アリールアミノ酸誘導体の治療的使用
【化１】
式（I）の化合物は、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、神経病理学的障害および睡眠障害の処置に有用である。最終製品の製造方法および該方法中で有用な中間体が含まれる。一つまたはそれを超える該化合物を含有する医薬組成物も含まれる。
式（I）の化合物は、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、神経病理学的障害および睡眠障害の処置に有用である。最終製品の製造方法および該方法中で有用な中間体が含まれる。一つまたはそれを超える該化合物を含有する医薬組成物も含まれる。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬剤として有用な新規なアリールアミノ酸誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および下に挙げられる状態の処置のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ガバペンチン（Gabapentin）（Neurontin（登録商標））は、癲癇の処置に有用である抗痙攣剤であるが、最近になって、神経性痛のための可能性ある処置であることが示された。それは、構造式
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する１−（アミノメチル）−シクロヘキシル酢酸である。
ガバペンチンは、式
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、Ｒは、水素または低級アルキル基であり、ｎは、４、５または６である）を有する一連の化合物の一つである。これら化合物は、ＵＳ−Ａ−４０２４１７５号およびその分割出願ＵＳ−Ａ−４０８７５４４号に記載されている。それら開示された使用は、チオセミカルバジドに誘発される痙攣に対する防御；カルジアゾール痙攣に対する防御；大脳疾患、癲癇、失神発作（faintness attack）、運動低下症および頭蓋外傷；および大脳機能の改善である。それら化合物は、老年患者に有用である。上記二つの特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０００７】
ＷＯ９５／３１１９４号は、その開示は参照により援用されるが、関節炎、大腸炎および結腸炎を含めた慢性炎症性疾患および他の炎症性障害、並びに、虚血およびその後の再灌流によって生じる外傷の臨床的処置に有用な、炎症の処置のための別の薬剤と組み合わせた、式（Ａ）
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、ｎ＝０〜１０；Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アミノアルキル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−１１アルキル；Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ）
を有するアミノ安息香酸誘導体および類似体、およびそれらの塩、エステルおよびアミドを開示している。
【００１０】
【特許文献１】ＵＳ−Ａ−４０２４１７５
【特許文献２】ＵＳ−Ａ−４０８７５４４
【特許文献３】ＷＯ９５／３１１９４
【００１１】
発明の要旨
本発明は、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害を含めた種々の障害の処置に有用なアリールアミノ酸誘導体およびそれらのプロドラッグ、および薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物を提供する。提供される化合物は、月経前症候群の処置にも有用でありうる。
【００１２】
したがって、本発明は、式（I）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｙは、直接結合または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ８およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ１０およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環を形成してもよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、スルホンアミド、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、フェニルまたは単環式ヘテロアリールより選択され、ここにおいて、フェニルおよび単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換されており；または
ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５のいずれか一つまたは二つは、窒素で置き換えられていてよく；または
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、縮合したＣ５−Ｃ８シクロアルキル環、４〜８員ヘテロシクロアルキル環、フェニル環または単環式ヘテロアリール環を形成してよく；または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ６は、ヒドロキシカルボニルもしくはカルボン酸バイオスター（biostere）またはそのプロドラッグである）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の処置用の薬剤の製造における使用を提供する。
【００１５】
式（I）により、Ｒ１は、適切には、Ｈである。
式（I）により、Ｙは、適切には、直接結合である。
式（I）により、Ｘは、適切には、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり、またはＲ７は、適切には、Ｈであり、そしてＲ８は、適切には、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルであり、またはＲ８およびＲ２は、適切には、４〜８員炭素環、好ましくは、５員炭素環、例えば、シクロペンチルを形成し、またはＲ８およびＲ１は、適切には、４〜８員ヘテロシクロアルキル環、好ましくは、５員ヘテロシクロアルキル環、例えば、テトラヒドロピラン環を形成する。
【００１６】
式（I）により、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、適切には、独立して、Ｈおよびハロゲン、例えば、臭化物または塩化物より選択される。
式（I）により、Ｒ６は、好ましくは、ヒドロキシカルボニル、テトラゾールまたはオキサゾリジノン、最も好ましくは、ヒドロキシカルボニルである。
【００１７】
本発明による好ましいサブグループは、式（II）
【００１８】
【化５】
【００１９】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび４〜８員ヘテロシクロアルキルより選択され；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員の炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）
を有する化合物によって表される。
【００２０】
式（I）の化合物の特に好ましい例は、
２−アミノメチル−５−クロロ安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸；および
３−（２−アミノメチル−５−クロロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；または
それらの薬学的に許容しうる塩である。
【００２１】
式（I）の一定の化合物は新規であり、しかもこれら化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体またはプロドラッグは、本発明のさらなる側面を形成しているということが理解されるであろう。本発明は、それら化合物を含む医薬組成物および薬剤としてのそれらの使用にも関する。
【００２２】
上記定義中、ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。指示されている場合を除き、必要な数の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシの基は、未分岐または分岐状鎖でありうる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合の４〜８員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単一の飽和または部分不飽和環系を意味する。適切なヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル等が含まれる。
【００２４】
本明細書中で用いられる場合の単環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単一の芳香環を意味する。適切なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル等が含まれる。
【００２５】
本明細書中で用いられるＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、単一の飽和または部分不飽和炭素環を意味する。適切なシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が含まれる。
【００２６】
本明細書中で用いられる場合のカルボン酸バイオスターは、カルボン酸と機能的に等価の基を意味する。適切なバイオスターには、テトラゾリル、オキサゾリジノニル、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ヒダントイニル、ピロリジオニルおよび３−イソキサゾリルが含まれる。
【００２７】
本発明の化合物は、非溶媒和の形態で、並びに、水和形態を含めた溶媒和形態で存在しうる。概して、水和形態を含めた溶媒和形態は、同位体置換を含有してよいが（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。
【００２８】
本発明の一定の化合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を有し、各々の中心は、Ｒ（Ｄ）またはＳ（Ｌ）配置で存在してよい。本発明は、全ての鏡像異性およびエピマーの形態、並びに、それらの適当な混合物を含む。ジアステレオマーまたはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的な技法によって、例えば、本発明の化合物またはその適切な塩または誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって行うことができる。本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体からか、または適切なキラル支持体を用いた対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるかもしくは対応するラセミ体と適切な光学活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶化などによる分割によって、適宜製造することもできる。
【００２９】
本発明は、更に、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の適切な同位体変種を全て含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の同位体変種とは、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量とは異なった原子質量を有する原子により置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩中に取り込まれうる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の一定の同位体変種、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能のため、特に好ましい。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、一層大きい代謝安定性によって生じる一定の治療的利点、例えば、増加した in vivo 半減期または減少した投薬要件を与えうるので、ある状況においては好適でありうる。本発明の化合物および本発明のそれらの薬学的に許容しうる塩の同位体変種は、概して、詳しく説明されている方法、または以下の実施例および製造例に記載の製造例などによる慣用法によって、適切な試薬の適当な同位体変種を用いて製造することができる。
【００３０】
アミノ酸は、両性であるので、薬理学的に適合性の塩は、適当な無毒性の無機または有機酸または塩基の塩でありうる。適切な酸付加塩は、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、ベシラート塩、重炭酸塩／炭酸塩、カムシラート塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エジシラート塩、メシラート塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプテート（gluceptate）塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシラート（napsylate）塩、トシラート塩、ヒベンザート（hibenzate）塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシラート塩およびパモエート塩である。適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基より形成され、そして例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コリン塩、ジオールアミン（diolamine）塩、オールアミン（olamine）塩、アルギニン塩、グリシン塩、トロメタミン塩、ベンザチン塩、リシン塩、メグルミン塩およびジエチルアミン塩である。第四級アンモニウムイオンとの塩も、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンで製造することができる。本発明の化合物は、双性イオンとして形成されてもよい。
【００３１】
本発明の化合物の適切な塩は、塩酸塩である。適切な塩に関する概説については、Berge et al, J.Pharm.Sci., 66,1-19,1977 を参照されたい。
本発明の化合物の範囲内に更に含まれるのは、それらの多形体である。
【００３２】
上記化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。経口投与される薬物の有効性は、粘膜上皮越しの薬物の有効な輸送および腸肝循環におけるその安定性に依存する。非経口投与後に有効であるが、経口ではあまり有効でない薬物、または血漿中半減期が短すぎると考えられる薬物は、化学修飾してプロドラッグの形態にすることができる。プロドラッグは、化学修飾されていて、その作用部位では生物学的に不活性でありうるが、一つまたはそれを超える酵素的過程または他の in vivo 過程によって元の生物活性な形態へと分解または修飾されることができる薬物である。この化学修飾された薬物またはプロドラッグは、その親とは異なった薬物動態学的プロフィールを有し、より容易な粘膜上皮越しの吸収、より良い塩形成および／または溶解度、改善された全身安定性（例えば、血漿中半減期の増加について）を可能にするはずである。これら化学修飾は、次のものであってよい。
【００３３】
（１）例えば、エステラーゼまたはリパーゼによって切断されうるエステルまたはアミド誘導体。エステル誘導体について、そのエステルは、薬物分子のカルボン酸部分から既知の手段によって誘導される。アミド誘導体について、そのアミドは、薬物分子のカルボン酸部分またはアミン部分から既知の手段によって誘導されうる。
【００３４】
（２）特異的または非特異的プロテイナーゼによって認識されうるペプチド。ペプチドは、既知の手段により、薬物分子のアミン部分またはカルボン酸部分とのアミド結合形成によって薬物分子にカップリングすることができる。
【００３５】
（３）プロドラッグ形態または修飾プロドラッグ形態の膜選択によって作用部位に蓄積する誘導体。
（４）１〜３のいずれかの組合せ。
【００３６】
例えば H Bundgaard (Elsevier) 1985 による "Design of Prodrugs" に記載されている「プロ部分（pro-moieties）」として当業者に知られている一定の部分は、本発明の化合物中に適当な官能基が存在している場合、このような官能基上に配置されて、「プロドラッグ」を形成することができるということも、当業者に更に理解されるであろう。更に、本発明の一定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
研究は、一定の薬物の経口吸収を、「軟」第四級塩の製造によって増加させることができるということを示した。その第四級塩は、普通の第四級塩、例えば、Ｒ−Ｎ＋（ＣＨ３）３とは異なり、加水分解で活性な薬物を放出することができるので、それを「軟」第四級塩と称する。「軟」第四級塩は、塩基性薬物またはその塩と比較して有用な物理的性質を有する。水溶性は、塩酸塩のような他の塩と比較して増加しうるが、一層重要なことに、腸からの薬物吸収が増加することがありうる。増加した吸収は、おそらくは、「軟」第四級塩が界面活性剤特性を有し、そして胆汁酸等と一緒にミセルおよび非イオン化イオン対を形成することができ、それらが腸管上皮により有効に浸透することができるという事実に因る。そのプロドラッグは、吸収後速やかに加水分解されるとともに、活性な親薬物が放出される。
【００３８】
アミノアシル−グリコール酸エステルおよび−乳酸エステルは、アミノ酸のプロドラッグとして知られている（Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435）。アミノ酸のカルボニル基は、既知の手段によってエステル化することができる。プロドラッグおよび軟薬物は、当該技術分野において知られている（Palomino E., Drugs of the Future, 1990;15(4):361-368）。この二つの引用は、参照により本明細書中に援用される。
【００３９】
本発明は、更に、神経変性障害の症状を処置または軽減するための薬剤としての本発明の化合物の治療的使用に関する。このような神経変性障害には、例えば、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が含まれる。本発明は、更に、急性脳傷害と称される神経変性障害を処置することに及ぶ。これらには、頭部外傷および窒息（asphyxia）が含まれるが、これに限定されない。他の事象は、頭部外傷、脊髄外傷、または全身の無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧症による傷害、並びに、エンボール（embole）、ハイパーフュージョン（hyperfusion）による手順の際に認められる類似の傷害および低酸素症である。本発明は、例えば、心臓バイパス外科手術中の、頭部内出血の事象における、周産期窒息における、および心拍停止における一定範囲の事象に有用であろう。
【００４０】
本発明の化合物は、痛み、特に、ニューロパシー性痛の一般的な処置に有用である。生理学的痛みは、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。そのシステムは、特定の一組の一次感覚ニューロンによって作動し、末梢伝達機構を介する有害刺激によって独占的に活性化される（統合的概説についての、Millan 1999 Prog.Neurobio. 57:1-164）。これら感覚線維は、侵害受容器として知られ、遅い伝導速度を有する小さい径の軸索を特徴とする。侵害受容器は、有害刺激の強さ、持続時間および質をコード化し、そして脊髄へのそれらの局所解剖学的に組織化された投射によって、その刺激の場所をコード化する。それら侵害受容器は、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）という二つの主要タイプがある侵害受容神経線維上で見出される。侵害受容器入力によって生じる活性は、後角における複雑なプロセシングの後、直接的にかまたは脳幹中継核（brain stem relay nuclei）を介して視床腹部基底（ventrobasal thalamus）へ移送され、次いで皮質に移送され、そこで、痛みの感覚を生じる。
【００４１】
強い急性痛および慢性痛は、病態生理学的過程によって駆動される同じ経路を含み、それ自体、防御機構を与えることを止めて、代わりに、広範囲の疾患状態に関連した症状を弱くするのに寄与しうる。痛みは、多数の外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷を介して体組織への実質的な傷害が生じる場合、侵害受容器活性化の特性は変化する。鋭敏化は、末梢に、傷害の周りに局所的に、および侵害受容器が終端となる中枢に存在する。これは、損傷部位に、および付近の正常組織中に過敏性をもたらす。急性痛の場合、これら機構は、修復過程が起こるのに有用でありうるし且つそれをできるようにし得、そして過敏性は、傷害がいったん治癒すると、正常に戻る。しかしながら、多数の慢性疼痛状態では、過敏性は、治癒過程をはるかに長く続け、それは通常は神経系傷害に因る。この傷害は、しばしば、求心性線維の順応不良をもたらす（Woolf & Salter 2000 Science 288:1765-1768）。患者の症状のうちで、不快および異常な感受性が重要な役割を果たす場合、臨床的痛みが存在する。患者は、全く異質である傾向があり、いろいろな痛み症状を示すことがありうる。多数の典型的な痛みサブタイプが存在する：（１）鈍な、焼け付くような、または刺すようなものでありうる自発的痛み；（２）有害刺激への痛み応答が激化する（痛覚過敏）；（３）通常は無害である刺激によって痛みが生じる（異痛）（Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44）。背痛、関節炎痛、ＣＮＳ外傷またはニューロパシー性痛を有する患者は、類似の症状を有しうるが、基礎となる機構は異なるので、異なった処置戦略を必要としうる。したがって、痛みは、異なった病態生理学ゆえに、多数の異なった領域に分けることができ、これらには、侵害受容性、炎症性、ニューロパシー性の痛み等が含まれる。一定のタイプの痛みは、複数の病因を有するので、二つ以上の領域に分類することができるということは注目されるべきであり、例えば、背痛、癌痛は、侵害受容性、炎症性およびニューロパシー性の成分を有することがありうる。
【００４２】
侵害受容性痛は、組織傷害によって、または傷害を引き起こす可能性のある強い刺激によって引き起こされる。痛み求心性神経は、傷害部位における侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終末のレベルで脊髄を鋭敏化する。次に、これは、脊髄路を上って脳へと中継され、そこで、痛みが知覚される（Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44）。侵害受容器の活性化は、二つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は、速やかに伝達して、鋭敏且つ刺すような痛み感覚の原因となるが、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍なまたはうずく痛みを伝える。中程度〜重度の急性侵害受容性痛は、挫傷／捻挫による痛み、術後痛（いずれかのタイプの外科手術法後の痛み）、外傷後痛、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎および腎疝痛の顕著な特徴であるが、これらに限定されるわけではない。更に、癌に関係した急性痛症候群は、通常は、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療的相互作用に因る。中程度〜重度の急性侵害受容性痛は、腫瘍に関係した痛み（例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）または癌療法に関連したもの（例えば、化学療法後症候群、慢性外科手術後痛症候群、放射線後症候群）でありうる癌痛；ヘルニアのもしくは断裂した椎間円板によるか、または腰脊椎間関節（lumber facet joints）、仙腸関節、傍脊柱筋（paraspinal muscles）もしくは後縦靱帯の異常のによるものでありうる背痛の顕著な特徴であるが、これに限定されるわけではない。
【００４３】
ニューロパシー性痛は、神経系の一次病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる痛みとして定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされうるので、「ニューロパシー性痛」という用語は、多様な病因での多くの障害を包含する。これらには、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛（post herpetic pain）、背痛、癌ニューロパシー、化学療法に誘発されるニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、幻想肢痛、手根管症候群、慢性アルコール症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、外傷に誘発されるニューロパシーまたはビタミン欠乏症が含まれるが、これに限定されるわけではない。ニューロパシー性痛は、防御的役割をもたないので、病理学的である。それは、しばしば、もとの原因が消散した後にもかなり存在し、通常は、何年間も続き、患者の生活の質を著しくに低下させる（Woolf and Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964）。ニューロパシー性痛の症状は、しばしば、同じ疾患の患者間でも異質であるので、処置するのが難しい（Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964）。それらには、継続的でありうる自発的痛み、または痛覚過敏（有害刺激への増加した感受性）および異痛（通常は無害な刺激への感受性）などの発作性の異常な誘発痛が含まれる。
【００４４】
炎症過程は、組織傷害または異物の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞性のイベントであり、腫脹および痛みを引き起こす（Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56）。関節炎痛は、炎症性痛集団の大部分を構成している。リウマチ様疾患は、先進諸国において最も共通した慢性炎症性状態の一つであり、慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、障害の共通原因である。ＲＡの正確な病因は知られていないが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的双方の因子が重要でありうるということを示唆している（Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407）。ほぼ１６００万人の米国人が、症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されているが、そのほとんどは６０歳を超えており、その集団年齢が増加すると、これが４０００万人に増加して、これがきわめて大きな公衆衛生問題になると考えられる（Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36:679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395）。ＯＡを有するほとんどの患者は、痛みのために医療行為を探し求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能に著しい影響を有し、後年の障害の主な原因であることが知られている。他のタイプの炎症性痛には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００４５】
他のタイプの痛みには、次が含まれるが、これに限定されるわけではない；
筋骨格障害であって、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィノパシー（dystrophinopathy）、グリコジェノリシス（glycogenolysis）、多発性筋炎、化膿性筋炎が含まれるがこれに限定されるわけではないもの。
【００４６】
神経系の病変または機能不全によって引き起こされる痛みとして定義される中枢性痛または「視床痛」であって、中枢性発作後痛、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病および癲癇を包含するがこれに限定されるわけではないもの。
【００４７】
心臓および血管の痛みであって、アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、スクレロドーマ（sclerodoma）、骨格筋虚血症を包含するがこれに限定されるわけではないもの。
【００４８】
内臓痛および胃腸障害。この内臓は、腹腔の器官を包含する。これら器官には、性器、脾臓、および消化器系の部分が含まれる。内臓に関連した痛みは、ニューロパシー性、侵害受容性並びに炎症性であり得、消化器内臓痛および非消化器内臓痛に分けることができる。通常に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらＧＩ障害には、現在は中程度にしか制御されていない広範囲の疾患状態が含まれる。その疾患状態には、ＦＢＤについて、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）が、およびＩＢＤについて、クローン病、大腸炎および潰瘍性大腸炎が含まれ、これらは全て、きまって内臓痛を生じる。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に関連した痛みが含まれる。
【００４９】
少数の薬物は、ＧＩ障害に関連した過敏性に選択的に作用することことが知られている（Farthing M.J. (1988) Drugs 56:11-21）。利用可能な痛みの処置は、二つの主なカテゴリーに属する：（１）軽症の痛みを処置するのに用いられるが、その治療的使用がＧＩ副作用（胃びらん、ペプチド潰瘍形成、十二指腸および結腸の炎症）によって限定される、非ステロイド性抗炎症薬；（２）中程度〜重度の痛みを処置するのに用いられるが、その治療的使用が便秘、呼吸抑制、耐性および乱用可能性を含めた望ましくない副作用によって限定される、モルヒネおよび関連オピオイド。
【００５０】
頭痛であって、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛を包含するがこれに限定されるわけではないもの。
口顔面痛であって、歯痛、側頭下顎筋筋膜痛包含するがこれに限定されるわけではないもの。
【００５１】
式（I）の化合物は、好ましくは、ニューロパシー性痛の処置に用いられる。
本発明の化合物は、うつ病の処置にも有用であると考えられる。うつ病は、自己喪失に関連したストレスに二次的であるかまたは元来特発性である、器質性疾患の結果でありうる。いくつかの形態のうつ病の家族性発症には、強い傾向があり、少なくともいくつかの形態のうつ病について機構的原因が示唆される。うつ病の診断は、主に、患者の気分変化の定量化によって行われる。これら気分の評価は、概して、医師によって行われるか、または神経心理学者により、Hamilton Depression Rating Scale または Brief Psychiatric Rating Scale などの有効な評価尺度を用いて定量される。多数の他の尺度が、不眠、集中困難、気力の欠乏、無価値の感情および罪責感のような、うつ病患者の気分変化の度合いを定量し測定するのに開発されている。うつ病の診断並びに全ての精神医学診断の基準は、ＤＳＭと称される Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) に集められている。
【００５２】
本発明の別の側面として、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患を処置する方法であって、この処置を必要としている哺乳動物に、治療的有効量の式（I）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明の化合物の生物学的活性は、［３Ｈ］ガバペンチンと、ブタ脳組織由来のα２δサブユニットとを用いる放射性リガンド結合検定において測定することができる（Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J.Biol.Chem., 1996;271:5776-5879）。結果は、μＭまたはｎＭのα２δ結合親和性によって表すことができる。
【００５４】
本発明の化合物は、一つまたはそれを超える他の薬理学的活性剤と、別々に、同時にまたは逐次的に組み合わせて投与することができる。特に、ニューロパシー性痛の処置に適切な薬剤には、次のものが含まれる：
（i）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン（nalmefene）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフェンおよびペンタゾシン；
（ii）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク（etodolac）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（flufenisal）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン（nabumetone）、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラックおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（iii）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（butabital）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタル、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（theamylal）、チオペンタールおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（iv）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン類、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（v）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（vi）その他の鎮静薬、例えば、グルテチミド、メブロバメート、メタクアロン、ジクロラルフェナゾンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモル、オルフレナジン（orphrenadine）およびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（vii）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）およびその代謝物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンおよびシス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸およびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（viii）αアドレナリン作動性活性化合物、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン（tamsulosin）、クロニジンおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（ix）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン（amytriptiline）およびノルトリプチリン；
（x）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン（pregabalin）およびバルプロエート；
（xi）セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム（citalopram）およびセルトラリン；
（xii）混合セロトニン−ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えば、ミルナシプラン（milnacipran）、ヴェンラファキシン（venlafaxine）およびデュロキセチン（duloxetine）；ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えば、レボキセチン（reboxetine）；
（xiii）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、具体的には、Ｎｋ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１のアンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１ｇ］［１，７］ナフトリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント（lanepitant）、ダピタント（dapitant）および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）
（xiv）ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチン（oxybutin）、トルテロジン（tolterodine）、プロピベリン（propiverine）、塩化トロプシウム（tropsium chloride）およびダリフェナシン（darifenacin）；
（xv）ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、シルデナフィル（sildenafil）、バルデナフィル（vardenafil）および Cialis（商標）；
（xvi）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）およびバルデコキシブ（valdecoxib）；
（xvii）非選択的ＣＯＸ阻害剤（好ましくは、ＧＩ防御を伴う）、例えば、ニトロフルルビプロフェン（ＨＣＴ−１０２６）；
（xviii）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
（xix）神経弛緩薬、例えばドロペリドール；
（xx）バニロイドレセプターアゴニスト、例えば、レシンフェラトキシン（resinferatoxin）；
（xxi）βアドレナリン作動性化合物、例えばプロプラノロール；
（xxii）局所麻酔薬、例えばメキシレチン；
（xxiii）コルチコステロイド類、例えばデキサメタゾン；
（xxiv）セロトニンレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト；コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬；および
（xxv）その他の薬剤、例えばトラマドール（Tramadol、登録商標）。
【００５５】
本発明の化合物と他の治療薬との組合せは、別々に、逐次的にまたは同時に投与することができる。したがって、本発明は、式（I）の化合物；上に挙げられたような一つまたはそれを超える他の治療薬；および適切な容器を含むキットに及ぶ。
【００５６】
本発明の化合物は、単独でまたは他の薬物と組み合わせて投与することができるが、一般的には、予定の投与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択される適切な薬学的賦形剤（一つまたは複数）、希釈剤（一つまたは複数）または担体との混合物で投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外のいずれかの成分を記載するのに用いられる。適当ならば、助剤を加えることができる。助剤は、保存剤、抗酸化剤、着香剤または着色剤である。本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、修飾放出、徐放、パルス放出または制御放出タイプの組成物中で投与することができる。
【００５７】
式（I）の化合物は、例えば、次の経路、即ち、経口、口腔内または舌下で、錠剤、カプセル剤、多−およびナノ−微粒子、液剤、ゲル剤、フィルム剤（粘膜付着剤を含めた）、散剤、小卵剤、エリキシル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤入りを含めた）、咀嚼剤、溶液剤、懸濁剤および噴霧剤の形態で投与することができるが、これに限定されるわけではない。式（I）の化合物は、Liang and Chen (2001) による Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6),981-986 に記載されたもののような、浸透圧性剤形として、または高エネルギー分散の形態で、または被覆粒子もしくは急速溶解性、急速崩壊性剤形として投与することもできる。式（I）の化合物は、結晶性製品または非晶質製品として投与することができる。それらは、例えば、固形プラグ（solid plug）、粉末または薄膜として、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥も、この目的に用いることができる。式（I）の化合物の適切な製剤は、所望により、親水性または疎水性マトリックス、イオン交換樹脂複合体、被覆または未被覆の形態、およびＵＳ６，１０６，８６４号に記載のような他のタイプであってよい。このような医薬組成物、例えば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、マンニトールなどの賦形剤；ナトリウムスターチグリコラート、クロスカルメロースナトリウムおよび一定の複合シリケートなどの崩壊剤；およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、トリグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ベントナイトスクロース、ソルビトール、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒結合剤を含有してよい。更に、固体組成物には、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ＰＥＧおよびタルク、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、または保存剤、抗酸化剤、着香剤および着色剤を加えることができる。更に、炭水化物、リン脂質およびタンパク質などのポリマーが含まれてよい。
【００５８】
急速分散性または溶解性の投与製剤（ＦＤＤＦ）は、次の成分、すなわち、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント着香剤、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、ナトリウムスターチグリコラート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトールまたはキシリトールを含有してよい。本明細書においてＦＤＤＦを記載するのに用いられる分散性または溶解性という用語は、用いられる薬物物質の溶解度に依存する。すなわち、薬物物質が不溶性である場合、急速分散性剤形を製造することができ、薬物物質が可溶性である場合、急速溶解性剤形を製造することができる。
【００５９】
錠剤などの固体剤形は、製剤化学者（forumaltionchemist）に知られている標準法を用いて、例えば、直接圧縮、湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝固（melt congealing）または押出によって製造される。単層または多層であってよい錠剤コアは、当該技術分野において知られている適当なオーバーコートで被覆することができる。
【００６０】
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。本発明の目的に適した修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散、および浸透圧性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2),1-14(2001) に見出される。
【００６１】
類似のタイプの固体組成物も、ゼラチン、デンプンまたはＨＰＭＣのカプセル剤などのカプセル剤中の充填剤として用いることができる。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。液体組成物は、ゼラチンカプセルなどの軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および一つまたはそれを超える乳化剤および／または懸濁化剤を含む。水性および油状の懸濁剤、液剤、シロップ剤および／またはエリキシル剤のために、本発明の化合物は、いろいろな甘味剤または着香剤、着色剤または染料と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、グリセリン、油、ヒドロコロイド剤およびそれらの組合せなどの希釈剤と混合することができる。更に、これら化合物および賦形剤を含有する製剤は、使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として与えることができる。
【００６２】
液形態製剤には、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤および乳剤、例えば、水または水プロピレングリコールの溶液剤が含まれる。非経口注射のためには、液体製剤を、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液形態中で製剤化してもよい。経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、適切な着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を所望により加えることによって製造することができる。経口使用に適した水性懸濁液剤は、微粉活性成分を、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、注射により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、十二指腸内、または腹腔内、動脈内、くも膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、髄腔内または皮下に投与することもできる。非経口投与に適したデバイスには、針（マイクロニードルを含めた）注射器、無針注射器、注入または植込剤注射技術が含まれる。このような非経口投与のために、それらは、当該技術分野において知られている他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに充分な塩類または炭水化物、例えばグルコースを含有してよい滅菌水溶液、懸濁液またはエマルジョン（またはミセルが含まれうる系）の形態で最もよく用いられる。それら水溶液は、必要ならば、適切に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化されるべきである。非経口投与の一定の形態のためには、それらを、モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた不揮発性油およびオレイン酸を含めた脂肪酸などの滅菌非水系の形態で用いることができる。滅菌条件、例えば、凍結乾燥の下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。或いは、活性成分は、滅菌発熱物質不含水などの適切なビヒクルと一緒にして用いられる乾燥された形態であってよい。
【００６４】
非経口溶液剤の製造に用いられる式（I）の化合物の溶解度は、溶解度増強剤を組み込むなどの適当な製剤技術の使用によって増加させることができる。
非経口投与用製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。したがって、式（I）の化合物は、活性化合物の長期放出を提供する植込デポーとしての投与のために一層中実な形態で製剤化することができる。
【００６５】
更に、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる。それらは、好都合には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独でか、混合物、例えば、ラクトースとのドライブレンドとしてか、または例えば、リン脂質との混合成分粒子として）の形態で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザー）もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー提示の形態で、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン；１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）などのヒドロフルオロアルカン；二酸化炭素；Perflubron［商標］などの更に過フッ素化された炭化水素または他の適切なガスを使用してまたは使用することなく送達される。
【００６６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール（場合により、水性エタノール）、または分散させるか、可溶化させるかもしくは放出を延長するのに適した物質と、溶媒としての噴射剤との混合物であって、更に、ソルビタントリオレアートなどの界面活性剤またはオリゴ乳酸を含有してよい混合物を用いる活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または吹入器中で用いるためのカプセル剤、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはＨＰＬＣより製造される）は、本発明の化合物；ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤；およびＩ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末配合物を含有するように製剤化することができる。
【００６７】
乾燥粉末吸入剤およびエアゾル剤の場合、その投薬量単位は、計量された量を送達するバルブによって決定する。
吸入用の乾燥粉末製剤または懸濁製剤中での使用前に、本発明の化合物は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満と考えられる）に微粉砕される。微粉砕は、いずれかの適当な粉砕法、例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセシング、高圧均一化によっても、または噴霧乾燥によっても達成され得る。
【００６８】
電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザー中で用いるのに適した溶液製剤は、作動あたり１μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有してよいが、その作動容量は、１μｌ〜１００μｌで変動し得る。典型的な製剤は、式（I）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに、別の溶媒、例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコールを用いることができる。
【００６９】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。
或いは、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、皮膚的にまたは経皮的に、例えば、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布用粉末、ドレッシング、泡（foam）、フィルム、皮膚パッチ、ウェファー、植込剤、スポンジ、繊維、包帯、ミクロエマルジョンおよびそれらの組合せの形態で投与することができる。リポソームを用いてもよい。このような用途には、式（I）の化合物は、例えば、鉱油、液状ペトロラタム、白色ペトロラタム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた不揮発性油、およびオレイン酸を含めた脂肪酸、水、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、エタノールなどのアルコール類の一つまたはそれを超えるものとの混合物中に懸濁または溶解させることができる。或いは、浸透促進剤を用いることができる。例えば、Finnin and Morgan（１９９９年１０月）による J.Pharm.Sci., 88(10),955-958 を参照されたい。次のもの、即ちポリマー、炭水化物、タンパク質、リン脂質も、ナノ粒子（ニオソーム（niosomes）またはリポソームなど）の形態で用いてもよく、または懸濁もしくは溶解させてもよい。更に、それらは、イオン導入、エレクトロポレーション、フォノフォレシス（phonophoresis）およびソノフォレシス（sonophoresis）を用いて送達することができる。
【００７０】
局所投与の他の手段には、イオン導入、エレクトロポレーション、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよび無針注射またはマイクロニードル注射による送達が含まれる。
局所投与用製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。
【００７１】
或いは、本発明の化合物は、直腸に、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与することができる。それらは、膣内経路によって投与することもできる。例えば、次の提示に限定されるわけではないが、これら組成物は、薬物を、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができ、それらは、常温では固体であるが、腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する。
【００７２】
直腸／膣内投与用製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。
本発明の化合物は、眼または耳に直接的に投与することもできる。眼および耳の投与には、式（I）の化合物は、等張な、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉懸濁剤または溶液剤として製剤化することができる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース）、またはヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランガム（gelan gum））などのポリマーを加えることができる。或いは、それらは、ペトロラタムまたは鉱油などの軟膏中で製剤化してもよく、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）または非生分解性（例えば、シリコーン）の植込剤、ウェファー、滴剤、レンズ中に包含してもよく、またはニオソームまたはリポソームなどの粒状系または小胞系を介して送達してもよい。製剤は、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と混合されていてもよい。更に、それらは、イオン導入を用いて送達することができる。眼／耳投与用の製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、それらの溶解度、溶解速度、味のマスキング、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子物質と組合せて用いることもできる。薬物−シクロデキストリン複合体は、概して、ほとんどの剤形および投与経路に有用である。包接および非包接双方の複合体を用いることができる。薬物との直接複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが、最も一般的に用いられ、適切な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８号およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号に記載されている。
【００７４】
「投与される」という用語には、ウイルス性または非ウイルス性の技法による送達が含まれる。ウイルス送達機構には、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクターおよびバキュロウイルスベクターが含まれるが、これに限定されるわけではない。非ウイルス送達機構には、脂質に媒介されるトランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン、カチオン面両親媒性物質（cationic facial amphiphiles）（ＣＦＡ）およびそれらの組合せが含まれる。このような送達機構のための経路には、粘膜、点鼻、経口、非経口、胃腸内、局所または舌下の経路が含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００７５】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態では、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、容器入りの錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような、個別の量の製剤を含有する包装である容器入り製剤でありうる。更に、単位剤形は、それ自体がカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤でもよいし、またはそれは、適当な数のこれらのいずれかが容器入りとされた形態でもよい。単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に依存して、０．１ｍｇ〜１ｇで変動してもよいしまたはそれに調整されてよい。医学的使用の場合、薬物は、例えば、１００ｍｇまたは３００ｍｇのカプセル剤として１日３回投与することができる。治療的使用の場合、本発明の薬学的方法で利用される化合物は、１日に約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与される。約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日用量範囲が好適である。しかしながら、投薬量は、患者の要求、処置されている状態の重症度、および用いられている化合物に依存して変動し得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。概して、処置は、化合物の最適用量未満である、より少ない投薬量で開始される。その後、その投薬量を、その状況下での最適の作用に達するまで、僅かな増加量で増加させる。便宜上、所望ならば、総１日用量を分割し、当日中に少量ずつ投与してよい。
【００７６】
本発明による医薬組成物は、所望ならば、一つまたはそれを超える他の適合性の治療薬を含有することもできる。具体的には、その組成物を、上に挙げられたような、痛みの処置に有用ないずれか一つまたはそれを超える化合物と混合することができる。したがって、本発明は、式（I）または（II）の化合物、一つまたはそれを超える他の薬理学的活性剤、および一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を与える。
【００７７】
本明細書における処置についての全ての言及には、治癒的処置、待期的処置および予防的処置が含まれるということが理解される。
一般的な方法
第一の方法Ａによれば、Ｙが直接結合であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ６がＣＯ２Ｈである場合、式（I）の化合物は、式（III）
【００７８】
【化６】
【００７９】
（式中、ＰＧは、Ｈ、または tert−ブトキシカルボニルなどの適切な保護基である）
を有するラクタムを、ジオキサンなどの適切な溶媒中で塩酸などの適切な酸を用いる酸加水分解により開環するか、またはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で水酸化リチウムなどの水酸化物源を用いる塩基に媒介される開環をした後、存在するいずれかの保護基を、当該技術分野において知られている方法、例えば、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適切な溶媒中における塩酸などの酸で処理することにより脱保護することによって製造することができる。
【００８０】
第二の方法Ｂによれば、Ｙが直接結合であり、そしてＲ１がＨである場合、式（I）の化合物は、式（IV）
【００８１】
【化７】
【００８２】
（式中、ＰＧは適切な保護基である）
を有する化合物を、当該技術分野において知られている方法により脱保護することによって製造することができる。典型的には、ＰＧが tert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適切な溶媒中における塩酸などの酸での処理によって行うことができる。
【００８３】
第三および第四の方法ＣおよびＤによれば、Ｒ１がＨであり、Ｙが直接結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、シアノ、チオまたはアミノではなく、そしてＲ６が、テトラゾールまたはオキサゾリジノンである場合、式（IV）の化合物は、スキーム１に従って式（V）の化合物から製造することができる。
【００８４】
【化８】
【００８５】
典型的な反応条件：
（i）ＤＭＦなどの適切な溶媒中、還流下で、適切なアジド源、例えばアジ化ナトリウムでＮＨ４Ｃｌと共に、またはトリメチルシリルアジドで（V）を処理する。
【００８６】
（ii）無水エタノールなどの適切な溶媒中、高温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩などの適切なヒドロキシルアミン源、およびトリエチルアミンなどの酸アクセプターで（V）を処理する。
【００８７】
（iii）テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、高温で、カルボニルジイミダゾールなどの適切なカルボニル源で、（VII）を処理する。
第五の方法Ｅによれば、Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ８が５員炭素環を形成し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、シアノ、チオまたはアミノではなく、そしてＹが直接結合である場合、式（I）の化合物は、スキーム２に従って式（IX）の化合物から製造することができる。
【００８８】
【化９】
【００８９】
典型的な反応条件。
（i）メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩などの適切なヒドロキシルアミン源およびトリエチルアミンなどの酸アクセプターで（IX）を処理する。
【００９０】
（ii）メタノールなどの適切な溶媒中、高温で、氷酢酸または塩酸のような適切なプロトン源と、ナトリウムアマルガム、亜鉛、または水素と触媒パラジウムを用いて（X）を還元する。
【００９１】
第六の方法Ｆによれば、Ｒ１およびＲ２が５員炭素環を形成し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、シアノ、チオまたはアミノではなく、そしてＹが直接結合である場合、式（I）の化合物は、スキーム３によって式（XI）の化合物から製造することができる。
【００９２】
【化１０】
【００９３】
典型的な反応条件。
（i）エタノール、クロロベンゼンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、ベンジルアミンで室温または高温で（XI）を処理する。
【００９４】
（ii）適切な溶媒中でパラジウム触媒および水素などの脱ベンジル化剤を室温で用いるか、またはジクロロメタンまたはメタノールなどの適切な溶媒中でクロロギ酸α−クロロエチルを高温で用いて脱保護した後、メタノールおよびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、室温で水酸化リチウムなどの適切な水酸化物源を用いて加水分解する。
【００９５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、シアノ、チオまたはアミノでない場合、式（III）のラクタムは、式（XIII）
【００９６】
【化１１】
【００９７】
を有する化合物から、メタノールなどのアルコール性溶媒中、０〜２５℃で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で、塩化コバルト六水和物と共に処理することよって製造することができる。
【００９８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、チオでない場合、式（III）のラクタムは、式（XIV）
【００９９】
【化１２】
【０１００】
を有する化合物から、テトラヒドロフランまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０〜２５℃で水酸化アンモニウムなどの適切なアンモニア源を用いるラクタム形成をすることによって製造することができる。
【０１０１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、チオまたはアミノでない場合、式（III）のラクタムは、式（XV）
【０１０２】
【化１３】
【０１０３】
を有する化合物から、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、高温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩などの適切なヒドロキシルアミン源およびピリジンなどの塩基で（XV）を処理して、ベンゾ［ｄ］［１，２］オキサイン−１−オンを形成後、氷酢酸または塩酸などの酸中、高温で、亜鉛などの適切な還元剤で処理することによる開環およびラクタム形成によって製造することができる。
【０１０４】
上の一般的な方法に関して、保護基が存在する場合には、これらは、概して、類似の性質の他の保護基と相互交換可能であること、例えば、アミンが、tert−ブトキシカルボニル基で保護されていると記載されている場合、これは、いずれか適切なアミン保護基と容易に相互交換することができるということは、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１０５】
本明細書中の上記に示された一般的な方法における具体的な工程は、示されていないいずれかの他の方式で適切に組み合わされて、本発明による化合物を提供することができるということは、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１０６】
本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、適宜、本発明の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを互いに混合することによって容易に製造することができる。その塩は、溶液から沈殿し、濾過によって集めることができるし、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【０１０７】
したがって、要約すると、本発明は：
（i）式（I）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体またはプロドラッグの製造方法；
（ii）式（I）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物；
（iii）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための薬剤の製造のための、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体、プロドラッグもしくは組成物の使用；
（iv）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための薬剤の製造のための、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体、プロドラッグもしくは組成物の使用；
（v）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための哺乳動物の処置方法であって、この哺乳動物を、有効量の式（I）の化合物で、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体、プロドラッグもしくは組成物で処置することを含む方法；
（vi）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための方法であって、このような処置を必要としている患者に、式（I）の化合物およびさらなる疼痛薬の組合せを、同時に、別々にまたは逐次的に投与することを含む方法；
（vii）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための薬剤の製造のための、式（I）の化合物およびさらなる治療薬の組合せの使用；および
（viii）本明細書中で前述された状態のいずれかの処置における、同時の、別々のまたは逐次的な使用のための組合せ製剤として式（I）の化合物およびさらなる治療薬を含有する製品
を提供する。
【０１０８】
本発明を、次の非限定的な実施例および中間体によって詳しく説明する。
【実施例１】
【０１０９】
２−アミノメチル−５−クロロ安息香酸塩酸塩
【０１１０】
【化１４】
【０１１１】
ジオキサン（１ｍｌ）中の６−クロロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（８ｍｌ）の混合物を、１１０℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾去し、真空中で乾燥させて、標題化合物（０．００５５ｇ，４％）をベージュ色固体として得た。
【０１１２】
【化１５】
【０１１３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］１８６。
微量分析：実測値：Ｃ，４３．１３；Ｈ，４．０５；Ｎ，６．１８。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｃｌ．ＨＣｌの理論値：Ｃ，４３．２６；Ｈ，４．０８；Ｎ，６．３１％。
【実施例２】
【０１１４】
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ安息香酸塩酸塩
【０１１５】
【化１６】
【０１１６】
上記化合物を、実施例１と同様の方法を用いて金色固体として合成した（０．１５９ｇ，４６％）。
【０１１７】
【化１７】
【０１１８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ］＋２２０。
微量分析：実測値：Ｃ，３６．９８；Ｈ，３．０６；Ｎ，５．２１。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｃｌ．ＨＣｌ．０．１Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，３７．２０；Ｈ，３．２０；Ｎ，５．４２％。
【実施例３】
【０１１９】
２−アミノメチル−３−ブロモ安息香酸塩酸塩
【０１２０】
【化１８】
【０１２１】
ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）中の２−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−ブロモ安息香酸（０．１８８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。固体を酢酸エチル／ジオキサン（１：１）（１０ｍｌ）で希釈し、室温で１．５時間撹拌した。固体を濾去し、乾燥させて、標題化合物（０．０２ｇ，１３％）を白色固体として得た。
【０１２２】
【化１９】
【０１２３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ］＋２３０。
微量分析：実測値：Ｃ，３５．０９；Ｈ，３．３９；Ｎ，５．１２。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｂｒ．１．２ＨＣｌの理論値：Ｃ，３５．２４；Ｈ，３．４１；Ｎ，４．８７％。
【実施例４】
【０１２４】
２−アミノメチル−６−クロロ安息香酸塩酸塩
【０１２５】
【化２０】
【０１２６】
上記化合物を、実施例３と同様の方法を用いて白色固体として合成した（０．００５１ｇ，１１％）。
【０１２７】
【化２１】
【０１２８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋１８４。
【実施例５】
【０１２９】
２−（１−アミノエチル）−安息香酸塩酸塩
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
上記化合物を、実施例３と同様の方法を用いて白色固体として合成した（０．００６ｇ，８％）。
【０１３２】
【化２３】
【０１３３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋１６６。
微量分析：実測値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．７４。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２．ＨＣｌの理論値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．８２％。
【実施例６】
【０１３４】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
【０１３５】
【化２４】
【０１３６】
２５％ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．１８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．０８ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を滴加後、水（２ｍｌ）を加え、そしてその透明な溶液を、窒素下において室温で５時間撹拌した。溶液をＨＣｌ水で酸性にし、そしてアンモニア：水（５：９５）の溶媒勾配で溶離するイオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標） ５０ＷＸ２−１００）によって精製して、標題化合物（０．００５９ｇ，４％）を白色固体として得た。
【０１３７】
【化２５】
【実施例７】
【０１３８】
３−（２−アミノメチル−５−クロロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
【０１３９】
【化２６】
【０１４０】
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（８ｍｌ）中の［４−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾリル−３−イル］−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．２８７５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で撹拌後、窒素下において室温に１８時間加温した。固体を濾去し、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄した。暗ベージュ色固体を６Ｍ塩酸中に入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）および酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。そのＨＣｌ溶液を減圧下で蒸発させ、得られた固体を減圧下で乾燥させて、標題化合物（０．０２８ｇ，１６％）をベージュ色固体として得た。
【０１４１】
【化２７】
【０１４２】
製造例１
２−クロロ−６−アミノ安息香酸メチルエステル１
【０１４３】
【化２８】
【０１４４】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）に、ヨウ化メチル（０．４７ｍｌ，７．５８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を水（１５０ｍｌ）で停止した。水性層をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、橙色残渣を得た。その残渣を、最少量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてヘプタン：酢酸エチル（３：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．６１ｇ，５６％）を橙色油状物として得た。
【０１４５】
【化２９】
【０１４６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋２０８。
微量分析：実測値：Ｃ，５１．６９；Ｈ，４．３４；Ｎ，７．４６。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｃｌの理論値：Ｃ，５１．７７；Ｈ，４．３４；Ｎ，７．５５％。
【０１４７】
同様に、次を製造した。
製造例２
３−クロロ−６−アミノ安息香酸メチルエステル２
【０１４８】
【化３０】
【０１４９】
上記化合物を、白色固体として合成した（０．３３ｇ，１５％）。
【０１５０】
【化３１】
【０１５１】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋１８４。
微量分析：実測値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，４．３２；Ｎ，７．４９。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｃｌの理論値：Ｃ，５１．７７；Ｈ，４．３４；Ｎ，７．５５％。
【０１５２】
１．Cai, Sui Xiong: Zhou, Zhang-Lin: Huang, Jin-Cheng; Whittermore, Edward R; Egbuwoku, Zizi O; J.Med.Chem.; 39,17,1996,3248-3255.
２．Sigma Aldrich より商業的に入手可能。
【０１５３】
製造例３
３−クロロ−６−シアノ安息香酸メチルエステル
【０１５４】
【化３２】
【０１５５】
濃塩酸（１．１ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（０．３３ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で水を加えた（５ｍｌ）。水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１２ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、その溶液を完全に溶解するまで撹拌した。そのジアゾニウム塩を、飽和重炭酸ナトリウムでＰｈ．６．０とした。別のフラスコで、水（２ｍｌ）中のシアン化カリウム（０．５３ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、水（２ｍｌ）中のＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．５３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。トルエン（３ｍｌ）を加え、得られた褐色混合物を撹拌し、６０℃に加熱した。
【０１５６】
前に調製されたジアゾニウム溶液を、そのＣｕ（Ｉ）ＣＮに６０℃で３０分間にわたって加えた。反応混合物を７０℃に更に１時間加熱後、室温に冷却した。その褐色混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、暗橙色固体を得た。その固体を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、ヘプタン：酢酸エチル（３：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２３ｇ，６５％）をオフホワイト固体として得た。
【０１５７】
【化３３】
【０１５８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１８。
微量分析：実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，３．０９；Ｎ，７．０８。Ｃ９Ｈ６ＮＯ２Ｃｌの理論値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，３．０９；Ｎ，７．１６％。
【０１５９】
同様に、次を製造した。
製造例４
２−クロロ−６−シアノ安息香酸メチルエステル３
【０１６０】
【化３４】
【０１６１】
上記化合物を、黄色固体として合成した（０．３４ｇ，６４％）。
【０１６２】
【化３５】
【０１６３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋２１８。
微量分析：実測値：Ｃ，５５．２４；Ｈ，３．０７；Ｎ，７．１９。Ｃ９Ｈ６ＮＯ２Ｃｌの理論値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，３．０９；Ｎ，７．１６％。
【０１６４】
３．Patent; CIBA-GEIGY; DE 2525587; 1975; Chem.Abstr.; 84; 91648.
製造例５
６−クロロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン４
【０１６５】
【化３６】
【０１６６】
メタノール（１８ｍｌ）中の３−クロロ−６−シアノ安息香酸メチルエステル（０．２２ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）および塩化コバルト六水和物（０．５４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた（発熱するので注意）。その黒色混合物を、窒素下において室温で１時間撹拌した。混合物を５％ＨＣｌ（水性１０ｍｌ）で停止し、水（１０ｍｌ）および濃水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、褐色固体を得た。その固体を、酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１１６ｇ，６１％）を黄色固体として得た。
【０１６７】
【化３７】
【０１６８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋１９０。
同様に、次を製造した。
製造例６
７−クロロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１６９】
【化３８】
【０１７０】
上記化合物を、製造例３と同様の方法を用いて黄色固体として合成した（０．１７ｇ，６２％）。
【０１７１】
【化３９】
【０１７２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋１６６。
製造例７
５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン５
【０１７３】
【化４０】
【０１７４】
上記化合物を、橙色のものとして合成した（０．３７ｇ，２５％）。
【０１７５】
【化４１】
【０１７６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−２Ｈ］＋２００。
４．Anderson, P.S. et al. J.Org.Chem; 44,9,1979,1519-1533.
５．Hennige, Hans; Kreher, Richard P.; Konard, Michael; Jellito, Frank; Chem Ber, 121,1988,243-252.
製造例８
３−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル６
【０１７７】
【化４２】
【０１７８】
クロロベンゼン（４０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（２．４ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８３ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（４ｍｇ）の混合物を、窒素下において８０℃に１８時間加熱した。その混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。橙色残渣を、ヘプタン：酢酸エチル（４０：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．７４ｇ，８６％）を無色油状物として得た。
【０１７９】
【化４３】
【０１８０】
微量分析：実測値：Ｃ，３５．２１；Ｈ，２．６７；Ｎ，０．００。Ｃ９Ｈ８Ｂｒ２Ｏ２の理論値：Ｃ，３５．１０；Ｈ，２．６２；Ｎ，０．００％。
６．Tasaka, Akihiro; Kaku, Tomohiro; Kusaka, Masami; PCT Int.Appl (2001). WO 0130764
製造例９
４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン７
【０１８１】
【化４４】
【０１８２】
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２．７４ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、３０％アンモニア水（１０ｍｌ）を加え、その混合物を窒素下において室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。白色残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と２Ｍクエン酸（５０ｍｌ）との間で分配した。酢酸エチルを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。橙色油状物を、最少量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５ｇ，８０％）を白色固体として得た。
【０１８３】
【化４５】
【０１８４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２１４。
微量分析：実測値：Ｃ，４５．２０；Ｈ，２．９０；Ｎ，６．６７。Ｃ８Ｈ６ＮＯＢｒの理論値：Ｃ，４５．３１；Ｈ，２．８５；Ｎ，６．６０％。
【０１８５】
７．Tasaka, Akihiro; Kaku, Tomohiro; Kusaka, Masami; PCT Int.Appl (2001). WO 0130764
製造例１０
４−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１８６】
【化４６】
【０１８７】
ジクロロメタン（７ｍｌ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１５９ｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．３３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０９２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において室温で１８時間撹拌した。黄色溶液を、ヘプタン／酢酸エチル（３：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２３ｇ，９９％）を無色残渣として得た。
【０１８８】
【化４７】
【０１８９】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ＋Ｎａ］＋３３６。
微量分析：実測値：Ｃ，５０．４５；Ｈ，４．７２；Ｎ，４．３８。Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ３Ｂｒの理論値：Ｃ，５０．０２；Ｈ，４．５２；Ｎ，４．４９％。
【０１９０】
同様に、次を製造した。
製造例１１
７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１９１】
【化４８】
【０１９２】
上記化合物を、無色泡状物として合成した（０．０６４ｇ，８０％）。
【０１９３】
【化４９】
【０１９４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋２８９。
微量分析：実測値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．０９。Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ３Ｃｌの理論値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，５．２７；Ｎ，５．２３％。
【０１９５】
製造例１２
１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１９６】
【化５０】
【０１９７】
上記化合物を、３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン８から、製造例６と同様の方法を用いて無色油状物として合成した（０．１２ｇ，７２％）。
【０１９８】
【化５１】
【０１９９】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋２６９。
微量分析：実測値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．６０。Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３の理論値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．６６％。
【０２００】
８．Kreher, Richard P.; Hennige, Hans; Konrad, Michael; Uhrig, Juergen; Clemens, Andrea; Z.Naturforsch.B; 46,6,1991,809-828.
製造例１３
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−ブロモ安息香酸
【０２０１】
【化５２】
【０２０２】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．２０６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ，２ｍｌ，１．９８ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を窒素下において室温で１８時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。水性層をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、標題化合物（０．１８８ｇ，８６％）を白色ロウ質固体として得た。
【０２０３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ］＋３３０。
同様に、次を製造した。
製造例１４
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−６−クロロ安息香酸
【０２０４】
【化５３】
【０２０５】
上記化合物を、白色固体として合成した（０．０６４ｇ，９４％）。
【０２０６】
【化５４】
【０２０７】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋２８４。
微量分析：実測値：Ｃ，５４．５１；Ｈ，５．９１；Ｎ，４．５４。Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ４Ｃｌの理論値：Ｃ，５４．６５；Ｈ，５．６４；Ｎ，４．９０％。
【０２０８】
製造例１５
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）−安息香酸
【０２０９】
【化５５】
【０２１０】
上記化合物を、白色固体として合成した（０．１１ｇ，８６％）。
【０２１１】
【化５６】
【０２１２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋２６４。
製造例１６
３−ヒドロキシイミノインダン−４−カルボン酸
【０２１３】
【化５７】
【０２１４】
メタノール（２５ｍｌ）中の３−オキソインダン−４−カルボン酸９（１ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３９ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に入れ、水（３０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、標題化合物（０．９５ｇ，８７％）を淡黄色固体として得た。
【０２１５】
【化５８】
【０２１６】
微量分析：実測値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，４．７１；Ｎ，７．０５。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３の理論値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，４．７４；Ｎ，７．３３％。
９．Panetta, Charles A; Dixit, Ajjit S; Synthesis; 1,1981,59-60.
製造例１７
３−アミノインダン−４−カルボン酸
【０２１７】
【化５９】
【０２１８】
１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）および氷酢酸（３ｍｌ）中の３−ヒドロキシイミノインダン−４−カルボン酸（０．４５ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．７２ｇ）の混合物を、９０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾去し、そして溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。水性画分を、アンモニア：水（５：９５）の溶媒勾配で溶離するイオン交換カラム（ＤＯＷＥＸ（登録商標） ５０ＷＸ２−１００）によって精製して、標題化合物（０．１４２ｇ，３４％）を白色固体として得た。
【０２１９】
【化６０】
【０２２０】
微量分析：実測値：Ｃ，６４．８１；Ｈ，６．３４；Ｎ，７．５３。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２．０．１５ＮＨ４Ｃｌの理論値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．５６％。
製造例１８
２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸メチルエステル
【０２２１】
【化６１】
【０２２２】
ベンジルアミン（０．７１ｍｌ，６．５２ｍｍｏｌ）、１０Ｍ ＮａＯＨ、ｎ−テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，３−ビスブロモメチル安息香酸メチルエステル１０（１．２０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を窒素下において室温で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）中に注いだ。水性画分を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を一緒にし、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、橙色油状物を得た。その油状物を最少量のジクロロメタン中に入れ、そしてヘプタン：酢酸エチル（３：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．５７ｇ，５７％）を淡黄色油状物として得た。
【０２２３】
【化６２】
【０２２４】
微量分析：実測値：Ｃ，７５．８３；Ｈ，６．４０；Ｎ，５．２０。Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２．０．１Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，７５．８７；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．２０％。
１０．Neubeck, H.K. Montash.Chem; 127,2,1996,201-217.
製造例１９
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０２２５】
【化６３】
【０２２６】
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で、クロロギ酸α−クロロエチル（０．１６ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、残渣をメタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、９０℃に４０分間加熱した。その溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＯＨ溶液中に抽出して、吸湿性固体を得て、更に精製することなく用いた。
【０２２７】
【化６４】
【０２２８】
製造例２０
（４−クロロ−２−シアノベンジル）−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル
【０２２９】
【化６５】
【０２３０】
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．９１ｇ，４７．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下において室温で、無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の２−ブロモメチル−５−クロロベンゾニトリル１１（１０ｇ，４３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート（１０．３７ｇ，４７．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を、窒素下において室温で２８時間撹拌した。反応を水（５０ｍｌ）で停止し、溶媒を減圧下で除去した。水性層をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル（４：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１３．４５ｇ，８４％）を淡黄色固体として得た。
【０２３１】
【化６６】
【０２３２】
微量分析：実測値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，６．４７；Ｎ，７．０９。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｃｌの理論値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，６．３２；Ｎ，７．６４％。
１１．Ando, Kazuo; Tokoroyama, Takshi; Kubota, Takshi; Bull Chem..Soc.Jpn., 53,10,1980,2885-2890.
製造例２１
［４−クロロ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンジル］−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル
【０２３３】
【化６７】
【０２３４】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３３ｇ，１９．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９ｍｌ，２０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において無水エタノール（２００ｍｌ）中で３０分間撹拌した。これに、（４−クロロ−２−シアノベンジル）ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル（７ｇ，１９．０８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に１８時間加熱した。そのエタノールを減圧下の蒸発によって除去後、水（１００ｍｌ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、黄色残渣を得た。その残渣を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてヘプタン：酢酸エチル（４：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１．０３ｇ，１３％）を淡黄色泡状物として得た。
【０２３５】
【化６８】
【０２３６】
微量分析：実測値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，６．６０；Ｎ，１０．２０。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｃｌの理論値：Ｃ，５４．０７；Ｈ，６．５５；Ｎ，１０．５１％。
製造例２２
［４−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾリル−３−イル］−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル
【０２３７】
【化６９】
【０２３８】
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の［４−クロロ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンジル］−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．８５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．５２ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を撹拌し、窒素下において９０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。褐色残渣を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてヘプタン：酢酸エチル（４：１）〜（１：１）〜酢酸エチル〜ジクロロメタン：メタノール（９：１）の溶媒勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３１０５ｇ，３４％）を褐色ガラス固体として得た。
【０２３９】
【化７０】
【０２４０】
医薬組成物実施例
次の実施例において、活性化合物は、式（I）のいずれかの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物または生理学的に機能性の誘導体でありうる。
【０２４１】
（i）錠剤組成物
次の組成物ＡおよびＢは、成分（ａ）〜（ｃ）および（ａ）〜（ｄ）を、ポビドン溶液と湿式造粒した後、ステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮を行うことによって製造することができる。
【０２４２】
組成物Ａ
【０２４３】
【表１】
【０２４４】
組成物Ｂ
【０２４５】
【表２】
【０２４６】
組成物Ｃ
【０２４７】
【表３】
【０２４８】
次の組成物ＤおよびＥは、混合された成分の直接圧縮によって製造することができる。製剤Ｅ中に用いられるラクトースは、直接圧縮タイプのものである。
組成物Ｄ
【０２４９】
【表４】
【０２５０】
組成物Ｅ
【０２５１】
【表５】
【０２５２】
組成物Ｆ（制御放出組成物）
【０２５３】
【表６】
【０２５４】
この組成物は、成分（ａ）〜（ｃ）を、ポビドン溶液と湿式造粒した後、ステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮を行うことによって製造することができる。
組成物Ｇ（腸溶コーティング錠）
組成物Ｃの腸溶コーティング錠は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル（polyvinylacetatephthalate）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethyl-cellulose phthatate）、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Eudragit Ｌ）などの２５ｍｇ／錠剤の腸溶ポリマーで錠剤を被覆することによって製造することができる。Eudragit Ｌを除いて、これらポリマーは、適用中または貯蔵時の膜亀裂を防止するために、（用いられるポリマー量の重量で）１０％の可塑剤も含むべきである。適当な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２５５】
組成物Ｈ（腸溶コーティング制御放出錠）
組成物Ｆの腸溶コーティング錠は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Eudgragit Ｌ）などの５０ｍｇ／錠剤の腸溶ポリマーで錠剤を被覆することによって製造することができる。Eudgragit Ｌを除いて、これらポリマーは、適用中または貯蔵時の膜亀裂を防止するために、（用いられるポリマー量の重量で）１０％の可塑剤も含むべきである。適当な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２５６】
（ii）カプセル剤組成物
組成物Ａ
カプセル剤は、上の組成物Ｄの成分を混合し、そして得られた混合物を二部材ゼラチン硬カプセルに充填することによって製造することができる。組成物Ｂ（以下）は、同様に製造することができる。
【０２５７】
組成物Ｂ
【０２５８】
【表７】
【０２５９】
組成物Ｃ
【０２６０】
【表８】
【０２６１】
カプセル剤は、Macrogol ４０００ＢＰを溶融し、その溶融液中に活性成分を分散させ、そしてそれで二部材ゼラチン硬カプセルを充填することによって製造することができる。
【０２６２】
組成物Ｄ
【０２６３】
【表９】
【０２６４】
カプセル剤は、レシチンおよびラッカセイ油中に活性成分を分散させ、そしてその分散液で弾性ゼラチン軟カプセルを充填することによって製造することができる。
組成物Ｅ（制御放出カプセル剤）
【０２６５】
【表１０】
【０２６６】
制御放出カプセル製剤は、混合された成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出後、その押出品を球状化（spheronising）し、乾燥させることによって製造することができる。それら乾燥ペレットを、放出制御性膜（ｄ）で被覆し、二部材ゼラチン硬カプセル中に充填する。
【０２６７】
組成物Ｆ（腸溶カプセル剤）
【０２６８】
【表１１】
【０２６９】
腸溶カプセル剤組成物は、混合された成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出後、その押出品を球状化し、乾燥させることによって製造することができる。それら乾燥ペレットを、可塑剤（ｅ）を含有する腸溶膜（ｄ）で被覆し、二部材ゼラチン硬カプセル中に充填する。
【０２７０】
組成物Ｇ（腸溶コーティング制御放出カプセル剤）
組成物Ｅの腸溶カプセル剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Eudragit Ｌ）などの５０ｍｇ／カプセル剤の腸溶ポリマーで制御放出ペレットを被覆することによって製造することができる。Eudragit Ｌを除いて、これらポリマーは、適用中または貯蔵時の膜亀裂を防止するために、（用いられるポリマー量の重量で）１０％の可塑剤も含むべきである。適当な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２７１】
（iii）静脈内注射組成物
【０２７２】
【表１２】
【０２７３】
活性成分を、リン酸緩衝液の大部分に３５〜４０℃で溶解させた後、容量調製し、そして滅菌ミクロポアフィルターを介して滅菌１０ｍｌガラスバイアル（タイプ１）中に濾過し、それを、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密封する。
【０２７４】
（iv）筋肉内注射組成物
【０２７５】
【表１３】
【０２７６】
活性成分を、グリコフロール（glycofurol）中に溶解させる。次に、ベンジルアルコールを加え、溶解させ、そして水を加えて３ｍｌとする。次に、その混合物を、滅菌ミクロポアフィルターを介して濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）中に密封する。
【０２７７】
（v）シロップ剤組成物
【０２７８】
【表１４】
【０２７９】
安息香酸ナトリウムを、精製水の一部分に溶解させ、ソルビトール溶液を加える。活性成分を加え、溶解させる。得られた溶液を、グリセロールと混合後、精製水で必要な容量に調製する。
【０２８０】
（vi）坐剤組成物
【０２８１】
【表１５】
【０２８２】
５分の１の Witepsol Ｈ１５を、蒸気ジャケット付きパン中で最大４５℃で溶融する。活性成分を、２００ｌｍシーブを介して篩い、そして溶融基剤に、カッティングヘッドを備えた Silverson を用いて平滑分散が得られるまで混合しながら加える。その混合物を４５℃で維持し、残りの Witepsol Ｈ１５をその懸濁液に加え、それを撹拌して確実に均一配合物とする。次に、その懸濁液全体を、２５０ｌｍステンレス鋼製スクリーンを介して通過させ、連続撹拌しながら４０℃に冷却させる。３８〜４０℃の温度で、２．０２ｇアリコートのその混合物を、適切なプラスチック製の型に充填し、そして坐剤を室温に冷却させる。
【０２８３】
（vii）ペッサリー組成物
【０２８４】
【表１６】
【０２８５】
上の成分を直接的に混合し、そして得られた混合物の圧縮によってペッサリーを製造する。
（viii）経皮組成物
【０２８６】
【表１７】
【０２８７】
活性成分およびアルコールＵＳＰを、ヒドロキシエチルセルロースとともにゲル化し、１０ｃｍ２の表面積を有する経皮デバイス中に包装する。
生物学的データ
本発明の化合物を、本明細書中に記載の放射性リガンド結合検定で調べ、次のような結合親和性を有することが判明した。
【０２８８】
【表１８】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬剤として有用な新規なアリールアミノ酸誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および下に挙げられる状態の処置のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ガバペンチン（Gabapentin）（Neurontin（登録商標））は、癲癇の処置に有用である抗痙攣剤であるが、最近になって、神経性痛のための可能性ある処置であることが示された。それは、構造式
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する１−（アミノメチル）−シクロヘキシル酢酸である。
ガバペンチンは、式
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、Ｒは、水素または低級アルキル基であり、ｎは、４、５または６である）を有する一連の化合物の一つである。これら化合物は、ＵＳ−Ａ−４０２４１７５号およびその分割出願ＵＳ−Ａ−４０８７５４４号に記載されている。それら開示された使用は、チオセミカルバジドに誘発される痙攣に対する防御；カルジアゾール痙攣に対する防御；大脳疾患、癲癇、失神発作（faintness attack）、運動低下症および頭蓋外傷；および大脳機能の改善である。それら化合物は、老年患者に有用である。上記二つの特許の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０００７】
ＷＯ９５／３１１９４号は、その開示は参照により援用されるが、関節炎、大腸炎および結腸炎を含めた慢性炎症性疾患および他の炎症性障害、並びに、虚血およびその後の再灌流によって生じる外傷の臨床的処置に有用な、炎症の処置のための別の薬剤と組み合わせた、式（Ａ）
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、ｎ＝０〜１０；Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アミノアルキル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−１１アルキル；Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ）
を有するアミノ安息香酸誘導体および類似体、およびそれらの塩、エステルおよびアミドを開示している。
【００１０】
【特許文献１】ＵＳ−Ａ−４０２４１７５
【特許文献２】ＵＳ−Ａ−４０８７５４４
【特許文献３】ＷＯ９５／３１１９４
【００１１】
発明の要旨
本発明は、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害を含めた種々の障害の処置に有用なアリールアミノ酸誘導体およびそれらのプロドラッグ、および薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物を提供する。提供される化合物は、月経前症候群の処置にも有用でありうる。
【００１２】
したがって、本発明は、式（I）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｙは、直接結合または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ８およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ１０およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環を形成してもよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、スルホンアミド、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、フェニルまたは単環式ヘテロアリールより選択され、ここにおいて、フェニルおよび単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換されており；または
ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５のいずれか一つまたは二つは、窒素で置き換えられていてよく；または
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、縮合したＣ５−Ｃ８シクロアルキル環、４〜８員ヘテロシクロアルキル環、フェニル環または単環式ヘテロアリール環を形成してよく；または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ６は、ヒドロキシカルボニルもしくはカルボン酸バイオスター（biostere）またはそのプロドラッグである）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の処置用の薬剤の製造における使用を提供する。
【００１５】
式（I）により、Ｒ１は、適切には、Ｈである。
式（I）により、Ｙは、適切には、直接結合である。
式（I）により、Ｘは、適切には、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり、またはＲ７は、適切には、Ｈであり、そしてＲ８は、適切には、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルであり、またはＲ８およびＲ２は、適切には、４〜８員炭素環、好ましくは、５員炭素環、例えば、シクロペンチルを形成し、またはＲ８およびＲ１は、適切には、４〜８員ヘテロシクロアルキル環、好ましくは、５員ヘテロシクロアルキル環、例えば、テトラヒドロピラン環を形成する。
【００１６】
式（I）により、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、適切には、独立して、Ｈおよびハロゲン、例えば、臭化物または塩化物より選択される。
式（I）により、Ｒ６は、好ましくは、ヒドロキシカルボニル、テトラゾールまたはオキサゾリジノン、最も好ましくは、ヒドロキシカルボニルである。
【００１７】
本発明による好ましいサブグループは、式（II）
【００１８】
【化５】
【００１９】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび４〜８員ヘテロシクロアルキルより選択され；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員の炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）
を有する化合物によって表される。
【００２０】
式（I）の化合物の特に好ましい例は、
２−アミノメチル−５−クロロ安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸；および
３−（２−アミノメチル−５−クロロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；または
それらの薬学的に許容しうる塩である。
【００２１】
式（I）の一定の化合物は新規であり、しかもこれら化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体またはプロドラッグは、本発明のさらなる側面を形成しているということが理解されるであろう。本発明は、それら化合物を含む医薬組成物および薬剤としてのそれらの使用にも関する。
【００２２】
上記定義中、ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。指示されている場合を除き、必要な数の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシの基は、未分岐または分岐状鎖でありうる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合の４〜８員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単一の飽和または部分不飽和環系を意味する。適切なヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル等が含まれる。
【００２４】
本明細書中で用いられる場合の単環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単一の芳香環を意味する。適切なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル等が含まれる。
【００２５】
本明細書中で用いられるＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、単一の飽和または部分不飽和炭素環を意味する。適切なシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が含まれる。
【００２６】
本明細書中で用いられる場合のカルボン酸バイオスターは、カルボン酸と機能的に等価の基を意味する。適切なバイオスターには、テトラゾリル、オキサゾリジノニル、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ヒダントイニル、ピロリジオニルおよび３−イソキサゾリルが含まれる。
【００２７】
本発明の化合物は、非溶媒和の形態で、並びに、水和形態を含めた溶媒和形態で存在しうる。概して、水和形態を含めた溶媒和形態は、同位体置換を含有してよいが（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。
【００２８】
本発明の一定の化合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を有し、各々の中心は、Ｒ（Ｄ）またはＳ（Ｌ）配置で存在してよい。本発明は、全ての鏡像異性およびエピマーの形態、並びに、それらの適当な混合物を含む。ジアステレオマーまたはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的な技法によって、例えば、本発明の化合物またはその適切な塩または誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって行うことができる。本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体からか、または適切なキラル支持体を用いた対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるかもしくは対応するラセミ体と適切な光学活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶化などによる分割によって、適宜製造することもできる。
【００２９】
本発明は、更に、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の適切な同位体変種を全て含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の同位体変種とは、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量とは異なった原子質量を有する原子により置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩中に取り込まれうる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の一定の同位体変種、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能のため、特に好ましい。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、一層大きい代謝安定性によって生じる一定の治療的利点、例えば、増加した in vivo 半減期または減少した投薬要件を与えうるので、ある状況においては好適でありうる。本発明の化合物および本発明のそれらの薬学的に許容しうる塩の同位体変種は、概して、詳しく説明されている方法、または以下の実施例および製造例に記載の製造例などによる慣用法によって、適切な試薬の適当な同位体変種を用いて製造することができる。
【００３０】
アミノ酸は、両性であるので、薬理学的に適合性の塩は、適当な無毒性の無機または有機酸または塩基の塩でありうる。適切な酸付加塩は、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、ベシラート塩、重炭酸塩／炭酸塩、カムシラート塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エジシラート塩、メシラート塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプテート（gluceptate）塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシラート（napsylate）塩、トシラート塩、ヒベンザート（hibenzate）塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシラート塩およびパモエート塩である。適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基より形成され、そして例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コリン塩、ジオールアミン（diolamine）塩、オールアミン（olamine）塩、アルギニン塩、グリシン塩、トロメタミン塩、ベンザチン塩、リシン塩、メグルミン塩およびジエチルアミン塩である。第四級アンモニウムイオンとの塩も、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンで製造することができる。本発明の化合物は、双性イオンとして形成されてもよい。
【００３１】
本発明の化合物の適切な塩は、塩酸塩である。適切な塩に関する概説については、Berge et al, J.Pharm.Sci., 66,1-19,1977 を参照されたい。
本発明の化合物の範囲内に更に含まれるのは、それらの多形体である。
【００３２】
上記化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。経口投与される薬物の有効性は、粘膜上皮越しの薬物の有効な輸送および腸肝循環におけるその安定性に依存する。非経口投与後に有効であるが、経口ではあまり有効でない薬物、または血漿中半減期が短すぎると考えられる薬物は、化学修飾してプロドラッグの形態にすることができる。プロドラッグは、化学修飾されていて、その作用部位では生物学的に不活性でありうるが、一つまたはそれを超える酵素的過程または他の in vivo 過程によって元の生物活性な形態へと分解または修飾されることができる薬物である。この化学修飾された薬物またはプロドラッグは、その親とは異なった薬物動態学的プロフィールを有し、より容易な粘膜上皮越しの吸収、より良い塩形成および／または溶解度、改善された全身安定性（例えば、血漿中半減期の増加について）を可能にするはずである。これら化学修飾は、次のものであってよい。
【００３３】
（１）例えば、エステラーゼまたはリパーゼによって切断されうるエステルまたはアミド誘導体。エステル誘導体について、そのエステルは、薬物分子のカルボン酸部分から既知の手段によって誘導される。アミド誘導体について、そのアミドは、薬物分子のカルボン酸部分またはアミン部分から既知の手段によって誘導されうる。
【００３４】
（２）特異的または非特異的プロテイナーゼによって認識されうるペプチド。ペプチドは、既知の手段により、薬物分子のアミン部分またはカルボン酸部分とのアミド結合形成によって薬物分子にカップリングすることができる。
【００３５】
（３）プロドラッグ形態または修飾プロドラッグ形態の膜選択によって作用部位に蓄積する誘導体。
（４）１〜３のいずれかの組合せ。
【００３６】
例えば H Bundgaard (Elsevier) 1985 による "Design of Prodrugs" に記載されている「プロ部分（pro-moieties）」として当業者に知られている一定の部分は、本発明の化合物中に適当な官能基が存在している場合、このような官能基上に配置されて、「プロドラッグ」を形成することができるということも、当業者に更に理解されるであろう。更に、本発明の一定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
研究は、一定の薬物の経口吸収を、「軟」第四級塩の製造によって増加させることができるということを示した。その第四級塩は、普通の第四級塩、例えば、Ｒ−Ｎ＋（ＣＨ３）３とは異なり、加水分解で活性な薬物を放出することができるので、それを「軟」第四級塩と称する。「軟」第四級塩は、塩基性薬物またはその塩と比較して有用な物理的性質を有する。水溶性は、塩酸塩のような他の塩と比較して増加しうるが、一層重要なことに、腸からの薬物吸収が増加することがありうる。増加した吸収は、おそらくは、「軟」第四級塩が界面活性剤特性を有し、そして胆汁酸等と一緒にミセルおよび非イオン化イオン対を形成することができ、それらが腸管上皮により有効に浸透することができるという事実に因る。そのプロドラッグは、吸収後速やかに加水分解されるとともに、活性な親薬物が放出される。
【００３８】
アミノアシル−グリコール酸エステルおよび−乳酸エステルは、アミノ酸のプロドラッグとして知られている（Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435）。アミノ酸のカルボニル基は、既知の手段によってエステル化することができる。プロドラッグおよび軟薬物は、当該技術分野において知られている（Palomino E., Drugs of the Future, 1990;15(4):361-368）。この二つの引用は、参照により本明細書中に援用される。
【００３９】
本発明は、更に、神経変性障害の症状を処置または軽減するための薬剤としての本発明の化合物の治療的使用に関する。このような神経変性障害には、例えば、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が含まれる。本発明は、更に、急性脳傷害と称される神経変性障害を処置することに及ぶ。これらには、頭部外傷および窒息（asphyxia）が含まれるが、これに限定されない。他の事象は、頭部外傷、脊髄外傷、または全身の無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧症による傷害、並びに、エンボール（embole）、ハイパーフュージョン（hyperfusion）による手順の際に認められる類似の傷害および低酸素症である。本発明は、例えば、心臓バイパス外科手術中の、頭部内出血の事象における、周産期窒息における、および心拍停止における一定範囲の事象に有用であろう。
【００４０】
本発明の化合物は、痛み、特に、ニューロパシー性痛の一般的な処置に有用である。生理学的痛みは、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。そのシステムは、特定の一組の一次感覚ニューロンによって作動し、末梢伝達機構を介する有害刺激によって独占的に活性化される（統合的概説についての、Millan 1999 Prog.Neurobio. 57:1-164）。これら感覚線維は、侵害受容器として知られ、遅い伝導速度を有する小さい径の軸索を特徴とする。侵害受容器は、有害刺激の強さ、持続時間および質をコード化し、そして脊髄へのそれらの局所解剖学的に組織化された投射によって、その刺激の場所をコード化する。それら侵害受容器は、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）という二つの主要タイプがある侵害受容神経線維上で見出される。侵害受容器入力によって生じる活性は、後角における複雑なプロセシングの後、直接的にかまたは脳幹中継核（brain stem relay nuclei）を介して視床腹部基底（ventrobasal thalamus）へ移送され、次いで皮質に移送され、そこで、痛みの感覚を生じる。
【００４１】
強い急性痛および慢性痛は、病態生理学的過程によって駆動される同じ経路を含み、それ自体、防御機構を与えることを止めて、代わりに、広範囲の疾患状態に関連した症状を弱くするのに寄与しうる。痛みは、多数の外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷を介して体組織への実質的な傷害が生じる場合、侵害受容器活性化の特性は変化する。鋭敏化は、末梢に、傷害の周りに局所的に、および侵害受容器が終端となる中枢に存在する。これは、損傷部位に、および付近の正常組織中に過敏性をもたらす。急性痛の場合、これら機構は、修復過程が起こるのに有用でありうるし且つそれをできるようにし得、そして過敏性は、傷害がいったん治癒すると、正常に戻る。しかしながら、多数の慢性疼痛状態では、過敏性は、治癒過程をはるかに長く続け、それは通常は神経系傷害に因る。この傷害は、しばしば、求心性線維の順応不良をもたらす（Woolf & Salter 2000 Science 288:1765-1768）。患者の症状のうちで、不快および異常な感受性が重要な役割を果たす場合、臨床的痛みが存在する。患者は、全く異質である傾向があり、いろいろな痛み症状を示すことがありうる。多数の典型的な痛みサブタイプが存在する：（１）鈍な、焼け付くような、または刺すようなものでありうる自発的痛み；（２）有害刺激への痛み応答が激化する（痛覚過敏）；（３）通常は無害である刺激によって痛みが生じる（異痛）（Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44）。背痛、関節炎痛、ＣＮＳ外傷またはニューロパシー性痛を有する患者は、類似の症状を有しうるが、基礎となる機構は異なるので、異なった処置戦略を必要としうる。したがって、痛みは、異なった病態生理学ゆえに、多数の異なった領域に分けることができ、これらには、侵害受容性、炎症性、ニューロパシー性の痛み等が含まれる。一定のタイプの痛みは、複数の病因を有するので、二つ以上の領域に分類することができるということは注目されるべきであり、例えば、背痛、癌痛は、侵害受容性、炎症性およびニューロパシー性の成分を有することがありうる。
【００４２】
侵害受容性痛は、組織傷害によって、または傷害を引き起こす可能性のある強い刺激によって引き起こされる。痛み求心性神経は、傷害部位における侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終末のレベルで脊髄を鋭敏化する。次に、これは、脊髄路を上って脳へと中継され、そこで、痛みが知覚される（Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44）。侵害受容器の活性化は、二つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は、速やかに伝達して、鋭敏且つ刺すような痛み感覚の原因となるが、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍なまたはうずく痛みを伝える。中程度〜重度の急性侵害受容性痛は、挫傷／捻挫による痛み、術後痛（いずれかのタイプの外科手術法後の痛み）、外傷後痛、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎および腎疝痛の顕著な特徴であるが、これらに限定されるわけではない。更に、癌に関係した急性痛症候群は、通常は、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療的相互作用に因る。中程度〜重度の急性侵害受容性痛は、腫瘍に関係した痛み（例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）または癌療法に関連したもの（例えば、化学療法後症候群、慢性外科手術後痛症候群、放射線後症候群）でありうる癌痛；ヘルニアのもしくは断裂した椎間円板によるか、または腰脊椎間関節（lumber facet joints）、仙腸関節、傍脊柱筋（paraspinal muscles）もしくは後縦靱帯の異常のによるものでありうる背痛の顕著な特徴であるが、これに限定されるわけではない。
【００４３】
ニューロパシー性痛は、神経系の一次病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる痛みとして定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされうるので、「ニューロパシー性痛」という用語は、多様な病因での多くの障害を包含する。これらには、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛（post herpetic pain）、背痛、癌ニューロパシー、化学療法に誘発されるニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、幻想肢痛、手根管症候群、慢性アルコール症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、外傷に誘発されるニューロパシーまたはビタミン欠乏症が含まれるが、これに限定されるわけではない。ニューロパシー性痛は、防御的役割をもたないので、病理学的である。それは、しばしば、もとの原因が消散した後にもかなり存在し、通常は、何年間も続き、患者の生活の質を著しくに低下させる（Woolf and Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964）。ニューロパシー性痛の症状は、しばしば、同じ疾患の患者間でも異質であるので、処置するのが難しい（Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964）。それらには、継続的でありうる自発的痛み、または痛覚過敏（有害刺激への増加した感受性）および異痛（通常は無害な刺激への感受性）などの発作性の異常な誘発痛が含まれる。
【００４４】
炎症過程は、組織傷害または異物の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞性のイベントであり、腫脹および痛みを引き起こす（Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56）。関節炎痛は、炎症性痛集団の大部分を構成している。リウマチ様疾患は、先進諸国において最も共通した慢性炎症性状態の一つであり、慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、障害の共通原因である。ＲＡの正確な病因は知られていないが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的双方の因子が重要でありうるということを示唆している（Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407）。ほぼ１６００万人の米国人が、症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されているが、そのほとんどは６０歳を超えており、その集団年齢が増加すると、これが４０００万人に増加して、これがきわめて大きな公衆衛生問題になると考えられる（Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36:679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395）。ＯＡを有するほとんどの患者は、痛みのために医療行為を探し求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能に著しい影響を有し、後年の障害の主な原因であることが知られている。他のタイプの炎症性痛には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００４５】
他のタイプの痛みには、次が含まれるが、これに限定されるわけではない；
筋骨格障害であって、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィノパシー（dystrophinopathy）、グリコジェノリシス（glycogenolysis）、多発性筋炎、化膿性筋炎が含まれるがこれに限定されるわけではないもの。
【００４６】
神経系の病変または機能不全によって引き起こされる痛みとして定義される中枢性痛または「視床痛」であって、中枢性発作後痛、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病および癲癇を包含するがこれに限定されるわけではないもの。
【００４７】
心臓および血管の痛みであって、アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、スクレロドーマ（sclerodoma）、骨格筋虚血症を包含するがこれに限定されるわけではないもの。
【００４８】
内臓痛および胃腸障害。この内臓は、腹腔の器官を包含する。これら器官には、性器、脾臓、および消化器系の部分が含まれる。内臓に関連した痛みは、ニューロパシー性、侵害受容性並びに炎症性であり得、消化器内臓痛および非消化器内臓痛に分けることができる。通常に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらＧＩ障害には、現在は中程度にしか制御されていない広範囲の疾患状態が含まれる。その疾患状態には、ＦＢＤについて、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）が、およびＩＢＤについて、クローン病、大腸炎および潰瘍性大腸炎が含まれ、これらは全て、きまって内臓痛を生じる。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に関連した痛みが含まれる。
【００４９】
少数の薬物は、ＧＩ障害に関連した過敏性に選択的に作用することことが知られている（Farthing M.J. (1988) Drugs 56:11-21）。利用可能な痛みの処置は、二つの主なカテゴリーに属する：（１）軽症の痛みを処置するのに用いられるが、その治療的使用がＧＩ副作用（胃びらん、ペプチド潰瘍形成、十二指腸および結腸の炎症）によって限定される、非ステロイド性抗炎症薬；（２）中程度〜重度の痛みを処置するのに用いられるが、その治療的使用が便秘、呼吸抑制、耐性および乱用可能性を含めた望ましくない副作用によって限定される、モルヒネおよび関連オピオイド。
【００５０】
頭痛であって、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛を包含するがこれに限定されるわけではないもの。
口顔面痛であって、歯痛、側頭下顎筋筋膜痛包含するがこれに限定されるわけではないもの。
【００５１】
式（I）の化合物は、好ましくは、ニューロパシー性痛の処置に用いられる。
本発明の化合物は、うつ病の処置にも有用であると考えられる。うつ病は、自己喪失に関連したストレスに二次的であるかまたは元来特発性である、器質性疾患の結果でありうる。いくつかの形態のうつ病の家族性発症には、強い傾向があり、少なくともいくつかの形態のうつ病について機構的原因が示唆される。うつ病の診断は、主に、患者の気分変化の定量化によって行われる。これら気分の評価は、概して、医師によって行われるか、または神経心理学者により、Hamilton Depression Rating Scale または Brief Psychiatric Rating Scale などの有効な評価尺度を用いて定量される。多数の他の尺度が、不眠、集中困難、気力の欠乏、無価値の感情および罪責感のような、うつ病患者の気分変化の度合いを定量し測定するのに開発されている。うつ病の診断並びに全ての精神医学診断の基準は、ＤＳＭと称される Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) に集められている。
【００５２】
本発明の別の側面として、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患を処置する方法であって、この処置を必要としている哺乳動物に、治療的有効量の式（I）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明の化合物の生物学的活性は、［３Ｈ］ガバペンチンと、ブタ脳組織由来のα２δサブユニットとを用いる放射性リガンド結合検定において測定することができる（Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J.Biol.Chem., 1996;271:5776-5879）。結果は、μＭまたはｎＭのα２δ結合親和性によって表すことができる。
【００５４】
本発明の化合物は、一つまたはそれを超える他の薬理学的活性剤と、別々に、同時にまたは逐次的に組み合わせて投与することができる。特に、ニューロパシー性痛の処置に適切な薬剤には、次のものが含まれる：
（i）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン（nalmefene）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフェンおよびペンタゾシン；
（ii）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク（etodolac）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（flufenisal）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン（nabumetone）、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラックおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（iii）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（butabital）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタル、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（theamylal）、チオペンタールおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（iv）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン類、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（v）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（vi）その他の鎮静薬、例えば、グルテチミド、メブロバメート、メタクアロン、ジクロラルフェナゾンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩；骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモル、オルフレナジン（orphrenadine）およびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（vii）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）およびその代謝物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンおよびシス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸およびそれらの薬学的に許容しうる塩；
（viii）αアドレナリン作動性活性化合物、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン（tamsulosin）、クロニジンおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（ix）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン（amytriptiline）およびノルトリプチリン；
（x）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン（pregabalin）およびバルプロエート；
（xi）セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム（citalopram）およびセルトラリン；
（xii）混合セロトニン−ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えば、ミルナシプラン（milnacipran）、ヴェンラファキシン（venlafaxine）およびデュロキセチン（duloxetine）；ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えば、レボキセチン（reboxetine）；
（xiii）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、具体的には、Ｎｋ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１のアンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１ｇ］［１，７］ナフトリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント（lanepitant）、ダピタント（dapitant）および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）
（xiv）ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチン（oxybutin）、トルテロジン（tolterodine）、プロピベリン（propiverine）、塩化トロプシウム（tropsium chloride）およびダリフェナシン（darifenacin）；
（xv）ＰＤＥＶ阻害剤、例えば、シルデナフィル（sildenafil）、バルデナフィル（vardenafil）および Cialis（商標）；
（xvi）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）およびバルデコキシブ（valdecoxib）；
（xvii）非選択的ＣＯＸ阻害剤（好ましくは、ＧＩ防御を伴う）、例えば、ニトロフルルビプロフェン（ＨＣＴ−１０２６）；
（xviii）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
（xix）神経弛緩薬、例えばドロペリドール；
（xx）バニロイドレセプターアゴニスト、例えば、レシンフェラトキシン（resinferatoxin）；
（xxi）βアドレナリン作動性化合物、例えばプロプラノロール；
（xxii）局所麻酔薬、例えばメキシレチン；
（xxiii）コルチコステロイド類、例えばデキサメタゾン；
（xxiv）セロトニンレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト；コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬；および
（xxv）その他の薬剤、例えばトラマドール（Tramadol、登録商標）。
【００５５】
本発明の化合物と他の治療薬との組合せは、別々に、逐次的にまたは同時に投与することができる。したがって、本発明は、式（I）の化合物；上に挙げられたような一つまたはそれを超える他の治療薬；および適切な容器を含むキットに及ぶ。
【００５６】
本発明の化合物は、単独でまたは他の薬物と組み合わせて投与することができるが、一般的には、予定の投与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択される適切な薬学的賦形剤（一つまたは複数）、希釈剤（一つまたは複数）または担体との混合物で投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外のいずれかの成分を記載するのに用いられる。適当ならば、助剤を加えることができる。助剤は、保存剤、抗酸化剤、着香剤または着色剤である。本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、修飾放出、徐放、パルス放出または制御放出タイプの組成物中で投与することができる。
【００５７】
式（I）の化合物は、例えば、次の経路、即ち、経口、口腔内または舌下で、錠剤、カプセル剤、多−およびナノ−微粒子、液剤、ゲル剤、フィルム剤（粘膜付着剤を含めた）、散剤、小卵剤、エリキシル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤入りを含めた）、咀嚼剤、溶液剤、懸濁剤および噴霧剤の形態で投与することができるが、これに限定されるわけではない。式（I）の化合物は、Liang and Chen (2001) による Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6),981-986 に記載されたもののような、浸透圧性剤形として、または高エネルギー分散の形態で、または被覆粒子もしくは急速溶解性、急速崩壊性剤形として投与することもできる。式（I）の化合物は、結晶性製品または非晶質製品として投与することができる。それらは、例えば、固形プラグ（solid plug）、粉末または薄膜として、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥も、この目的に用いることができる。式（I）の化合物の適切な製剤は、所望により、親水性または疎水性マトリックス、イオン交換樹脂複合体、被覆または未被覆の形態、およびＵＳ６，１０６，８６４号に記載のような他のタイプであってよい。このような医薬組成物、例えば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、マンニトールなどの賦形剤；ナトリウムスターチグリコラート、クロスカルメロースナトリウムおよび一定の複合シリケートなどの崩壊剤；およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、トリグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ベントナイトスクロース、ソルビトール、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒結合剤を含有してよい。更に、固体組成物には、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ＰＥＧおよびタルク、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、または保存剤、抗酸化剤、着香剤および着色剤を加えることができる。更に、炭水化物、リン脂質およびタンパク質などのポリマーが含まれてよい。
【００５８】
急速分散性または溶解性の投与製剤（ＦＤＤＦ）は、次の成分、すなわち、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント着香剤、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、ナトリウムスターチグリコラート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトールまたはキシリトールを含有してよい。本明細書においてＦＤＤＦを記載するのに用いられる分散性または溶解性という用語は、用いられる薬物物質の溶解度に依存する。すなわち、薬物物質が不溶性である場合、急速分散性剤形を製造することができ、薬物物質が可溶性である場合、急速溶解性剤形を製造することができる。
【００５９】
錠剤などの固体剤形は、製剤化学者（forumaltionchemist）に知られている標準法を用いて、例えば、直接圧縮、湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝固（melt congealing）または押出によって製造される。単層または多層であってよい錠剤コアは、当該技術分野において知られている適当なオーバーコートで被覆することができる。
【００６０】
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。本発明の目的に適した修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散、および浸透圧性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2),1-14(2001) に見出される。
【００６１】
類似のタイプの固体組成物も、ゼラチン、デンプンまたはＨＰＭＣのカプセル剤などのカプセル剤中の充填剤として用いることができる。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。液体組成物は、ゼラチンカプセルなどの軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および一つまたはそれを超える乳化剤および／または懸濁化剤を含む。水性および油状の懸濁剤、液剤、シロップ剤および／またはエリキシル剤のために、本発明の化合物は、いろいろな甘味剤または着香剤、着色剤または染料と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、グリセリン、油、ヒドロコロイド剤およびそれらの組合せなどの希釈剤と混合することができる。更に、これら化合物および賦形剤を含有する製剤は、使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として与えることができる。
【００６２】
液形態製剤には、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤および乳剤、例えば、水または水プロピレングリコールの溶液剤が含まれる。非経口注射のためには、液体製剤を、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液形態中で製剤化してもよい。経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、適切な着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を所望により加えることによって製造することができる。経口使用に適した水性懸濁液剤は、微粉活性成分を、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、注射により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、十二指腸内、または腹腔内、動脈内、くも膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、髄腔内または皮下に投与することもできる。非経口投与に適したデバイスには、針（マイクロニードルを含めた）注射器、無針注射器、注入または植込剤注射技術が含まれる。このような非経口投与のために、それらは、当該技術分野において知られている他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに充分な塩類または炭水化物、例えばグルコースを含有してよい滅菌水溶液、懸濁液またはエマルジョン（またはミセルが含まれうる系）の形態で最もよく用いられる。それら水溶液は、必要ならば、適切に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化されるべきである。非経口投与の一定の形態のためには、それらを、モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた不揮発性油およびオレイン酸を含めた脂肪酸などの滅菌非水系の形態で用いることができる。滅菌条件、例えば、凍結乾燥の下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。或いは、活性成分は、滅菌発熱物質不含水などの適切なビヒクルと一緒にして用いられる乾燥された形態であってよい。
【００６４】
非経口溶液剤の製造に用いられる式（I）の化合物の溶解度は、溶解度増強剤を組み込むなどの適当な製剤技術の使用によって増加させることができる。
非経口投与用製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。したがって、式（I）の化合物は、活性化合物の長期放出を提供する植込デポーとしての投与のために一層中実な形態で製剤化することができる。
【００６５】
更に、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる。それらは、好都合には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独でか、混合物、例えば、ラクトースとのドライブレンドとしてか、または例えば、リン脂質との混合成分粒子として）の形態で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザー）もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー提示の形態で、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン；１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）などのヒドロフルオロアルカン；二酸化炭素；Perflubron［商標］などの更に過フッ素化された炭化水素または他の適切なガスを使用してまたは使用することなく送達される。
【００６６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール（場合により、水性エタノール）、または分散させるか、可溶化させるかもしくは放出を延長するのに適した物質と、溶媒としての噴射剤との混合物であって、更に、ソルビタントリオレアートなどの界面活性剤またはオリゴ乳酸を含有してよい混合物を用いる活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または吹入器中で用いるためのカプセル剤、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはＨＰＬＣより製造される）は、本発明の化合物；ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤；およびＩ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末配合物を含有するように製剤化することができる。
【００６７】
乾燥粉末吸入剤およびエアゾル剤の場合、その投薬量単位は、計量された量を送達するバルブによって決定する。
吸入用の乾燥粉末製剤または懸濁製剤中での使用前に、本発明の化合物は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満と考えられる）に微粉砕される。微粉砕は、いずれかの適当な粉砕法、例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセシング、高圧均一化によっても、または噴霧乾燥によっても達成され得る。
【００６８】
電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザー中で用いるのに適した溶液製剤は、作動あたり１μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有してよいが、その作動容量は、１μｌ〜１００μｌで変動し得る。典型的な製剤は、式（I）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに、別の溶媒、例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコールを用いることができる。
【００６９】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。
或いは、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、皮膚的にまたは経皮的に、例えば、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布用粉末、ドレッシング、泡（foam）、フィルム、皮膚パッチ、ウェファー、植込剤、スポンジ、繊維、包帯、ミクロエマルジョンおよびそれらの組合せの形態で投与することができる。リポソームを用いてもよい。このような用途には、式（I）の化合物は、例えば、鉱油、液状ペトロラタム、白色ペトロラタム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた不揮発性油、およびオレイン酸を含めた脂肪酸、水、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、エタノールなどのアルコール類の一つまたはそれを超えるものとの混合物中に懸濁または溶解させることができる。或いは、浸透促進剤を用いることができる。例えば、Finnin and Morgan（１９９９年１０月）による J.Pharm.Sci., 88(10),955-958 を参照されたい。次のもの、即ちポリマー、炭水化物、タンパク質、リン脂質も、ナノ粒子（ニオソーム（niosomes）またはリポソームなど）の形態で用いてもよく、または懸濁もしくは溶解させてもよい。更に、それらは、イオン導入、エレクトロポレーション、フォノフォレシス（phonophoresis）およびソノフォレシス（sonophoresis）を用いて送達することができる。
【００７０】
局所投与の他の手段には、イオン導入、エレクトロポレーション、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよび無針注射またはマイクロニードル注射による送達が含まれる。
局所投与用製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。
【００７１】
或いは、本発明の化合物は、直腸に、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与することができる。それらは、膣内経路によって投与することもできる。例えば、次の提示に限定されるわけではないが、これら組成物は、薬物を、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができ、それらは、常温では固体であるが、腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する。
【００７２】
直腸／膣内投与用製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。
本発明の化合物は、眼または耳に直接的に投与することもできる。眼および耳の投与には、式（I）の化合物は、等張な、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉懸濁剤または溶液剤として製剤化することができる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース）、またはヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランガム（gelan gum））などのポリマーを加えることができる。或いは、それらは、ペトロラタムまたは鉱油などの軟膏中で製剤化してもよく、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）または非生分解性（例えば、シリコーン）の植込剤、ウェファー、滴剤、レンズ中に包含してもよく、またはニオソームまたはリポソームなどの粒状系または小胞系を介して送達してもよい。製剤は、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と混合されていてもよい。更に、それらは、イオン導入を用いて送達することができる。眼／耳投与用の製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように製剤化することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、それらの溶解度、溶解速度、味のマスキング、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子物質と組合せて用いることもできる。薬物−シクロデキストリン複合体は、概して、ほとんどの剤形および投与経路に有用である。包接および非包接双方の複合体を用いることができる。薬物との直接複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが、最も一般的に用いられ、適切な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８号およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号に記載されている。
【００７４】
「投与される」という用語には、ウイルス性または非ウイルス性の技法による送達が含まれる。ウイルス送達機構には、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクターおよびバキュロウイルスベクターが含まれるが、これに限定されるわけではない。非ウイルス送達機構には、脂質に媒介されるトランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン、カチオン面両親媒性物質（cationic facial amphiphiles）（ＣＦＡ）およびそれらの組合せが含まれる。このような送達機構のための経路には、粘膜、点鼻、経口、非経口、胃腸内、局所または舌下の経路が含まれるが、これに限定されるわけではない。
【００７５】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態では、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、容器入りの錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような、個別の量の製剤を含有する包装である容器入り製剤でありうる。更に、単位剤形は、それ自体がカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤でもよいし、またはそれは、適当な数のこれらのいずれかが容器入りとされた形態でもよい。単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に依存して、０．１ｍｇ〜１ｇで変動してもよいしまたはそれに調整されてよい。医学的使用の場合、薬物は、例えば、１００ｍｇまたは３００ｍｇのカプセル剤として１日３回投与することができる。治療的使用の場合、本発明の薬学的方法で利用される化合物は、１日に約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与される。約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日用量範囲が好適である。しかしながら、投薬量は、患者の要求、処置されている状態の重症度、および用いられている化合物に依存して変動し得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。概して、処置は、化合物の最適用量未満である、より少ない投薬量で開始される。その後、その投薬量を、その状況下での最適の作用に達するまで、僅かな増加量で増加させる。便宜上、所望ならば、総１日用量を分割し、当日中に少量ずつ投与してよい。
【００７６】
本発明による医薬組成物は、所望ならば、一つまたはそれを超える他の適合性の治療薬を含有することもできる。具体的には、その組成物を、上に挙げられたような、痛みの処置に有用ないずれか一つまたはそれを超える化合物と混合することができる。したがって、本発明は、式（I）または（II）の化合物、一つまたはそれを超える他の薬理学的活性剤、および一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を与える。
【００７７】
本明細書における処置についての全ての言及には、治癒的処置、待期的処置および予防的処置が含まれるということが理解される。
一般的な方法
第一の方法Ａによれば、Ｙが直接結合であり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ６がＣＯ２Ｈである場合、式（I）の化合物は、式（III）
【００７８】
【化６】
【００７９】
（式中、ＰＧは、Ｈ、または tert−ブトキシカルボニルなどの適切な保護基である）
を有するラクタムを、ジオキサンなどの適切な溶媒中で塩酸などの適切な酸を用いる酸加水分解により開環するか、またはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で水酸化リチウムなどの水酸化物源を用いる塩基に媒介される開環をした後、存在するいずれかの保護基を、当該技術分野において知られている方法、例えば、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適切な溶媒中における塩酸などの酸で処理することにより脱保護することによって製造することができる。
【００８０】
第二の方法Ｂによれば、Ｙが直接結合であり、そしてＲ１がＨである場合、式（I）の化合物は、式（IV）
【００８１】
【化７】
【００８２】
（式中、ＰＧは適切な保護基である）
を有する化合物を、当該技術分野において知られている方法により脱保護することによって製造することができる。典型的には、ＰＧが tert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適切な溶媒中における塩酸などの酸での処理によって行うことができる。
【００８３】
第三および第四の方法ＣおよびＤによれば、Ｒ１がＨであり、Ｙが直接結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、シアノ、チオまたはアミノではなく、そしてＲ６が、テトラゾールまたはオキサゾリジノンである場合、式（IV）の化合物は、スキーム１に従って式（V）の化合物から製造することができる。
【００８４】
【化８】
【００８５】
典型的な反応条件：
（i）ＤＭＦなどの適切な溶媒中、還流下で、適切なアジド源、例えばアジ化ナトリウムでＮＨ４Ｃｌと共に、またはトリメチルシリルアジドで（V）を処理する。
【００８６】
（ii）無水エタノールなどの適切な溶媒中、高温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩などの適切なヒドロキシルアミン源、およびトリエチルアミンなどの酸アクセプターで（V）を処理する。
【００８７】
（iii）テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、高温で、カルボニルジイミダゾールなどの適切なカルボニル源で、（VII）を処理する。
第五の方法Ｅによれば、Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ８が５員炭素環を形成し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、シアノ、チオまたはアミノではなく、そしてＹが直接結合である場合、式（I）の化合物は、スキーム２に従って式（IX）の化合物から製造することができる。
【００８８】
【化９】
【００８９】
典型的な反応条件。
（i）メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩などの適切なヒドロキシルアミン源およびトリエチルアミンなどの酸アクセプターで（IX）を処理する。
【００９０】
（ii）メタノールなどの適切な溶媒中、高温で、氷酢酸または塩酸のような適切なプロトン源と、ナトリウムアマルガム、亜鉛、または水素と触媒パラジウムを用いて（X）を還元する。
【００９１】
第六の方法Ｆによれば、Ｒ１およびＲ２が５員炭素環を形成し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、シアノ、チオまたはアミノではなく、そしてＹが直接結合である場合、式（I）の化合物は、スキーム３によって式（XI）の化合物から製造することができる。
【００９２】
【化１０】
【００９３】
典型的な反応条件。
（i）エタノール、クロロベンゼンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、ベンジルアミンで室温または高温で（XI）を処理する。
【００９４】
（ii）適切な溶媒中でパラジウム触媒および水素などの脱ベンジル化剤を室温で用いるか、またはジクロロメタンまたはメタノールなどの適切な溶媒中でクロロギ酸α−クロロエチルを高温で用いて脱保護した後、メタノールおよびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、室温で水酸化リチウムなどの適切な水酸化物源を用いて加水分解する。
【００９５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、シアノ、チオまたはアミノでない場合、式（III）のラクタムは、式（XIII）
【００９６】
【化１１】
【００９７】
を有する化合物から、メタノールなどのアルコール性溶媒中、０〜２５℃で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で、塩化コバルト六水和物と共に処理することよって製造することができる。
【００９８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、チオでない場合、式（III）のラクタムは、式（XIV）
【００９９】
【化１２】
【０１００】
を有する化合物から、テトラヒドロフランまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０〜２５℃で水酸化アンモニウムなどの適切なアンモニア源を用いるラクタム形成をすることによって製造することができる。
【０１０１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、チオまたはアミノでない場合、式（III）のラクタムは、式（XV）
【０１０２】
【化１３】
【０１０３】
を有する化合物から、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、高温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩などの適切なヒドロキシルアミン源およびピリジンなどの塩基で（XV）を処理して、ベンゾ［ｄ］［１，２］オキサイン−１−オンを形成後、氷酢酸または塩酸などの酸中、高温で、亜鉛などの適切な還元剤で処理することによる開環およびラクタム形成によって製造することができる。
【０１０４】
上の一般的な方法に関して、保護基が存在する場合には、これらは、概して、類似の性質の他の保護基と相互交換可能であること、例えば、アミンが、tert−ブトキシカルボニル基で保護されていると記載されている場合、これは、いずれか適切なアミン保護基と容易に相互交換することができるということは、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１０５】
本明細書中の上記に示された一般的な方法における具体的な工程は、示されていないいずれかの他の方式で適切に組み合わされて、本発明による化合物を提供することができるということは、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１０６】
本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、適宜、本発明の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを互いに混合することによって容易に製造することができる。その塩は、溶液から沈殿し、濾過によって集めることができるし、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【０１０７】
したがって、要約すると、本発明は：
（i）式（I）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体またはプロドラッグの製造方法；
（ii）式（I）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物；
（iii）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための薬剤の製造のための、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体、プロドラッグもしくは組成物の使用；
（iv）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための薬剤の製造のための、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体、プロドラッグもしくは組成物の使用；
（v）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための哺乳動物の処置方法であって、この哺乳動物を、有効量の式（I）の化合物で、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形体、プロドラッグもしくは組成物で処置することを含む方法；
（vi）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための方法であって、このような処置を必要としている患者に、式（I）の化合物およびさらなる疼痛薬の組合せを、同時に、別々にまたは逐次的に投与することを含む方法；
（vii）本明細書中で前述された状態のいずれかを処置するための薬剤の製造のための、式（I）の化合物およびさらなる治療薬の組合せの使用；および
（viii）本明細書中で前述された状態のいずれかの処置における、同時の、別々のまたは逐次的な使用のための組合せ製剤として式（I）の化合物およびさらなる治療薬を含有する製品
を提供する。
【０１０８】
本発明を、次の非限定的な実施例および中間体によって詳しく説明する。
【実施例１】
【０１０９】
２−アミノメチル−５−クロロ安息香酸塩酸塩
【０１１０】
【化１４】
【０１１１】
ジオキサン（１ｍｌ）中の６−クロロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（８ｍｌ）の混合物を、１１０℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾去し、真空中で乾燥させて、標題化合物（０．００５５ｇ，４％）をベージュ色固体として得た。
【０１１２】
【化１５】
【０１１３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］１８６。
微量分析：実測値：Ｃ，４３．１３；Ｈ，４．０５；Ｎ，６．１８。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｃｌ．ＨＣｌの理論値：Ｃ，４３．２６；Ｈ，４．０８；Ｎ，６．３１％。
【実施例２】
【０１１４】
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ安息香酸塩酸塩
【０１１５】
【化１６】
【０１１６】
上記化合物を、実施例１と同様の方法を用いて金色固体として合成した（０．１５９ｇ，４６％）。
【０１１７】
【化１７】
【０１１８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ］＋２２０。
微量分析：実測値：Ｃ，３６．９８；Ｈ，３．０６；Ｎ，５．２１。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｃｌ．ＨＣｌ．０．１Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，３７．２０；Ｈ，３．２０；Ｎ，５．４２％。
【実施例３】
【０１１９】
２−アミノメチル−３−ブロモ安息香酸塩酸塩
【０１２０】
【化１８】
【０１２１】
ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）中の２−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−ブロモ安息香酸（０．１８８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。固体を酢酸エチル／ジオキサン（１：１）（１０ｍｌ）で希釈し、室温で１．５時間撹拌した。固体を濾去し、乾燥させて、標題化合物（０．０２ｇ，１３％）を白色固体として得た。
【０１２２】
【化１９】
【０１２３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ］＋２３０。
微量分析：実測値：Ｃ，３５．０９；Ｈ，３．３９；Ｎ，５．１２。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｂｒ．１．２ＨＣｌの理論値：Ｃ，３５．２４；Ｈ，３．４１；Ｎ，４．８７％。
【実施例４】
【０１２４】
２−アミノメチル−６−クロロ安息香酸塩酸塩
【０１２５】
【化２０】
【０１２６】
上記化合物を、実施例３と同様の方法を用いて白色固体として合成した（０．００５１ｇ，１１％）。
【０１２７】
【化２１】
【０１２８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋１８４。
【実施例５】
【０１２９】
２−（１−アミノエチル）−安息香酸塩酸塩
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
上記化合物を、実施例３と同様の方法を用いて白色固体として合成した（０．００６ｇ，８％）。
【０１３２】
【化２３】
【０１３３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋１６６。
微量分析：実測値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．７４。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２．ＨＣｌの理論値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．８２％。
【実施例６】
【０１３４】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
【０１３５】
【化２４】
【０１３６】
２５％ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．１８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．０８ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を滴加後、水（２ｍｌ）を加え、そしてその透明な溶液を、窒素下において室温で５時間撹拌した。溶液をＨＣｌ水で酸性にし、そしてアンモニア：水（５：９５）の溶媒勾配で溶離するイオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標） ５０ＷＸ２−１００）によって精製して、標題化合物（０．００５９ｇ，４％）を白色固体として得た。
【０１３７】
【化２５】
【実施例７】
【０１３８】
３−（２−アミノメチル−５−クロロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
【０１３９】
【化２６】
【０１４０】
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（８ｍｌ）中の［４−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾリル−３−イル］−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．２８７５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で撹拌後、窒素下において室温に１８時間加温した。固体を濾去し、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄した。暗ベージュ色固体を６Ｍ塩酸中に入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）および酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。そのＨＣｌ溶液を減圧下で蒸発させ、得られた固体を減圧下で乾燥させて、標題化合物（０．０２８ｇ，１６％）をベージュ色固体として得た。
【０１４１】
【化２７】
【０１４２】
製造例１
２−クロロ−６−アミノ安息香酸メチルエステル１
【０１４３】
【化２８】
【０１４４】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）に、ヨウ化メチル（０．４７ｍｌ，７．５８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を水（１５０ｍｌ）で停止した。水性層をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、橙色残渣を得た。その残渣を、最少量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてヘプタン：酢酸エチル（３：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．６１ｇ，５６％）を橙色油状物として得た。
【０１４５】
【化２９】
【０１４６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋２０８。
微量分析：実測値：Ｃ，５１．６９；Ｈ，４．３４；Ｎ，７．４６。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｃｌの理論値：Ｃ，５１．７７；Ｈ，４．３４；Ｎ，７．５５％。
【０１４７】
同様に、次を製造した。
製造例２
３−クロロ−６−アミノ安息香酸メチルエステル２
【０１４８】
【化３０】
【０１４９】
上記化合物を、白色固体として合成した（０．３３ｇ，１５％）。
【０１５０】
【化３１】
【０１５１】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋１８４。
微量分析：実測値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，４．３２；Ｎ，７．４９。Ｃ８Ｈ８ＮＯ２Ｃｌの理論値：Ｃ，５１．７７；Ｈ，４．３４；Ｎ，７．５５％。
【０１５２】
１．Cai, Sui Xiong: Zhou, Zhang-Lin: Huang, Jin-Cheng; Whittermore, Edward R; Egbuwoku, Zizi O; J.Med.Chem.; 39,17,1996,3248-3255.
２．Sigma Aldrich より商業的に入手可能。
【０１５３】
製造例３
３−クロロ−６−シアノ安息香酸メチルエステル
【０１５４】
【化３２】
【０１５５】
濃塩酸（１．１ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（０．３３ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で水を加えた（５ｍｌ）。水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１２ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、その溶液を完全に溶解するまで撹拌した。そのジアゾニウム塩を、飽和重炭酸ナトリウムでＰｈ．６．０とした。別のフラスコで、水（２ｍｌ）中のシアン化カリウム（０．５３ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、水（２ｍｌ）中のＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．５３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。トルエン（３ｍｌ）を加え、得られた褐色混合物を撹拌し、６０℃に加熱した。
【０１５６】
前に調製されたジアゾニウム溶液を、そのＣｕ（Ｉ）ＣＮに６０℃で３０分間にわたって加えた。反応混合物を７０℃に更に１時間加熱後、室温に冷却した。その褐色混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、暗橙色固体を得た。その固体を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、ヘプタン：酢酸エチル（３：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２３ｇ，６５％）をオフホワイト固体として得た。
【０１５７】
【化３３】
【０１５８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１８。
微量分析：実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，３．０９；Ｎ，７．０８。Ｃ９Ｈ６ＮＯ２Ｃｌの理論値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，３．０９；Ｎ，７．１６％。
【０１５９】
同様に、次を製造した。
製造例４
２−クロロ−６−シアノ安息香酸メチルエステル３
【０１６０】
【化３４】
【０１６１】
上記化合物を、黄色固体として合成した（０．３４ｇ，６４％）。
【０１６２】
【化３５】
【０１６３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋２１８。
微量分析：実測値：Ｃ，５５．２４；Ｈ，３．０７；Ｎ，７．１９。Ｃ９Ｈ６ＮＯ２Ｃｌの理論値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，３．０９；Ｎ，７．１６％。
【０１６４】
３．Patent; CIBA-GEIGY; DE 2525587; 1975; Chem.Abstr.; 84; 91648.
製造例５
６−クロロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン４
【０１６５】
【化３６】
【０１６６】
メタノール（１８ｍｌ）中の３−クロロ−６−シアノ安息香酸メチルエステル（０．２２ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）および塩化コバルト六水和物（０．５４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた（発熱するので注意）。その黒色混合物を、窒素下において室温で１時間撹拌した。混合物を５％ＨＣｌ（水性１０ｍｌ）で停止し、水（１０ｍｌ）および濃水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、褐色固体を得た。その固体を、酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１１６ｇ，６１％）を黄色固体として得た。
【０１６７】
【化３７】
【０１６８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋１９０。
同様に、次を製造した。
製造例６
７−クロロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１６９】
【化３８】
【０１７０】
上記化合物を、製造例３と同様の方法を用いて黄色固体として合成した（０．１７ｇ，６２％）。
【０１７１】
【化３９】
【０１７２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋１６６。
製造例７
５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン５
【０１７３】
【化４０】
【０１７４】
上記化合物を、橙色のものとして合成した（０．３７ｇ，２５％）。
【０１７５】
【化４１】
【０１７６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−２Ｈ］＋２００。
４．Anderson, P.S. et al. J.Org.Chem; 44,9,1979,1519-1533.
５．Hennige, Hans; Kreher, Richard P.; Konard, Michael; Jellito, Frank; Chem Ber, 121,1988,243-252.
製造例８
３−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル６
【０１７７】
【化４２】
【０１７８】
クロロベンゼン（４０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（２．４ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８３ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（４ｍｇ）の混合物を、窒素下において８０℃に１８時間加熱した。その混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。橙色残渣を、ヘプタン：酢酸エチル（４０：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．７４ｇ，８６％）を無色油状物として得た。
【０１７９】
【化４３】
【０１８０】
微量分析：実測値：Ｃ，３５．２１；Ｈ，２．６７；Ｎ，０．００。Ｃ９Ｈ８Ｂｒ２Ｏ２の理論値：Ｃ，３５．１０；Ｈ，２．６２；Ｎ，０．００％。
６．Tasaka, Akihiro; Kaku, Tomohiro; Kusaka, Masami; PCT Int.Appl (2001). WO 0130764
製造例９
４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン７
【０１８１】
【化４４】
【０１８２】
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２．７４ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、３０％アンモニア水（１０ｍｌ）を加え、その混合物を窒素下において室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。白色残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と２Ｍクエン酸（５０ｍｌ）との間で分配した。酢酸エチルを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。橙色油状物を、最少量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてジクロロメタン／メタノール（９：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５ｇ，８０％）を白色固体として得た。
【０１８３】
【化４５】
【０１８４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２１４。
微量分析：実測値：Ｃ，４５．２０；Ｈ，２．９０；Ｎ，６．６７。Ｃ８Ｈ６ＮＯＢｒの理論値：Ｃ，４５．３１；Ｈ，２．８５；Ｎ，６．６０％。
【０１８５】
７．Tasaka, Akihiro; Kaku, Tomohiro; Kusaka, Masami; PCT Int.Appl (2001). WO 0130764
製造例１０
４−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１８６】
【化４６】
【０１８７】
ジクロロメタン（７ｍｌ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．１５９ｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．３３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０９２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において室温で１８時間撹拌した。黄色溶液を、ヘプタン／酢酸エチル（３：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２３ｇ，９９％）を無色残渣として得た。
【０１８８】
【化４７】
【０１８９】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ＋Ｎａ］＋３３６。
微量分析：実測値：Ｃ，５０．４５；Ｈ，４．７２；Ｎ，４．３８。Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ３Ｂｒの理論値：Ｃ，５０．０２；Ｈ，４．５２；Ｎ，４．４９％。
【０１９０】
同様に、次を製造した。
製造例１１
７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１９１】
【化４８】
【０１９２】
上記化合物を、無色泡状物として合成した（０．０６４ｇ，８０％）。
【０１９３】
【化４９】
【０１９４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋２８９。
微量分析：実測値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．０９。Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ３Ｃｌの理論値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，５．２７；Ｎ，５．２３％。
【０１９５】
製造例１２
１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１９６】
【化５０】
【０１９７】
上記化合物を、３−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン８から、製造例６と同様の方法を用いて無色油状物として合成した（０．１２ｇ，７２％）。
【０１９８】
【化５１】
【０１９９】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋２６９。
微量分析：実測値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．６０。Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３の理論値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．６６％。
【０２００】
８．Kreher, Richard P.; Hennige, Hans; Konrad, Michael; Uhrig, Juergen; Clemens, Andrea; Z.Naturforsch.B; 46,6,1991,809-828.
製造例１３
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−ブロモ安息香酸
【０２０１】
【化５２】
【０２０２】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．２０６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ，２ｍｌ，１．９８ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を窒素下において室温で１８時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。水性層をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、標題化合物（０．１８８ｇ，８６％）を白色ロウ質固体として得た。
【０２０３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ］＋３３０。
同様に、次を製造した。
製造例１４
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−６−クロロ安息香酸
【０２０４】
【化５３】
【０２０５】
上記化合物を、白色固体として合成した（０．０６４ｇ，９４％）。
【０２０６】
【化５４】
【０２０７】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋２８４。
微量分析：実測値：Ｃ，５４．５１；Ｈ，５．９１；Ｎ，４．５４。Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ４Ｃｌの理論値：Ｃ，５４．６５；Ｈ，５．６４；Ｎ，４．９０％。
【０２０８】
製造例１５
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）−安息香酸
【０２０９】
【化５５】
【０２１０】
上記化合物を、白色固体として合成した（０．１１ｇ，８６％）。
【０２１１】
【化５６】
【０２１２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋２６４。
製造例１６
３−ヒドロキシイミノインダン−４−カルボン酸
【０２１３】
【化５７】
【０２１４】
メタノール（２５ｍｌ）中の３−オキソインダン−４−カルボン酸９（１ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３９ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に入れ、水（３０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、標題化合物（０．９５ｇ，８７％）を淡黄色固体として得た。
【０２１５】
【化５８】
【０２１６】
微量分析：実測値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，４．７１；Ｎ，７．０５。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３の理論値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，４．７４；Ｎ，７．３３％。
９．Panetta, Charles A; Dixit, Ajjit S; Synthesis; 1,1981,59-60.
製造例１７
３−アミノインダン−４−カルボン酸
【０２１７】
【化５９】
【０２１８】
１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）および氷酢酸（３ｍｌ）中の３−ヒドロキシイミノインダン−４−カルボン酸（０．４５ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．７２ｇ）の混合物を、９０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾去し、そして溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。水性画分を、アンモニア：水（５：９５）の溶媒勾配で溶離するイオン交換カラム（ＤＯＷＥＸ（登録商標） ５０ＷＸ２−１００）によって精製して、標題化合物（０．１４２ｇ，３４％）を白色固体として得た。
【０２１９】
【化６０】
【０２２０】
微量分析：実測値：Ｃ，６４．８１；Ｈ，６．３４；Ｎ，７．５３。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２．０．１５ＮＨ４Ｃｌの理論値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．５６％。
製造例１８
２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸メチルエステル
【０２２１】
【化６１】
【０２２２】
ベンジルアミン（０．７１ｍｌ，６．５２ｍｍｏｌ）、１０Ｍ ＮａＯＨ、ｎ−テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，３−ビスブロモメチル安息香酸メチルエステル１０（１．２０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を窒素下において室温で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）中に注いだ。水性画分を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を一緒にし、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、橙色油状物を得た。その油状物を最少量のジクロロメタン中に入れ、そしてヘプタン：酢酸エチル（３：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．５７ｇ，５７％）を淡黄色油状物として得た。
【０２２３】
【化６２】
【０２２４】
微量分析：実測値：Ｃ，７５．８３；Ｈ，６．４０；Ｎ，５．２０。Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２．０．１Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，７５．８７；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．２０％。
１０．Neubeck, H.K. Montash.Chem; 127,2,1996,201-217.
製造例１９
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【０２２５】
【化６３】
【０２２６】
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で、クロロギ酸α−クロロエチル（０．１６ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、残渣をメタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、９０℃に４０分間加熱した。その溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＯＨ溶液中に抽出して、吸湿性固体を得て、更に精製することなく用いた。
【０２２７】
【化６４】
【０２２８】
製造例２０
（４−クロロ−２−シアノベンジル）−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル
【０２２９】
【化６５】
【０２３０】
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．９１ｇ，４７．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下において室温で、無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の２−ブロモメチル−５−クロロベンゾニトリル１１（１０ｇ，４３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート（１０．３７ｇ，４７．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を、窒素下において室温で２８時間撹拌した。反応を水（５０ｍｌ）で停止し、溶媒を減圧下で除去した。水性層をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル（４：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１３．４５ｇ，８４％）を淡黄色固体として得た。
【０２３１】
【化６６】
【０２３２】
微量分析：実測値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，６．４７；Ｎ，７．０９。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ４Ｃｌの理論値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，６．３２；Ｎ，７．６４％。
１１．Ando, Kazuo; Tokoroyama, Takshi; Kubota, Takshi; Bull Chem..Soc.Jpn., 53,10,1980,2885-2890.
製造例２１
［４−クロロ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンジル］−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル
【０２３３】
【化６７】
【０２３４】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３３ｇ，１９．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９ｍｌ，２０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において無水エタノール（２００ｍｌ）中で３０分間撹拌した。これに、（４−クロロ−２−シアノベンジル）ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル（７ｇ，１９．０８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に１８時間加熱した。そのエタノールを減圧下の蒸発によって除去後、水（１００ｍｌ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して、黄色残渣を得た。その残渣を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてヘプタン：酢酸エチル（４：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１．０３ｇ，１３％）を淡黄色泡状物として得た。
【０２３５】
【化６８】
【０２３６】
微量分析：実測値：Ｃ，５４．２６；Ｈ，６．６０；Ｎ，１０．２０。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｃｌの理論値：Ｃ，５４．０７；Ｈ，６．５５；Ｎ，１０．５１％。
製造例２２
［４−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾリル−３−イル］−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル
【０２３７】
【化６９】
【０２３８】
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の［４−クロロ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンジル］−ジカルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．８５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．５２ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を撹拌し、窒素下において９０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。褐色残渣を最少量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてヘプタン：酢酸エチル（４：１）〜（１：１）〜酢酸エチル〜ジクロロメタン：メタノール（９：１）の溶媒勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３１０５ｇ，３４％）を褐色ガラス固体として得た。
【０２３９】
【化７０】
【０２４０】
医薬組成物実施例
次の実施例において、活性化合物は、式（I）のいずれかの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物または生理学的に機能性の誘導体でありうる。
【０２４１】
（i）錠剤組成物
次の組成物ＡおよびＢは、成分（ａ）〜（ｃ）および（ａ）〜（ｄ）を、ポビドン溶液と湿式造粒した後、ステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮を行うことによって製造することができる。
【０２４２】
組成物Ａ
【０２４３】
【表１】
【０２４４】
組成物Ｂ
【０２４５】
【表２】
【０２４６】
組成物Ｃ
【０２４７】
【表３】
【０２４８】
次の組成物ＤおよびＥは、混合された成分の直接圧縮によって製造することができる。製剤Ｅ中に用いられるラクトースは、直接圧縮タイプのものである。
組成物Ｄ
【０２４９】
【表４】
【０２５０】
組成物Ｅ
【０２５１】
【表５】
【０２５２】
組成物Ｆ（制御放出組成物）
【０２５３】
【表６】
【０２５４】
この組成物は、成分（ａ）〜（ｃ）を、ポビドン溶液と湿式造粒した後、ステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮を行うことによって製造することができる。
組成物Ｇ（腸溶コーティング錠）
組成物Ｃの腸溶コーティング錠は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル（polyvinylacetatephthalate）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethyl-cellulose phthatate）、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Eudragit Ｌ）などの２５ｍｇ／錠剤の腸溶ポリマーで錠剤を被覆することによって製造することができる。Eudragit Ｌを除いて、これらポリマーは、適用中または貯蔵時の膜亀裂を防止するために、（用いられるポリマー量の重量で）１０％の可塑剤も含むべきである。適当な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２５５】
組成物Ｈ（腸溶コーティング制御放出錠）
組成物Ｆの腸溶コーティング錠は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Eudgragit Ｌ）などの５０ｍｇ／錠剤の腸溶ポリマーで錠剤を被覆することによって製造することができる。Eudgragit Ｌを除いて、これらポリマーは、適用中または貯蔵時の膜亀裂を防止するために、（用いられるポリマー量の重量で）１０％の可塑剤も含むべきである。適当な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２５６】
（ii）カプセル剤組成物
組成物Ａ
カプセル剤は、上の組成物Ｄの成分を混合し、そして得られた混合物を二部材ゼラチン硬カプセルに充填することによって製造することができる。組成物Ｂ（以下）は、同様に製造することができる。
【０２５７】
組成物Ｂ
【０２５８】
【表７】
【０２５９】
組成物Ｃ
【０２６０】
【表８】
【０２６１】
カプセル剤は、Macrogol ４０００ＢＰを溶融し、その溶融液中に活性成分を分散させ、そしてそれで二部材ゼラチン硬カプセルを充填することによって製造することができる。
【０２６２】
組成物Ｄ
【０２６３】
【表９】
【０２６４】
カプセル剤は、レシチンおよびラッカセイ油中に活性成分を分散させ、そしてその分散液で弾性ゼラチン軟カプセルを充填することによって製造することができる。
組成物Ｅ（制御放出カプセル剤）
【０２６５】
【表１０】
【０２６６】
制御放出カプセル製剤は、混合された成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出後、その押出品を球状化（spheronising）し、乾燥させることによって製造することができる。それら乾燥ペレットを、放出制御性膜（ｄ）で被覆し、二部材ゼラチン硬カプセル中に充填する。
【０２６７】
組成物Ｆ（腸溶カプセル剤）
【０２６８】
【表１１】
【０２６９】
腸溶カプセル剤組成物は、混合された成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出後、その押出品を球状化し、乾燥させることによって製造することができる。それら乾燥ペレットを、可塑剤（ｅ）を含有する腸溶膜（ｄ）で被覆し、二部材ゼラチン硬カプセル中に充填する。
【０２７０】
組成物Ｇ（腸溶コーティング制御放出カプセル剤）
組成物Ｅの腸溶カプセル剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Eudragit Ｌ）などの５０ｍｇ／カプセル剤の腸溶ポリマーで制御放出ペレットを被覆することによって製造することができる。Eudragit Ｌを除いて、これらポリマーは、適用中または貯蔵時の膜亀裂を防止するために、（用いられるポリマー量の重量で）１０％の可塑剤も含むべきである。適当な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２７１】
（iii）静脈内注射組成物
【０２７２】
【表１２】
【０２７３】
活性成分を、リン酸緩衝液の大部分に３５〜４０℃で溶解させた後、容量調製し、そして滅菌ミクロポアフィルターを介して滅菌１０ｍｌガラスバイアル（タイプ１）中に濾過し、それを、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密封する。
【０２７４】
（iv）筋肉内注射組成物
【０２７５】
【表１３】
【０２７６】
活性成分を、グリコフロール（glycofurol）中に溶解させる。次に、ベンジルアルコールを加え、溶解させ、そして水を加えて３ｍｌとする。次に、その混合物を、滅菌ミクロポアフィルターを介して濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）中に密封する。
【０２７７】
（v）シロップ剤組成物
【０２７８】
【表１４】
【０２７９】
安息香酸ナトリウムを、精製水の一部分に溶解させ、ソルビトール溶液を加える。活性成分を加え、溶解させる。得られた溶液を、グリセロールと混合後、精製水で必要な容量に調製する。
【０２８０】
（vi）坐剤組成物
【０２８１】
【表１５】
【０２８２】
５分の１の Witepsol Ｈ１５を、蒸気ジャケット付きパン中で最大４５℃で溶融する。活性成分を、２００ｌｍシーブを介して篩い、そして溶融基剤に、カッティングヘッドを備えた Silverson を用いて平滑分散が得られるまで混合しながら加える。その混合物を４５℃で維持し、残りの Witepsol Ｈ１５をその懸濁液に加え、それを撹拌して確実に均一配合物とする。次に、その懸濁液全体を、２５０ｌｍステンレス鋼製スクリーンを介して通過させ、連続撹拌しながら４０℃に冷却させる。３８〜４０℃の温度で、２．０２ｇアリコートのその混合物を、適切なプラスチック製の型に充填し、そして坐剤を室温に冷却させる。
【０２８３】
（vii）ペッサリー組成物
【０２８４】
【表１６】
【０２８５】
上の成分を直接的に混合し、そして得られた混合物の圧縮によってペッサリーを製造する。
（viii）経皮組成物
【０２８６】
【表１７】
【０２８７】
活性成分およびアルコールＵＳＰを、ヒドロキシエチルセルロースとともにゲル化し、１０ｃｍ２の表面積を有する経皮デバイス中に包装する。
生物学的データ
本発明の化合物を、本明細書中に記載の放射性リガンド結合検定で調べ、次のような結合親和性を有することが判明した。
【０２８８】
【表１８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｙは、直接結合または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ８およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ１０およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環を形成してもよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、スルホンアミド、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、フェニルまたは単環式ヘテロアリールより選択され、ここにおいて、フェニルおよび単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換されており；または
ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５のいずれか一つまたは二つは、窒素で置き換えられていてよく；または
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、縮合したＣ５−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールを形成してもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ６は、ヒドロキシカルボニルもしくはカルボン酸バイオスターまたはそのプロドラッグである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の治癒的、待期的または予防的処置用の薬剤の製造のための使用。
【請求項２】
疾患がニューロパシー性痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｙが直接結合である、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ７がＨであり、そしてＲ８がＨ、メチルであり、またはＲ８およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、５員炭素環を形成し、またはＲ８およびＲ１が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈおよびハロゲンより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ６が、ヒドロキシカルボニル、テトラゾールまたはオキサゾリジノンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
式（II）
【化２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび４〜８員ヘテロシクロアルキルより選択され；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員の炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の治癒的、待期的または予防的処置用の薬剤の製造のための使用。
【請求項８】
化合物が、
２−アミノメチル−５−クロロ安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸；および
３−（２−アミノメチル−５−クロロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；または
それらの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
哺乳動物の失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患を処置する方法であって、当該哺乳動物に式（I）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
疾患がニューロパシー性痛である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（Ａ）式（III）
【化３】
（式中、ＰＧは、Ｈまたは適切な保護基である）
を有するラクタムの開環；または
（Ｂ）式（IV）
【化４】
（式中、ＰＧは適切な保護基である）
を有する化合物の、方法による脱保護
を含む、式（I）の化合物の製造方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｙは、直接結合または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ８およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ１０およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環を形成してもよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、スルホンアミド、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、フェニルまたは単環式ヘテロアリールより選択され、ここにおいて、フェニルおよび単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換されており；または
ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５のいずれか一つまたは二つは、窒素で置き換えられていてよく；または
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、縮合したＣ５−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールを形成してもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ６は、ヒドロキシカルボニルもしくはそのカルボン酸バイオスターまたはプロドラッグである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の治癒的、待期的または予防的処置用の薬剤の製造のための使用。
【請求項２】
疾患がニューロパシー性痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｙが直接結合である、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ７がＨであり、そしてＲ８がＨ、メチルであり、またはＲ８およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、５員炭素環を形成し、またはＲ８およびＲ１が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈおよびハロゲンより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ６が、ヒドロキシカルボニル、テトラゾールまたはオキサゾリジノンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
式（II）
【化２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび４〜８員ヘテロシクロアルキルより選択され；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員の炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の治癒的、待期的または予防的処置用の薬剤の製造のための使用。
【請求項８】
化合物が、
２−アミノメチル−５−クロロ安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸；および
３−（２−アミノメチル−５−クロロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；または
それらの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
哺乳動物の失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患を処置する方法であって、当該哺乳動物に式（I）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
疾患がニューロパシー性痛である請求項９に記載の方法。
【請求項１】
式（I）
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｙは、直接結合または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ８およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ１０およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環を形成してもよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、スルホンアミド、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、フェニルまたは単環式ヘテロアリールより選択され、ここにおいて、フェニルおよび単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換されており；または
ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５のいずれか一つまたは二つは、窒素で置き換えられていてよく；または
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、縮合したＣ５−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールを形成してもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ６は、ヒドロキシカルボニルもしくはカルボン酸バイオスターまたはそのプロドラッグである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の治癒的、待期的または予防的処置用の薬剤の製造のための使用。
【請求項２】
疾患がニューロパシー性痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｙが直接結合である、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ７がＨであり、そしてＲ８がＨ、メチルであり、またはＲ８およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、５員炭素環を形成し、またはＲ８およびＲ１が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈおよびハロゲンより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ６が、ヒドロキシカルボニル、テトラゾールまたはオキサゾリジノンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
式（II）
【化２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび４〜８員ヘテロシクロアルキルより選択され；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員の炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の治癒的、待期的または予防的処置用の薬剤の製造のための使用。
【請求項８】
化合物が、
２−アミノメチル−５−クロロ安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸；および
３−（２−アミノメチル−５−クロロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；または
それらの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
哺乳動物の失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患を処置する方法であって、当該哺乳動物に式（I）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
疾患がニューロパシー性痛である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（Ａ）式（III）
【化３】
（式中、ＰＧは、Ｈまたは適切な保護基である）
を有するラクタムの開環；または
（Ｂ）式（IV）
【化４】
（式中、ＰＧは適切な保護基である）
を有する化合物の、方法による脱保護
を含む、式（I）の化合物の製造方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｙは、直接結合または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ８およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ１０およびＲ１は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環を形成してもよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、スルホンアミド、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ、フェニルまたは単環式ヘテロアリールより選択され、ここにおいて、フェニルおよび単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換されており；または
ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５のいずれか一つまたは二つは、窒素で置き換えられていてよく；または
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、縮合したＣ５−Ｃ８シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールを形成してもよく；または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ６は、ヒドロキシカルボニルもしくはそのカルボン酸バイオスターまたはプロドラッグである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の治癒的、待期的または予防的処置用の薬剤の製造のための使用。
【請求項２】
疾患がニューロパシー性痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｙが直接結合である、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ７がＨであり、そしてＲ８がＨ、メチルであり、またはＲ８およびＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、５員炭素環を形成し、またはＲ８およびＲ１が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、５員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈおよびハロゲンより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ６が、ヒドロキシカルボニル、テトラゾールまたはオキサゾリジノンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
式（II）
【化２】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび４〜８員ヘテロシクロアルキルより選択され；または
Ｒ８およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、４〜８員の炭素環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の、失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患の治癒的、待期的または予防的処置用の薬剤の製造のための使用。
【請求項８】
化合物が、
２−アミノメチル−５−クロロ安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸；および
３−（２−アミノメチル−５−クロロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；または
それらの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
哺乳動物の失神発作、運動低下症、頭蓋障害、神経変性障害、うつ病、不安症、パニック、ニューロパシー性痛、睡眠障害および神経病理学的障害より選択される疾患を処置する方法であって、当該哺乳動物に式（I）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
疾患がニューロパシー性痛である請求項９に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５０７２３８（Ｐ２００６−５０７２３８Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２７１４４（Ｐ２００４−５２７１４４）
【出願日】平成１５年７月２９日（２００３．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００３１９３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１４３５７
【国際公開日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年７月２９日（２００３．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００３１９３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１４３５７
【国際公開日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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