アリールカルバメートから誘導される化合物、製造法及び使用
本発明は、新規化合物、その製造及びその使用、特に治療上の使用に関する。より具体的には、本発明は、アリールカルバメートから誘導される化合物、その製造、及びその使用、特にヒト及び動物の健康の分野におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は、好ましくは、５−ＨＴ４セロトニン作動性受容体リガンドであり、それ故に、５−ＨＴ４受容体が関与するいかなる障害の治療的処置又は予防的処置においても使用することができる。本発明はまた、化合物を含有する医薬組成物、その製造及び使用、並びに上記化合物を用いる処置方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造及びその使用、特に治療上の使用に関する。より具体的には、本発明は、アリールカルバメートから誘導される化合物、その製造及び使用特にヒト又は動物の健康の分野におけるその使用に関する。本発明の化合物は、好ましくは、５−ＨＴ４セロトニン作動性受容体リガンドであり、それ故に、５−ＨＴ４受容体が関与するいかなる障害の治療的処置又は予防的処置においても使用することができる。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、その製造及び使用、並びに上記化合物を用いる処置方法にも関する。
【０００２】
現在まで、多くのセロトニン依存性過程が特定されており、セロトニン受容体に作用する多くの分子が、ヒトの治療に使用されている。１ダースを超えるセロトニン受容体が特定されていて、最も最近のものの１つは、５−ＨＴ４受容体である（J. Bockaert et al., Trends Pharmacol.Sci., 13, 141, 1992)。本発明は、一般式（Ｉ）で表されるアリールカルバメート及びそれらの薬理学的に許容されうる塩に関する。これらは、好ましくは、セロトニン依存性過程に干渉できる化合物であり、更に好ましくは、５−ＨＴ４受容体のリガンドであり、特に、ヒトの血清型のリガンドである。したがって、本発明は、５−ＨＴ４受容体が関与するいかなる障害をも治療又は予防する方法を提供する。本発明の化合物及び組成物は、種々の病理の予防的処置又は治療的処置のために有用なことを実証することができ、種々の病態としては例えば：
【０００３】
−種々の胃腸障害、例えば、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸管症候群、機能性消化不良、胃不全麻痺、胃腸の運動性に関連する障害、嘔気、及び便秘、
−心臓障害、例えば、心房性細動、不整脈及び頻脈、
−泌尿器障害、例えば、残尿感、尿失禁、
−中枢神経系障害、例えば、特に、不安、精神分裂病、強迫性挙動（多食症又は食欲不振のような）、うつ病、記憶障害及び痴呆、
−偏頭痛及び痛み、
などである
【０００４】
本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化１３】
【０００６】
〔式中：
Ｒ1は、低級アルキル、アリール、ハロゲノアルキル又は低級アリールアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ａは、アリール又はヘテロ環基を表し、当該基は、Ｒ3以外の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ3は、以下の基：
【０００７】
【化１４】
【０００８】
、ＮＲ6ＣＯＲ13、及び−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13の中から選択される基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は、同じか又は異なり、水素原子、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルキル−ＣＯＯＲ17基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は２つずつを使い、、それらを支持する直鎖と一緒になって、更に少なくとも１つの飽和又は不飽和の環、例えば、特に、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロ環を形成することができ、
基Ｒ10〜Ｒ12はまた、−ＣＯＯＲ17基を表し、
Ｒ13は、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、アルコキシアルキル基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表すが、Ａがフェニルを表し、Ｒ2が水素原子を表し、Ｇ及びＪがＣＨ基を表し、Ｒ3がＮＲ6ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13（Ｒ6及び／又はＲ7は水素原子を表す）を表す場合は、Ｒ13はメチル基又はエチル基を表すことができないと解され、
ｎは１又は２であり、ｎ’は０又は１であり、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは０〜２の整数であり、ｒ、ｓ及びｔは同時に０ではなく、
Ｙは、２〜５個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、
Ｊは、Ｃ−Ｒ14基又は窒素原子を表し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ15基又は窒素原子を表し、
Ｒ6、Ｒ16及びＲ17は、同じか又は異なり、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、
あるいは、Ｇ又はＪが窒素原子ではない場合、基ＯＲ1とＲ14、及び／又は基Ｒ14とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ4は、それらが結合している芳香族環と一緒になって、飽和又は不飽和の環を形成することができ、
前記の、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ及びアルキルカルボキシ基、並びに前記の環は、置換されているか又は置換されていない〕
で表される化合物及びその塩、光学異性体及び幾何学異性体、又はそれらの混合物を中核としている。
【０００９】
本発明によれば、用語「アルキル」は、より具体的には、直鎖又は分枝鎖の、好ましくは飽和の、１〜２４個の炭素原子を有する炭化水素を示す。本発明によれば、用語「低級アルキル」は、より具体的には、直鎖又は分枝鎖の、好ましくは飽和の、１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する炭化水素を示し、例えば、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル又はドデシルを示す。これらが分枝鎖である場合、アルキル基は、特に、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシル及び３−メチルヘプチル基からなる群において選択することができる。Ｃ1〜Ｃ4基が好ましい。メチル及びエチル基がとりわけ好ましい。
【００１０】
本発明によれば、用語「ハロゲノアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されている、本明細書中で上に定義されたようなアルキル基を示す。本発明の特定の態様によれば、Ｒ１は、ペルハロゲノアルキル基、好ましくはペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルを表す。
【００１１】
本発明によれば、「アルキレン」基は、水素原子が除かれた、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する二価の基である。
【００１２】
シクロアルキル又はシクロアルキレン基は、環を形成する、本明細書中で上に定義されたようなアルキル又はアルキレン基である。
【００１３】
「アリール」基は、６〜１８個の炭素原子を含有する、一般的に５又は６員環を有する、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素系である。フェニル又はナフチル基が、具体的な例である。ヘテロアリール基は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、特に窒素、硫黄又は酸素）を含有する芳香族炭化水素系である。
【００１４】
ヘテロ環との用語は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、特に、窒素、硫黄又は酸素）を含有する、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素系を示す。これらのヘテロ環は、環中に少なくとも１つの不飽和結合を有することができることもある。これらのヘテロ環は、芳香族であってもそうでなくてもよい。ヘテロ環の特別な例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジン基である。
【００１５】
「アルコキシ」基は、−Ｏ−（エーテル）結合により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
【００１６】
アルキル−ＣＯＯＲ17基は、アルキル鎖の末端にＣＯＯＲ17基を含有する、アルキル基、好ましくは低級アルキルに対応する。
【００１７】
「アルキルチオ」基は、−Ｓ−（チオエーテル）結合により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
【００１８】
「アルキルスルホニル」基は、ＳＯ2基により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
【００１９】
「アルキルスルホキシド」基は、ＳＯ基により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
【００２０】
「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」基は、窒素原子又はアミン基により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義された１つのアルキル基又は２つのアルキル基に対応する。アルキルアミノアルキル基は、アミン基によって中断されているアルキル基に対応する。
【００２１】
「イミダゾピリジニルアルキル」基は、本明細書中で上に定義されたようなアルキル基により分子の残基に結合される、イミダゾピリジン基に対応する。
【００２２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００２３】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群において選択される原子を示す。
【００２４】
アリールアルキル（ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクロアルキル）基は、アルキレン鎖により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたような、アリール官能基（それぞれヘテロアリール及びヘテロ環）を含む基である。ベンジル及びフェネチル基は、アリールアルキル基が具体的な例である。
【００２５】
「飽和又は不飽和の環」は、芳香族又は芳香族ではない環状炭化水素系を意味し、環中にへテロ原子及び／又は不飽和結合を含有することもあると解される。それ故に、これらの飽和又は不飽和の環としては、本明細書中に上で定義されたような、特に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環又はシクロアルキル基が挙げられる。飽和又は不飽和の環の具体的な例としては、シクロアルキル、シクロアルキレン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、チオモルホリン、及びテトラヒドロピリジン基が挙げられる。
【００２６】
基ＯＲ1とＲ14、及び／又は基Ｒ5とＲ14、及び／又は基Ｒ5とＲ15、及び／又は基Ｒ15とＲ4は、それらが結合している芳香族環と一緒になって、飽和又は不飽和の環を形成するときは、好ましくは、芳香族であるか、又は芳香族ではなく、１個又はそれ以上、好ましくは０〜３個のヘテロ原子を含有することもある、３〜８個の原子を含む環であるのが好ましい。上記の環の好ましい例は、特に、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾジオキソールである。
【００２７】
更に、これまでに示したように、本明細書中で上に注記された種々の基は、例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−又はヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリールアミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール−又はヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、そして場合により、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール、ヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルカノイル、シクロ−（Ｃ3〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイル、又は（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルカノイルからなる群において選択される１つ又はそれ以上の基により置換されていることもあるアミノ、からなる群において選択される、１つ又はそれ以上の置換基を含有してもしなくてもよい。
【００２８】
本発明の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、メチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝１、かつ／あるいは
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００２９】
【化１５】
【００３０】
の中から選択される基を表し、
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ6は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基である。
【００３１】
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、メチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝０、かつ／あるいは
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００３２】
【化１６】
【００３３】
の中から選択される基を表し、
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基である。
【００３４】
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、及び／又は
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００３５】
【化１７】
【００３６】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｒは０、１又は２（特に１又は２）を表す。
【００３７】
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、低級アルキル基、特にメチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、及び／又は
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００３８】
【化１８】
【００３９】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは０〜２（特に０又は１）の整数である。
【００４０】
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、低級アルキル基、特にメチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
はＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００４１】
【化１９】
【００４２】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは１又は２を表す。
【００４３】
本発明の好ましい下位系列は、Ｒ１が低級アルキル基、特にメチル又はエチルを表す式（Ｉ）を有する化合物により表される。実施例において示されるように、本発明の上記誘導体は、５−ＨＴ４受容体リガンドとして有利な性質を示す。
【００４４】
本発明の化合物の別の特定の範ちゅうは、Ａが、１若しくは２個の窒素原子を含有する６原子のヘテロ環であり、置換されていることもある、又はフェニル基であり、置換されていることもある、一般式（Ｉ）を有する化合物により表される。
【００４５】
特に好ましい実施態様によれば、本発明は、Ｙが２又は３炭素のアルキレン鎖であり、Ｒ１がメチル又はエチル基を表し、Ａが置換されているか又は置換されていないフェニル基を表す、式（Ｉ）を有する化合物を扱う。
【００４６】
本発明の化合物の別の特に好ましい範ちゅうは、Ｒ3が、−ＮＲ6−ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13基を表し、ここで、Ｒ13は、シクロアルキル基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボキシ基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物により表される。
【００４７】
本発明の特定の系列は、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表され、ここで、Ｒ2は水素原子であり、かつ／又はＲ4は水素原子であり、かつ／又はＲ14は水素原子であり、かつ／又はＲ15は水素原子であり、更に好ましくは、基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ14及びＲ15のうち少なくとも２つは水素原子であり、更に好ましくは、４つの基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ14及びＲ15が、それぞれ水素原子を表す。
【００４８】
本発明の別の特定の系列は、ＧがＣＨ基であり、かつ／又はＪがＣＨ基であり、更に好ましくは、Ｇ及びＪがそれぞれＣＨ基を表す、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表される。
【００４９】
本発明の別の特別な系列は、ｎが１に等しい、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表される。
【００５０】
本発明の特定の系列は、Ｙが２又は３炭素原子を有する、好ましくは分枝していないアルキレン鎖である、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表される。
【００５１】
本発明の化合物の別の特定の系列は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15が水素原子を表す、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物により表される。
【００５２】
本発明の化合物の特定の範ちゅうは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15の少なくとも１つが水素原子とは異なる、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物により表される。特に、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15のうち少なくとも１つは、アルコキシ基（特にメトキシ）、ＮＯ2、アルキル（特にメチル）又はハロゲン原子（特に塩素又はフッ素）を表し、他のＲ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15は、有利には水素原子を表す。
【００５３】
記載したように、本発明の化合物は、塩、特に塩基付加塩又は酸付加塩、好ましくは薬学的使用に適合した塩の形態であることができる。
【００５４】
薬学的に許容されうる酸の中で、非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げられる。薬学的に許容されうる塩基の中で、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びｔｅｒｔ−ブチルアミンが挙げられる。
【００５５】
本発明の好ましい化合物の具体的な例は、特に実施例に記載されている化合物であり、更に具体的には、実施例９〜６７、７２〜１０２、１０４〜１０６及び１１２〜１１９の化合物であり、並びにそれらの塩であり、そして、特に、以下の化合物である：
【００５６】
【化２０】
【００５７】
２−（４−｛３−［３−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、５７
【００５８】
【化２１】
【００５９】
２−（４−｛３−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、２１
【００６０】
【化２２】
【００６１】
２−｛４−［３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、４２
【００６２】
【化２３】
【００６３】
２−（４−｛３−［２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、４４
【００６４】
【化２４】
【００６５】
２−［４−（３−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、６０
【００６６】
【化２５】
【００６７】
２−（４−｛３−［（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、５９
【００６８】
【化２６】
【００６９】
２−（４−｛３−［２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、７８
【００７０】
【化２７】
【００７１】
２−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、１０５。
【００７２】
式（Ｉ）で表される化合物は、当業者に公知の方法により製造することができる。これに関して、本発明は、異なる合成経路を記載（図１〜４及び実施例に記載されている）してあり、実施例に記載されるようにして、当業者により実施することができる。出発化合物は市販されているか、又は通常の方法により合成することができる。本出願は、特定の合成経路に限定されず、示された化合物の製造が可能な他の方法を包含すると解される。
【００７３】
特定の目的によれば、本発明は、式（II）で表される生成物と、式（III）：
【００７４】
【化２８】
【００７５】
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書で上に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくは、トリホスゲン又は（Ｂｏｃ）2Ｏ／ＤＭＡＰ系の存在下で反応させて、得られる生成物を回収することを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図１参照）。
【００７６】
特定の目的によれば、本発明は、式（IV）で表される生成物と、式（III）：
【００７７】
【化２９】
【００７８】
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図２参照）。
【００７９】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される生成物と、式（VI）〔基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ、Ｒ８〜Ｒ１２、Ｒ１６及びｎ、ｍ、ｐ、ｑは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールの存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図３参照）。
【００８０】
【化３０】
【００８１】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される生成物を、式（VII）〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールの存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図３参照）。
【００８２】
【化３１】
【００８３】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される化合物を、式（VIII）〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ、Ｒ８〜Ｒ１２、Ｒ１６、ｎ、ｒ、ｓ及びｔは本明細書中で上に定義されるとおりである〕で表される生成物とを、古典的なカップリング剤、例えば、ＤＣＣ（固体担体に担持）、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図４参照）。
【００８４】
【化３２】
【００８５】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される生成物を、式（IX）〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図４参照）。
【００８６】
【化３３】
【００８７】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｘ）で表される生成物を、式（VI）〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎ、ｍ、ｐ、ｑは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図５参照）。
【００８８】
【化３４】
【００８９】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｘ）で表される生成物を、式（VII）〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図５参照）。
【００９０】
【化３５】
【００９１】
本発明の別の目的は、本発明の化合物を製造するために有用な中間体生成物に関する。上記中間体生成物は、より具体的には、エチル ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート、ナトリウム ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート及びそれらの付加塩の１つからなる群において選択される。
【００９２】
本発明の別の目的は、本明細書中で上に定義されたような化合物を含むあらゆる医薬組成物に関する。該目的は、有利には、５−ＨＴ４受容体、例えば、５−ＨＴ４ｅ受容体が関与する疾病を治療又は予防するための医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、胃腸の障害、中枢神経系障害、心臓疾病、泌尿器障害、強迫性挙動、偏頭痛あるいは痛みを治療又は予防するのに特に有用である。
【００９３】
本発明は更に、ヒト又は動物の身体における治療又は予防の方法を実践するための医薬組成物を製造するための、本明細書中で上に定義されたような化合物の使用に関する。
【００９４】
本発明は更に、本明細書中で上に定義された化合物又は医薬組成物の有効量を被験体、特にヒトに投与することを含む、５−ＨＴ４受容体が関与する病理を処置するための方法に関する。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、有利には、１つ又はそれ以上の薬学的に許容されうる賦形剤若しくはビヒクルを含む。例としては、薬学的使用に適合性し、当業者に公知の、生理食塩水、生理的溶液、等張性溶液、緩衝液等が挙げられる。本組成物は、分散剤、可溶化剤、安定化剤、防腐剤などからなる群において選択される１つ又はそれ以上の薬剤若しくはビヒクルを含有してもよい。製剤（液体及び／又は注射可能物及び／又は固体）において使用可能な薬剤又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アラビアゴム等である。本組成物は、注射用懸濁液、ゲル、オイル、錠剤、坐剤、散剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤（gelule）等として製剤することができ、場合により、徐放性及び／又は遅放性を有する製剤形態若しくは器具を用いることができることもある。この種の製剤のためには、セルロース、カーボネート又はデンプンのような薬剤を使用するのが有利である。
【００９６】
本発明の化合物又は組成物は、異なる様式及び異なる形態で投与することができる。例えば、本発明の化合物又は組成物は、経口経路又は全身的経路、好ましくは全身的経路、例えば、静脈内、筋内、皮下、経皮、動脈内等の経路により投与することができる。注射のためには、該化合物は、一般的に液体懸濁液として製剤され、例えば、シリンジからか、又は輸液により注入することができる。注入速度及び／又は注入用量は、患者、病理、投与方法等に従って、当業者が適合させることができると解される。代表的には、該化合物は、０．１μg〜１００mg／体重kg、より一般的には０．０１〜１０mg／kg、代表的には０．１〜１０mg／kgの範囲の用量で投与する。更に、適切な場合、反復注入を施すこともできる。その上、本発明の組成物は、他の活性成分又は薬剤を更に含んでもよい。
【００９７】
本発明の他の態様及び利点は、以下の実施例において明らかになるが、これらの実施例は、例示の目的のためであり、限定のために示されているのではない。
【００９８】
材料及び方法
本発明の化合物は、並行合成及び有機合成の通常の方法を用いて得た。
1Ｈ及び13ＣＮＭＲスペクトルは、Brucker分光計ＡＣ−２００型で記録した。化学シフトは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、ppmで示した。記号ｍ、ｓ、ｓｌ、ｄ、ｔ、ｑ、ｑｕｉｎｔ．、ｄｄ、ｔｄ等は、それぞれ、多重線、一重線、幅広の一重線、二重線、三重線、四重線、五重線、分裂二重線、分裂三重線を表す。赤外線スペクトルは、Perkin Elmer841型（ＫＢｒ錠剤）又はBrucker Vector 22 フーリエ変換装置で記録した。
融点は、Ｋｏｆｌｅｒ装置で決定した。
分取ＨＰＬＣによる精製は、Uptisphere UP5ODS&10US C18カラム（１００×２８mm）を取り付けたVWR-Knauerシステムで、波長２２０nm（流量：４分間に１５〜５０mL／分の勾配、次いで５０mL／分の一定；溶媒Ａ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 ９５／５／０．０５、溶媒Ｂ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ８０／２０／０．０５）で行なった。
ＨＰＬＣクロマトグラムは、Uptisphere UP50DB-5m C18カラム（４．６×５０mm）を取り付けたShimadzu SCL10Aシステムで、流量４mL／分、波長２２０nmで記録した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＡＰＣIイオン化源（カラムＴＳＫゲルスーパーＯＤＳ４．６mm IＤ×５ｃｍ、流量２．７５mL／分、勾配：３分間で１００％Ａ〜１００％Ｂ、１００％ Ｂで１分間のプラトー、溶媒Ａ＝水／０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ８０／２０／０．０５）を用いて、PlateformのLC Micromass分光計で行なった。
別途指定されない限り、式（Ｉ）で表される化合物を調製するために使用した生成物は、市販で得られ、更に精製することなく使用した。以下の実験記録は、決して限定するためではなく、例示の目的のために示される。
【００９９】
実施例１：１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン
ピペラジン２８．４ｇ（０．３３mol、５．５当量）をＤＭＳＯ５０mLに溶解し、次いで、３−フルオロニトロベンゼン６．４mL（６０mmol）を添加した。混合物を１００℃で６０時間加熱した。冷却後、反応媒体を水５３０mLに注いだ。得られた沈殿をろ過し、ろ液をＥｔ2Ｏで抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１）で精製し、期待していた化合物８．０４ｇを橙色の油状物の形態で得、これを室温で結晶化した（収率：６５％）。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
実施例２：２−ブロモエチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバメート
アルゴン雰囲気下に置いた５０mL二ッ口フラスコ内で、（Ｂｏｃ）2Ｏ １．５ｇ（７mmol、１．４当量）を、無水のＣＨ2Ｃｌ2５mLに溶解し、その後に、無水のＣＨ2Ｃｌ2５mLに溶解したＤＭＡＰ６１mg（０．５mol、１０％当量）を、続いて２−エトキシアニリン０．６５mL（５mmol）を滴下した。無水のＣＨ2Ｃｌ2５mLで希釈した２−ブロモエタノール０．５mL（７mmol、１．４当量）を添加する前に、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応を室温で３０分間放置し、次いでジクロロメタン還流下に約１５分間置いた。次いで、媒体を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、無色の油状物１．４３ｇを得た（収率：９９％）。
【０１０２】
【表２】
【０１０３】
実施例３：２−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジノ］エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバメート
実施例２の化合物０．４７ｇ（１．６２mmol）、ＤIＥＡ２．２８２μL（１．６２mmol、１当量）、実施例１の化合物０．４２ｇ（１．４６mmol、０．９当量）及びＤＭＦ５mL中の少量のＫI結晶を反応させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、８：２）による精製処理し、混合物を得て、それを再度カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）により精製処理すると油状物を生じた。生成物は、橙色の油状物の塩酸塩として保管した。反応により、橙色の固体３８４mgを得た（収率：５８％）。
【０１０４】
【表３】
【０１０５】
元素分析：
【表４】
【０１０６】
実施例４：２−［４−（３−アミノフェニル）ピペラジノ］エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバメート
実施例３の化合物１．０８ｇ（２．６０mmol）をメタノール４０mLに溶解した。ラネーニッケルをスパテュラ１杯添加し、混合物を水素雰囲気下に置き、室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（移動相：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ８：２）で監視した。３０分後、反応媒体の色が消えた。次いで、混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテル中にとり、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出した。次いで、Ｋ2ＣＯ3を添加して、抽出した水相をアルカリ性のｐＨに調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、有機相を蒸発させた後、純粋な黄色の固体０．８ｇを得た（収率：８０％）。
【０１０７】
【表５】
【０１０８】
元素分析：
【表６】
【０１０９】
実施例５：２−アミノ−６−クロロピラジン
水１２０mL、２８％アンモニア水溶液２０．８mL（０．３１mol、４．６当量）及び２，６−ジクロロピラジン１０ｇ（０．０６７mol、１当量）を、オートクレーブ反応器に連続して添加した。オートクレーブを密閉し、混合物を１４０℃で３時間加熱し、次いで、室温で６０時間放置した。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、次いで、減圧乾燥させた。反応により、微粉末５．４ｇを得た（収率：６３％）。
【０１１０】
【表７】
ＨＰＬＣ：ｔ＝１．０７分
ＭＳ：１３０（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：１００％
【０１１１】
実施例６：１−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−エチル−ウレア
窒素雰囲気中０℃で、実施例５の化合物５．５ｇ（４２．５mmol、１当量）をテトラヒドロフラン４０mLに入れ、次いで、水素化ナトリウムの鉱油中６０％懸濁液１．７９ｇ（４６．７mmol、１．１当量）を少しずつ増やしながら添加した。混合物を攪拌し、水素の発生がなくなるまで、温度を３０℃に保持した。室温まで冷却した後、イソシアン酸エチル５．１mL（６３．８mmol、１．５当量）のテトラヒドロフラン１０mL溶液を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を水／酢酸エチル混合物に取り、１時間粉砕し、ろ過した。沈殿を酢酸エチルで洗浄した。反応により、褐色の固体７．９ｇを得た（収率：９３％）。
【０１１２】
【表８】
ＨＰＬＣ：ｔ＝１．４３分
ＭＳ：２０１（ＭＨ＋）ＨＰＬＣ純度：１００％
【０１１３】
実施例７：１−エチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル］−ウレア
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン６２４μL（５mmol、１当量）及び炭酸ナトリウム４２２mg（４mmol、０．８当量）を、実施例６の化合物１ｇ（５mmol、１当量）のｎ−ブタノール２５mL中の懸濁液に添加した。混合物を３６時間還流させ、フリットフィルターでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）にかけ、油状物０．３２ｇを得て、これは空気中で結晶化した。（収率：２２％）。
【０１１４】
【表９】
ＨＰＬＣ：ｔ＝０．９５分
ＭＳ：２９５（ＭＨ＋）
【０１１５】
実施例８：（２−エトキシ−フェニル）−カルバミン酸 ２−［６’−（３−エチル−ウレイド）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチルエステル
２−エトキシフェニルイソシアネート３１８μL（２．１mmol、２当量）を、実施例７の化合物３１０mg（１．０５mmol、１当量）のテトラヒドロフラン５mL溶液に添加した。混合物を１７時間還流させ、次いで、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2９５／ＭｅＯＨ５＋０．５％ＮＨ4ＯＨ）にかけ、白色の固体０．３１ｇを得た（収率：６５％）。
【０１１６】
【表１０】
ＨＰＬＣ：ｔ＝１．４０分
Ｍｓ：４５８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：１００％
【０１１７】
実施例９〜４６：実施例４から誘導されるアミド類
ヒドロキシアザベンゾトリアゾール溶液０．３３mL（１５３mM ＤＣＭ｛２５％ＤＭＦ｝、０．０５mmol）中のＰＳ−カルボジイミド（Argonaut、０．９６mmol／ｇ、７４mg、０．０７１mmol）の懸濁液に、実施例４の化合物の溶液０．５mL（６０mM ＤＣＭ｛２０％ ＤＭＦ｝、０．０３mmol）及びカルボン酸溶液０．５mL（６６mM ＤＣＭ｛２０％ ＤＭＦ｝、０．０３３mmol）を添加した。室温で２４時間後、反応混合物をＰＳ−トリスアミン樹脂（Argonaut、３．６５mmol／ｇ、６５mg、０．２４mmol）で一晩中処理した。ろ過した溶液を濃縮して乾固した後、化合物を得た。また、実施例２６の化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：５／９５／０．０５〜ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：８０／２０／０．０５の勾配）により精製した。保護されたＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＮＨＢｏｃ）カルボン酸（実施例４２〜４６）について、ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１：１）１mLを用いて室温で２時間加水分解し、カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した後、これらの化合物を得た。
【０１１８】
【表１１】
【０１１９】
実施例４７〜６７：実施例４から誘導されたウレア類
ＤＣＭ３mL中の、実施例４（０．４５ｇ、１．１７mmol）及びＴＥＡ（４８９μL、３．５１mmol）の混合物を、トリホスゲン（０．１２８ｇ、０．４３mmol）のＤＣＭ３．３mL溶液に０℃で滴下した。混合物を１時間放置して室温に戻し、次いで、上記混合物０．２をアミン溶液（６０mM、０．０６mmol）に添加した。反応混合物を室温で一晩中放置し、次いで、ＰＳ−イソシアネート（Argonaut、１．４４mmol／ｇ、０．１２mmol）０．１２５ｇを用いて一晩中処理し、カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した。
更に、いくつかの化合物を、シリカで、実施例４８、４９、５１及び５３については溶離液Ａ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ８０：２０）、そして実施例５４〜６１については溶離液Ｂ（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：１）を用いて精製し、あるいは実施例６２〜６７については逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：５／９５／０．０５〜ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：８０／２０／０．０５の勾配）により精製した。
【０１２０】
【表１２】
【０１２１】
実施例６８：３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール１０４ｇ（０．８０mol、５．５当量）をＤＭＳＯ１４０mLに溶解し、次いで、３−フルオロベンゾニトリル１５．８mL（０．１４６mol）を添加した。混合物を１００℃で９０時間加熱した。冷却後、反応混合物を水１．５Ｌに注ぎ、次いで、酢酸エチル３×２００mLで抽出した。プールした有機相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液２×１００mLで再度抽出した。酸性水相をプールしておき、４Ｎ水酸化ナトリウム１００mLで塩基性にし、次いで、飽和に達するまで炭酸カルシウムを添加した。混合物を酢酸エチル３×３００mLで抽出した。有機相をプールしておき、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した：期待していた化合物１８．６ｇを黄色の油状物として得て、これは室温で結晶化した。（収率：５５％）。
【０１２２】
【表１３】
【０１２３】
実施例６９：エチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾエート
硫酸７８．９mL（１．４５mol）を、０℃まで冷却した実施例６８の化合物１８．６ｇ（８０mmol）の９５％エタノール１８５mL溶液に非常にゆっくり添加した。混合物を６時間還流させ、次いで、室温で１４時間放置し、次いで還流下で更に６時間加熱した。０℃で、混合物をＮａ2ＣＯ3１５４ｇの水３００mL溶液にゆっくり注いだ。次いで、水酸化ナトリウムのペレットを添加し、ｐＨ＝１２を得た。エタノールを減圧下室温で蒸発させ、次いで、媒質を酢酸エチル３×２００mLで抽出した。有機相をプールしておき、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した：期待していた化合物１５．８ｇを橙色油状物の形態で得た（収率：７１％）。
【０１２４】
【表１４】
【０１２５】
実施例７０：エチル ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート
２−エトキシフェニルイソシアネート９．２３mL（６２．３mmol）を、実施例６９の化合物１５．７ｇ（５６．５mmol）の乾燥アセトニトリル１５０mL溶液に添加した。混合物を１４時間還流させ、次いで、２−エトキシフェニルイソシアネート０．９mL（６．１mmol）を添加し、反応混合物を還流下で更に６時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、残渣をエチルエーテル５００mL中に取り、不溶性物質をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン８０／ＥｔＯＡｃ２０＋３％ＴＥＡ）にかけ、期待していた化合物２０．５ｇを無色油状物の形態で得た（収率：８２％）。
【０１２６】
【表１５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８４分／４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例７１：ナトリウム ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート
１Ｎ 炭酸ナトリウム１１．３mL（１１．３mmol）を、実施例７０の化合物５．０ｇ（１１．３mmol）のエタノール３０mL溶液に添加した。混合物を攪拌しながら４０℃で６０時間加熱した。減圧下で蒸発させ乾燥させた後、期待していた化合物４．５ｇを白色固体の形態で得た（収率：９２％）。
【０１２８】
【表１６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．７４分／４１４（対応する酸のＭ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例７２〜１０２：実施例７１のアミド誘導体類
ＰＳ−カルボジイミド（Argonaut、０．８１mmol／ｇ、７４mg、０．０６０mmol）のヒドロキシアザベンゾトリアゾール溶液０．３３mL（１５３mM ＤＣＭ｛２５％ＤＭＦ｝、０．０５mmol）の懸濁液に、実施例７１の化合物の溶液０．５mL（６６mM ＤＣＭ｛５０％ＤＭＦ｝、０．０３３mmol）及びアミン溶液０．５mL（６０mM ＤＣＭ｛２０％ＤＭＦ｝、０．０３０mmol）に添加した。室温で１６時間後、反応混合物をＰＳ−トリスアミン樹脂（Argonaut、３．６５mmol／ｇ、６５mg、０．２４mmol）で一晩中処理した。反応混合物をろ過し、２×０．５mLで洗浄し、減圧濃縮し、ＤＣＭ０．５mL中に取り、次いで、ＰＳ−イソシアネート樹脂（Argonaut、１．４４mmol／ｇ、６３mg、０．０９０mmol）で一晩中処理した。ろ過した溶液を濃縮し、乾固した後、化合物を得た。
【０１３０】
実施例７２については、使用したアミンはＮ−ｔブチルオキシカルボニル−エチレンジアミンであり、得られた化合物をＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１：１）１mLで、室温で２時間加水分解した。カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した。実施例１０１及び１０２の化合物もカチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した。
【０１３１】
【表１７】
【０１３２】
実施例１０３：メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン
２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン２ｇ（１５．６mmol）の新しく蒸留したＴＨＦ２０mL溶液に、窒素雰囲気中０℃で、トリエチルアミン２．６０mL（１８．７mmol）を添加し、続いてクロロギ酸エチル１．７９mL（１８．７mmol）を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発乾固した後、残渣を酢酸エチル／飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液の混合物中に取った。水相を酢酸エチルで２回以上抽出し、次いでプールしておいた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。反応により、無色の油状物３．１ｇを得た。
粗生成物を新しく蒸留したＴＨＦ７０mLに取った。水素化アルミニウムリチウム１．１７ｇ（３０．８mmol）の懸濁液を、窒素下で、０℃に冷却したこの溶液に滴下した。混合物を１６時間還流させ、水１．１７mL、４Ｎ水酸化ナトリウム１．１７mL、次いで水１．１７mLを続けて添加して反応を止めた。ろ過し、沈殿をエーテルで洗浄した後、ろ液を蒸発乾固し、残渣を減圧蒸留した（８０℃、５mbar）。反応により、無色の油状物１．１５ｇを得た（収率：５２％）。
【０１３３】
【表１８】
【０１３４】
実施例１０４〜１０６：実施例７１のアミド誘導体類
トリエチルアミン０．１２８mL（０．９２mmol）、アミン０．９２mmol、ヒドロキシベンゾトリアゾール１２４mg（０．９２mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７６mg（０．９２mmol）を、実施例７１の化合物４００mg（０．９２mmol）のジクロロメタン８mL溶液に続けて添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液１０mLで希釈した。水相をジクロロメタンで２回以上抽出し、次いで、プールしておいた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ＋３％トリエチルアミン）にかけた。
【０１３５】
実施例１０４：２−（４−｛３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−カルバメート
反応により、黄色の油状物０．２１０ｇを得た（収率：４２％）。
【０１３６】
【表１９】
ＨＰＬＣ：ｔ＝８．３１分
ＭＳ：５３８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：９８％
【０１３７】
実施例１０５：２−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−カルバメート
反応により、無色の油状物０．１５０ｇを得た（収率：３２％）。
【０１３８】
【表２０】
ＨＰＬＣ：ｔ＝８．１９分
ＭＳ：４９８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：９８％
【０１３９】
（実施例１０６：２−（４−｛３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−カルバメート）
反応により、無色の油状物０．１８０ｇを得た（収率：３８％）。
【０１４０】
【表２１】
ＨＰＬＣ：ｔ＝９．００分
ＭＳ：５２６（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：９９％
【０１４１】
実施例１０７：２−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール１５３mL（１．１７０mol、５．５当量）を、ＤＭＳＯ１００mLに溶解し、次いで、３−フルオロ−ニトロベンゼン２２．６mL（０．２１４mol）のＤＭＳＯ １０５mL溶液を添加した。混合物を１００℃で３０時間加熱した。室温まで冷却後、反応媒体を水２Ｌに注ぎ、沈殿をろ過した。減圧下で乾燥させた後、期待していた化合物４１．８ｇを黄色固体の形態で得た（収率：７８％）。
【０１４２】
【表２２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝０．９０分／２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例１０８：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
トリエチルアミン７．０５mL（５０．７mmol、３当量）及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシラン７．６４ｇ（５０．７mmol、３当量）を、実施例１０７の化合物４．２５ｇ（１６．９mmol）のアセトニトリル１５０mLの懸濁液に連続して添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、２時間還流した。減圧下で蒸発させた後、残渣をジクロロメタン／飽和炭酸ナトリウム水溶液の混合物に取った。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０）にかけ、期待していた化合物５．０３ｇを黄色油状物の形態で得た（収率：８１％）。
【０１４４】
【表２３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝２．１０分／３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例１０９：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン
メタノール１００mLに溶解した実施例１０８の化合物５．０３ｇ（１３．８mmol）を、パラジウム炭（１０％）５００mgの存在下で、水素雰囲気下（Ｐ＝１atm）で２時間激しく攪拌した。触媒をろ過し、残渣を減圧濃縮して、期待していた化合物４．３７ｇを無色油状物の形態で得た（収率：９４％）。
【０１４６】
【表２４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８３分／３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例１１０：Ｎ−（３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−３−ジエチルアミノ−プロピオンアミド
実施例１０９の化合物４．３７ｇ（１３．０mmol）のジクロロメタン１３０mL溶液に、トリエチルアミン７．５９mL（５４．６mmol、４．２当量）、３−（Ｎ−ジエチル）アミノプロピオン酸塩酸塩２．３６ｇ（１３．０mmol、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．９３ｇ（１４．３mmol、１．１当量）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）４．５９ｇ（１４．３mmol、１．１当量）を続けて添加した。混合物を室温で７２時間攪拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mLで希釈した。有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で２回以上抽出し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン９６／ＭｅＯＨ４＋０．４％ＮＨ4ＯＨ、次いでジクロロメタン９０／ＭｅＯＨ１０＋１％ＮＨ4ＯＨ）にかけて、期待していた化合物２．８７ｇを無色油状物の形態で得た（収率：４７％）。
【０１４８】
【表２５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８５分／４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例１１１：３−ジエチルアミノ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド１．５６ｇ（５．０mmol、２当量）を、実施例１１０の化合物１．１５ｇ（２．５mmol）のテトラヒドロフラン１０mL溶液に添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン２０mL及び水２０mLに取った。水相をジクロロメタン２０mLで２回以上抽出した。有機相をプールしておき、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン９５／ＭｅＯＨ５＋０．５％ＮＨ4ＯＨ）にかけ、期待していた化合物６６０mgを無色油状物の形態で得た（収率：７６％）。
【０１５０】
【表２６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝０．２９分／３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例１１２〜１１９：実施例１１１のフェニルカルバメート誘導体類
実施例１１１の化合物の溶液０．８mL（０．１８８Ｍ ＣＨ3ＣＮ、０．１５mmol）を、置換フェニルイソシアネートの溶液０．５mL（０．３Ｍ ＣＨ3ＣＮ、０．１５mmol）に添加した。反応混合物をオービタルシェーカー（orbital shaker）中で攪拌し、７２℃（外部温度）に２０時間保持した。室温に戻した後、置換フェニルイソシアネート溶液０．２５mL（０．３Ｍ ＣＨ3ＣＮ、０．０７５mmol）を添加し、反応混合物を同じ条件下、７２℃で２０時間攪拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣をＤＭＳＯ２mLに取り、分取ＨＰＬＣ（勾配：１５分間で１０％Ｂ→１００％Ｂ）により精製した。減圧下で蒸発させた後、予想生成物をＥｔＯＡｃ２mL及び飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液２mLの混合液中に取った。有機相を蒸発乾固した後、期待していた化合物を得た。
化合物をＨＰＬＣ／ＭＳにより分析した。
【０１５２】
【表２７】
【０１５３】
生物学的結果：
本発明の化合物を、ヒトのアイソフォームであるｈ５−ＨＴ4eを安定して発現するラットのグリア細胞中に、放射能標識されたリガンド［3Ｈ］−ＧＲ１１３８０８を転置することにより決定される、親和定数Ｋｉを測定することで評価した。
密集したグリア細胞をＰＢＳで２回洗浄し、３００Ｇで５分間遠心分離した。直ちにペレットを使用し、細胞をＨＥＰＥＳ（５０mM、ｐＨ７．４、４℃）１０容に懸濁させ、次いで、テフロン（登録商標）ホモジナイザーで均一化し、４０，０００Ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを再度ＨＥＰＥＳ１５容に懸濁させた。結合転置の実験は、アイソフォームｈ５−ＨＴ4eについては０．２ｎＭの濃度の、又はＣＯＳ細胞中で発現されるその他のアイソフォームについては放射性リガンドＫｄの半分に等しい濃度の、放射能標識されたリガンド［3Ｈ］−ＧＲ１１３８０８ ２０μLと、７種の異なる濃度の競リガンド２０μLと、膜標本５０μL（Bradford法により決定したタンパク質１００〜２００μg）とを含有する５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液５００mL中で行なった。結合は、２５℃で３０分間行ない、０．１％ＰＥＩ中で予めインキュベートしたWhatman ＧＦ／Ｂフィルターでの急速減圧ろ過（Brandel Harvester）により反応を停止し、非特異的結合を減らした。膜結合放射能は、フィルターに保持され、これを裁断し、冷緩衝液（５０mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄し、シンチレーション液４mL中で一晩中インキュベートした。放射能は、液体シンチレーション計数器（Beckmann LS 6500C）中で測定した。結合データは、コンピューター支援線形回帰（Graph Prism Program、Graph Pad Software.Inc., San Diego, CA）により得た。
例として、下表の結果を示す：
【０１５４】
【表２８】
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】本発明の化合物の合成経路１。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ５は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【図２】本発明の化合物の合成経路２。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１及びＲ３〜Ｒ５は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【図３】本発明の化合物の合成経路３。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ２及びＲ４〜Ｒ１３は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【図４】本発明の化合物の合成経路４。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１３は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【図５】本発明の化合物の合成経路５。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ１３は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造及びその使用、特に治療上の使用に関する。より具体的には、本発明は、アリールカルバメートから誘導される化合物、その製造及び使用特にヒト又は動物の健康の分野におけるその使用に関する。本発明の化合物は、好ましくは、５−ＨＴ４セロトニン作動性受容体リガンドであり、それ故に、５−ＨＴ４受容体が関与するいかなる障害の治療的処置又は予防的処置においても使用することができる。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、その製造及び使用、並びに上記化合物を用いる処置方法にも関する。
【０００２】
現在まで、多くのセロトニン依存性過程が特定されており、セロトニン受容体に作用する多くの分子が、ヒトの治療に使用されている。１ダースを超えるセロトニン受容体が特定されていて、最も最近のものの１つは、５−ＨＴ４受容体である（J. Bockaert et al., Trends Pharmacol.Sci., 13, 141, 1992)。本発明は、一般式（Ｉ）で表されるアリールカルバメート及びそれらの薬理学的に許容されうる塩に関する。これらは、好ましくは、セロトニン依存性過程に干渉できる化合物であり、更に好ましくは、５−ＨＴ４受容体のリガンドであり、特に、ヒトの血清型のリガンドである。したがって、本発明は、５−ＨＴ４受容体が関与するいかなる障害をも治療又は予防する方法を提供する。本発明の化合物及び組成物は、種々の病理の予防的処置又は治療的処置のために有用なことを実証することができ、種々の病態としては例えば：
【０００３】
−種々の胃腸障害、例えば、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸管症候群、機能性消化不良、胃不全麻痺、胃腸の運動性に関連する障害、嘔気、及び便秘、
−心臓障害、例えば、心房性細動、不整脈及び頻脈、
−泌尿器障害、例えば、残尿感、尿失禁、
−中枢神経系障害、例えば、特に、不安、精神分裂病、強迫性挙動（多食症又は食欲不振のような）、うつ病、記憶障害及び痴呆、
−偏頭痛及び痛み、
などである
【０００４】
本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化１３】
【０００６】
〔式中：
Ｒ1は、低級アルキル、アリール、ハロゲノアルキル又は低級アリールアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ａは、アリール又はヘテロ環基を表し、当該基は、Ｒ3以外の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ3は、以下の基：
【０００７】
【化１４】
【０００８】
、ＮＲ6ＣＯＲ13、及び−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13の中から選択される基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は、同じか又は異なり、水素原子、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルキル−ＣＯＯＲ17基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は２つずつを使い、、それらを支持する直鎖と一緒になって、更に少なくとも１つの飽和又は不飽和の環、例えば、特に、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロ環を形成することができ、
基Ｒ10〜Ｒ12はまた、−ＣＯＯＲ17基を表し、
Ｒ13は、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、アルコキシアルキル基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表すが、Ａがフェニルを表し、Ｒ2が水素原子を表し、Ｇ及びＪがＣＨ基を表し、Ｒ3がＮＲ6ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13（Ｒ6及び／又はＲ7は水素原子を表す）を表す場合は、Ｒ13はメチル基又はエチル基を表すことができないと解され、
ｎは１又は２であり、ｎ’は０又は１であり、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは０〜２の整数であり、ｒ、ｓ及びｔは同時に０ではなく、
Ｙは、２〜５個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、
Ｊは、Ｃ−Ｒ14基又は窒素原子を表し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ15基又は窒素原子を表し、
Ｒ6、Ｒ16及びＲ17は、同じか又は異なり、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、
あるいは、Ｇ又はＪが窒素原子ではない場合、基ＯＲ1とＲ14、及び／又は基Ｒ14とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ4は、それらが結合している芳香族環と一緒になって、飽和又は不飽和の環を形成することができ、
前記の、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ及びアルキルカルボキシ基、並びに前記の環は、置換されているか又は置換されていない〕
で表される化合物及びその塩、光学異性体及び幾何学異性体、又はそれらの混合物を中核としている。
【０００９】
本発明によれば、用語「アルキル」は、より具体的には、直鎖又は分枝鎖の、好ましくは飽和の、１〜２４個の炭素原子を有する炭化水素を示す。本発明によれば、用語「低級アルキル」は、より具体的には、直鎖又は分枝鎖の、好ましくは飽和の、１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する炭化水素を示し、例えば、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル又はドデシルを示す。これらが分枝鎖である場合、アルキル基は、特に、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシル及び３−メチルヘプチル基からなる群において選択することができる。Ｃ1〜Ｃ4基が好ましい。メチル及びエチル基がとりわけ好ましい。
【００１０】
本発明によれば、用語「ハロゲノアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されている、本明細書中で上に定義されたようなアルキル基を示す。本発明の特定の態様によれば、Ｒ１は、ペルハロゲノアルキル基、好ましくはペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルを表す。
【００１１】
本発明によれば、「アルキレン」基は、水素原子が除かれた、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する二価の基である。
【００１２】
シクロアルキル又はシクロアルキレン基は、環を形成する、本明細書中で上に定義されたようなアルキル又はアルキレン基である。
【００１３】
「アリール」基は、６〜１８個の炭素原子を含有する、一般的に５又は６員環を有する、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素系である。フェニル又はナフチル基が、具体的な例である。ヘテロアリール基は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、特に窒素、硫黄又は酸素）を含有する芳香族炭化水素系である。
【００１４】
ヘテロ環との用語は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、特に、窒素、硫黄又は酸素）を含有する、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素系を示す。これらのヘテロ環は、環中に少なくとも１つの不飽和結合を有することができることもある。これらのヘテロ環は、芳香族であってもそうでなくてもよい。ヘテロ環の特別な例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジン基である。
【００１５】
「アルコキシ」基は、−Ｏ−（エーテル）結合により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
【００１６】
アルキル−ＣＯＯＲ17基は、アルキル鎖の末端にＣＯＯＲ17基を含有する、アルキル基、好ましくは低級アルキルに対応する。
【００１７】
「アルキルチオ」基は、−Ｓ−（チオエーテル）結合により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
【００１８】
「アルキルスルホニル」基は、ＳＯ2基により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
【００１９】
「アルキルスルホキシド」基は、ＳＯ基により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたアルキル基に対応する。
【００２０】
「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」基は、窒素原子又はアミン基により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義された１つのアルキル基又は２つのアルキル基に対応する。アルキルアミノアルキル基は、アミン基によって中断されているアルキル基に対応する。
【００２１】
「イミダゾピリジニルアルキル」基は、本明細書中で上に定義されたようなアルキル基により分子の残基に結合される、イミダゾピリジン基に対応する。
【００２２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００２３】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群において選択される原子を示す。
【００２４】
アリールアルキル（ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクロアルキル）基は、アルキレン鎖により分子の残基に結合される、本明細書中で上に定義されたような、アリール官能基（それぞれヘテロアリール及びヘテロ環）を含む基である。ベンジル及びフェネチル基は、アリールアルキル基が具体的な例である。
【００２５】
「飽和又は不飽和の環」は、芳香族又は芳香族ではない環状炭化水素系を意味し、環中にへテロ原子及び／又は不飽和結合を含有することもあると解される。それ故に、これらの飽和又は不飽和の環としては、本明細書中に上で定義されたような、特に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環又はシクロアルキル基が挙げられる。飽和又は不飽和の環の具体的な例としては、シクロアルキル、シクロアルキレン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、チオモルホリン、及びテトラヒドロピリジン基が挙げられる。
【００２６】
基ＯＲ1とＲ14、及び／又は基Ｒ5とＲ14、及び／又は基Ｒ5とＲ15、及び／又は基Ｒ15とＲ4は、それらが結合している芳香族環と一緒になって、飽和又は不飽和の環を形成するときは、好ましくは、芳香族であるか、又は芳香族ではなく、１個又はそれ以上、好ましくは０〜３個のヘテロ原子を含有することもある、３〜８個の原子を含む環であるのが好ましい。上記の環の好ましい例は、特に、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾジオキソールである。
【００２７】
更に、これまでに示したように、本明細書中で上に注記された種々の基は、例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−又はヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリールアミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール−又はヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、そして場合により、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール、ヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ヘテロ−（Ｃ2〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルカノイル、シクロ−（Ｃ3〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アロイル、又は（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルカノイルからなる群において選択される１つ又はそれ以上の基により置換されていることもあるアミノ、からなる群において選択される、１つ又はそれ以上の置換基を含有してもしなくてもよい。
【００２８】
本発明の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、メチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝１、かつ／あるいは
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００２９】
【化１５】
【００３０】
の中から選択される基を表し、
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ6は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基である。
【００３１】
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、メチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝０、かつ／あるいは
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００３２】
【化１６】
【００３３】
の中から選択される基を表し、
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基である。
【００３４】
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、及び／又は
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００３５】
【化１７】
【００３６】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｒは０、１又は２（特に１又は２）を表す。
【００３７】
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、低級アルキル基、特にメチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、及び／又は
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪはＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００３８】
【化１８】
【００３９】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは０〜２（特に０又は１）の整数である。
【００４０】
本発明の他の好ましい化合物は、以下に特定される条件の少なくとも１つ、好ましくは全てを満たす、本明細書中の上記の式（Ｉ）で表される化合物である：
Ａは、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
Ｒ１は、低級アルキル基、特にメチル又はエチル基を表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
Ｙは、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4は水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5は水素原子であり、かつ／あるいは
ＧはＣＨ基であり、かつ／あるいは
はＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3は以下の基：
【００４１】
【化１９】
【００４２】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは１又は２を表す。
【００４３】
本発明の好ましい下位系列は、Ｒ１が低級アルキル基、特にメチル又はエチルを表す式（Ｉ）を有する化合物により表される。実施例において示されるように、本発明の上記誘導体は、５−ＨＴ４受容体リガンドとして有利な性質を示す。
【００４４】
本発明の化合物の別の特定の範ちゅうは、Ａが、１若しくは２個の窒素原子を含有する６原子のヘテロ環であり、置換されていることもある、又はフェニル基であり、置換されていることもある、一般式（Ｉ）を有する化合物により表される。
【００４５】
特に好ましい実施態様によれば、本発明は、Ｙが２又は３炭素のアルキレン鎖であり、Ｒ１がメチル又はエチル基を表し、Ａが置換されているか又は置換されていないフェニル基を表す、式（Ｉ）を有する化合物を扱う。
【００４６】
本発明の化合物の別の特に好ましい範ちゅうは、Ｒ3が、−ＮＲ6−ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13基を表し、ここで、Ｒ13は、シクロアルキル基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボキシ基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物により表される。
【００４７】
本発明の特定の系列は、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表され、ここで、Ｒ2は水素原子であり、かつ／又はＲ4は水素原子であり、かつ／又はＲ14は水素原子であり、かつ／又はＲ15は水素原子であり、更に好ましくは、基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ14及びＲ15のうち少なくとも２つは水素原子であり、更に好ましくは、４つの基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ14及びＲ15が、それぞれ水素原子を表す。
【００４８】
本発明の別の特定の系列は、ＧがＣＨ基であり、かつ／又はＪがＣＨ基であり、更に好ましくは、Ｇ及びＪがそれぞれＣＨ基を表す、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表される。
【００４９】
本発明の別の特別な系列は、ｎが１に等しい、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表される。
【００５０】
本発明の特定の系列は、Ｙが２又は３炭素原子を有する、好ましくは分枝していないアルキレン鎖である、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物及び本明細書中で上に示された下位系列により表される。
【００５１】
本発明の化合物の別の特定の系列は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15が水素原子を表す、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物により表される。
【００５２】
本発明の化合物の特定の範ちゅうは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15の少なくとも１つが水素原子とは異なる、本明細書中で上に定義されたような一般式（Ｉ）を有する化合物により表される。特に、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15のうち少なくとも１つは、アルコキシ基（特にメトキシ）、ＮＯ2、アルキル（特にメチル）又はハロゲン原子（特に塩素又はフッ素）を表し、他のＲ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15は、有利には水素原子を表す。
【００５３】
記載したように、本発明の化合物は、塩、特に塩基付加塩又は酸付加塩、好ましくは薬学的使用に適合した塩の形態であることができる。
【００５４】
薬学的に許容されうる酸の中で、非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げられる。薬学的に許容されうる塩基の中で、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びｔｅｒｔ−ブチルアミンが挙げられる。
【００５５】
本発明の好ましい化合物の具体的な例は、特に実施例に記載されている化合物であり、更に具体的には、実施例９〜６７、７２〜１０２、１０４〜１０６及び１１２〜１１９の化合物であり、並びにそれらの塩であり、そして、特に、以下の化合物である：
【００５６】
【化２０】
【００５７】
２−（４−｛３−［３−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、５７
【００５８】
【化２１】
【００５９】
２−（４−｛３−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、２１
【００６０】
【化２２】
【００６１】
２−｛４−［３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、４２
【００６２】
【化２３】
【００６３】
２−（４−｛３−［２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、４４
【００６４】
【化２４】
【００６５】
２−［４−（３−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、６０
【００６６】
【化２５】
【００６７】
２−（４−｛３−［（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、５９
【００６８】
【化２６】
【００６９】
２−（４−｛３−［２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、７８
【００７０】
【化２７】
【００７１】
２−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、１０５。
【００７２】
式（Ｉ）で表される化合物は、当業者に公知の方法により製造することができる。これに関して、本発明は、異なる合成経路を記載（図１〜４及び実施例に記載されている）してあり、実施例に記載されるようにして、当業者により実施することができる。出発化合物は市販されているか、又は通常の方法により合成することができる。本出願は、特定の合成経路に限定されず、示された化合物の製造が可能な他の方法を包含すると解される。
【００７３】
特定の目的によれば、本発明は、式（II）で表される生成物と、式（III）：
【００７４】
【化２８】
【００７５】
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書で上に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくは、トリホスゲン又は（Ｂｏｃ）2Ｏ／ＤＭＡＰ系の存在下で反応させて、得られる生成物を回収することを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図１参照）。
【００７６】
特定の目的によれば、本発明は、式（IV）で表される生成物と、式（III）：
【００７７】
【化２９】
【００７８】
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図２参照）。
【００７９】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される生成物と、式（VI）〔基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ、Ｒ８〜Ｒ１２、Ｒ１６及びｎ、ｍ、ｐ、ｑは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールの存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図３参照）。
【００８０】
【化３０】
【００８１】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される生成物を、式（VII）〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールの存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図３参照）。
【００８２】
【化３１】
【００８３】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される化合物を、式（VIII）〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ、Ｒ８〜Ｒ１２、Ｒ１６、ｎ、ｒ、ｓ及びｔは本明細書中で上に定義されるとおりである〕で表される生成物とを、古典的なカップリング剤、例えば、ＤＣＣ（固体担体に担持）、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図４参照）。
【００８４】
【化３２】
【００８５】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｖ）で表される生成物を、式（IX）〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図４参照）。
【００８６】
【化３３】
【００８７】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｘ）で表される生成物を、式（VI）〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ、Ｒ８〜Ｒ１２及びｎ、ｍ、ｐ、ｑは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図５参照）。
【００８８】
【化３４】
【００８９】
本発明の別の特定の目的は、式（Ｘ）で表される生成物を、式（VII）〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは本明細書中で上に定義されたとおりである〕で表される生成物とを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣI、ＰＳ−カルボジイミド樹脂の存在下で反応させることを特徴とする、本明細書中で上に定義されたような化合物を製造するための方法に基づく。本反応は、有利には溶媒中、例えば、中性溶媒中、代表的には非プロトン性溶媒中で行われる（図５参照）。
【００９０】
【化３５】
【００９１】
本発明の別の目的は、本発明の化合物を製造するために有用な中間体生成物に関する。上記中間体生成物は、より具体的には、エチル ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート、ナトリウム ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート及びそれらの付加塩の１つからなる群において選択される。
【００９２】
本発明の別の目的は、本明細書中で上に定義されたような化合物を含むあらゆる医薬組成物に関する。該目的は、有利には、５−ＨＴ４受容体、例えば、５−ＨＴ４ｅ受容体が関与する疾病を治療又は予防するための医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、胃腸の障害、中枢神経系障害、心臓疾病、泌尿器障害、強迫性挙動、偏頭痛あるいは痛みを治療又は予防するのに特に有用である。
【００９３】
本発明は更に、ヒト又は動物の身体における治療又は予防の方法を実践するための医薬組成物を製造するための、本明細書中で上に定義されたような化合物の使用に関する。
【００９４】
本発明は更に、本明細書中で上に定義された化合物又は医薬組成物の有効量を被験体、特にヒトに投与することを含む、５−ＨＴ４受容体が関与する病理を処置するための方法に関する。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、有利には、１つ又はそれ以上の薬学的に許容されうる賦形剤若しくはビヒクルを含む。例としては、薬学的使用に適合性し、当業者に公知の、生理食塩水、生理的溶液、等張性溶液、緩衝液等が挙げられる。本組成物は、分散剤、可溶化剤、安定化剤、防腐剤などからなる群において選択される１つ又はそれ以上の薬剤若しくはビヒクルを含有してもよい。製剤（液体及び／又は注射可能物及び／又は固体）において使用可能な薬剤又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アラビアゴム等である。本組成物は、注射用懸濁液、ゲル、オイル、錠剤、坐剤、散剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤（gelule）等として製剤することができ、場合により、徐放性及び／又は遅放性を有する製剤形態若しくは器具を用いることができることもある。この種の製剤のためには、セルロース、カーボネート又はデンプンのような薬剤を使用するのが有利である。
【００９６】
本発明の化合物又は組成物は、異なる様式及び異なる形態で投与することができる。例えば、本発明の化合物又は組成物は、経口経路又は全身的経路、好ましくは全身的経路、例えば、静脈内、筋内、皮下、経皮、動脈内等の経路により投与することができる。注射のためには、該化合物は、一般的に液体懸濁液として製剤され、例えば、シリンジからか、又は輸液により注入することができる。注入速度及び／又は注入用量は、患者、病理、投与方法等に従って、当業者が適合させることができると解される。代表的には、該化合物は、０．１μg〜１００mg／体重kg、より一般的には０．０１〜１０mg／kg、代表的には０．１〜１０mg／kgの範囲の用量で投与する。更に、適切な場合、反復注入を施すこともできる。その上、本発明の組成物は、他の活性成分又は薬剤を更に含んでもよい。
【００９７】
本発明の他の態様及び利点は、以下の実施例において明らかになるが、これらの実施例は、例示の目的のためであり、限定のために示されているのではない。
【００９８】
材料及び方法
本発明の化合物は、並行合成及び有機合成の通常の方法を用いて得た。
1Ｈ及び13ＣＮＭＲスペクトルは、Brucker分光計ＡＣ−２００型で記録した。化学シフトは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、ppmで示した。記号ｍ、ｓ、ｓｌ、ｄ、ｔ、ｑ、ｑｕｉｎｔ．、ｄｄ、ｔｄ等は、それぞれ、多重線、一重線、幅広の一重線、二重線、三重線、四重線、五重線、分裂二重線、分裂三重線を表す。赤外線スペクトルは、Perkin Elmer841型（ＫＢｒ錠剤）又はBrucker Vector 22 フーリエ変換装置で記録した。
融点は、Ｋｏｆｌｅｒ装置で決定した。
分取ＨＰＬＣによる精製は、Uptisphere UP5ODS&10US C18カラム（１００×２８mm）を取り付けたVWR-Knauerシステムで、波長２２０nm（流量：４分間に１５〜５０mL／分の勾配、次いで５０mL／分の一定；溶媒Ａ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 ９５／５／０．０５、溶媒Ｂ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ８０／２０／０．０５）で行なった。
ＨＰＬＣクロマトグラムは、Uptisphere UP50DB-5m C18カラム（４．６×５０mm）を取り付けたShimadzu SCL10Aシステムで、流量４mL／分、波長２２０nmで記録した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＡＰＣIイオン化源（カラムＴＳＫゲルスーパーＯＤＳ４．６mm IＤ×５ｃｍ、流量２．７５mL／分、勾配：３分間で１００％Ａ〜１００％Ｂ、１００％ Ｂで１分間のプラトー、溶媒Ａ＝水／０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ８０／２０／０．０５）を用いて、PlateformのLC Micromass分光計で行なった。
別途指定されない限り、式（Ｉ）で表される化合物を調製するために使用した生成物は、市販で得られ、更に精製することなく使用した。以下の実験記録は、決して限定するためではなく、例示の目的のために示される。
【００９９】
実施例１：１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン
ピペラジン２８．４ｇ（０．３３mol、５．５当量）をＤＭＳＯ５０mLに溶解し、次いで、３−フルオロニトロベンゼン６．４mL（６０mmol）を添加した。混合物を１００℃で６０時間加熱した。冷却後、反応媒体を水５３０mLに注いだ。得られた沈殿をろ過し、ろ液をＥｔ2Ｏで抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１）で精製し、期待していた化合物８．０４ｇを橙色の油状物の形態で得、これを室温で結晶化した（収率：６５％）。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
実施例２：２−ブロモエチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバメート
アルゴン雰囲気下に置いた５０mL二ッ口フラスコ内で、（Ｂｏｃ）2Ｏ １．５ｇ（７mmol、１．４当量）を、無水のＣＨ2Ｃｌ2５mLに溶解し、その後に、無水のＣＨ2Ｃｌ2５mLに溶解したＤＭＡＰ６１mg（０．５mol、１０％当量）を、続いて２−エトキシアニリン０．６５mL（５mmol）を滴下した。無水のＣＨ2Ｃｌ2５mLで希釈した２−ブロモエタノール０．５mL（７mmol、１．４当量）を添加する前に、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応を室温で３０分間放置し、次いでジクロロメタン還流下に約１５分間置いた。次いで、媒体を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、無色の油状物１．４３ｇを得た（収率：９９％）。
【０１０２】
【表２】
【０１０３】
実施例３：２−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジノ］エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバメート
実施例２の化合物０．４７ｇ（１．６２mmol）、ＤIＥＡ２．２８２μL（１．６２mmol、１当量）、実施例１の化合物０．４２ｇ（１．４６mmol、０．９当量）及びＤＭＦ５mL中の少量のＫI結晶を反応させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、８：２）による精製処理し、混合物を得て、それを再度カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９：１）により精製処理すると油状物を生じた。生成物は、橙色の油状物の塩酸塩として保管した。反応により、橙色の固体３８４mgを得た（収率：５８％）。
【０１０４】
【表３】
【０１０５】
元素分析：
【表４】
【０１０６】
実施例４：２−［４−（３−アミノフェニル）ピペラジノ］エチル−Ｎ−（２−エトキシフェニル）カルバメート
実施例３の化合物１．０８ｇ（２．６０mmol）をメタノール４０mLに溶解した。ラネーニッケルをスパテュラ１杯添加し、混合物を水素雰囲気下に置き、室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（移動相：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ８：２）で監視した。３０分後、反応媒体の色が消えた。次いで、混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテル中にとり、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出した。次いで、Ｋ2ＣＯ3を添加して、抽出した水相をアルカリ性のｐＨに調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、有機相を蒸発させた後、純粋な黄色の固体０．８ｇを得た（収率：８０％）。
【０１０７】
【表５】
【０１０８】
元素分析：
【表６】
【０１０９】
実施例５：２−アミノ−６−クロロピラジン
水１２０mL、２８％アンモニア水溶液２０．８mL（０．３１mol、４．６当量）及び２，６−ジクロロピラジン１０ｇ（０．０６７mol、１当量）を、オートクレーブ反応器に連続して添加した。オートクレーブを密閉し、混合物を１４０℃で３時間加熱し、次いで、室温で６０時間放置した。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、次いで、減圧乾燥させた。反応により、微粉末５．４ｇを得た（収率：６３％）。
【０１１０】
【表７】
ＨＰＬＣ：ｔ＝１．０７分
ＭＳ：１３０（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：１００％
【０１１１】
実施例６：１−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−エチル−ウレア
窒素雰囲気中０℃で、実施例５の化合物５．５ｇ（４２．５mmol、１当量）をテトラヒドロフラン４０mLに入れ、次いで、水素化ナトリウムの鉱油中６０％懸濁液１．７９ｇ（４６．７mmol、１．１当量）を少しずつ増やしながら添加した。混合物を攪拌し、水素の発生がなくなるまで、温度を３０℃に保持した。室温まで冷却した後、イソシアン酸エチル５．１mL（６３．８mmol、１．５当量）のテトラヒドロフラン１０mL溶液を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を水／酢酸エチル混合物に取り、１時間粉砕し、ろ過した。沈殿を酢酸エチルで洗浄した。反応により、褐色の固体７．９ｇを得た（収率：９３％）。
【０１１２】
【表８】
ＨＰＬＣ：ｔ＝１．４３分
ＭＳ：２０１（ＭＨ＋）ＨＰＬＣ純度：１００％
【０１１３】
実施例７：１−エチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−イル］−ウレア
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン６２４μL（５mmol、１当量）及び炭酸ナトリウム４２２mg（４mmol、０．８当量）を、実施例６の化合物１ｇ（５mmol、１当量）のｎ−ブタノール２５mL中の懸濁液に添加した。混合物を３６時間還流させ、フリットフィルターでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）にかけ、油状物０．３２ｇを得て、これは空気中で結晶化した。（収率：２２％）。
【０１１４】
【表９】
ＨＰＬＣ：ｔ＝０．９５分
ＭＳ：２９５（ＭＨ＋）
【０１１５】
実施例８：（２−エトキシ−フェニル）−カルバミン酸 ２−［６’−（３−エチル−ウレイド）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチルエステル
２−エトキシフェニルイソシアネート３１８μL（２．１mmol、２当量）を、実施例７の化合物３１０mg（１．０５mmol、１当量）のテトラヒドロフラン５mL溶液に添加した。混合物を１７時間還流させ、次いで、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2９５／ＭｅＯＨ５＋０．５％ＮＨ4ＯＨ）にかけ、白色の固体０．３１ｇを得た（収率：６５％）。
【０１１６】
【表１０】
ＨＰＬＣ：ｔ＝１．４０分
Ｍｓ：４５８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：１００％
【０１１７】
実施例９〜４６：実施例４から誘導されるアミド類
ヒドロキシアザベンゾトリアゾール溶液０．３３mL（１５３mM ＤＣＭ｛２５％ＤＭＦ｝、０．０５mmol）中のＰＳ−カルボジイミド（Argonaut、０．９６mmol／ｇ、７４mg、０．０７１mmol）の懸濁液に、実施例４の化合物の溶液０．５mL（６０mM ＤＣＭ｛２０％ ＤＭＦ｝、０．０３mmol）及びカルボン酸溶液０．５mL（６６mM ＤＣＭ｛２０％ ＤＭＦ｝、０．０３３mmol）を添加した。室温で２４時間後、反応混合物をＰＳ−トリスアミン樹脂（Argonaut、３．６５mmol／ｇ、６５mg、０．２４mmol）で一晩中処理した。ろ過した溶液を濃縮して乾固した後、化合物を得た。また、実施例２６の化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：５／９５／０．０５〜ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：８０／２０／０．０５の勾配）により精製した。保護されたＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＮＨＢｏｃ）カルボン酸（実施例４２〜４６）について、ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１：１）１mLを用いて室温で２時間加水分解し、カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した後、これらの化合物を得た。
【０１１８】
【表１１】
【０１１９】
実施例４７〜６７：実施例４から誘導されたウレア類
ＤＣＭ３mL中の、実施例４（０．４５ｇ、１．１７mmol）及びＴＥＡ（４８９μL、３．５１mmol）の混合物を、トリホスゲン（０．１２８ｇ、０．４３mmol）のＤＣＭ３．３mL溶液に０℃で滴下した。混合物を１時間放置して室温に戻し、次いで、上記混合物０．２をアミン溶液（６０mM、０．０６mmol）に添加した。反応混合物を室温で一晩中放置し、次いで、ＰＳ−イソシアネート（Argonaut、１．４４mmol／ｇ、０．１２mmol）０．１２５ｇを用いて一晩中処理し、カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した。
更に、いくつかの化合物を、シリカで、実施例４８、４９、５１及び５３については溶離液Ａ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ８０：２０）、そして実施例５４〜６１については溶離液Ｂ（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：１）を用いて精製し、あるいは実施例６２〜６７については逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：５／９５／０．０５〜ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：８０／２０／０．０５の勾配）により精製した。
【０１２０】
【表１２】
【０１２１】
実施例６８：３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール１０４ｇ（０．８０mol、５．５当量）をＤＭＳＯ１４０mLに溶解し、次いで、３−フルオロベンゾニトリル１５．８mL（０．１４６mol）を添加した。混合物を１００℃で９０時間加熱した。冷却後、反応混合物を水１．５Ｌに注ぎ、次いで、酢酸エチル３×２００mLで抽出した。プールした有機相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液２×１００mLで再度抽出した。酸性水相をプールしておき、４Ｎ水酸化ナトリウム１００mLで塩基性にし、次いで、飽和に達するまで炭酸カルシウムを添加した。混合物を酢酸エチル３×３００mLで抽出した。有機相をプールしておき、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した：期待していた化合物１８．６ｇを黄色の油状物として得て、これは室温で結晶化した。（収率：５５％）。
【０１２２】
【表１３】
【０１２３】
実施例６９：エチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾエート
硫酸７８．９mL（１．４５mol）を、０℃まで冷却した実施例６８の化合物１８．６ｇ（８０mmol）の９５％エタノール１８５mL溶液に非常にゆっくり添加した。混合物を６時間還流させ、次いで、室温で１４時間放置し、次いで還流下で更に６時間加熱した。０℃で、混合物をＮａ2ＣＯ3１５４ｇの水３００mL溶液にゆっくり注いだ。次いで、水酸化ナトリウムのペレットを添加し、ｐＨ＝１２を得た。エタノールを減圧下室温で蒸発させ、次いで、媒質を酢酸エチル３×２００mLで抽出した。有機相をプールしておき、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した：期待していた化合物１５．８ｇを橙色油状物の形態で得た（収率：７１％）。
【０１２４】
【表１４】
【０１２５】
実施例７０：エチル ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート
２−エトキシフェニルイソシアネート９．２３mL（６２．３mmol）を、実施例６９の化合物１５．７ｇ（５６．５mmol）の乾燥アセトニトリル１５０mL溶液に添加した。混合物を１４時間還流させ、次いで、２−エトキシフェニルイソシアネート０．９mL（６．１mmol）を添加し、反応混合物を還流下で更に６時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、残渣をエチルエーテル５００mL中に取り、不溶性物質をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン８０／ＥｔＯＡｃ２０＋３％ＴＥＡ）にかけ、期待していた化合物２０．５ｇを無色油状物の形態で得た（収率：８２％）。
【０１２６】
【表１５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８４分／４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例７１：ナトリウム ３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾエート
１Ｎ 炭酸ナトリウム１１．３mL（１１．３mmol）を、実施例７０の化合物５．０ｇ（１１．３mmol）のエタノール３０mL溶液に添加した。混合物を攪拌しながら４０℃で６０時間加熱した。減圧下で蒸発させ乾燥させた後、期待していた化合物４．５ｇを白色固体の形態で得た（収率：９２％）。
【０１２８】
【表１６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．７４分／４１４（対応する酸のＭ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例７２〜１０２：実施例７１のアミド誘導体類
ＰＳ−カルボジイミド（Argonaut、０．８１mmol／ｇ、７４mg、０．０６０mmol）のヒドロキシアザベンゾトリアゾール溶液０．３３mL（１５３mM ＤＣＭ｛２５％ＤＭＦ｝、０．０５mmol）の懸濁液に、実施例７１の化合物の溶液０．５mL（６６mM ＤＣＭ｛５０％ＤＭＦ｝、０．０３３mmol）及びアミン溶液０．５mL（６０mM ＤＣＭ｛２０％ＤＭＦ｝、０．０３０mmol）に添加した。室温で１６時間後、反応混合物をＰＳ−トリスアミン樹脂（Argonaut、３．６５mmol／ｇ、６５mg、０．２４mmol）で一晩中処理した。反応混合物をろ過し、２×０．５mLで洗浄し、減圧濃縮し、ＤＣＭ０．５mL中に取り、次いで、ＰＳ−イソシアネート樹脂（Argonaut、１．４４mmol／ｇ、６３mg、０．０９０mmol）で一晩中処理した。ろ過した溶液を濃縮し、乾固した後、化合物を得た。
【０１３０】
実施例７２については、使用したアミンはＮ−ｔブチルオキシカルボニル−エチレンジアミンであり、得られた化合物をＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１：１）１mLで、室温で２時間加水分解した。カチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した。実施例１０１及び１０２の化合物もカチオン交換樹脂（ＳＣＸ）で精製した。
【０１３１】
【表１７】
【０１３２】
実施例１０３：メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン
２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン２ｇ（１５．６mmol）の新しく蒸留したＴＨＦ２０mL溶液に、窒素雰囲気中０℃で、トリエチルアミン２．６０mL（１８．７mmol）を添加し、続いてクロロギ酸エチル１．７９mL（１８．７mmol）を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発乾固した後、残渣を酢酸エチル／飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液の混合物中に取った。水相を酢酸エチルで２回以上抽出し、次いでプールしておいた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。反応により、無色の油状物３．１ｇを得た。
粗生成物を新しく蒸留したＴＨＦ７０mLに取った。水素化アルミニウムリチウム１．１７ｇ（３０．８mmol）の懸濁液を、窒素下で、０℃に冷却したこの溶液に滴下した。混合物を１６時間還流させ、水１．１７mL、４Ｎ水酸化ナトリウム１．１７mL、次いで水１．１７mLを続けて添加して反応を止めた。ろ過し、沈殿をエーテルで洗浄した後、ろ液を蒸発乾固し、残渣を減圧蒸留した（８０℃、５mbar）。反応により、無色の油状物１．１５ｇを得た（収率：５２％）。
【０１３３】
【表１８】
【０１３４】
実施例１０４〜１０６：実施例７１のアミド誘導体類
トリエチルアミン０．１２８mL（０．９２mmol）、アミン０．９２mmol、ヒドロキシベンゾトリアゾール１２４mg（０．９２mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７６mg（０．９２mmol）を、実施例７１の化合物４００mg（０．９２mmol）のジクロロメタン８mL溶液に続けて添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液１０mLで希釈した。水相をジクロロメタンで２回以上抽出し、次いで、プールしておいた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ＋３％トリエチルアミン）にかけた。
【０１３５】
実施例１０４：２−（４−｛３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−カルバメート
反応により、黄色の油状物０．２１０ｇを得た（収率：４２％）。
【０１３６】
【表１９】
ＨＰＬＣ：ｔ＝８．３１分
ＭＳ：５３８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：９８％
【０１３７】
実施例１０５：２−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−カルバメート
反応により、無色の油状物０．１５０ｇを得た（収率：３２％）。
【０１３８】
【表２０】
ＨＰＬＣ：ｔ＝８．１９分
ＭＳ：４９８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：９８％
【０１３９】
（実施例１０６：２−（４−｛３−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−カルバメート）
反応により、無色の油状物０．１８０ｇを得た（収率：３８％）。
【０１４０】
【表２１】
ＨＰＬＣ：ｔ＝９．００分
ＭＳ：５２６（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ純度：９９％
【０１４１】
実施例１０７：２−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
２−（ピペラジン−１−イル）エタノール１５３mL（１．１７０mol、５．５当量）を、ＤＭＳＯ１００mLに溶解し、次いで、３−フルオロ−ニトロベンゼン２２．６mL（０．２１４mol）のＤＭＳＯ １０５mL溶液を添加した。混合物を１００℃で３０時間加熱した。室温まで冷却後、反応媒体を水２Ｌに注ぎ、沈殿をろ過した。減圧下で乾燥させた後、期待していた化合物４１．８ｇを黄色固体の形態で得た（収率：７８％）。
【０１４２】
【表２２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝０．９０分／２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例１０８：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
トリエチルアミン７．０５mL（５０．７mmol、３当量）及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシラン７．６４ｇ（５０．７mmol、３当量）を、実施例１０７の化合物４．２５ｇ（１６．９mmol）のアセトニトリル１５０mLの懸濁液に連続して添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、２時間還流した。減圧下で蒸発させた後、残渣をジクロロメタン／飽和炭酸ナトリウム水溶液の混合物に取った。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０）にかけ、期待していた化合物５．０３ｇを黄色油状物の形態で得た（収率：８１％）。
【０１４４】
【表２３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝２．１０分／３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例１０９：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン
メタノール１００mLに溶解した実施例１０８の化合物５．０３ｇ（１３．８mmol）を、パラジウム炭（１０％）５００mgの存在下で、水素雰囲気下（Ｐ＝１atm）で２時間激しく攪拌した。触媒をろ過し、残渣を減圧濃縮して、期待していた化合物４．３７ｇを無色油状物の形態で得た（収率：９４％）。
【０１４６】
【表２４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８３分／３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例１１０：Ｎ−（３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−３−ジエチルアミノ−プロピオンアミド
実施例１０９の化合物４．３７ｇ（１３．０mmol）のジクロロメタン１３０mL溶液に、トリエチルアミン７．５９mL（５４．６mmol、４．２当量）、３−（Ｎ−ジエチル）アミノプロピオン酸塩酸塩２．３６ｇ（１３．０mmol、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．９３ｇ（１４．３mmol、１．１当量）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）４．５９ｇ（１４．３mmol、１．１当量）を続けて添加した。混合物を室温で７２時間攪拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mLで希釈した。有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で２回以上抽出し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン９６／ＭｅＯＨ４＋０．４％ＮＨ4ＯＨ、次いでジクロロメタン９０／ＭｅＯＨ１０＋１％ＮＨ4ＯＨ）にかけて、期待していた化合物２．８７ｇを無色油状物の形態で得た（収率：４７％）。
【０１４８】
【表２５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８５分／４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例１１１：３−ジエチルアミノ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド１．５６ｇ（５．０mmol、２当量）を、実施例１１０の化合物１．１５ｇ（２．５mmol）のテトラヒドロフラン１０mL溶液に添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン２０mL及び水２０mLに取った。水相をジクロロメタン２０mLで２回以上抽出した。有機相をプールしておき、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン９５／ＭｅＯＨ５＋０．５％ＮＨ4ＯＨ）にかけ、期待していた化合物６６０mgを無色油状物の形態で得た（収率：７６％）。
【０１５０】
【表２６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝０．２９分／３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例１１２〜１１９：実施例１１１のフェニルカルバメート誘導体類
実施例１１１の化合物の溶液０．８mL（０．１８８Ｍ ＣＨ3ＣＮ、０．１５mmol）を、置換フェニルイソシアネートの溶液０．５mL（０．３Ｍ ＣＨ3ＣＮ、０．１５mmol）に添加した。反応混合物をオービタルシェーカー（orbital shaker）中で攪拌し、７２℃（外部温度）に２０時間保持した。室温に戻した後、置換フェニルイソシアネート溶液０．２５mL（０．３Ｍ ＣＨ3ＣＮ、０．０７５mmol）を添加し、反応混合物を同じ条件下、７２℃で２０時間攪拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣をＤＭＳＯ２mLに取り、分取ＨＰＬＣ（勾配：１５分間で１０％Ｂ→１００％Ｂ）により精製した。減圧下で蒸発させた後、予想生成物をＥｔＯＡｃ２mL及び飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液２mLの混合液中に取った。有機相を蒸発乾固した後、期待していた化合物を得た。
化合物をＨＰＬＣ／ＭＳにより分析した。
【０１５２】
【表２７】
【０１５３】
生物学的結果：
本発明の化合物を、ヒトのアイソフォームであるｈ５−ＨＴ4eを安定して発現するラットのグリア細胞中に、放射能標識されたリガンド［3Ｈ］−ＧＲ１１３８０８を転置することにより決定される、親和定数Ｋｉを測定することで評価した。
密集したグリア細胞をＰＢＳで２回洗浄し、３００Ｇで５分間遠心分離した。直ちにペレットを使用し、細胞をＨＥＰＥＳ（５０mM、ｐＨ７．４、４℃）１０容に懸濁させ、次いで、テフロン（登録商標）ホモジナイザーで均一化し、４０，０００Ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを再度ＨＥＰＥＳ１５容に懸濁させた。結合転置の実験は、アイソフォームｈ５−ＨＴ4eについては０．２ｎＭの濃度の、又はＣＯＳ細胞中で発現されるその他のアイソフォームについては放射性リガンドＫｄの半分に等しい濃度の、放射能標識されたリガンド［3Ｈ］−ＧＲ１１３８０８ ２０μLと、７種の異なる濃度の競リガンド２０μLと、膜標本５０μL（Bradford法により決定したタンパク質１００〜２００μg）とを含有する５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液５００mL中で行なった。結合は、２５℃で３０分間行ない、０．１％ＰＥＩ中で予めインキュベートしたWhatman ＧＦ／Ｂフィルターでの急速減圧ろ過（Brandel Harvester）により反応を停止し、非特異的結合を減らした。膜結合放射能は、フィルターに保持され、これを裁断し、冷緩衝液（５０mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄し、シンチレーション液４mL中で一晩中インキュベートした。放射能は、液体シンチレーション計数器（Beckmann LS 6500C）中で測定した。結合データは、コンピューター支援線形回帰（Graph Prism Program、Graph Pad Software.Inc., San Diego, CA）により得た。
例として、下表の結果を示す：
【０１５４】
【表２８】
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】本発明の化合物の合成経路１。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ５は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【図２】本発明の化合物の合成経路２。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１及びＲ３〜Ｒ５は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【図３】本発明の化合物の合成経路３。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ２及びＲ４〜Ｒ１３は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【図４】本発明の化合物の合成経路４。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１３は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【図５】本発明の化合物の合成経路５。Ａ、Ｙ、Ｇ、Ｊ及び基Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ１３は本明細書中で上に定義されるとおりである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中：
Ｒ1は、低級アルキル、アリール、ハロゲノアルキル又は低級アリールアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ａは、アリール又はヘテロ環基を表し、当該基は、Ｒ３以外の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ3は、以下の基：
【化２】
、ＮＲ6ＣＯＲ13、及び−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13の中から選択される基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は、同じか又は異なり、水素原子、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルキル−ＣＯＯＲ17基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は２つずつを使い、それらを支持する直鎖と一緒になって、更に、少なくとも１つの飽和又は不飽和の環、例えば、特に、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロ環を形成することができ、
基Ｒ10〜Ｒ12はまた、ＣＯＯＲ17基を表し、
Ｒ13は、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、アルコキシアルキル基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表すが、Ａがフェニルを表し、Ｒ2が水素原子を表し、Ｇ及びＪがＣＨ基を表し、Ｒ3がＮＲ6ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13（ここで、Ｒ6及び／又はＲ7は水素原子を表す）を表す場合は、Ｒ13はメチル基又はエチル基を表すことができないと解され、
ｎは１又は２であり、ｎ’は０又は１であり、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは０〜２の整数であり、ｒ、ｓ及びｔは同時に０ではなく、
Ｙは、２〜５個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、
Ｊは、Ｃ−Ｒ14基又は窒素原子を表し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ15基又は窒素原子を表し、
Ｒ6、Ｒ16及びＲ17は、同じか又は異なり、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、
あるいは、Ｇ又はＪが窒素原子ではない場合、基ＯＲ1とＲ14、及び／又は基Ｒ14とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ4は、それらが結合している芳香族環と一緒になって、飽和又は不飽和の環を形成することができ、前記の、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ及びアルキルカルボキシ基、並びに前記の環は、置換されているか又は置換されていない〕
で表される化合物及びその塩、光学異性体及び幾何学異性体、又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝１、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化３】
の中から選択される基を表し、
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ6が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基である、化合物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝０、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化４】
の中から選択される基を表し、
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基である、化合物。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化５】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｒは０、１又は２（特に１又は２）を表す、化合物。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化６】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは０〜２（特に０又は１）の整数である、化合物。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化７】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは１又は２を表す、化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、−ＮＲ6−ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13基を表し、Ｒ13は、シクロアルキル基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボキシ基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表す、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、−ＣＯＮＲ7Ｒ13基を表し、Ｒ13は、シクロアルキル基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボキシ基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、アルコキシアルキル基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表す、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
Ａが、置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｙが、２又は３個の炭素を含有するアルキレン鎖である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
実施例９〜４６の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１３】
実施例４７〜６７の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１４】
実施例７２〜１０２及び１０４〜１０６の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１５】
実施例１１２〜１１９の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１６】
２−（４−｛３−［３−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−｛４−［３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−［４−（３−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル］−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１７】
３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチル、３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ナトリウム又はそれらの付加塩の１つである、請求項１に記載の生成物を製造するために有用な中間体生成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ含む、医薬組成物。
【請求項１９】
５−ＨＴ４受容体が関与する疾患の治療又は予防のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
胃腸障害、中枢神経系障害、心臓疾患、泌尿器の疾病、痛みあるいは偏頭痛を治療又は予防するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ヒト又は動物の身体における治療又は予防の方法を実施するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
胃腸障害、中枢神経系障害、心臓疾病、泌尿器の疾病、痛みあるいは偏頭痛を治療的又は予防的に処置するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
式（II）で表される生成物と、式（III）：
【化８】
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲンの存在下で反応させて、得られる生成物を回収することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項２４】
式（IV）で表される生成物と、式（III）：
【化９】
〔式中、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項２５】
式（Ｖ）で表される生成物と、式（IV）又は（VII）：
【化１０】
〔式中、基Ｒ１〜Ｒ１３、Ｒ１６、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎ、ｍ、ｐ、ｑは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲンの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項２６】
式（Ｖ）で表される生成物と、式（VIII）又は（IX）：
【化１１】
〔式中、基Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１３、Ｒ１６、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎ、ｒ、ｓ及びｔは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、古典的なカップリング剤、好ましくは、固体担体上のＤＣＣ又はＥＤＣIの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項２７】
式（Ｘ）で表される化合物と、式（VI）又は（VII）：
【化１２】
〔式中、基Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７〜Ｒ１３、Ｒ１６、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎ、ｍ、ｐ及びｑは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、古典的なカップリング剤、好ましくは、固体担体上のＤＣＣ又はＥＤＣIの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中：
Ｒ1は、低級アルキル、アリール、ハロゲノアルキル又は低級アリールアルキル基を表し、
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ａは、アリール又はヘテロ環基を表し、当該基は、Ｒ３以外の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ3は、以下の基：
【化２】
、ＮＲ6ＣＯＲ13、及び−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13の中から選択される基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は、同じか又は異なり、水素原子、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ環基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルキル−ＣＯＯＲ17基を表し、
基Ｒ7〜Ｒ12は２つずつを使い、それらを支持する直鎖と一緒になって、更に、少なくとも１つの飽和又は不飽和の環、例えば、特に、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロ環を形成することができ、
基Ｒ10〜Ｒ12はまた、ＣＯＯＲ17基を表し、
Ｒ13は、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、アルコキシアルキル基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表すが、Ａがフェニルを表し、Ｒ2が水素原子を表し、Ｇ及びＪがＣＨ基を表し、Ｒ3がＮＲ6ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13（ここで、Ｒ6及び／又はＲ7は水素原子を表す）を表す場合は、Ｒ13はメチル基又はエチル基を表すことができないと解され、
ｎは１又は２であり、ｎ’は０又は１であり、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは０〜２の整数であり、ｒ、ｓ及びｔは同時に０ではなく、
Ｙは、２〜５個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、
Ｊは、Ｃ−Ｒ14基又は窒素原子を表し、
Ｇは、Ｃ−Ｒ15基又は窒素原子を表し、
Ｒ6、Ｒ16及びＲ17は、同じか又は異なり、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、
あるいは、Ｇ又はＪが窒素原子ではない場合、基ＯＲ1とＲ14、及び／又は基Ｒ14とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ5、及び／又は基Ｒ15とＲ4は、それらが結合している芳香族環と一緒になって、飽和又は不飽和の環を形成することができ、前記の、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ及びアルキルカルボキシ基、並びに前記の環は、置換されているか又は置換されていない〕
で表される化合物及びその塩、光学異性体及び幾何学異性体、又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝１、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化３】
の中から選択される基を表し、
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ6が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基である、化合物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
ｎ’＝０、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化４】
の中から選択される基を表し、
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基である、化合物。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化５】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｒは０、１又は２（特に１又は２）を表す、化合物。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化６】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは０〜２（特に０又は１）の整数である、化合物。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物であって、該式中：
Ａが、フェニル、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンを表し、かつ／あるいは
ｎ＝１、かつ／あるいは
Ｙが、２又は３個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキレン鎖であり、かつ／あるいは
Ｒ2が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ4が水素原子であり、かつ／あるいは
Ｒ5が水素原子であり、かつ／あるいは
ＧがＣＨ基であり、かつ／あるいは
ＪがＣＨ基であり、かつ／あるいは
Ｒ3が以下の基：
【化７】
の中から選択される基を表し、
ここで、Ｒ7は、水素原子又は低級アルキル基（特にメチル）であり、ｍは１又は２を表す、化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、−ＮＲ6−ＣＯＲ13又は−（ＮＲ6）n'−ＣＯＮＲ7Ｒ13基を表し、Ｒ13は、シクロアルキル基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボキシ基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表す、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、−ＣＯＮＲ7Ｒ13基を表し、Ｒ13は、シクロアルキル基、ヘテロ環、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボキシ基、シクロアルキルカルボキシ基、アルキル−ＣＯＯＲ17基、アルコキシアルキル基、イミダゾピリジニルアルキル基、トリフルオロアルキル基又はヘテロアリールチオアルキル基を表す、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
Ａが、置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｙが、２又は３個の炭素を含有するアルキレン鎖である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
実施例９〜４６の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１３】
実施例４７〜６７の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１４】
実施例７２〜１０２及び１０４〜１０６の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１５】
実施例１１２〜１１９の化合物及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１６】
２−（４−｛３−［３−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ウレイド］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−｛４−［３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−［４−（３−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル］−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、
２−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エチル−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）カルバメート、及びそれらの塩からなる群において選択される化合物。
【請求項１７】
３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチル、３−｛４−［２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸ナトリウム又はそれらの付加塩の１つである、請求項１に記載の生成物を製造するために有用な中間体生成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ含む、医薬組成物。
【請求項１９】
５−ＨＴ４受容体が関与する疾患の治療又は予防のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
胃腸障害、中枢神経系障害、心臓疾患、泌尿器の疾病、痛みあるいは偏頭痛を治療又は予防するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ヒト又は動物の身体における治療又は予防の方法を実施するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
胃腸障害、中枢神経系障害、心臓疾病、泌尿器の疾病、痛みあるいは偏頭痛を治療的又は予防的に処置するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
式（II）で表される生成物と、式（III）：
【化８】
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲンの存在下で反応させて、得られる生成物を回収することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項２４】
式（IV）で表される生成物と、式（III）：
【化９】
〔式中、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項２５】
式（Ｖ）で表される生成物と、式（IV）又は（VII）：
【化１０】
〔式中、基Ｒ１〜Ｒ１３、Ｒ１６、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎ、ｍ、ｐ、ｑは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、カルボニル供与試薬、好ましくはトリホスゲンの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項２６】
式（Ｖ）で表される生成物と、式（VIII）又は（IX）：
【化１１】
〔式中、基Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１３、Ｒ１６、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎ、ｒ、ｓ及びｔは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、古典的なカップリング剤、好ましくは、固体担体上のＤＣＣ又はＥＤＣIの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項２７】
式（Ｘ）で表される化合物と、式（VI）又は（VII）：
【化１２】
〔式中、基Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７〜Ｒ１３、Ｒ１６、Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｇ及びｎ、ｍ、ｐ及びｑは請求項１に定義されたとおりである〕
で表される生成物とを、古典的なカップリング剤、好ましくは、固体担体上のＤＣＣ又はＥＤＣIの存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００６−５０４６７５（Ｐ２００６−５０４６７５Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３０３０７（Ｐ２００４−５３０３０７）
【出願日】平成１５年８月２２日（２００３．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００３／００２５６４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１８４３６
【国際公開日】平成１６年３月４日（２００４．３．４）
【出願人】（５００１２９７８６）
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＲＥＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２２日（２００３．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００３／００２５６４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１８４３６
【国際公開日】平成１６年３月４日（２００４．３．４）
【出願人】（５００１２９７８６）
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＲＥＰ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]