２．５〜１０ｍｇである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
（ｂ）が、アトルバスタチンとして換算した場合、その１日の用量が２．５〜８０ｍｇである、請求項１２又は１３に記載の組成物。
【請求項１５】
錠剤又はカプセル剤である、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
高血圧症及び高脂血症の治療用医薬の製造における、（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１７】
狭心症の治療用医薬の製造における、（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】
アテローム硬化症の治療用医薬の製造における、（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１９】
心臓のリスク管理用医薬の製造における、（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１】
（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び
（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩、
を含む、高血圧症及び高脂血症の治療用組成物。
【請求項２】
（ａ）がベシル酸アムロジピンである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ｂ）がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩である請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
（ａ）が、ベシル酸アムロジピンであり、１日の用量が２．５〜２０ｍｇである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
（ｂ）が、アトルバスタチンとして換算した場合、１日の用量が２．５〜１６０ｍｇである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）ベシル酸アムロジピン及び
（ｂ）アトルバスタチンのヘミカルシウム塩、
を含む、狭心症の治療用組成物。
【請求項７】
（ａ）が、ベシル酸アムロジピンであり、１日の用量が２．５〜２０ｍｇである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
（ｂ）が、アトルバスタチンとして換算した場合、１日の用量が２．５〜１６０ｍｇである、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）ベシル酸アムロジピン及び
（ｂ）アトルバスタチンのヘミカルシウム塩、
を含む、アテローム硬化症の治療用組成物。
【請求項１０】
（ａ）のベシル酸アムロジピンの１日の用量が２．５〜１０ｍｇである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
（ｂ）が、アトルバスタチンとして換算した場合、その１日の用量が２．５〜８０ｍｇである、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
（ａ）ベシル酸アムロジピン及び
（ｂ）アトルバスタチンのヘミカルシウム塩、
を含む、心臓のリスク管理用組成物。
【請求項１３】
（ａ）のベシル酸アムロジピンの１日の用量が２．５〜１０ｍｇである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
（ｂ）が、アトルバスタチンとして換算した場合、その１日の用量が２．５〜８０ｍｇである、請求項１２又は１３に記載の組成物。
【請求項１５】
錠剤又はカプセル剤である、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
高血圧症及び高脂血症の治療用医薬の製造における、（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１７】
狭心症の治療用医薬の製造における、（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】
アテローム硬化症の治療用医薬の製造における、（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１９】
心臓のリスク管理用医薬の製造における、（ａ）アムロジピン又はその薬学的に許容し得る酸付加塩；及び（ｂ）アトルバスタチン又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【公開番号】特開２０１０−１１１６９３（Ｐ２０１０−１１１６９３Ａ）
【公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２２５７（Ｐ２０１０−２２５７）
【出願日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【分割の表示】特願２００４−８０７９９（Ｐ２００４−８０７９９）の分割
【原出願日】平成１０年８月１１日（１９９８．８．１１）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【分割の表示】特願２００４−８０７９９（Ｐ２００４−８０７９９）の分割
【原出願日】平成１０年８月１１日（１９９８．８．１１）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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