アリールスルホンアミドベンジル系化合物
脂質障害、代謝異常および細胞増殖性疾患の治療または予防に有用である化合物、医薬組成物および方法を提供する。詳細には、本発明は、コレステロール代謝に関与する蛋白質の発現および／または機能を修飾する化合物を提供する。本主題化合物は、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および低リポ蛋白血症の治療に特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
コレステロールは、肝臓における胆汁酸の合成、細胞膜の製造および修復、ならびにステロイドホルモンの合成に用いられる。外在性、内在性、両方のコレステロール源が存在する。平均的な米国人は、毎日約４５０ｍｇのコレステロールを消費し、肝臓および他の組織においてさらに５００から１，０００ｍｇ生産する。もう１つの供給源は、毎日、腸に分泌される５００から１，０００ｍｇの胆汁コレステロールであり、約５０パーセントが、再吸収される（腸肝循環）。動脈壁におけるコレステロールの過剰蓄積は、プラークの形成を特徴とするアテローム性動脈硬化症を生じさせる。プラークは、血流を抑制し、血餅の形成を促進し、最終的には心臓発作、卒中および跛行を引き起こすこともある。アテローム性動脈硬化症およびコレステロール代謝に関連した他の疾病の治療薬の開発は、関与する生化学的経路のより完全な理解の達成に焦点が当てられてきた。最も最近では、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）が、コレステロールの恒常性における重要な成分として同定された。
【０００２】
ＬＸＲは、最初、リガンドおよび機能が不明である核受容体超科のオーファンメンバーとして同定された。２つのＬＸＲ蛋白質（αおよびβ）が、哺乳動物に存在することが知られている。ＬＸＲαの発現は、制限的であり、最高レベルは肝臓において見出され、より低いレベルが腎臓、腸、脾臓および副腎において見出される（Ｗｉｌｌｙら（１９９５）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．９（９）：１０３３−１０４５参照）。ＬＸＲβは、どちらかと言えば偏在性であり、試験するほぼすべての組織において見出される。ＬＸＲに関する最近の研究は、これらが、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールおよび２４，２５（Ｓ）−エポキシコレステロールを含む、コレステロールの一定の天然の酸化型誘導体によって活性化されることを示している（Ｌｅｈｍａｎｎら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（６）：３１３７−３１４０参照）。ＬＸＲおよびこれらのオキシステロールリガンドの発現パターンが、これらの受容体がコレステロール代謝において一定の役割を果たす最初のヒントを与えた（Ｊａｎｏｗｓｋｉら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８３：７１９−７３１参照）。
【０００３】
上述のように、哺乳動物におけるコレステロール代謝は、ステロイドホルモンまたは胆汁酸への変換によって起こる。コレステロールの恒常性におけるＬＸＲの役割は、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ）が速度制限的に動作する胆汁酸合成経路を伴うと、先ず、仮定された。この提案に対する支持は、追加実験により、オキシステロールおよびレチノイド依存的にＲＸＲ／ＬＸＲヘテロダイマーによって活性化され得る機能的ＬＸＲ応答要素をＣＹＰ７Ａプロモータが含有すると判明したとき、得られた。コレステロール代謝における転写制御点としてのＬＸＲ機能の確認は、ノックアウトマウス、特に、オキシステロール受容体ＬＸＲαを欠失しているノックアウトマウスを用いてなされた（Ｐｅｅｔら（１９９８）Ｃｅｌｌ ９３：６９３−７０４参照）。
【０００４】
受容体ＬＸＲαを欠失しているマウス（例えば、ノックアウトまたは（−／−）マウス）は、餌のコレステロールの増加に正常に反応する能力を喪失しており、新たに合成される過剰なコレステロールを一切許容することができなかった。ＬＸＲα（−／−）マウスは、追加のコレステロールを含有する餌を与えたとき、ＣＹＰ７Ａをコードする遺伝子の転写を誘導しなかった。この結果、ＬＸＲα（−／−）マウスの肝臓において大量のコレステロール蓄積および肝機能障害が生じた。これらの結果は、コレステロール恒常性の本質的調節成分としてのＬＸＲαの役割をさらに確立した。ＬＸＲαは、脂肪酸合成にも関与すると考えられている。従って、ＬＸＲαの調節（例えば、ＬＸＲα作動薬または拮抗薬の使用）によって、肥満および糖尿病を含む様々な脂質障害の治療をもたらすことができよう。
【０００５】
コレステロール代謝および脂肪酸生合成の繊細なバランスに対するＬＸＲ、特にＬＸＲαの重要性にかんがみて、本発明者らは、コレステロール結石、アテローム性動脈硬化症、脂質蓄積症、肥満および糖尿病を含む、胆汁酸およびコレステロール代謝に関連した疾患の治療のための治療薬および診断薬として有用である、ＬＸＲの修飾物質を記載する。本明細書に記載する薬剤は、冠状動脈性心疾患などの血清高コレステロール血症に関連した疾病状態にも有用である。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の簡単な要約）
１つの側面において、本発明は、式：
【０００７】
【化６】
を有する化合物を提供し、
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択される。
【０００８】
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’を表し、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；およびＹは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００９】
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；ならびにＲ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する。場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成する。
【００１０】
下付き文字ｎは、０から３の整数であり、これは、式ＩおよびＩＩのフェニル環コア上の置換基の存在または不在を示す。各々のＲ４置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する。
【００１１】
式ＩおよびＩＩで提供した化合物に加え、これらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグも提供する。
【００１２】
さらにもう１つの側面において、本発明は、上の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する組成物を細胞に投与するか、細胞と接触させることによる、細胞におけるＬＸＲを修飾するための方法を提供する。
【００１３】
さらにもう１つの側面において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を含有する組成物をこうした治療が必要な被験者に投与することによる、ＬＸＲ反応性疾患の治療方法を提供する。これらの方法は、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白血症などの病状の治療に特に有用である。一定の実施態様において、本化合物は、追加の抗高コレステロール血症薬、例えば胆汁酸封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用で被験者に投与することができる。
【００１４】
本発明の化合物は、これらの効果を全身的に発揮することができ（本化合物は、血流への侵入により該当組織、例えば肝臓に浸透する）、または（例えば、血流への本化合物の侵入を必要とせずに、経口投与に従って腸上皮細胞のＬＸＲ機能を修飾することにより）局所的に発揮することができる。疾病状態によって、好ましい化合物が、良好に全身分散するものである場合もあろうし、好ましい化合物が、血流に浸透することなく腸管または皮膚に対して局所的に作用することができるものである場合もあろう。
【００１５】
本発明の一定の化合物は、抗増殖性であり、異常細胞増殖（例えば、癌）に関連した疾病を治療するための組成物に使用することができる。異常に高いレベルの細胞増殖に関連した他の疾病には、血管平滑筋細胞が関与する再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および糸球体細胞が関与する炎症性疾病状態、心筋細胞が関与する心筋梗塞、腎細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移植拒絶反応、一定の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感染症およびマラリアなどの感染症が挙げられる。感染因子および寄生因子これ自体（例えば、細菌類、トリパノソーマ類、真菌類など）も、主題組成物および化合物を使用することにより選択的に増殖が制御される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
定義
ここで用いる用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
【００１７】
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルキル」は、別様に示していない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は、１から８個の炭素原子を意味する）、完全に飽和されている、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ならびに例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体が挙げられる。
【００１８】
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルケニル」は、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は、３から８個の炭素原子を意味する）および１つまたはそれ以上の二重結合を有する、単不飽和であってもよいし、または多不飽和であってもよい、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）ならびにこれらの高級同族体および異性体が挙げられる。
【００１９】
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルキニル」は、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は、３から８個の炭素原子を意味する）および１つまたはそれ以上の三重結合を有する、単不飽和であってもよいし、または多不飽和であってもよい、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびにこれらの高級同族体および異性体が挙げられる。
【００２０】
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルキレン」は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルキルから誘導される二価の基を意味する。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１から２４個の炭素原子を有し、本発明ではこれらの基が１０個またはそれ以下の炭素原子を有することが、好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、８個またはそれ以下の炭素原子を一般に有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００２１】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、従来どおりの意味で用いており、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子によってこの分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。
【００２２】
これ自体、または別の用語との組合せで、用語「ヘテロアルキル」は、別様に示していない限り、指定数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子から成る、安定な直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味し、この場合の窒素原子および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数を含む）Ｏ、ＮおよびＳは、このヘテロアルキル基のいずれの内部位置で置換されていてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基がこの分子の残りの部分に結合している位置を含むこのヘテロアルキル基のいずれの位置で置換されいてもよい。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個以下のヘテロ原子が、連続していてもよい。
【００２３】
同様に、これ自体、または別の置換基の一部として、用語「ヘテロアルキレン」は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が、いずれかまたは両方の鎖末端を占有することもある（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらになお、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基については、この結合基の配向は、関係しない。
【００２４】
これら自体、または他の用語との組合せで、用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、別様に示していない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。従って、シクロアルキル基は、指定された数の炭素原子を有し（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は、３から８個の炭素原子を意味する）、および、１つまたは２つの二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、指定された数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子から成り、この場合の窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、ならびに窒素へテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。加えて、ヘテロシクロアルキルについては、複素環がこの分子の残りの部分と結合している位置をヘテロ原子が占有することもある。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２５】
これら自体、または別の置換基の一部として、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、別様に示していない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、１から（２ｍ’＋１）の範囲の数の、同じであってもよいし、異なっていてもよいハロゲン原子で置換されているアルキルを含むものとし、この場合、ｍ’は、このアルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。このように、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されているアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）の範囲のハロゲン原子数のハロゲン原子で置換されているアルキル（この場合、ｍ’は、このアルキル基中の炭素原子の総数である））を包含する。用語「過ハロアルキル」は、別様に述べていない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されているアルキルを意味し、この場合、ｍ’は、このアルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、用語「過ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。
【００２６】
用語「アシル」は、有機酸からこの酸のヒドロキシ部分の除去により誘導される基を指す。従って、アシルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含むものとする。
【００２７】
用語「アリール」は、別様に述べていない限り、単一の環であってもよいし、共に融合しているか、共有結合している複数の環（３個以下の環）であってもよい、多不飽和で一般には芳香族の炭化水素置換基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、この場合の窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、ならびに窒素へテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によってこの分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、−キノリルおよび８−キノリルが挙げられる。
【００２９】
簡略のために、用語「アリール」は、他の用語との組合せ（例えば、アリールオキシ、アリールチオオキシ、アリールアルキル）で用いられるとき、上で定義したようなアリール環とヘテロアリール環の両方を包含する。従って、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものとし、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子によって置換されているアルキル基のもの（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が含まれる。
【００３０】
上の各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」は、別様の示していない限り、示したラジカルの飽和形と不飽和形の両方を含むものとする。各タイプのラジカルについての好ましい置換基は、下で与える。
【００３１】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基）についての置換基は、０から３の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される様々な基であり得、０、１または２個の置換基を有する基が、特に好ましい。Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、各々独立して、水素；非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル；非置換アリール；１から３個のハロゲンで置換されているアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基；またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ”が、同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、この窒素原子と結合して、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。典型的に、アルキルまたはヘテロアルキル基は、０から３個の置換基を有するであろうが、２個またはそれ以下の置換基を有する基が、本発明では好ましい。さらに好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換であるか、一置換されているであろう。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換であろう。置換基について上で論じたことから、当業者には、用語「アルキル」がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むものとすることが理解されるであろう。
【００３２】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカルについての好ましい置換基は、ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択され、この場合、Ｒ’およびＲ”は、上で定義したとおりである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される。
【００３３】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基は、様々であり、０からこの芳香族環構造上の開原子価の総数までの範囲の数で、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、この場合、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。アリール基が、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレンであるとき、これは、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。この（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、本明細書において「シクロアルキル」について定義したのと同じ様に置換されていてもよい。典型的に、アリールまたはヘテロアリール基は、０から３個の置換基を有するであろうが、２個またはそれ以下の置換基を有する基が、本発明では好ましい。本発明の１つの実施態様において、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、一置換されているであろう。もう１つの実施態様において、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であろう。
【００３４】
アリールおよびヘテロアリール基についての好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、この場合、Ｒ’およびＲ”は、上で定義したとおりである。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００３５】
本明細書で用いる置換基−ＣＯ２Ｈは、
【００３６】
【化７】
などのような生体等配電子置換（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を含むことを理解しなければならない。Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６；ｐ．２０３参照。
【００３７】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ならびにｑは、０から２の整数である）の置換基で、場合により置換されていてもよい。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ならびにｒは、１から３の整数である）の置換基で、場合により置換されていてもよい。そうして形成された新しい環の単結合の１つは、場合により二重結合で置換されていてもよい。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、式−（ＣＨ２）Ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−、（式中、ｓおよびｔは、独立して、０から３の整数であり、ならびにＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で、場合により置換されていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３８】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物上にある特定の置換基に依存して比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含するものとする。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、こうした化合物の天然形態をニートのまたは適する溶媒中の所望の塩基の充分な量と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、こうした化合物の天然形態をニートのまたは適する溶媒中の所望の酸の充分な量と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一炭酸水素、リン酸、一リン酸水素、二リン酸水素、硫酸、一硫酸水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのようは無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ソルビン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。本発明の一定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩、酸付加塩のいずれにも変換することができる塩基性および酸性、両方の官能基を含有する。
【００３９】
本化合物の天然形態は、従来どおりの手法で、この塩を塩基または酸を接触させ、親化合物から単離することによって、生じさせることができる。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理学的性質に関してこの様々な塩形態とは異なるが、他のすべての点で、本発明の目的には、これらの塩は、これらの化合物の親形態と等価である。
【００４０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を被って、本発明の化合物を生じさせる化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外環境下で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に転化させることができる。例えば、プロドラッグを適する酵素または化学試薬とともに経皮パッチレザバーの中に配置すると、本発明の化合物にゆっくりと転化させることができる。プロドラッグは、状況によっては親薬物より投与が容易であるため、多くの場合、有用である。これらは、例えば、経口投与によってバイオアベイラブルであり得るが、親薬物はそうでない。プロドラッグは、親化合物より改善された対薬理組成物溶解度を有し得る。このプロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものなどの、多種多様なプロドラッグ誘導体が、当分野において知られている。プロドラッグの一例（限定ではない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、この後、代謝によりこのカルボン酸、この活性単位、に加水分解される、本発明の化合物であろう。さらなる例には、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００４１】
本発明の一定の化合物は、非溶媒和形ならびに溶媒和形（水和形を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形は、非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含されると考える。本発明の一定の化合物は、複数の結晶または非晶質形で存在し得る。一般に、すべての物理的形態が、本発明により考慮される使用には等価であり、本発明の範囲内であると考える。
【００４２】
本発明の一定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて、本発明の範囲内に包含されると考える。
【００４３】
本発明の化合物は、こうした化合物を構成する１個またはそれ以上の原子において不自然な原子同位体特性を有することもある。例えば、本化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射活性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体異形は、放射活性であろうと、なかろうと、本発明の範囲内に包含されると考える。
【００４４】
用語「修飾する」、「修飾」などは、ＬＸＲの機能および／または発現を増加または減少させる化合物の能力を指し、この場合のＬＸＲ機能には、転写調節活性および／または蛋白結合を挙げることができる。修飾は、インビトロまたはインビボで発生しうる。ここに記載する修飾は、直接または間接的にＬＸＲに随伴する機能または性質の拮抗作用、作動作用、不完全拮抗作用および／または不完全作動作用、および／または直接または間接的にＬＸＲ発現のアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーションを含む。作動薬は、例えば、結合して、活性化を刺激する、増加する、開始させる、活性化する、助長する、強化する、シグナル伝達を活性化する、感作するまたはアップレギュレートする化合物である。拮抗薬は、例えば、結合して、刺激を不完全もしくは完全に阻害する、活性化を減少させる、防止する、抑制する、遅延させる、シグナル伝達を不活性化する、脱感作するまたはダウンレギュレートする化合物である。修飾物質は、好ましくは、ＬＸＲ機能を抑制し、および／またはＬＸＲ発現をダウンレギュレートする。さらに好ましくは、修飾物質は、ＬＸＲ機能を抑制もしくは活性化し、および／またはＬＸＲ発現をダウンレギュレートもしくはアップレギュレートする。最も好ましくは、修飾物質は、ＬＸＲ機能を活性化し、および／またはＬＲＸ発現をアップレギュレートする。ＬＸＲ機能を修飾する化合物の能力は、結合アッセイまたは細胞ベースのアッセイ、例えば一過性トランスフェクションアッセイにおいて立証することができる。
【００４５】
ここで用いる用語「糖尿病」は、Ｉ型糖尿病（若年型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、すなわちＩＤＭＭ）またはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病、すなわちＮＩＤＤＭ）、好ましくはＮＩＤＤＭを指す。
【００４６】
ここで用いる用語「ＬＸＲによって媒介される状態または疾患」は、不適切な、例えば正常より小さいまたは大きい、ＬＸＲ活性を特徴とする状態または疾患を指す。不適切なＬＸＲ機能活性は、正常にＬＸＲを発現しない細胞におけるＬＸＲ発現、ＬＸＲ発現減少（例えば、脂質障害および脂質性疾患ならびに代謝異常および代謝性疾患を導く）またはＬＸＲ発現増加の結果として発生し得る。ＬＸＲによって媒介される状態または疾病は、不適切なＬＸＲ機能活性によって完全にまたは部分的に媒介され得る。しかし、ＬＸＲによって媒介される状態または疾病は、ＬＸＲの修飾により、基礎をなす状態または疾患に対して何らかの効果が生じる（例えば、ＬＸＲ作動薬により、少なくとも一部の患者において患者の快適さに何らかの改善が生じる）ものである。
【００４７】
本明細書で用いる用語「ＬＸＲ反応性状態」または「ＬＸＲ反応性疾患」は、ＬＸＲ活性の修飾に好適に反応する状態または疾患を指す。ＬＸＲ修飾に対する好適な反応には、疾病および／またはこの随伴症状の軽減もしくは排除、疾病の抑制、すなわち疾病の発現もしくはこの臨床症状の阻止もしくは低減、疾病もしくはこの臨床症状の退行が挙げられる。ＬＸＲ反応性状態または疾病は、ＬＸＲ修飾に完全にまたは部分的に反応し得る。ＬＸＲ反応性状態または疾患は、不適切な、例えば正常より小さいまたは大きい、ＬＸＲ活性を随伴し得る。不適切なＬＸＲ機能活性は、正常にＬＸＲを発現しない細胞におけるＬＸＲ発現、ＬＸＲ発現減少（例えば、脂質および代謝異常を導く）またはＬＸＲ発現増加の結果として発生し得る。ＬＸＲ反応性状態または疾病は、ＬＸＲによって媒介される状態または疾病を包含し得る。
【００４８】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物または人間の生物学的または医学的応答を惹起するであろう主題化合物の量を指す。用語「治療有効量」は、投与したとき、治療する状態または疾患の１つまたはそれ以上の症状の発現を防止するために、または治療する状態または疾患の１つまたはそれ以上の症状をある程度まで軽減するために充分である化合物の量を包含する。治療有効量は、化合物、疾病およびこの重症度ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
【００４９】
概説
本発明は、細胞におけるＬＸＲ機能を修飾する組成物、化合物および方法を提供する。この修飾に有用である組成物は、典型的にはＬＸＲ修飾化合物の有効量を含有するものであろう。一般に、ＬＸＲ修飾化合物の有効量は、細胞ベースのレポーター遺伝子アッセイ、または生化学的ペプチドセンサーアッセイ、例えば、米国特許出願第６，５５５，３２６号および米国特許出願番号０９／１６３，７１３（１９９８年９月３０日出願）に記載されているアッセイで、ＬＸＲ活性の５０パーセント増加／減少を生じさせる化合物の濃度である。
【００５０】
発明の実施態様
化合物
１つの側面において、本発明は、式：
【００５１】
【化８】
（式中、Ｒ１１は、
水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択される）
を有する化合物を提供する。
【００５２】
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’を表し、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；およびＹは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。特に好ましい実施態様では、Ｙは、ＣＦ３である。
【００５３】
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；ならびにＲ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する。
【００５４】
下付き文字ｎは、０から３の整数であり、これは、式ＩおよびＩＩのフェニル環コア上の置換基の存在または不在を示す。各々のＲ４置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する。
【００５５】
上記化合物のあらゆる医薬的に許容される塩またはプロドラッグも本発明のこの側面に包含される。
【００５６】
好ましい実施態様の１つの群において、Ｘは、Ｈであるか、Ｘは、ＯＨである。
【００５７】
好ましい実施態様のもう１つの群において、Ｒ１１は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルから選択され、これらのＲ１１基の各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている。特に好ましい実施態様において、Ｙは、ＣＦ３である。
【００５８】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で場合により置換されているフェニルである。
【００５９】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４も、一定の好ましい部分を有する。詳細には、Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されている。Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから好ましくは選択され、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する。下付き文字ｎは、好ましくは、０、１または２であり、各Ｒ４は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選択される。
【００６０】
さらにいっそう好ましい実施態様のもう１つの群において、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから独立して選択される１から２個の置換基で場合により置換されているピラゾリルである。残りの基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の好ましい部分は、Ｒ１１がフェニルである実施態様について上に記載したものと同じである。
【００６１】
さらにいっそう好ましい実施態様のさらにもう１つの群において、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから独立して選択される１から２個の置換基で場合により置換されているチエニルである。残りの基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の好ましい部分は、Ｒ１１がフェニルである実施態様について上に記載したものと同じである。
【００６２】
本発明の最も好ましい化合物は、下の実施例において提供するものである。
【００６３】
式ＩまたはＩＩの化合物の一部は、立体異性体として存在することがあり、本発明は、これらの化合物のすべての活性立体異性形態を包含する。光学活性異性体の場合、こうした化合物は、本明細書に記載する手順を使用して、またはラセミ混合物の分割により、対応する光学活性前駆体から得ることができる。この分割は、クロマトグラフィー、誘導された不斉塩の反復再結晶、または誘導化などの様々な技法を使用して行うことができ、これらの技法は、通常の当業者に周知である。
【００６４】
本発明の化合物は、様々な方法で標識することができる。例えば、本化合物は、例えば３Ｈ（トリチウム）および１４Ｃ（炭素−１４）などの放射活性同位体を含むことができる。同様に、有利なことに、本化合物は、プロドラッグを生じさせることができるまたは担体、標識、アジュバント、共活性化因子、安定剤などとして機能することができる多種多様な他の化合物に、共有結合により、非共有結合により、直接的に、またはリンカー分子により、連結することができる。こうした被標識および被連結化合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００６５】
本発明のもう１つの側面において、式ＩまたはＩＩの化合物が医薬的に許容される担体または希釈剤と併用されている、医薬組成物を提供する。特定の組成物およびこれらの使用方法は、下にさらに詳細に提供する。
【００６６】
さらにもう１つの側面において、本発明は、細胞におけるＬＸＲ受容体、好ましくはＬＸＲαの活動を修飾するための方法を提供する。この方法によると、作動効果または拮抗効果の検出に充分な濃度の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する組成物と細胞を接触させる。好ましい実施態様において、この組成物は、ＬＸＲによって媒介される所定の状態に対して望ましい治療または予防効果をもたらすと判定された量の化合物を含有する。
【００６７】
さらにもう１つの側面において、本発明は、一般式ＩおよびＩＩについて上で説明した化合物を含有する医薬組成物を使用する、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白結晶などの症状の治療方法を提供する。簡単に言うと、本発明のこの側面は、１つまたはそれ以上の主題組成物の有効な調合物を患者に投与することを含む。他の実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、他の抗高コレステロール血症薬（例えば、胆汁酸封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）と併用で、またはコレステロールもしくは脂質代謝に影響を及ぼす他の薬剤と併用で投与することができる。
【００６８】
化合物の調製
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、公知手順により、または説明するとおり製造する。当業者には、類似の方法が本化合物の合成に使用できることを理解されるであろう。
【００６９】
図式１に示すように、本発明の化合物は、市販の２，２，２，２’−テトラフルオロアセトフェノン（１）で出発して調製することができる。ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適する溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ置換アリールスルホンアミド（２）で１を処理することにより、付加体３が生じる。適切な有機金属化学種（４）での３の処理により、化合物５が生じる。
【００７０】
【化９】
【００７１】
中間体フルオロケトン３のもう１つの合成を図式２に示す。２−ハロアニリン（６）を、例えば適するハロゲン化スルホニルでスルホニル化し、続いて、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適する溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適するハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物７を生じさせる。ハロ置換アリールスルホンアミド７は、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムで処理し、この後、例えばトリフルオロ酢酸エチル（８）を付加させると、フルオロケトン３に転化させることができる。
【００７２】
【化１０】
【００７３】
図式３は、具体例としての有機金属化学種４の調製を図示するものである。簡単に言うと、アルキル（９）は、例えばＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムでリチウム化するか、ＴＨＦ中の臭化イソプロピルマグネシウムで金属化することができる。
【００７４】
【化１１】
【００７５】
アルキン９の調製を図式４に図示する。ハロゲン化アルキルまたはアリールまたはヘテロアリール（１０）は、Ｂｌｅｉｃｈｅｒら（１９９５）Ｓｙｎｌｅｔｔ １１１５−１１１６に記載されている手順に従って、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１１）にカップリングさせることができる。得られたアルコール１２を、Ｈａｖｅｎｓら（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１７６３に記載されている手順に従って、トルエンなどの適する溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基を使用して、アルキン９に転化させることができる。
【００７６】
また、ハロゲン化アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールを、パラジウム媒介カップリング反応によりエチニルトリメチルシラン（１３）にカップリングさせて、１４を生じさせることができる（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；ｐｐ．５９６−５９９参照）。例えば無水メタノール中の炭酸カリウムでの１４の続く処理により、アルキン９が得られる。
【００７７】
【化１２】
【００７８】
本発明の他の化合物は、図式５に示すとおり調製することができる。３−ハロアニリン（１５）を、例えば適するハロゲン化スルホニルでスルホニル化し、続いて、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適する溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適するハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物１６を生じさせる。ハロ置換アリールスルホンアミド１６は、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムで処理し、続いて、例えばトリフルオロ酢酸エチル（８）を付加させることにより、フルオロケトン１７に転化させることができる。有機金属化学種４での（１７）の処理により、１８が生じる。
【００７９】
【化１３】
【００８０】
目標化合物の代替調製法を図式６に示す：
【００８１】
【化１４】
【００８２】
トリメチルシリル−エチニルリチウムでの１９の処理、続くＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により、エチニル誘導体２０が生じる。Ｂｌｅｉｃｈｅｒら（１９９５）Ｓｙｎｌｅｔｔ １１１５−１１１６に記載されている手順または類似のパラジウム媒介カップリング反応（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；ｐｐ．５９６−５９９参照）を用いる２０とハロゲン化アルキル、アリールまたはヘテロアリールの反応により、２１が生じる。
【００８３】
図式７に示すように、アルコール２１を、ＴＦＦまたはＤＭＦなどの適する溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアルキル化して、エーテル２２を得ることができ、または例えばトリエチルシランおよびＢＦ３・ＯＥｔ２を使用して脱酸素化して、２３を得ることができる。
【００８４】
【化１５】
【００８５】
化合物の分析
代表化合物および組成物は、インビトロおよびインビボアッセイにおいて薬理活性を有することが立証された。例えば、これらは、細胞生理を特異的に修飾して、関連症状を軽減することができ、または予防をもたらすこともしくは強化することができる。
【００８６】
一定の好ましい化合物および組成物は、ＬＸＲを特異的に調節することができる。生化学的アッセイ（例えば、米国特許出願第６，５５５，３２６号および米国特許出願番号０９／１６３，７１３（１９９８年９月３０日出願））、またはＬｅｈｍａｎｎら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（６）：３１３７−３１４０に記載されているような細胞ベースのアッセイを使用して、ＬＸＲ受容体機能を活性化する能力について本化合物をインビトロで評価することができる。また、ウエスタンブロット分析を使用して、ＬＸＲによって修飾される遺伝子発現を増加または減少させる能力について本化合物および組成物を評価することができる。化合物のコレステロール低下効果を評価するための確立された動物モデルも、当分野において知られている。例えば、本明細書において開示する化合物は、Ｓｐａｄｙら（１９８８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８１：３００）、Ｅｖａｎｓら（１９９４）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３５：１６３４、およびＬｉｎら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２７７に記載されているものに類似したプロトコルを使用して、高コレステロール食を与えられたハムスターにおけるコレステロールレベルを低下させることができる。さらになお、ＬＸＲα動物モデル（例えば、ＬＸＲα（＋／−）および（−／−）マウス）を、本発明の化合物および組成物の評価に使用することができる（例えば、Ｐｅｅｔら（１９９８）Ｃｅｌｌ ９３：６９３−７０４参照）。
【００８７】
従って、ここで用いる用語「ＬＸＲ修飾量」は、上で説明した細胞ベースのアッセイ、生化学的アッセイまたは動物モデルのうちのいずれか１つにおいて望ましい効果を生じさせるために必要な化合物の量を指す。典型的に、化合物のＬＸＲ修飾量は、少なくとも（未治療対照を基準にして）レポーター遺伝子細胞ベースアッセイにおいてＥＣ５０を示す量であろう。
【００８８】
化合物および医薬組成物の調合および投与
本発明は、疾病を治療するまたは薬物予防をもたらすための、細胞におけるＬＸＲ受容体機能を活性化するための、宿主における血中コレステロール濃度を低下させるための、腫瘍の成長などを含む異常細胞増殖を低速および／または減少させるための、主題化合物および組成物の使用方法を提供する。これらの方法は、主題化合物または医薬的に許容される組成物の有効量を、１つまたは複数の細胞と接触させること、または宿主に投与することを一般に含む。
【００８９】
本発明の組成物ならびに化合物およびこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグは、経口、非経口または局所経路によるようなあらゆる有効な方法で投与することができる。一般に、本化合物は、１日につき約２ｍｇから約２，０００ｍｇまでの範囲の用量で投与されるが、疾病ターゲット、患者および投与経路に依存して必然的に変動が生じるであろう。好ましい用量は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲、さらに好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇの範囲、最も好ましくは約０．０５ｍｇから約０．２ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与される。
【００９０】
１つの実施態様において、本発明は、医薬的に許容される組成物を形成するために、医薬的に許容される賦形剤、例えば滅菌食塩液または他の媒体、水、ゼラチン、油など、と併せた主題化合物を提供する。本組成物および／または化合物は、単独で投与してもよいし、あらゆる適便な担体、希釈剤などと併用で投与してもよく、こうした投与を１回の投薬でもたらしてもよいし、複数回の投薬でもたらしてもよい。有用な担体には、固体、半固体または液体媒体（水および非毒性有機溶媒を含む）が挙げられる。
【００９１】
もう１つの実施態様において、本発明は、受容宿主が代謝により主題化合物に転化され得るプロドラッグの形態での主題化合物を提供する。多種多様なプロドラッグ調合物が、当分野において知られている。
【００９２】
本組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー剤、クリーム、座剤などを含むあらゆる適便な形態で提供することができる。医薬的に許容される投薬単位でのまたはバルクでの組成物、これ自体を、多種多様な容器の中に組み込むことができる。例えば、投薬単位を、カプセル、ピルなどを含む様々な容器に収容することができる。
【００９３】
有利なことに、本組成物は、主題化合物とは異なる他のコレステロール低下治療または予防薬と併せる、および／または併用することができる。多くの場合、主題組成物との併用投与は、こうした薬剤の効能を向上させる。具体例としてのコレステロール低下および／または脂質低下薬には、第四アミン（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）などの胆汁酸封止剤；ニコチン酸およびこの誘導体；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、メバスタチン、パラバスタチンおよびシンバスタチン；ゲムフィブロジルおよび他のフィブリン酸、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンザフィブレートおよびシポフィブレート；プロブコール；ラロキシフェンおよびこの誘導体；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００９４】
本化合物および組成物は、診断アッセイを含む様々なインビトロおよびインビボアッセイにおいても使用することができる。例えば、様々なアロタイプのＬＤＬ受容体遺伝子発現プロセスを、主題化合物および組成物、またはこれらのパネルを用いて感受性アッセイにおいて識別することができる。一定のアッセイおよびインビボ分布試験、例えば放射性リガンド置換アッセイでは、様々なレベルの主題化合物および組成物を使用することが望ましい。従って、本発明は、分光標識（例えば蛍光標識）、放射性標識などであり得る検出可能な標識を含む主題化合物および組成物を提供する。
【００９５】
以下の実施例は、実例として提供するものであり、限定として提供するものではない。
【実施例】
【００９６】
１Ｎ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ４００ ＭＨｚＮＭＲスペクトロメータで記録した。有意はピークは、表にし、一般に、プロトンの数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ ｓ、広い一重項）および結合定数（複数を含む）（単位：ヘルツ）を含む。電子イオン化（ＥＩ）質量スペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９Ａ質量分析器で記録した。質量分析の結果は、電荷に対する質量の比率として報告し、続いて、（括弧内に）各イオンの相対存在比を報告する。下の合成例における出発原料は、米国、ウイスコンシン州のミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃｏ．から入手するか、文献手順により入手した。下の実施例において使用する略記は、化学文献において公認されているこれらの意味を有する。例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＣＨ２Ｃｌ２（塩化メチレン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）およびＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）。
【００９７】
（実施例１）
【００９８】
【化１６】
【００９９】
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（１）。
【０１００】
段階Ａ． １−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼン。 Ｂｌｅｉｃｈｅｒら（１９９５）Ｓｙｎｌｅｔｔ １１１５−１１１６に記載されている手順に従って、２−メチル−３−ブチン−２−オールを１−ブロモ−４−メタンスルホニル−ベンゼンにカップリングさせた。この生成物を、Ｈａｖｅｎｓら（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１７６３−１７６５に記載されている手順に従って、１−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼンに転化させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０１】
段階Ｂ． Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。 ０℃で２０ｍＬのジクロロメタン中の１．００ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロプロピルアミン・ＨＣｌの溶液に、１．９ｍＬ（１３．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４３１μＬ（３．３ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルを順次添加した。この混合物を一晩（２０時間）放置して徐々に室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２Ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３０−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．１（Ｍ＋１）。
【０１０２】
段階Ｃ． Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。 ０℃で７ｍＬのＤＭＦ中の７６ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％分散物）の懸濁液に、４ｍＬのＤＭＦ中の４００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のＮ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。この混合物を室温に温め、１時間攪拌した。３ｍＬのＤＭＦ中の３２８ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の２，２，２，２’−テトラフルオロアセトフェノンの溶液を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。２３時間後、この反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２Ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１７：３）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１０３】
段階Ｄ． Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で４ｍＬのＴＨＦ中の２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（実施例１、段階Ａ）の溶液に、４７μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。−７８℃で４０分後、３ｍＬのＴＨＦ中の４３．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−トリフルオロアセチル−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１、段階Ｃ）の溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で２．５時間攪拌した。この反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．２８−２．４５（ｍ，１Ｈ，副），２．４９−２．７１（ｍ，１Ｈ，主），２．４９−２．７１（ｍ，１Ｈ，副），２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ，主），３．０６（ｓ，３Ｈ，副），３．０７（ｓ，３Ｈ，主），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ，副），５．８１（ｓ，１Ｈ，主），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，主），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ，主），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ，副），７．４１−７．７８（ｍ，８Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０６．１（Ｍ＋１），６２３．０（Ｍ＋１８），６２８．０（Ｍ＋２３）。
【０１０４】
（実施例２）
【０１０５】
【化１７】
【０１０６】
３−ニトロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（２）。
【０１０７】
段階Ａ． ３−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。 表題化合物は、実施例１、段階Ｂにおいて説明したとおり調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３５−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１７．３（Ｍ＋１９）。
【０１０８】
段階Ｂ． ３−ニトロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。表題化合物は、実施例１、段階ＣおよびＤにおいて説明したとおり調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．３２−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ，副），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ，主），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ，副），４．９６（ｓ，１Ｈ，主），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，主），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．９１−８．０８（ｍ，４Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，主），８．４７−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ，副）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６５０．０（Ｍ＋１），６７３．１（Ｍ＋２３）。
【０１０９】
（実施例３）
【０１１０】
【化１８】
【０１１１】
３−アミノ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（３）。１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬのＥｔＯＨ中の２５５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例９）の溶液に、３６４ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）・二水和物を添加した。この混合物を加熱して２時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１１：９からヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１への濃度勾配）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．２５−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ，副），３．０６（ｓ，３Ｈ，主），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１４．１Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，副），５．８９（ｓ，１Ｈ，主），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，副），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，主），６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ，副），６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，主），７．２４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２１．０（Ｍ＋１），６４３．０（Ｍ＋２３）。
【０１１２】
（実施例７）
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（７）。０℃で２．６ｍＬの水および０．４ｍＬの濃ＨＣｌ中の５３ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３）の懸濁液に、０．４ｍＬの水中の６．７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を一滴ずつ添加した。０℃で１時間後、この混合物を加熱して２．５時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１３：７）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．３１−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ，主），３．０７（ｓ，３Ｈ，副），３．４６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ，主），３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ，副），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，副），５．７６（ｓ，１Ｈ，主），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ，主），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，副），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９８（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２２．０（Ｍ＋１），６３９．１（Ｍ＋１８），６４４．０（Ｍ＋２３）。
【０１１５】
（実施例８）
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】
３−アミノ−Ｎ−｛２−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（トリエチルシラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（８）。３．５ｍＬ ＤＭＦ中の３３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３）および３６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のイミダゾールの溶液に、４５μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）のクロロトリエチルシランを添加した。この混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を水とブラインの混合物で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１３：７）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．６９−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝７３５．０（Ｍ＋１）。
【０１１８】
（実施例９）
【０１１９】
【化２１】
【０１２０】
３−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−｛２−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（トリエチルシラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（９）。 ２ｍＬのジクロロメタン中の９．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の３−アミノ−Ｎ−｛２−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（トリエチルシラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例８）の溶液に、３０μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンおよび１０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを添加した。この混合物を５．５時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７１−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），２．５１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝８３５．０（Ｍ＋２３）。
【０１２１】
（実施例１０）
【０１２２】
【化２２】
【０１２３】
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−３−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（１０）。２．５ｍＬのＴＨＦ中の４．２ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の３−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−｛２−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（トリエチルシラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例９）の溶液に、１８μＬ（０．０２ｍｍｏｌ）のフッ化トリブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を３時間攪拌した。この反応混合物をブラインで反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．５０−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ，副），３．０２（ｓ，３Ｈ，主），３．０６（ｓ，３Ｈ，副），３．０８（ｓ，３Ｈ，主），３．５１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，主），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６９９．０（Ｍ＋１），７１６．０（Ｍ＋１８），７２１．０（Ｍ＋２３）。
【０１２４】
（実施例１１）
【０１２５】
【化２３】
【０１２６】
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（１１）。
【０１２７】
段階Ａ． Ｎ−（２−ブロモフェニル）−ベンゼンスルホンアミド。 ０℃で７０ｍＬのジクロロメタン中の９．４ｍＬ（７３．７ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルの溶液に、１１．０ｍＬ（１３６．０ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１０．０ｍＬ（９８％ｍ８６．６ｍｍｏｌ）の２−ブロモアニリンを順次添加した。この混合物を一晩（１９時間）放置して徐々に室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液、１Ｍクエン酸溶液（２Ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．２５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１２．０（Ｍ＋１），３２９．０（Ｍ＋１８）。
【０１２８】
段階Ｂ． Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド。 ２０ｍＬのＤＭＦ中の１．１５ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）のＮａＨ（油中６０％分散物）の懸濁液に、１０ｍＬのＤＭＦ中の７．５０ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ブロモフェニル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。この混合物を１．２５時間攪拌し、２．９０ｍＬ（２８．８ｍｍｏｌ）の２−ヨードプロパンを添加した。得られた混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルエーテル、１７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），４．４７（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５４．０（Ｍ＋１），３７６．０（Ｍ＋２３）。
【０１２９】
段階Ｃ． Ｎ−イソプロピル−（２−トリフルオロアセチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で３０ｍＬのＴＨＦ中の１．０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、１．１８ｍＬ（３．０ｍｍｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を１５分間、−７８℃で攪拌し、３７０μＬ（３．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸エチルを一回で添加した。得られた混合物を−７８℃で３５分間攪拌し、０℃に温めて、さらに５分間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），４．５０（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７２．１（Ｍ＋１），３８９．０（Ｍ＋１８）。
【０１３０】
段階Ｄ． Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド。表題化合物は、実施例１、段階Ｄにおいて説明したとおり調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），４．６２（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５２．１（Ｍ＋１），５７４．０（Ｍ＋２３）。
【０１３１】
以下の化合物は、実施例１において説明したとおり調製した。必要なアセチレンが市販されていなかった場合には、実施例１、段階Ａで説明したとおり調製した。
【０１３２】
（実施例１２）
【０１３３】
【化２４】
【０１３４】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６６（Ｍ＋１）。
【０１３５】
（実施例１３）
【０１３６】
【化２５】
【０１３７】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−１Ｈピラゾール−３−イル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（１３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）。
【０１３８】
（実施例１５）
【０１３９】
【化２６】
【０１４０】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−３−ピリミジン−５−イル−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１１−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル４８８（Ｍ＋１）。
【０１４１】
次の表に記載する化合物は、実施例１において説明した手順に従って調製した。
【０１４２】
【表１】
【０１４３】
（実施例１６）
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホンアミド（１６）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．９５（ｍ １３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６１０（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）。
【０１４４】
（実施例１７）
３−クロロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホンアミド（１７）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０７（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．９９（ｍ１２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２５（Ｍ＋１）。
【０１４５】
（実施例１８）
２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（１８）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．３９−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ，副），３．０６（ｓ，３Ｈ，主），３．９１−４．００（ｍ，１Ｈ，副），４．０３−４．１５（ｍ，１Ｈ，主），４．３０−４．４１（１Ｈ，主），４．３０−４．４１（１Ｈ，副），５．３５（ｓ，１Ｈ，副），５．７１（ｓ，１Ｈ，主），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ，主），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ，副），７．１３−７．７６（ｍ，８Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６４０．０（Ｍ＋１）。
【０１４６】
（実施例２０）
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（２０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．３９−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ，副），３．０７（ｓ，３Ｈ，主），３．４３−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ，副），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ，主），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ，副），５．３４（ｓ，１Ｈ，主），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，主），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，主），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，副），７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．ＯＨｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．０３（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６７４．０（Ｍ＋１），６９１．０（Ｍ＋１８），１３７０．８（２Ｍ＋２３）。
【０１４７】
（実施例２２）
４−クロロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（２２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物／ジアステレオマー）δ１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ，主），３．０６（ｓ，３Ｈ，副），３．５２−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ，副），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ，主），６．３７（ｓ，１Ｈ，副），６．５３（ｓ，１Ｈ，主），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ，主），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９５（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２８．０（Ｍ＋１），６５０．０（Ｍ＋２３）。
【０１４８】
（実施例２３）
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（２３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０８．０（Ｍ＋１），６３０．１（Ｍ＋２３）。
【０１４９】
次の表中の化合物は、実施例１において説明した手順に従って調製した。
【０１５０】
【表２】
【０１５１】
（実施例２５）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（２５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．８２（ｍ，１３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）＝４８６（Ｍ＋１）。
【０１５２】
（実施例２６）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−４−メチル−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（２６）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．９８（ｍ，１３Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）＝５７８（Ｍ＋１）。
【０１５３】
（実施例２９）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（２９）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ−０．２６から０．０２（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．９７（ｍ，２Ｈ），６．８１−８．２８（ｍ，１３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝７４５（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１５４】
（実施例３０）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−４−クロロ−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３０）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ−０．１７−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．９８（ｍ，９Ｈ），８．１１−８．１２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０１５５】
（実施例３１）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−３−クロロ−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．６７（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．７４ ９ｍ，２Ｈ），６．１８−８．１０（ｍ，１３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０１５６】
（実施例３３）
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０１−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７２−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．３０−８．１１（ｍ １２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０１５７】
（実施例３４）
３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６７（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０１５８】
（実施例３５）
Ｎ−［４−（３−｛２−［（２−クロロベンゼンスルホニル）−シクロプロピルメチルアミノ］−フェニル−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−フェニル］−アセトアミド（３５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−０．１５−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．５３−４．２２（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．９２（ｍ，１２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５７７（Ｍ＋１）。
【０１５９】
（実施例３７）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［３−（４−エチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３７）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０７−０．１（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．６５（ｍ，９Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１４（Ｍ＋１）。
【０１６０】
（実施例３８）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３８）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０８−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，５Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０１６１】
（実施例３９）
Ｎ−｛２−［３−ビフェン−３−イル−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルベンゼンスルホンアミド（３９）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，１５Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
（実施例４０）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）−フェニル］−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル｝−４−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（４０）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９４−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２０（Ｍ＋１）。
【０１６３】
（実施例４１）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（４１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０８−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋１）。
【０１６４】
（実施例４２）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（４２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例４３）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（４３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋１）。
【０１６６】
（実施例４４）
４−｛３−［２−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（４４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
（実施例４５）
４−｛３−［２−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４３。
【０１６８】
（実施例４７）
４−｛３−［２−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４７）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０７−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６１４（Ｍ＋１）。
【０１６９】
（実施例４８）
【０１７０】
【化２７】
【０１７１】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−ペンタフルオロエチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（４８）。
【０１７２】
段階Ａ． Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で１０ｍＬのＴＨＦ中の１．０ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、３．３ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、０．６３ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）のペンタフルオロピロピオン酸エチルを一回で添加した。得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、０℃に温め、さらに５分間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０２（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），７．００−７．８２（ｍ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋＋Ｈ３Ｏ）。
【０１７３】
段階Ｂ． Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−ペンタフルオロエチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド。表題化合物は、実施例１、段階Ｄにおいて説明したとおり調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．９３（ｍ，１２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６１４（Ｍ＋１）。
【０１７４】
（実施例４９）
【０１７５】
【化２８】
【０１７６】
Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（４９）。
【０１７７】
段階Ａ． Ｎ−（３−ブロモフェニル）−ベンゼンスルホンアミド。０℃で７５ｍＬのジクロロメタン中の９．７ｍＬ（７６．０ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルの溶液に、１１．４ｍＬ（１４１．０ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１０．０ｍＬ（９８％、９０．０ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニリンを順次添加した。この混合物を一晩（１７時間）放置して徐々に室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液、１Ｍクエン酸溶液（１Ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１２．０（Ｍ＋１），３２９．０（Ｍ＋１８）。
【０１７８】
段階Ｂ． Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。 １３．５ｍＬのＤＭＦ中の７５７ｍｇ（１８．９ｍｍｏｌ）のＮａＨ（油中６０％の分散物）の懸濁液に、８．５ｍＬのＤＭＦ中の４．９１ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモフェニル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。この混合物を３０分間攪拌した。１，１，１−トリフルオロプロピル−３−ヨードプロパン（１．９５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に加熱し、２０時間、この温度で攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１７９】
段階Ｃ． Ｎ−（３−トリフルオロアセチル−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で１０ｍＬのＴＨＦ中の４０５ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、４１６μＬ（１．０４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸エチル（１３０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で２５分間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１８０】
段階Ｄ． Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で４ｍＬのＴＨＦ中の３９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−エチニル−４−メタンスルホニルベンゼン（実施例１、段階Ａ）の溶液に、８２μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。塩化セシウム（ＩＩＩ）（５４０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２Ｍの懸濁液）を添加した。−７８℃でさらに３０分後、３ｍＬのＴＨＦ中の４６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−トリフルオロアセチル−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１３：７）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０６．１（Ｍ＋１），６２３．０（Ｍ＋１８），６２８．０（Ｍ＋２３）。
【０１８１】
次の表に記載する化合物は、実施例４９において説明した手順に従って調製した。
【０１８２】
【表３】
【０１８３】
（実施例５０）
Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（５０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），４．６３（五重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６９．０（Ｍ＋１８）。
【０１８４】
（実施例５１）
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（５１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５５（ｍ，１３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（実施例５２）
Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（５２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｂｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．７９（ｍ，１１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６６（Ｍ＋１）。
【０１８６】
（実施例６１）
Ｎ−［３−（４，４−ジエトキシ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（６１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｍｅ２），１．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ２），３．２５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｎ），３．７１−３．４６（４Ｈ，ｍ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３），７．６０−７．１２（９Ｈ，ｍ，Ａｒ）。質量スペクトルｍ／ｅ＝５１４（Ｍ＋１）。
【０１８７】
（実施例６２）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−３−ピリミジン−５−イル−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（６２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ＋１）。
【０１８８】
（実施例６３）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−１Ｈ ピラゾール−３−イル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０８−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３２。
【０１８９】
（実施例６４）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（メチルジフェニルシラニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ １Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．７７ ９ｍ １９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２４（Ｍ＋１８）。
【０１９０】
次の表に記載する化合物は、実施例４９において説明した手順に従って調製した。
【０１９１】
【表４】
【０１９２】
（実施例６５）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０３−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３２．２（Ｍ＋１），５５４．０（Ｍ＋２３）。
【０１９３】
（実施例６７）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−４−メチルフェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６７）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．６３（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５７８（Ｍ＋１）。
【０１９４】
（実施例６８）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６８）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），７．２２−８．０８（ｍ，１３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（実施例６９）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（３−メチルブタン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（６９）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５９（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｓ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．７４（ｍ，１１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２０（Ｍ＋１）。
【０１９６】
（実施例７０）
３−｛３−［５−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（７０）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．２５（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９１ ９ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．９５（ｍ，１０Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６３５（Ｍ＋１）。
【０１９７】
（実施例７２）
４−｛３−［５−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−フェニル）−アセトアミド（７２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．２５（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２９−７．６８（ｍ１０Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５７（Ｍ＋１）。
【０１９８】
（実施例７３）
【０１９９】
【化２９】
【０２００】
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（７３）。３０ｍＬのアセトン中の７８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（４，４−ジエトキシ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６１）および１．４４ｇのｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（７．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して２時間還流させ、室温に冷却した。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（６Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ２），１．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ２），３．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ），７．６１−７．１３（９Ｈ，ｍ，Ａｒ），９．２５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０２０１】
（実施例７４）
【０２０２】
【化３０】
【０２０３】
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−４−イソプロピルアミノ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（７４）。 ６５０ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例７３）と０．２ｍＬのイソプロピルアミン（２．３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン中で併せ、室温で攪拌した。１４時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を室温、メタノール（１０ｍＬ）中で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、水素の発生が停止するまで攪拌した。水（１ｍＬ）を添加し、この反応物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（６Ｈ，ｄ，ＣＨ２ＣＨＭｅ２），１．０２（６Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨＭｅ２），１．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ２），２．９４（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨＭｅ２），３．２５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｎ），３．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＣＨ２ＮＨ），７．６３−７．０４（９Ｈ，ｍ，Ａｒ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
（実施例７５）
【０２０５】
【化３１】
【０２０６】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−メトキシ−３−（３−メチルスルファニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（７５）。０℃で２ｍＬのＴＨＦ中の２１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％の分散物）の懸濁液に、２ｍＬのＴＨＦ中の２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−メチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例６５）の溶液を添加した。この混合物を室温に温め、４５分間攪拌した。ヨウ化メチル（６５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間攪拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０６−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．５４（ｍ，８Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４６．０（Ｍ＋１），５６３．１（Ｍ＋１８）。
【０２０７】
（実施例８０）
【０２０８】
【化３２】
【０２０９】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−メトキシ−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（８０）。３ｍＬのＭｅＯＨおよび１．５ｍＬの水中の１６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−メトキシ−３−（３−メチルスルファニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例７５）および２７７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＯｘｏｎｅ（登録商標）のスラリーを室温で２１時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０５−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５７８．０（Ｍ＋１），５９５．２（Ｍ＋１８），６００．１（Ｍ＋２３）。
【０２１０】
（実施例８５）
【０２１１】
【化３３】
【０２１２】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（８５）。３ｍＬのＴＨＦ中の０．３１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（メチルジフェニルシラニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例６４）の溶液に、室温で、０．１５ｇの酢酸（２．５ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を添加した。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０８（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．６３（ｍ．８Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトルｍ／ｅ＝４１０．０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
（実施例８６）
【０２１４】
【化３４】
【０２１５】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（８６）。２ｍＬのＤＭＥおよび２ｍＬの水中の２１０ｍｇの１−ヨード−４−イソプロピルスルホニル−ベンゼン（０．６８ｍｍｏｌ）、７．３ｍｇの炭素担持パラジウム（１０％Ｐｄ、０．０１ｍｍｏｌ）、２．６ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（０．０１ｍｍｏｌ）、５．４ｍｇのトリフェニルホスフィン（０．０２ｍｍｏｌ）および１２０ｍｇのＫ２ＣＯ３（０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、窒素でパージすることにより脱気した。１ｍＬのＤＭＥ中の１４０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例８５）の溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、６０ｍＬの酢酸エチルに注入した。セライトのパッドによる濾過によって触媒を除去し、濾液を塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．２５（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４−７．８４（ｍ，１０Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９２（Ｍ＋１）。
【０２１６】
本明細書において引用したすべての出版物および特許出願は、個々の出版物または特許出願各々が参照により組み込まれていることを具体的に、個々に示したかのごとく、本明細書に参照により組み込まれている。上述の本発明は、明確に理解できるように実例および実施例を通してある程度詳細に説明したものであるが、本発明の教示にかんがみて、添付のクレームの精神および範囲から逸脱することなく、本発明に一定の変更および修正を施すことができることは、当業者には容易にわかることであろう。
【背景技術】
【０００１】
コレステロールは、肝臓における胆汁酸の合成、細胞膜の製造および修復、ならびにステロイドホルモンの合成に用いられる。外在性、内在性、両方のコレステロール源が存在する。平均的な米国人は、毎日約４５０ｍｇのコレステロールを消費し、肝臓および他の組織においてさらに５００から１，０００ｍｇ生産する。もう１つの供給源は、毎日、腸に分泌される５００から１，０００ｍｇの胆汁コレステロールであり、約５０パーセントが、再吸収される（腸肝循環）。動脈壁におけるコレステロールの過剰蓄積は、プラークの形成を特徴とするアテローム性動脈硬化症を生じさせる。プラークは、血流を抑制し、血餅の形成を促進し、最終的には心臓発作、卒中および跛行を引き起こすこともある。アテローム性動脈硬化症およびコレステロール代謝に関連した他の疾病の治療薬の開発は、関与する生化学的経路のより完全な理解の達成に焦点が当てられてきた。最も最近では、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）が、コレステロールの恒常性における重要な成分として同定された。
【０００２】
ＬＸＲは、最初、リガンドおよび機能が不明である核受容体超科のオーファンメンバーとして同定された。２つのＬＸＲ蛋白質（αおよびβ）が、哺乳動物に存在することが知られている。ＬＸＲαの発現は、制限的であり、最高レベルは肝臓において見出され、より低いレベルが腎臓、腸、脾臓および副腎において見出される（Ｗｉｌｌｙら（１９９５）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．９（９）：１０３３−１０４５参照）。ＬＸＲβは、どちらかと言えば偏在性であり、試験するほぼすべての組織において見出される。ＬＸＲに関する最近の研究は、これらが、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールおよび２４，２５（Ｓ）−エポキシコレステロールを含む、コレステロールの一定の天然の酸化型誘導体によって活性化されることを示している（Ｌｅｈｍａｎｎら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（６）：３１３７−３１４０参照）。ＬＸＲおよびこれらのオキシステロールリガンドの発現パターンが、これらの受容体がコレステロール代謝において一定の役割を果たす最初のヒントを与えた（Ｊａｎｏｗｓｋｉら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８３：７１９−７３１参照）。
【０００３】
上述のように、哺乳動物におけるコレステロール代謝は、ステロイドホルモンまたは胆汁酸への変換によって起こる。コレステロールの恒常性におけるＬＸＲの役割は、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ）が速度制限的に動作する胆汁酸合成経路を伴うと、先ず、仮定された。この提案に対する支持は、追加実験により、オキシステロールおよびレチノイド依存的にＲＸＲ／ＬＸＲヘテロダイマーによって活性化され得る機能的ＬＸＲ応答要素をＣＹＰ７Ａプロモータが含有すると判明したとき、得られた。コレステロール代謝における転写制御点としてのＬＸＲ機能の確認は、ノックアウトマウス、特に、オキシステロール受容体ＬＸＲαを欠失しているノックアウトマウスを用いてなされた（Ｐｅｅｔら（１９９８）Ｃｅｌｌ ９３：６９３−７０４参照）。
【０００４】
受容体ＬＸＲαを欠失しているマウス（例えば、ノックアウトまたは（−／−）マウス）は、餌のコレステロールの増加に正常に反応する能力を喪失しており、新たに合成される過剰なコレステロールを一切許容することができなかった。ＬＸＲα（−／−）マウスは、追加のコレステロールを含有する餌を与えたとき、ＣＹＰ７Ａをコードする遺伝子の転写を誘導しなかった。この結果、ＬＸＲα（−／−）マウスの肝臓において大量のコレステロール蓄積および肝機能障害が生じた。これらの結果は、コレステロール恒常性の本質的調節成分としてのＬＸＲαの役割をさらに確立した。ＬＸＲαは、脂肪酸合成にも関与すると考えられている。従って、ＬＸＲαの調節（例えば、ＬＸＲα作動薬または拮抗薬の使用）によって、肥満および糖尿病を含む様々な脂質障害の治療をもたらすことができよう。
【０００５】
コレステロール代謝および脂肪酸生合成の繊細なバランスに対するＬＸＲ、特にＬＸＲαの重要性にかんがみて、本発明者らは、コレステロール結石、アテローム性動脈硬化症、脂質蓄積症、肥満および糖尿病を含む、胆汁酸およびコレステロール代謝に関連した疾患の治療のための治療薬および診断薬として有用である、ＬＸＲの修飾物質を記載する。本明細書に記載する薬剤は、冠状動脈性心疾患などの血清高コレステロール血症に関連した疾病状態にも有用である。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の簡単な要約）
１つの側面において、本発明は、式：
【０００７】
【化６】
を有する化合物を提供し、
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択される。
【０００８】
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’を表し、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；およびＹは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００９】
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；ならびにＲ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する。場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成する。
【００１０】
下付き文字ｎは、０から３の整数であり、これは、式ＩおよびＩＩのフェニル環コア上の置換基の存在または不在を示す。各々のＲ４置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する。
【００１１】
式ＩおよびＩＩで提供した化合物に加え、これらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグも提供する。
【００１２】
さらにもう１つの側面において、本発明は、上の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する組成物を細胞に投与するか、細胞と接触させることによる、細胞におけるＬＸＲを修飾するための方法を提供する。
【００１３】
さらにもう１つの側面において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を含有する組成物をこうした治療が必要な被験者に投与することによる、ＬＸＲ反応性疾患の治療方法を提供する。これらの方法は、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白血症などの病状の治療に特に有用である。一定の実施態様において、本化合物は、追加の抗高コレステロール血症薬、例えば胆汁酸封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用で被験者に投与することができる。
【００１４】
本発明の化合物は、これらの効果を全身的に発揮することができ（本化合物は、血流への侵入により該当組織、例えば肝臓に浸透する）、または（例えば、血流への本化合物の侵入を必要とせずに、経口投与に従って腸上皮細胞のＬＸＲ機能を修飾することにより）局所的に発揮することができる。疾病状態によって、好ましい化合物が、良好に全身分散するものである場合もあろうし、好ましい化合物が、血流に浸透することなく腸管または皮膚に対して局所的に作用することができるものである場合もあろう。
【００１５】
本発明の一定の化合物は、抗増殖性であり、異常細胞増殖（例えば、癌）に関連した疾病を治療するための組成物に使用することができる。異常に高いレベルの細胞増殖に関連した他の疾病には、血管平滑筋細胞が関与する再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および糸球体細胞が関与する炎症性疾病状態、心筋細胞が関与する心筋梗塞、腎細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移植拒絶反応、一定の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感染症およびマラリアなどの感染症が挙げられる。感染因子および寄生因子これ自体（例えば、細菌類、トリパノソーマ類、真菌類など）も、主題組成物および化合物を使用することにより選択的に増殖が制御される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
定義
ここで用いる用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
【００１７】
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルキル」は、別様に示していない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は、１から８個の炭素原子を意味する）、完全に飽和されている、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ならびに例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体が挙げられる。
【００１８】
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルケニル」は、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は、３から８個の炭素原子を意味する）および１つまたはそれ以上の二重結合を有する、単不飽和であってもよいし、または多不飽和であってもよい、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）ならびにこれらの高級同族体および異性体が挙げられる。
【００１９】
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルキニル」は、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は、３から８個の炭素原子を意味する）および１つまたはそれ以上の三重結合を有する、単不飽和であってもよいし、または多不飽和であってもよい、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびにこれらの高級同族体および異性体が挙げられる。
【００２０】
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルキレン」は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルキルから誘導される二価の基を意味する。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１から２４個の炭素原子を有し、本発明ではこれらの基が１０個またはそれ以下の炭素原子を有することが、好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、８個またはそれ以下の炭素原子を一般に有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００２１】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、従来どおりの意味で用いており、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子によってこの分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。
【００２２】
これ自体、または別の用語との組合せで、用語「ヘテロアルキル」は、別様に示していない限り、指定数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子から成る、安定な直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味し、この場合の窒素原子および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数を含む）Ｏ、ＮおよびＳは、このヘテロアルキル基のいずれの内部位置で置換されていてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基がこの分子の残りの部分に結合している位置を含むこのヘテロアルキル基のいずれの位置で置換されいてもよい。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個以下のヘテロ原子が、連続していてもよい。
【００２３】
同様に、これ自体、または別の置換基の一部として、用語「ヘテロアルキレン」は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が、いずれかまたは両方の鎖末端を占有することもある（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらになお、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基については、この結合基の配向は、関係しない。
【００２４】
これら自体、または他の用語との組合せで、用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、別様に示していない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。従って、シクロアルキル基は、指定された数の炭素原子を有し（すなわち、Ｃ３−Ｃ８は、３から８個の炭素原子を意味する）、および、１つまたは２つの二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、指定された数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子から成り、この場合の窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、ならびに窒素へテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。加えて、ヘテロシクロアルキルについては、複素環がこの分子の残りの部分と結合している位置をヘテロ原子が占有することもある。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２５】
これら自体、または別の置換基の一部として、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、別様に示していない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、１から（２ｍ’＋１）の範囲の数の、同じであってもよいし、異なっていてもよいハロゲン原子で置換されているアルキルを含むものとし、この場合、ｍ’は、このアルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。このように、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されているアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）の範囲のハロゲン原子数のハロゲン原子で置換されているアルキル（この場合、ｍ’は、このアルキル基中の炭素原子の総数である））を包含する。用語「過ハロアルキル」は、別様に述べていない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されているアルキルを意味し、この場合、ｍ’は、このアルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、用語「過ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。
【００２６】
用語「アシル」は、有機酸からこの酸のヒドロキシ部分の除去により誘導される基を指す。従って、アシルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含むものとする。
【００２７】
用語「アリール」は、別様に述べていない限り、単一の環であってもよいし、共に融合しているか、共有結合している複数の環（３個以下の環）であってもよい、多不飽和で一般には芳香族の炭化水素置換基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、この場合の窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、ならびに窒素へテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によってこの分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、−キノリルおよび８−キノリルが挙げられる。
【００２９】
簡略のために、用語「アリール」は、他の用語との組合せ（例えば、アリールオキシ、アリールチオオキシ、アリールアルキル）で用いられるとき、上で定義したようなアリール環とヘテロアリール環の両方を包含する。従って、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものとし、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子によって置換されているアルキル基のもの（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が含まれる。
【００３０】
上の各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」は、別様の示していない限り、示したラジカルの飽和形と不飽和形の両方を含むものとする。各タイプのラジカルについての好ましい置換基は、下で与える。
【００３１】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基）についての置換基は、０から３の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される様々な基であり得、０、１または２個の置換基を有する基が、特に好ましい。Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、各々独立して、水素；非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル；非置換アリール；１から３個のハロゲンで置換されているアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基；またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ”が、同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、この窒素原子と結合して、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。典型的に、アルキルまたはヘテロアルキル基は、０から３個の置換基を有するであろうが、２個またはそれ以下の置換基を有する基が、本発明では好ましい。さらに好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換であるか、一置換されているであろう。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換であろう。置換基について上で論じたことから、当業者には、用語「アルキル」がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むものとすることが理解されるであろう。
【００３２】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカルについての好ましい置換基は、ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択され、この場合、Ｒ’およびＲ”は、上で定義したとおりである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される。
【００３３】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基は、様々であり、０からこの芳香族環構造上の開原子価の総数までの範囲の数で、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、この場合、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。アリール基が、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレンであるとき、これは、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。この（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、本明細書において「シクロアルキル」について定義したのと同じ様に置換されていてもよい。典型的に、アリールまたはヘテロアリール基は、０から３個の置換基を有するであろうが、２個またはそれ以下の置換基を有する基が、本発明では好ましい。本発明の１つの実施態様において、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、一置換されているであろう。もう１つの実施態様において、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であろう。
【００３４】
アリールおよびヘテロアリール基についての好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、この場合、Ｒ’およびＲ”は、上で定義したとおりである。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００３５】
本明細書で用いる置換基−ＣＯ２Ｈは、
【００３６】
【化７】
などのような生体等配電子置換（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を含むことを理解しなければならない。Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６；ｐ．２０３参照。
【００３７】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ならびにｑは、０から２の整数である）の置換基で、場合により置換されていてもよい。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ならびにｒは、１から３の整数である）の置換基で、場合により置換されていてもよい。そうして形成された新しい環の単結合の１つは、場合により二重結合で置換されていてもよい。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、式−（ＣＨ２）Ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−、（式中、ｓおよびｔは、独立して、０から３の整数であり、ならびにＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で、場合により置換されていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３８】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物上にある特定の置換基に依存して比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含するものとする。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、こうした化合物の天然形態をニートのまたは適する溶媒中の所望の塩基の充分な量と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、こうした化合物の天然形態をニートのまたは適する溶媒中の所望の酸の充分な量と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一炭酸水素、リン酸、一リン酸水素、二リン酸水素、硫酸、一硫酸水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのようは無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ソルビン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。本発明の一定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩、酸付加塩のいずれにも変換することができる塩基性および酸性、両方の官能基を含有する。
【００３９】
本化合物の天然形態は、従来どおりの手法で、この塩を塩基または酸を接触させ、親化合物から単離することによって、生じさせることができる。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理学的性質に関してこの様々な塩形態とは異なるが、他のすべての点で、本発明の目的には、これらの塩は、これらの化合物の親形態と等価である。
【００４０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を被って、本発明の化合物を生じさせる化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外環境下で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に転化させることができる。例えば、プロドラッグを適する酵素または化学試薬とともに経皮パッチレザバーの中に配置すると、本発明の化合物にゆっくりと転化させることができる。プロドラッグは、状況によっては親薬物より投与が容易であるため、多くの場合、有用である。これらは、例えば、経口投与によってバイオアベイラブルであり得るが、親薬物はそうでない。プロドラッグは、親化合物より改善された対薬理組成物溶解度を有し得る。このプロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものなどの、多種多様なプロドラッグ誘導体が、当分野において知られている。プロドラッグの一例（限定ではない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、この後、代謝によりこのカルボン酸、この活性単位、に加水分解される、本発明の化合物であろう。さらなる例には、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００４１】
本発明の一定の化合物は、非溶媒和形ならびに溶媒和形（水和形を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形は、非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含されると考える。本発明の一定の化合物は、複数の結晶または非晶質形で存在し得る。一般に、すべての物理的形態が、本発明により考慮される使用には等価であり、本発明の範囲内であると考える。
【００４２】
本発明の一定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて、本発明の範囲内に包含されると考える。
【００４３】
本発明の化合物は、こうした化合物を構成する１個またはそれ以上の原子において不自然な原子同位体特性を有することもある。例えば、本化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射活性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体異形は、放射活性であろうと、なかろうと、本発明の範囲内に包含されると考える。
【００４４】
用語「修飾する」、「修飾」などは、ＬＸＲの機能および／または発現を増加または減少させる化合物の能力を指し、この場合のＬＸＲ機能には、転写調節活性および／または蛋白結合を挙げることができる。修飾は、インビトロまたはインビボで発生しうる。ここに記載する修飾は、直接または間接的にＬＸＲに随伴する機能または性質の拮抗作用、作動作用、不完全拮抗作用および／または不完全作動作用、および／または直接または間接的にＬＸＲ発現のアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーションを含む。作動薬は、例えば、結合して、活性化を刺激する、増加する、開始させる、活性化する、助長する、強化する、シグナル伝達を活性化する、感作するまたはアップレギュレートする化合物である。拮抗薬は、例えば、結合して、刺激を不完全もしくは完全に阻害する、活性化を減少させる、防止する、抑制する、遅延させる、シグナル伝達を不活性化する、脱感作するまたはダウンレギュレートする化合物である。修飾物質は、好ましくは、ＬＸＲ機能を抑制し、および／またはＬＸＲ発現をダウンレギュレートする。さらに好ましくは、修飾物質は、ＬＸＲ機能を抑制もしくは活性化し、および／またはＬＸＲ発現をダウンレギュレートもしくはアップレギュレートする。最も好ましくは、修飾物質は、ＬＸＲ機能を活性化し、および／またはＬＲＸ発現をアップレギュレートする。ＬＸＲ機能を修飾する化合物の能力は、結合アッセイまたは細胞ベースのアッセイ、例えば一過性トランスフェクションアッセイにおいて立証することができる。
【００４５】
ここで用いる用語「糖尿病」は、Ｉ型糖尿病（若年型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、すなわちＩＤＭＭ）またはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病、すなわちＮＩＤＤＭ）、好ましくはＮＩＤＤＭを指す。
【００４６】
ここで用いる用語「ＬＸＲによって媒介される状態または疾患」は、不適切な、例えば正常より小さいまたは大きい、ＬＸＲ活性を特徴とする状態または疾患を指す。不適切なＬＸＲ機能活性は、正常にＬＸＲを発現しない細胞におけるＬＸＲ発現、ＬＸＲ発現減少（例えば、脂質障害および脂質性疾患ならびに代謝異常および代謝性疾患を導く）またはＬＸＲ発現増加の結果として発生し得る。ＬＸＲによって媒介される状態または疾病は、不適切なＬＸＲ機能活性によって完全にまたは部分的に媒介され得る。しかし、ＬＸＲによって媒介される状態または疾病は、ＬＸＲの修飾により、基礎をなす状態または疾患に対して何らかの効果が生じる（例えば、ＬＸＲ作動薬により、少なくとも一部の患者において患者の快適さに何らかの改善が生じる）ものである。
【００４７】
本明細書で用いる用語「ＬＸＲ反応性状態」または「ＬＸＲ反応性疾患」は、ＬＸＲ活性の修飾に好適に反応する状態または疾患を指す。ＬＸＲ修飾に対する好適な反応には、疾病および／またはこの随伴症状の軽減もしくは排除、疾病の抑制、すなわち疾病の発現もしくはこの臨床症状の阻止もしくは低減、疾病もしくはこの臨床症状の退行が挙げられる。ＬＸＲ反応性状態または疾病は、ＬＸＲ修飾に完全にまたは部分的に反応し得る。ＬＸＲ反応性状態または疾患は、不適切な、例えば正常より小さいまたは大きい、ＬＸＲ活性を随伴し得る。不適切なＬＸＲ機能活性は、正常にＬＸＲを発現しない細胞におけるＬＸＲ発現、ＬＸＲ発現減少（例えば、脂質および代謝異常を導く）またはＬＸＲ発現増加の結果として発生し得る。ＬＸＲ反応性状態または疾病は、ＬＸＲによって媒介される状態または疾病を包含し得る。
【００４８】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物または人間の生物学的または医学的応答を惹起するであろう主題化合物の量を指す。用語「治療有効量」は、投与したとき、治療する状態または疾患の１つまたはそれ以上の症状の発現を防止するために、または治療する状態または疾患の１つまたはそれ以上の症状をある程度まで軽減するために充分である化合物の量を包含する。治療有効量は、化合物、疾病およびこの重症度ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
【００４９】
概説
本発明は、細胞におけるＬＸＲ機能を修飾する組成物、化合物および方法を提供する。この修飾に有用である組成物は、典型的にはＬＸＲ修飾化合物の有効量を含有するものであろう。一般に、ＬＸＲ修飾化合物の有効量は、細胞ベースのレポーター遺伝子アッセイ、または生化学的ペプチドセンサーアッセイ、例えば、米国特許出願第６，５５５，３２６号および米国特許出願番号０９／１６３，７１３（１９９８年９月３０日出願）に記載されているアッセイで、ＬＸＲ活性の５０パーセント増加／減少を生じさせる化合物の濃度である。
【００５０】
発明の実施態様
化合物
１つの側面において、本発明は、式：
【００５１】
【化８】
（式中、Ｒ１１は、
水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択される）
を有する化合物を提供する。
【００５２】
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’を表し、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；およびＹは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。特に好ましい実施態様では、Ｙは、ＣＦ３である。
【００５３】
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；ならびにＲ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する。
【００５４】
下付き文字ｎは、０から３の整数であり、これは、式ＩおよびＩＩのフェニル環コア上の置換基の存在または不在を示す。各々のＲ４置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する。
【００５５】
上記化合物のあらゆる医薬的に許容される塩またはプロドラッグも本発明のこの側面に包含される。
【００５６】
好ましい実施態様の１つの群において、Ｘは、Ｈであるか、Ｘは、ＯＨである。
【００５７】
好ましい実施態様のもう１つの群において、Ｒ１１は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルから選択され、これらのＲ１１基の各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている。特に好ましい実施態様において、Ｙは、ＣＦ３である。
【００５８】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で場合により置換されているフェニルである。
【００５９】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４も、一定の好ましい部分を有する。詳細には、Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されている。Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから好ましくは選択され、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する。下付き文字ｎは、好ましくは、０、１または２であり、各Ｒ４は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選択される。
【００６０】
さらにいっそう好ましい実施態様のもう１つの群において、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから独立して選択される１から２個の置換基で場合により置換されているピラゾリルである。残りの基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の好ましい部分は、Ｒ１１がフェニルである実施態様について上に記載したものと同じである。
【００６１】
さらにいっそう好ましい実施態様のさらにもう１つの群において、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから独立して選択される１から２個の置換基で場合により置換されているチエニルである。残りの基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の好ましい部分は、Ｒ１１がフェニルである実施態様について上に記載したものと同じである。
【００６２】
本発明の最も好ましい化合物は、下の実施例において提供するものである。
【００６３】
式ＩまたはＩＩの化合物の一部は、立体異性体として存在することがあり、本発明は、これらの化合物のすべての活性立体異性形態を包含する。光学活性異性体の場合、こうした化合物は、本明細書に記載する手順を使用して、またはラセミ混合物の分割により、対応する光学活性前駆体から得ることができる。この分割は、クロマトグラフィー、誘導された不斉塩の反復再結晶、または誘導化などの様々な技法を使用して行うことができ、これらの技法は、通常の当業者に周知である。
【００６４】
本発明の化合物は、様々な方法で標識することができる。例えば、本化合物は、例えば３Ｈ（トリチウム）および１４Ｃ（炭素−１４）などの放射活性同位体を含むことができる。同様に、有利なことに、本化合物は、プロドラッグを生じさせることができるまたは担体、標識、アジュバント、共活性化因子、安定剤などとして機能することができる多種多様な他の化合物に、共有結合により、非共有結合により、直接的に、またはリンカー分子により、連結することができる。こうした被標識および被連結化合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００６５】
本発明のもう１つの側面において、式ＩまたはＩＩの化合物が医薬的に許容される担体または希釈剤と併用されている、医薬組成物を提供する。特定の組成物およびこれらの使用方法は、下にさらに詳細に提供する。
【００６６】
さらにもう１つの側面において、本発明は、細胞におけるＬＸＲ受容体、好ましくはＬＸＲαの活動を修飾するための方法を提供する。この方法によると、作動効果または拮抗効果の検出に充分な濃度の式ＩまたはＩＩの化合物を含有する組成物と細胞を接触させる。好ましい実施態様において、この組成物は、ＬＸＲによって媒介される所定の状態に対して望ましい治療または予防効果をもたらすと判定された量の化合物を含有する。
【００６７】
さらにもう１つの側面において、本発明は、一般式ＩおよびＩＩについて上で説明した化合物を含有する医薬組成物を使用する、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白結晶などの症状の治療方法を提供する。簡単に言うと、本発明のこの側面は、１つまたはそれ以上の主題組成物の有効な調合物を患者に投与することを含む。他の実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、他の抗高コレステロール血症薬（例えば、胆汁酸封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）と併用で、またはコレステロールもしくは脂質代謝に影響を及ぼす他の薬剤と併用で投与することができる。
【００６８】
化合物の調製
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、公知手順により、または説明するとおり製造する。当業者には、類似の方法が本化合物の合成に使用できることを理解されるであろう。
【００６９】
図式１に示すように、本発明の化合物は、市販の２，２，２，２’−テトラフルオロアセトフェノン（１）で出発して調製することができる。ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適する溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ置換アリールスルホンアミド（２）で１を処理することにより、付加体３が生じる。適切な有機金属化学種（４）での３の処理により、化合物５が生じる。
【００７０】
【化９】
【００７１】
中間体フルオロケトン３のもう１つの合成を図式２に示す。２−ハロアニリン（６）を、例えば適するハロゲン化スルホニルでスルホニル化し、続いて、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適する溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適するハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物７を生じさせる。ハロ置換アリールスルホンアミド７は、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムで処理し、この後、例えばトリフルオロ酢酸エチル（８）を付加させると、フルオロケトン３に転化させることができる。
【００７２】
【化１０】
【００７３】
図式３は、具体例としての有機金属化学種４の調製を図示するものである。簡単に言うと、アルキル（９）は、例えばＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムでリチウム化するか、ＴＨＦ中の臭化イソプロピルマグネシウムで金属化することができる。
【００７４】
【化１１】
【００７５】
アルキン９の調製を図式４に図示する。ハロゲン化アルキルまたはアリールまたはヘテロアリール（１０）は、Ｂｌｅｉｃｈｅｒら（１９９５）Ｓｙｎｌｅｔｔ １１１５−１１１６に記載されている手順に従って、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１１）にカップリングさせることができる。得られたアルコール１２を、Ｈａｖｅｎｓら（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１７６３に記載されている手順に従って、トルエンなどの適する溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基を使用して、アルキン９に転化させることができる。
【００７６】
また、ハロゲン化アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールを、パラジウム媒介カップリング反応によりエチニルトリメチルシラン（１３）にカップリングさせて、１４を生じさせることができる（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；ｐｐ．５９６−５９９参照）。例えば無水メタノール中の炭酸カリウムでの１４の続く処理により、アルキン９が得られる。
【００７７】
【化１２】
【００７８】
本発明の他の化合物は、図式５に示すとおり調製することができる。３−ハロアニリン（１５）を、例えば適するハロゲン化スルホニルでスルホニル化し、続いて、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適する溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適するハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物１６を生じさせる。ハロ置換アリールスルホンアミド１６は、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムで処理し、続いて、例えばトリフルオロ酢酸エチル（８）を付加させることにより、フルオロケトン１７に転化させることができる。有機金属化学種４での（１７）の処理により、１８が生じる。
【００７９】
【化１３】
【００８０】
目標化合物の代替調製法を図式６に示す：
【００８１】
【化１４】
【００８２】
トリメチルシリル−エチニルリチウムでの１９の処理、続くＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により、エチニル誘導体２０が生じる。Ｂｌｅｉｃｈｅｒら（１９９５）Ｓｙｎｌｅｔｔ １１１５−１１１６に記載されている手順または類似のパラジウム媒介カップリング反応（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；ｐｐ．５９６−５９９参照）を用いる２０とハロゲン化アルキル、アリールまたはヘテロアリールの反応により、２１が生じる。
【００８３】
図式７に示すように、アルコール２１を、ＴＦＦまたはＤＭＦなどの適する溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアルキル化して、エーテル２２を得ることができ、または例えばトリエチルシランおよびＢＦ３・ＯＥｔ２を使用して脱酸素化して、２３を得ることができる。
【００８４】
【化１５】
【００８５】
化合物の分析
代表化合物および組成物は、インビトロおよびインビボアッセイにおいて薬理活性を有することが立証された。例えば、これらは、細胞生理を特異的に修飾して、関連症状を軽減することができ、または予防をもたらすこともしくは強化することができる。
【００８６】
一定の好ましい化合物および組成物は、ＬＸＲを特異的に調節することができる。生化学的アッセイ（例えば、米国特許出願第６，５５５，３２６号および米国特許出願番号０９／１６３，７１３（１９９８年９月３０日出願））、またはＬｅｈｍａｎｎら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（６）：３１３７−３１４０に記載されているような細胞ベースのアッセイを使用して、ＬＸＲ受容体機能を活性化する能力について本化合物をインビトロで評価することができる。また、ウエスタンブロット分析を使用して、ＬＸＲによって修飾される遺伝子発現を増加または減少させる能力について本化合物および組成物を評価することができる。化合物のコレステロール低下効果を評価するための確立された動物モデルも、当分野において知られている。例えば、本明細書において開示する化合物は、Ｓｐａｄｙら（１９８８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８１：３００）、Ｅｖａｎｓら（１９９４）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３５：１６３４、およびＬｉｎら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２７７に記載されているものに類似したプロトコルを使用して、高コレステロール食を与えられたハムスターにおけるコレステロールレベルを低下させることができる。さらになお、ＬＸＲα動物モデル（例えば、ＬＸＲα（＋／−）および（−／−）マウス）を、本発明の化合物および組成物の評価に使用することができる（例えば、Ｐｅｅｔら（１９９８）Ｃｅｌｌ ９３：６９３−７０４参照）。
【００８７】
従って、ここで用いる用語「ＬＸＲ修飾量」は、上で説明した細胞ベースのアッセイ、生化学的アッセイまたは動物モデルのうちのいずれか１つにおいて望ましい効果を生じさせるために必要な化合物の量を指す。典型的に、化合物のＬＸＲ修飾量は、少なくとも（未治療対照を基準にして）レポーター遺伝子細胞ベースアッセイにおいてＥＣ５０を示す量であろう。
【００８８】
化合物および医薬組成物の調合および投与
本発明は、疾病を治療するまたは薬物予防をもたらすための、細胞におけるＬＸＲ受容体機能を活性化するための、宿主における血中コレステロール濃度を低下させるための、腫瘍の成長などを含む異常細胞増殖を低速および／または減少させるための、主題化合物および組成物の使用方法を提供する。これらの方法は、主題化合物または医薬的に許容される組成物の有効量を、１つまたは複数の細胞と接触させること、または宿主に投与することを一般に含む。
【００８９】
本発明の組成物ならびに化合物およびこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグは、経口、非経口または局所経路によるようなあらゆる有効な方法で投与することができる。一般に、本化合物は、１日につき約２ｍｇから約２，０００ｍｇまでの範囲の用量で投与されるが、疾病ターゲット、患者および投与経路に依存して必然的に変動が生じるであろう。好ましい用量は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲、さらに好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇの範囲、最も好ましくは約０．０５ｍｇから約０．２ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与される。
【００９０】
１つの実施態様において、本発明は、医薬的に許容される組成物を形成するために、医薬的に許容される賦形剤、例えば滅菌食塩液または他の媒体、水、ゼラチン、油など、と併せた主題化合物を提供する。本組成物および／または化合物は、単独で投与してもよいし、あらゆる適便な担体、希釈剤などと併用で投与してもよく、こうした投与を１回の投薬でもたらしてもよいし、複数回の投薬でもたらしてもよい。有用な担体には、固体、半固体または液体媒体（水および非毒性有機溶媒を含む）が挙げられる。
【００９１】
もう１つの実施態様において、本発明は、受容宿主が代謝により主題化合物に転化され得るプロドラッグの形態での主題化合物を提供する。多種多様なプロドラッグ調合物が、当分野において知られている。
【００９２】
本組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー剤、クリーム、座剤などを含むあらゆる適便な形態で提供することができる。医薬的に許容される投薬単位でのまたはバルクでの組成物、これ自体を、多種多様な容器の中に組み込むことができる。例えば、投薬単位を、カプセル、ピルなどを含む様々な容器に収容することができる。
【００９３】
有利なことに、本組成物は、主題化合物とは異なる他のコレステロール低下治療または予防薬と併せる、および／または併用することができる。多くの場合、主題組成物との併用投与は、こうした薬剤の効能を向上させる。具体例としてのコレステロール低下および／または脂質低下薬には、第四アミン（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）などの胆汁酸封止剤；ニコチン酸およびこの誘導体；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、メバスタチン、パラバスタチンおよびシンバスタチン；ゲムフィブロジルおよび他のフィブリン酸、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンザフィブレートおよびシポフィブレート；プロブコール；ラロキシフェンおよびこの誘導体；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００９４】
本化合物および組成物は、診断アッセイを含む様々なインビトロおよびインビボアッセイにおいても使用することができる。例えば、様々なアロタイプのＬＤＬ受容体遺伝子発現プロセスを、主題化合物および組成物、またはこれらのパネルを用いて感受性アッセイにおいて識別することができる。一定のアッセイおよびインビボ分布試験、例えば放射性リガンド置換アッセイでは、様々なレベルの主題化合物および組成物を使用することが望ましい。従って、本発明は、分光標識（例えば蛍光標識）、放射性標識などであり得る検出可能な標識を含む主題化合物および組成物を提供する。
【００９５】
以下の実施例は、実例として提供するものであり、限定として提供するものではない。
【実施例】
【００９６】
１Ｎ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ４００ ＭＨｚＮＭＲスペクトロメータで記録した。有意はピークは、表にし、一般に、プロトンの数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ ｓ、広い一重項）および結合定数（複数を含む）（単位：ヘルツ）を含む。電子イオン化（ＥＩ）質量スペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９Ａ質量分析器で記録した。質量分析の結果は、電荷に対する質量の比率として報告し、続いて、（括弧内に）各イオンの相対存在比を報告する。下の合成例における出発原料は、米国、ウイスコンシン州のミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃｏ．から入手するか、文献手順により入手した。下の実施例において使用する略記は、化学文献において公認されているこれらの意味を有する。例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＣＨ２Ｃｌ２（塩化メチレン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）およびＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）。
【００９７】
（実施例１）
【００９８】
【化１６】
【００９９】
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（１）。
【０１００】
段階Ａ． １−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼン。 Ｂｌｅｉｃｈｅｒら（１９９５）Ｓｙｎｌｅｔｔ １１１５−１１１６に記載されている手順に従って、２−メチル−３−ブチン−２−オールを１−ブロモ−４−メタンスルホニル−ベンゼンにカップリングさせた。この生成物を、Ｈａｖｅｎｓら（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１７６３−１７６５に記載されている手順に従って、１−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼンに転化させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０１】
段階Ｂ． Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。 ０℃で２０ｍＬのジクロロメタン中の１．００ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロプロピルアミン・ＨＣｌの溶液に、１．９ｍＬ（１３．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４３１μＬ（３．３ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルを順次添加した。この混合物を一晩（２０時間）放置して徐々に室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２Ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３０−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．１（Ｍ＋１）。
【０１０２】
段階Ｃ． Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。 ０℃で７ｍＬのＤＭＦ中の７６ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中６０％分散物）の懸濁液に、４ｍＬのＤＭＦ中の４００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のＮ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。この混合物を室温に温め、１時間攪拌した。３ｍＬのＤＭＦ中の３２８ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の２，２，２，２’−テトラフルオロアセトフェノンの溶液を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。２３時間後、この反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２Ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１７：３）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１０３】
段階Ｄ． Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で４ｍＬのＴＨＦ中の２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（実施例１、段階Ａ）の溶液に、４７μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。−７８℃で４０分後、３ｍＬのＴＨＦ中の４３．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−トリフルオロアセチル−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例１、段階Ｃ）の溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で２．５時間攪拌した。この反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．２８−２．４５（ｍ，１Ｈ，副），２．４９−２．７１（ｍ，１Ｈ，主），２．４９−２．７１（ｍ，１Ｈ，副），２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ，主），３．０６（ｓ，３Ｈ，副），３．０７（ｓ，３Ｈ，主），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ，副），５．８１（ｓ，１Ｈ，主），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，主），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ，主），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ，副），７．４１−７．７８（ｍ，８Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０６．１（Ｍ＋１），６２３．０（Ｍ＋１８），６２８．０（Ｍ＋２３）。
【０１０４】
（実施例２）
【０１０５】
【化１７】
【０１０６】
３−ニトロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（２）。
【０１０７】
段階Ａ． ３−ニトロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。 表題化合物は、実施例１、段階Ｂにおいて説明したとおり調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３５−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１７．３（Ｍ＋１９）。
【０１０８】
段階Ｂ． ３−ニトロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。表題化合物は、実施例１、段階ＣおよびＤにおいて説明したとおり調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．３２−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ，副），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ，主），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ，副），４．９６（ｓ，１Ｈ，主），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，主），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．９１−８．０８（ｍ，４Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，主），８．４７−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ，副）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６５０．０（Ｍ＋１），６７３．１（Ｍ＋２３）。
【０１０９】
（実施例３）
【０１１０】
【化１８】
【０１１１】
３−アミノ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（３）。１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬのＥｔＯＨ中の２５５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例９）の溶液に、３６４ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）・二水和物を添加した。この混合物を加熱して２時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１１：９からヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１への濃度勾配）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．２５−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ，副），３．０６（ｓ，３Ｈ，主），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１４．１Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，副），５．８９（ｓ，１Ｈ，主），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，副），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，主），６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ，副），６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，主），７．２４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２１．０（Ｍ＋１），６４３．０（Ｍ＋２３）。
【０１１２】
（実施例７）
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（７）。０℃で２．６ｍＬの水および０．４ｍＬの濃ＨＣｌ中の５３ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３）の懸濁液に、０．４ｍＬの水中の６．７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を一滴ずつ添加した。０℃で１時間後、この混合物を加熱して２．５時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１３：７）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．３１−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ，主），３．０７（ｓ，３Ｈ，副），３．４６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ，主），３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ，副），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，副），５．７６（ｓ，１Ｈ，主），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ，主），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，副），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９８（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２２．０（Ｍ＋１），６３９．１（Ｍ＋１８），６４４．０（Ｍ＋２３）。
【０１１５】
（実施例８）
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】
３−アミノ−Ｎ−｛２−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（トリエチルシラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（８）。３．５ｍＬ ＤＭＦ中の３３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３）および３６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のイミダゾールの溶液に、４５μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）のクロロトリエチルシランを添加した。この混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を水とブラインの混合物で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１３：７）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．６９−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝７３５．０（Ｍ＋１）。
【０１１８】
（実施例９）
【０１１９】
【化２１】
【０１２０】
３−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−｛２−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（トリエチルシラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（９）。 ２ｍＬのジクロロメタン中の９．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の３−アミノ−Ｎ−｛２−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（トリエチルシラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例８）の溶液に、３０μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンおよび１０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを添加した。この混合物を５．５時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７１−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），２．５１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝８３５．０（Ｍ＋２３）。
【０１２１】
（実施例１０）
【０１２２】
【化２２】
【０１２３】
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−３−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（１０）。２．５ｍＬのＴＨＦ中の４．２ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の３−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−｛２−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（トリエチルシラニルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例９）の溶液に、１８μＬ（０．０２ｍｍｏｌ）のフッ化トリブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を３時間攪拌した。この反応混合物をブラインで反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．５０−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ，副），３．０２（ｓ，３Ｈ，主），３．０６（ｓ，３Ｈ，副），３．０８（ｓ，３Ｈ，主），３．５１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，主），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６９９．０（Ｍ＋１），７１６．０（Ｍ＋１８），７２１．０（Ｍ＋２３）。
【０１２４】
（実施例１１）
【０１２５】
【化２３】
【０１２６】
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（１１）。
【０１２７】
段階Ａ． Ｎ−（２−ブロモフェニル）−ベンゼンスルホンアミド。 ０℃で７０ｍＬのジクロロメタン中の９．４ｍＬ（７３．７ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルの溶液に、１１．０ｍＬ（１３６．０ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１０．０ｍＬ（９８％ｍ８６．６ｍｍｏｌ）の２−ブロモアニリンを順次添加した。この混合物を一晩（１９時間）放置して徐々に室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液、１Ｍクエン酸溶液（２Ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．２５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１２．０（Ｍ＋１），３２９．０（Ｍ＋１８）。
【０１２８】
段階Ｂ． Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド。 ２０ｍＬのＤＭＦ中の１．１５ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）のＮａＨ（油中６０％分散物）の懸濁液に、１０ｍＬのＤＭＦ中の７．５０ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ブロモフェニル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。この混合物を１．２５時間攪拌し、２．９０ｍＬ（２８．８ｍｍｏｌ）の２−ヨードプロパンを添加した。得られた混合物を１８時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルエーテル、１７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），４．４７（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５４．０（Ｍ＋１），３７６．０（Ｍ＋２３）。
【０１２９】
段階Ｃ． Ｎ−イソプロピル−（２−トリフルオロアセチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で３０ｍＬのＴＨＦ中の１．０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、１．１８ｍＬ（３．０ｍｍｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を１５分間、−７８℃で攪拌し、３７０μＬ（３．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸エチルを一回で添加した。得られた混合物を−７８℃で３５分間攪拌し、０℃に温めて、さらに５分間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），４．５０（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７２．１（Ｍ＋１），３８９．０（Ｍ＋１８）。
【０１３０】
段階Ｄ． Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド。表題化合物は、実施例１、段階Ｄにおいて説明したとおり調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），４．６２（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５２．１（Ｍ＋１），５７４．０（Ｍ＋２３）。
【０１３１】
以下の化合物は、実施例１において説明したとおり調製した。必要なアセチレンが市販されていなかった場合には、実施例１、段階Ａで説明したとおり調製した。
【０１３２】
（実施例１２）
【０１３３】
【化２４】
【０１３４】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６６（Ｍ＋１）。
【０１３５】
（実施例１３）
【０１３６】
【化２５】
【０１３７】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−１Ｈピラゾール−３−イル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（１３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋１）。
【０１３８】
（実施例１５）
【０１３９】
【化２６】
【０１４０】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−３−ピリミジン−５−イル−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１１−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル４８８（Ｍ＋１）。
【０１４１】
次の表に記載する化合物は、実施例１において説明した手順に従って調製した。
【０１４２】
【表１】
【０１４３】
（実施例１６）
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホンアミド（１６）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．９５（ｍ １３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６１０（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）。
【０１４４】
（実施例１７）
３−クロロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホンアミド（１７）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０７（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．９９（ｍ１２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２５（Ｍ＋１）。
【０１４５】
（実施例１８）
２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（１８）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．３９−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ，副），３．０６（ｓ，３Ｈ，主），３．９１−４．００（ｍ，１Ｈ，副），４．０３−４．１５（ｍ，１Ｈ，主），４．３０−４．４１（１Ｈ，主），４．３０−４．４１（１Ｈ，副），５．３５（ｓ，１Ｈ，副），５．７１（ｓ，１Ｈ，主），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ，主），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ，副），７．１３−７．７６（ｍ，８Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６４０．０（Ｍ＋１）。
【０１４６】
（実施例２０）
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（２０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ２．３９−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ，副），３．０７（ｓ，３Ｈ，主），３．４３−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ，副），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ，主），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ，副），５．３４（ｓ，１Ｈ，主），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，主），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，主），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，副），７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．ＯＨｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．０３（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６７４．０（Ｍ＋１），６９１．０（Ｍ＋１８），１３７０．８（２Ｍ＋２３）。
【０１４７】
（実施例２２）
４−クロロ−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（２２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物／ジアステレオマー）δ１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ，主），３．０６（ｓ，３Ｈ，副），３．５２−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ，副），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ，主），６．３７（ｓ，１Ｈ，副），６．５３（ｓ，１Ｈ，主），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ，主），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，副），７．２４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９５（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２８．０（Ｍ＋１），６５０．０（Ｍ＋２３）。
【０１４８】
（実施例２３）
Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（２３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０８．０（Ｍ＋１），６３０．１（Ｍ＋２３）。
【０１４９】
次の表中の化合物は、実施例１において説明した手順に従って調製した。
【０１５０】
【表２】
【０１５１】
（実施例２５）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（２５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．８２（ｍ，１３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）＝４８６（Ｍ＋１）。
【０１５２】
（実施例２６）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−４−メチル−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（２６）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．９８（ｍ，１３Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）＝５７８（Ｍ＋１）。
【０１５３】
（実施例２９）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（２９）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ−０．２６から０．０２（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．９７（ｍ，２Ｈ），６．８１−８．２８（ｍ，１３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝７４５（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１５４】
（実施例３０）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−４−クロロ−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３０）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ−０．１７−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．９８（ｍ，９Ｈ），８．１１−８．１２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０１５５】
（実施例３１）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−３−クロロ−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．６７（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．７４ ９ｍ，２Ｈ），６．１８−８．１０（ｍ，１３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０１５６】
（実施例３３）
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０１−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７２−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．３０−８．１１（ｍ １２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０１５７】
（実施例３４）
３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６７（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０１５８】
（実施例３５）
Ｎ−［４−（３−｛２−［（２−クロロベンゼンスルホニル）−シクロプロピルメチルアミノ］−フェニル−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−フェニル］−アセトアミド（３５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−０．１５−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．５３−４．２２（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．９２（ｍ，１２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５７７（Ｍ＋１）。
【０１５９】
（実施例３７）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［３−（４−エチルフェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３７）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０７−０．１（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．６５（ｍ，９Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１４（Ｍ＋１）。
【０１６０】
（実施例３８）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（３８）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０８−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，５Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０１６１】
（実施例３９）
Ｎ−｛２−［３−ビフェン−３−イル−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルベンゼンスルホンアミド（３９）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，１５Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
（実施例４０）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）−フェニル］−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル｝−４−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（４０）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９４−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２０（Ｍ＋１）。
【０１６３】
（実施例４１）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（４１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０８−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋１）。
【０１６４】
（実施例４２）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（４２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例４３）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（４３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋１）。
【０１６６】
（実施例４４）
４−｛３−［２−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（４４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
（実施例４５）
４−｛３−［２−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４３。
【０１６８】
（実施例４７）
４−｛３−［２−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４７）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０７−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６１４（Ｍ＋１）。
【０１６９】
（実施例４８）
【０１７０】
【化２７】
【０１７１】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−ペンタフルオロエチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（４８）。
【０１７２】
段階Ａ． Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で１０ｍＬのＴＨＦ中の１．０ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、３．３ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、０．６３ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）のペンタフルオロピロピオン酸エチルを一回で添加した。得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、０℃に温め、さらに５分間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０２（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），７．００−７．８２（ｍ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋＋Ｈ３Ｏ）。
【０１７３】
段階Ｂ． Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛２−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−ペンタフルオロエチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド。表題化合物は、実施例１、段階Ｄにおいて説明したとおり調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．９３（ｍ，１２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６１４（Ｍ＋１）。
【０１７４】
（実施例４９）
【０１７５】
【化２８】
【０１７６】
Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（４９）。
【０１７７】
段階Ａ． Ｎ−（３−ブロモフェニル）−ベンゼンスルホンアミド。０℃で７５ｍＬのジクロロメタン中の９．７ｍＬ（７６．０ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼンスルホニルの溶液に、１１．４ｍＬ（１４１．０ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１０．０ｍＬ（９８％、９０．０ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニリンを順次添加した。この混合物を一晩（１７時間）放置して徐々に室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液、１Ｍクエン酸溶液（１Ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１２．０（Ｍ＋１），３２９．０（Ｍ＋１８）。
【０１７８】
段階Ｂ． Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。 １３．５ｍＬのＤＭＦ中の７５７ｍｇ（１８．９ｍｍｏｌ）のＮａＨ（油中６０％の分散物）の懸濁液に、８．５ｍＬのＤＭＦ中の４．９１ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモフェニル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。この混合物を３０分間攪拌した。１，１，１−トリフルオロプロピル−３−ヨードプロパン（１．９５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に加熱し、２０時間、この温度で攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１７９】
段階Ｃ． Ｎ−（３−トリフルオロアセチル−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で１０ｍＬのＴＨＦ中の４０５ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、４１６μＬ（１．０４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸エチル（１３０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で２５分間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１８０】
段階Ｄ． Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド。−７８℃で４ｍＬのＴＨＦ中の３９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−エチニル−４−メタンスルホニルベンゼン（実施例１、段階Ａ）の溶液に、８２μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。塩化セシウム（ＩＩＩ）（５４０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２Ｍの懸濁液）を添加した。−７８℃でさらに３０分後、３ｍＬのＴＨＦ中の４６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−トリフルオロアセチル−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１３：７）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０６．１（Ｍ＋１），６２３．０（Ｍ＋１８），６２８．０（Ｍ＋２３）。
【０１８１】
次の表に記載する化合物は、実施例４９において説明した手順に従って調製した。
【０１８２】
【表３】
【０１８３】
（実施例５０）
Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（５０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），４．６３（五重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６９．０（Ｍ＋１８）。
【０１８４】
（実施例５１）
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（５１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５５（ｍ，１３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（実施例５２）
Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（５２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｂｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．７９（ｍ，１１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６６（Ｍ＋１）。
【０１８６】
（実施例６１）
Ｎ−［３−（４，４−ジエトキシ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（６１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｍｅ２），１．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ２），３．２５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｎ），３．７１−３．４６（４Ｈ，ｍ，２ｘＯＣＨ２ＣＨ３），７．６０−７．１２（９Ｈ，ｍ，Ａｒ）。質量スペクトルｍ／ｅ＝５１４（Ｍ＋１）。
【０１８７】
（実施例６２）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−３−ピリミジン−５−イル−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（６２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ＋１）。
【０１８８】
（実施例６３）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−１Ｈ ピラゾール−３−イル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０８−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３２。
【０１８９】
（実施例６４）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（メチルジフェニルシラニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ １Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．７７ ９ｍ １９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２４（Ｍ＋１８）。
【０１９０】
次の表に記載する化合物は、実施例４９において説明した手順に従って調製した。
【０１９１】
【表４】
【０１９２】
（実施例６５）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０３−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３２．２（Ｍ＋１），５５４．０（Ｍ＋２３）。
【０１９３】
（実施例６７）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−４−メチルフェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６７）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．６３（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５７８（Ｍ＋１）。
【０１９４】
（実施例６８）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（６８）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），７．２２−８．０８（ｍ，１３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（実施例６９）
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（３−メチルブタン−１−スルホニル）フェニル］−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（６９）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５９（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｓ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．７４（ｍ，１１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２０（Ｍ＋１）。
【０１９６】
（実施例７０）
３−｛３−［５−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（７０）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．２５（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９１ ９ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．９５（ｍ，１０Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６３５（Ｍ＋１）。
【０１９７】
（実施例７２）
４−｛３−［５−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル｝−フェニル）−アセトアミド（７２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．２５（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２９−７．６８（ｍ１０Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５７（Ｍ＋１）。
【０１９８】
（実施例７３）
【０１９９】
【化２９】
【０２００】
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（７３）。３０ｍＬのアセトン中の７８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（４，４−ジエトキシ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル］−フェニル｝−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６１）および１．４４ｇのｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（７．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して２時間還流させ、室温に冷却した。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（６Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ２），１．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ２），３．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ），７．６１−７．１３（９Ｈ，ｍ，Ａｒ），９．２５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０２０１】
（実施例７４）
【０２０２】
【化３０】
【０２０３】
Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−４−イソプロピルアミノ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（７４）。 ６５０ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−１−トリフルオロメチル−ブタ−２−イニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例７３）と０．２ｍＬのイソプロピルアミン（２．３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン中で併せ、室温で攪拌した。１４時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を室温、メタノール（１０ｍＬ）中で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、水素の発生が停止するまで攪拌した。水（１ｍＬ）を添加し、この反応物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（６Ｈ，ｄ，ＣＨ２ＣＨＭｅ２），１．０２（６Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨＭｅ２），１．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＭｅ２），２．９４（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨＭｅ２），３．２５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｎ），３．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＣＨ２ＮＨ），７．６３−７．０４（９Ｈ，ｍ，Ａｒ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
（実施例７５）
【０２０５】
【化３１】
【０２０６】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−メトキシ−３−（３−メチルスルファニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（７５）。０℃で２ｍＬのＴＨＦ中の２１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％の分散物）の懸濁液に、２ｍＬのＴＨＦ中の２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−メチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例６５）の溶液を添加した。この混合物を室温に温め、４５分間攪拌した。ヨウ化メチル（６５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間攪拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０６−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．５４（ｍ，８Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４６．０（Ｍ＋１），５６３．１（Ｍ＋１８）。
【０２０７】
（実施例８０）
【０２０８】
【化３２】
【０２０９】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−メトキシ−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（８０）。３ｍＬのＭｅＯＨおよび１．５ｍＬの水中の１６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−メトキシ−３−（３−メチルスルファニルフェニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例７５）および２７７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＯｘｏｎｅ（登録商標）のスラリーを室温で２１時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０５−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５７８．０（Ｍ＋１），５９５．２（Ｍ＋１８），６００．１（Ｍ＋２３）。
【０２１０】
（実施例８５）
【０２１１】
【化３３】
【０２１２】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（８５）。３ｍＬのＴＨＦ中の０．３１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−｛３−［１−ヒドロキシ−３−（メチルジフェニルシラニル）−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例６４）の溶液に、室温で、０．１５ｇの酢酸（２．５ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を添加した。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０８（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．６３（ｍ．８Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトルｍ／ｅ＝４１０．０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
（実施例８６）
【０２１４】
【化３４】
【０２１５】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（８６）。２ｍＬのＤＭＥおよび２ｍＬの水中の２１０ｍｇの１−ヨード−４−イソプロピルスルホニル−ベンゼン（０．６８ｍｍｏｌ）、７．３ｍｇの炭素担持パラジウム（１０％Ｐｄ、０．０１ｍｍｏｌ）、２．６ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（０．０１ｍｍｏｌ）、５．４ｍｇのトリフェニルホスフィン（０．０２ｍｍｏｌ）および１２０ｍｇのＫ２ＣＯ３（０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、窒素でパージすることにより脱気した。１ｍＬのＤＭＥ中の１４０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロパ−２−イニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例８５）の溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、６０ｍＬの酢酸エチルに注入した。セライトのパッドによる濾過によって触媒を除去し、濾液を塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．２５（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４−７．８４（ｍ，１０Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９２（Ｍ＋１）。
【０２１６】
本明細書において引用したすべての出版物および特許出願は、個々の出版物または特許出願各々が参照により組み込まれていることを具体的に、個々に示したかのごとく、本明細書に参照により組み込まれている。上述の本発明は、明確に理解できるように実例および実施例を通してある程度詳細に説明したものであるが、本発明の教示にかんがみて、添付のクレームの精神および範囲から逸脱することなく、本発明に一定の変更および修正を施すことができることは、当業者には容易にわかることであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
を有する化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが、ＯＨである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されている、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する、請求項４の化合物。
【請求項６】
下付き文字ｎが、０から２の整数であり、各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから成る群より独立して選択される、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されている、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する、請求項７の化合物。
【請求項９】
下付き文字ｎが、０から２の整数であり、各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから成る群より独立して選択される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
医薬的に許容される添加剤および式：
【化２】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
を有する化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、請求項２から９のいずれかの化合物である、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
細胞におけるＬＸＲ機能を修飾する方法であって、前記細胞を、式：
【化３】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグのＬＸＲ修飾量と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１３】
式：
【化４】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症または低リポ蛋白血症を治療する方法。
【請求項１４】
被験者におけるＬＸＲによって媒介される状態を治療する方法であって、式：
【化５】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグのＬＸＲ修飾量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記状態が、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白血症から成る群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、抗高コレステロール血症薬と併用で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、ＬＸＲ作動薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物の治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白血症から成る群より選択される状態を治療する方法。
【請求項１９】
請求項１の化合物の治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、糖尿病および肥満から成る群より選択される状態を治療する方法。
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
を有する化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが、ＯＨである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されている、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する、請求項４の化合物。
【請求項６】
下付き文字ｎが、０から２の整数であり、各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから成る群より独立して選択される、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択され、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されている、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成する、請求項７の化合物。
【請求項９】
下付き文字ｎが、０から２の整数であり、各Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから成る群より独立して選択される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
医薬的に許容される添加剤および式：
【化２】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
を有する化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、請求項２から９のいずれかの化合物である、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
細胞におけるＬＸＲ機能を修飾する方法であって、前記細胞を、式：
【化３】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグのＬＸＲ修飾量と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１３】
式：
【化４】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症または低リポ蛋白血症を治療する方法。
【請求項１４】
被験者におけるＬＸＲによって媒介される状態を治療する方法であって、式：
【化５】
（式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＨＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ１２、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロ（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している２つのＲ１２基が結合して、５から８員環を形成し、ならびにＲ１１のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１４およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲ１１のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１４、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され、各Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＨおよびＯＲ’から成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ１５は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびＲ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルであり；
Ｙは、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、Ｒ２のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、または場合により、Ｒ２およびＲ４は結合して、窒素原子（これにＲ２が結合している）ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する５から７員縮合環を形成し；
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびフェニル（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、この場合、各Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１６基が結合して、５から８員環を形成し；
下付き文字ｎは、０から３の整数であり；ならびに
各Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２およびＣＯＮ（Ｒ１７）２から成る群より独立して選択され、この場合、各Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している２個のＲ１７基が結合して、５から８員環を形成する）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグのＬＸＲ修飾量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記状態が、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白血症から成る群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、抗高コレステロール血症薬と併用で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、ＬＸＲ作動薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物の治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白血症から成る群より選択される状態を治療する方法。
【請求項１９】
請求項１の化合物の治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、糖尿病および肥満から成る群より選択される状態を治療する方法。
【公表番号】特表２００７−５０２２９１（Ｐ２００７−５０２２９１Ａ）
【公表日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３３６０（Ｐ２００６−５２３３６０）
【出願日】平成１６年８月１１日（２００４．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６１２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６２７７
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１１日（２００４．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６１２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６２７７
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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