アリールスルホンアミドをベースとするマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、かかる化合物はＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３の阻害剤であり、かくしてＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の治療に用いることができる。従って、式（Ｉ）の化合物はＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置に用いることができる。最後に、本発明は医薬組成物もまた提供するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルより選択され、各々は、１）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル−、アルコキシカルボニル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−（その各々は、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールオキシより選択される１ないし２個の置換基により置換されていてもよい）；または２）ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシもしくはＨＣ（Ｏ）−からなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキル、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その各々はさらに（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｘは水素、アミン、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−から選択され、ここでＲ４およびＲ５は上記と同意義である］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、その光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−１４）員ヘテロアリールまたは（４−１４）員ヘテロシクロアルキルから選択され、その各々が、ＨＣ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリールまたは（４−９）員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１２）アリールであり、その各々はさらに（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）ジアルキルアミノまたは（４−９）員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１ないし２個の置換基により置換されていてもよい）からなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｘが水素、アミン、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ５−Ｏ−から選択され、ここでＲ４およびＲ５が上記と同意義である、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、その光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中
Ｒ’１は水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルより選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはＨＣ（Ｏ）−より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｘは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−より選択され、ここでＲ４およびＲ５は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項４】
Ｒ’１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ＨＣ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリール、（４−９）員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１２）アリールから選択され、該（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−９）員ヘテロアリールおよび（４−９）員ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルおよびＨＣ（Ｏ）−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が水素であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシである、請求項３記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中
Ｒ’１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、アルキル−アルコキシ−、アルコキシ−、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−アルキル−、ジアルキルアミノ−アルコキシ−およびジアルキルアミノ−アルキル−から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｘは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−より選択され、ここでＲ４およびＲ５は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく；
ＹはＣまたはＮである］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項６】
Ｒ’１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−９）員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、その各々が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が水素であり；
Ｘが水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、請求項５記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項７】
Ｒ’１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはピリジンであり、該ピリジンが、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｘがハロゲンであり；ＹがＣまたはＮである、請求項５記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項８】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３の活性を阻害する方法であって、治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
障害または疾患が、アルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリクスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、血液疾患から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物、および１または複数の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物、および
１）アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エムブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；キッセイ ＫＲＨ−９４、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ ＬＲ−Ｂ／０５７、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ ＬＲ−Ｂ／０８１、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ ＬＲ Ｂ／０８７、Ｓｅａｒｌｅ ＳＣ−５２４５８、三共ＣＳ−８６６、武田ＴＡＫ−５３６、Ｕｒｉａｃｈ ＵＲ−７２４７、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ３９、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６３１７０、ＣＩ−９９６、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＧＡ−００５６、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−９２９、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＮ−６５０２１、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＫＲ１−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＰＤ−１２３１７７、ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＬ−９１．０１０２、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２６９−６、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５およびＺＤ−８７３１からなる群から選択される、それ自体がすべて公知である、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、またはすべてのそれらの生理学的に適合性のある塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステル；２）非選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばトラゾリンまたはフェノキシベンザミン；３）選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシンまたはウラピジル；ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばアセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、メピンドロール、メチプラノール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；４）アルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の混合アンタゴニスト、例えばカルベジロールまたはラベタロール；自律神経節遮断薬、例えばレセルピンまたはグアネチジン；５）アルファ２−アドレナリン受容体アゴニスト（中枢作用アルファ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む）、例えばクロニジン、グアンファシン、グアナベンズメチルドパおよびモキソニジン；６）レニン阻害剤、例えばアリスキレン；７）ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリルまたはトランドラプリル；８）混合または選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタックスセンタン、テゾセンタン、ＢＭＳ−１９３８８４またはＪ−１０４１３２；直接血管拡張薬、例えばジアゾキサイド、ジヒドララジン、ヒドララジンまたはミノキシジル；９）混合ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤、例えばオマパトリラト；ＥＣＥ阻害剤、例えばＦＲ−９０１５３３；ＰＤ−０６９１８５；ＣＧＳ−２６３０３；ＣＧＳ−３４０４３；ＣＧＳ−３５０６６；ＣＧＳ−３００８４；ＣＧＳ−３５０６６；ＳＭ−１９７１２；Ｒｏ０６７７４４７；１０）選択的ＮＥＰ阻害剤；１１）バソプレシンアンタゴニスト；１２）アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレレノン；１３）アルドステロン阻害剤；１４）アンジオテンシンワクチン；１５）ウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；および１６）抗炎症剤および抗リウマチ剤から選択される１または複数の治療上活性な薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物、および
アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化工程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性抗代謝物質；プラチン化合物；蛋白または脂質キナーゼ活性を標的とし／軽減させる化合物、およびさらなる抗血管新生化合物；蛋白または脂質ホスファターゼの活性を標的、軽減または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホナート；生物学的反応修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の治療に用いられる化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的、軽減または阻害する化合物；１７−ＡＡＧ（１７−アルキルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミン−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Conforma Therapeutics製）などのＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（TEMODAL（登録商標））；キネシンスピンドル蛋白阻害剤、例えばＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（GlaxoSmithKline製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（CombinatoRX製）；ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ１４２８８６（Array PioPharma製）、ＡＺＤ６２４４（AstraZeneca製）、ＰＤ１８１４６１（Pfizer製）およびロイコボリンより選択される１または複数の治療上活性な薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として用いるための請求項１または３または５記載の化合物。
【請求項１５】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置用の医薬組成物を製造するための請求項１または３または５記載の化合物の使用。
【請求項１６】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置用の医薬を製造するための請求項１１または１２または１３記載の医薬組成物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルより選択され、各々は、１）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル−、アルコキシカルボニル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−（その各々は、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールオキシより選択される１ないし２個の置換基により置換されていてもよい）；または２）ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシもしくはＨＣ（Ｏ）−からなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキル、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その各々はさらに（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｘは水素、アミン、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−から選択され、ここでＲ４およびＲ５は上記と同意義である］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、その光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−１４）員ヘテロアリールまたは（４−１４）員ヘテロシクロアルキルから選択され、その各々が、ＨＣ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリールまたは（４−９）員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１２）アリールであり、その各々はさらに（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）ジアルキルアミノまたは（４−９）員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１ないし２個の置換基により置換されていてもよい）からなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｘが水素、アミン、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ５−Ｏ−から選択され、ここでＲ４およびＲ５が上記と同意義である、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、その光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中
Ｒ’１は水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルより選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはＨＣ（Ｏ）−より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｘは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−より選択され、ここでＲ４およびＲ５は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項４】
Ｒ’１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ＨＣ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロアリール、（４−９）員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１２）アリールから選択され、該（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−９）員ヘテロアリールおよび（４−９）員ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニルおよびＨＣ（Ｏ）−から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が水素であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシである、請求項３記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中
Ｒ’１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、（Ｒ７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキル−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、アルキル−アルコキシ−、アルコキシ−、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−アルキル−、ジアルキルアミノ−アルコキシ−およびジアルキルアミノ−アルキル−から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｘは水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−、アルキルまたはＲ４−Ｏ−より選択され、ここでＲ４およびＲ５は、独立して、アルキルまたはアリールであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく；
ＹはＣまたはＮである］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項６】
Ｒ’１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（５−９）員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、その各々が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３が水素であり；
Ｘが水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、請求項５記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項７】
Ｒ’１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはピリジンであり、該ピリジンが、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（５−９）員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｘがハロゲンであり；ＹがＣまたはＮである、請求項５記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項８】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３の活性を阻害する方法であって、治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
障害または疾患が、アルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリクスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、血液疾患から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物、および１または複数の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物、および
１）アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エムブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；キッセイ ＫＲＨ−９４、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ ＬＲ−Ｂ／０５７、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ ＬＲ−Ｂ／０８１、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ ＬＲ Ｂ／０８７、Ｓｅａｒｌｅ ＳＣ−５２４５８、三共ＣＳ−８６６、武田ＴＡＫ−５３６、Ｕｒｉａｃｈ ＵＲ−７２４７、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ３９、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６３１７０、ＣＩ−９９６、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＧＡ−００５６、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−９２９、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＮ−６５０２１、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＫＲ１−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＰＤ−１２３１７７、ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＬ−９１．０１０２、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２６９−６、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５およびＺＤ−８７３１からなる群から選択される、それ自体がすべて公知である、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、またはすべてのそれらの生理学的に適合性のある塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステル；２）非選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばトラゾリンまたはフェノキシベンザミン；３）選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシンまたはウラピジル；ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばアセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、メピンドロール、メチプラノール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；４）アルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の混合アンタゴニスト、例えばカルベジロールまたはラベタロール；自律神経節遮断薬、例えばレセルピンまたはグアネチジン；５）アルファ２−アドレナリン受容体アゴニスト（中枢作用アルファ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む）、例えばクロニジン、グアンファシン、グアナベンズメチルドパおよびモキソニジン；６）レニン阻害剤、例えばアリスキレン；７）ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリルまたはトランドラプリル；８）混合または選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタックスセンタン、テゾセンタン、ＢＭＳ−１９３８８４またはＪ−１０４１３２；直接血管拡張薬、例えばジアゾキサイド、ジヒドララジン、ヒドララジンまたはミノキシジル；９）混合ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤、例えばオマパトリラト；ＥＣＥ阻害剤、例えばＦＲ−９０１５３３；ＰＤ−０６９１８５；ＣＧＳ−２６３０３；ＣＧＳ−３４０４３；ＣＧＳ−３５０６６；ＣＧＳ−３００８４；ＣＧＳ−３５０６６；ＳＭ−１９７１２；Ｒｏ０６７７４４７；１０）選択的ＮＥＰ阻害剤；１１）バソプレシンアンタゴニスト；１２）アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレレノン；１３）アルドステロン阻害剤；１４）アンジオテンシンワクチン；１５）ウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；および１６）抗炎症剤および抗リウマチ剤から選択される１または複数の治療上活性な薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１または３または５に記載の化合物、および
アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化工程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性抗代謝物質；プラチン化合物；蛋白または脂質キナーゼ活性を標的とし／軽減させる化合物、およびさらなる抗血管新生化合物；蛋白または脂質ホスファターゼの活性を標的、軽減または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホナート；生物学的反応修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の治療に用いられる化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的、軽減または阻害する化合物；１７−ＡＡＧ（１７−アルキルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミン−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Conforma Therapeutics製）などのＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（TEMODAL（登録商標））；キネシンスピンドル蛋白阻害剤、例えばＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（GlaxoSmithKline製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（CombinatoRX製）；ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ１４２８８６（Array PioPharma製）、ＡＺＤ６２４４（AstraZeneca製）、ＰＤ１８１４６１（Pfizer製）およびロイコボリンより選択される１または複数の治療上活性な薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として用いるための請求項１または３または５記載の化合物。
【請求項１５】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置用の医薬組成物を製造するための請求項１または３または５記載の化合物の使用。
【請求項１６】
対象におけるＭＭＰ−２、および／またはＭＭＰ−８、および／またはＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２、および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置用の医薬を製造するための請求項１１または１２または１３記載の医薬組成物の使用。
【公表番号】特表２０１１−５１７４４６（Ｐ２０１１−５１７４４６Ａ）
【公表日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０１１９１（Ｐ２０１１−５０１１９１）
【出願日】平成２１年３月２３日（２００９．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３３９０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１８２９２
【国際公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２３日（２００９．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３３９０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１８２９２
【国際公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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