説明

アリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸誘導体

【課題】ＭＭＰおよび特にＭＭＰ２阻害剤であり、ＭＭＰ依存性疾患、特に炎症性の疾病、リウマチ様関節炎、骨関節炎、腫瘍(腫瘍の増殖、転移、進行または湿潤)および肺疾患(例えば肺気腫、ＣＯＰＤ)処置において有用な化合物の提供。
【解決手段】式(I)


〔式中、Ｒ１は水素、アリール基等であり；Ｒ２は水素または低級アルキル基であり；Ｒ３はアリール基等であり；Ａはアルキレン等であり；ｑは１〜５であり；Ｒはアルキル基等である。〕で表されるα−アミノヒドロキサム酸誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールスルホンアミド−置換ヒドロキサム酸誘導体、それらの製造方法および新規中間体、該誘導体を含む医薬組成物、選択的ＭＭＰ２阻害剤を含む医薬組成物、医薬としてのヒドロキサム酸誘導体の使用、選択的ＭＭＰ２阻害剤、特に式Iのヒドロキサム酸誘導体、または選択的ＭＭＰ２阻害剤、特に式Iのヒドロキサム酸誘導体を含む医薬組成物を用いて、ＭＭＰ、特にＭＭＰ２依存性疾患、特に過増殖性疾患、またはＭＭＰ、特にＭＭＰ２の阻害に応答する哺乳類における病状を処置する方法に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、特に式I
【化１】

〔式中、
Ｒ１は水素、置換または非置換アリール、低級アルキル、置換または非置換炭素環式アリール低級アルキル、置換または非置換複素環式低級アルキル、置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル、置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)低級アルキル、アミノ低級アルキルあるいはモノ−またはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換複素環式アリール、置換または非置換ヘテロシクリル；あるいは低級アルキルであり；
Ａは、非置換または低級アルキルにより置換されたC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１〜５であり；
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルあるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、非置換または置換C３〜C６−ヘテロアリールによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；あるいは
それぞれ非置換、またはハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルあるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、非置換または置換C３〜C６−ヘテロアリールによってモノ−、ジ−またはトリ置換されたC３〜C７−アルケニルまたはC３〜C７−アルキニルである〕
で表されるα−アミノヒドロキサム酸誘導体；
および薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００３】
式Iの化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(matrix-degrading metalloproteinases)(ＭＭＰ)の阻害剤であり、それに関する病状の処置に有用である。
ｑは、好ましくは１〜３、概して１または２、好ましくは１である。立体的に可能である場合に限り、ｑは、４または５でもあり得る。ｑが１である場合、ＯＲは、例えば３位にあり、または好ましくは４位にある。
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１またはＲ２は水素を表す。本発明の別の好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素を表す。
【０００４】
本明細書で使用される一般的な定義は、特記しない限り、本発明の範囲内の下記の意味を有する。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。好ましくは、フッ素または塩素である。
特記しない限り、本発明の明細書において、“低級”を意味する有機基は、７以下の好ましくは４以下の炭素原子を含む。
アリールは、炭素環式または複素環式アリールを表す。
【０００５】
低級アルキルは、分枝鎖または非分枝鎖であり、１〜７の炭素原子、好ましくは１〜４炭素原子を含み、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルおよびイソブチルを表す。
【０００６】
炭素環式アリールは、単環式または二環式アリール、好ましくは、
非置換フェニル、
あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、フェノキシ、または所望により低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチルによって置換されたフェニルから選択される１、２もしくは３つの基でモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル；
あるいは隣接する炭素原子上で、低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシにより二置換されたフェニル；
あるいは以下に定義される複素環式基、特にピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルによって置換されたフェニル；または以下に定義される複素環式基、とりわけイミダゾリル、トリアゾリル、キノリニル(chinolinyl)もしくはモルホリニルによって置換された低級アルキル；
あるいは１−または２−ナフチルを表す。
好適なものは、非置換フェニルまたは低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルによりモノ置換されたフェニルである。特に好適なものは、フェニルまたは低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルによりモノ置換されたフェニルである。
【０００７】
炭素環式アリール低級アルキルは、好ましくは、炭素環式アリールが上記定義の意味を有する直鎖または分枝鎖アリール−C１〜C４−アルキルを表し、例えばベンジルまたはフェニル−(エチル、プロピルもしくはブチル)であり、それぞれ、非置換であるかまたは上記炭素環式アリールの定義のように芳香環上で置換されており、有利には所望により置換されたベンジルである。
【０００８】
複素環式基は、特に、芳香族性のアザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキシアザ−もしくはジアザ基および部分的に類似するもの、または特に、この種類の完全に飽和の複素環式基の、単環または二環系であり、このような基が官能基によってモノ−、ジ−もしくはトリ置換されることが可能である。これらの基はC-C結合を介して分子の残部および、特に、１つの窒素、酸素または硫黄原子を有する単環式または二環式基、および特にこの種類の芳香族基は、例えば、２−ピリル(pyrryl)または３−ピリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、およびさらにチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリルと結合する；１つの窒素、酸素または硫黄原子を有する類似の二環式基は、例えば、２−もしくは３−インドリルのようなインドリル、２−もしくは４−キノリルのようなキノリル、３−もしくは５−イソキノリルのようなイソキノリル、２−ベンゾフラニルのようなベンゾフラニル、３−クロメニルのようなクロメニル、または２−もしくは３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニルである。１より多いヘテロ原子を有する適当な単環式および二環式基は、例えば、２−イミダゾリルのようなイミダゾリル、２−もしくは４−ピリミジニルのようなピリミジニル、２−オキサゾリルのようなオキサゾリル、３−イソオキサゾリルのようなイソオキサゾリル、または２−チアゾリルのようなチアゾリル、または２−ベンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、２−ベンズオキサゾリルのようなベンズオキサゾリル、または２−キナゾリニルのようなキナゾリニルである。部分的に類似の、または、特に、完全に飽和の類似の基は、例えば、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは３−ピロリジル、２−、３−もしくは４−ピペリジルおよび２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルおよびＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルも適当である。
【０００９】
複素環式基は、１、２またはそれ以上の同一または異なる置換基(官能基)により置換され得る；以下の置換基は、特に適当である：遊離、エーテル化されたおよびエステル化されたヒドロキシ基；メルカプトおよび低級アルキルチオならびに置換および非置換フェニルチオ基；ハロゲン原子；ホルミル(すなわちアルデヒド)およびケト基の形態のオキソ基、ならびにまた類似のアセタールもしくはケタール；アジドおよびニトロ基；第一級、第二級および、好ましくは、第三級アミノ基、第一級もしくは第二級アミノ基、通常の保護基で保護されたアシルアミノ基およびジアシルアミノ基、ならびに非修飾もしくは機能的に修飾されたスルファモイル基のようなスルホ基、または塩の形態のスルホ基。すべてのこれらの官能基は、遊離の原子価の炭素原子上ではなく、それらは好ましくは２もしくはそれ以上の炭素原子により隔てられている。複素環式基は、また、遊離および塩の形態のカルボキシル基もしくはエステル化されたカルボキシル基のような機能的に修飾されたカルボキシル基、カルバモイル、ウレイドもしくはグアニジノ基を有することができ、これらは１もしくは２つの炭化水素基、およびシアノ基を有してもよいし、有さなくてもよい。
【００１０】
置換炭素環式アリールＲ３は、好ましくはハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、トリアゾリル、とりわけ１,２,４−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、もしくは１,２,３−トリアゾリル、イミダゾリル、例えば１−イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、ピロリル、フリル、特に３−フリル、チエニル、モルホリニル低級アルキル、キノリニル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキルおよびトリアゾリル低級アルキルにより置換されたフェニルである。
【００１１】
非常に好ましい本発明の実施態様において、Ｒ３は、置換炭素環式アリールを表し、この態様において置換炭素環式アリールは、好ましくはトリアゾリル、特に１,２,４−トリアゾール−１−イルにより好ましくは４位が置換されたフェニルである。
【００１２】
複素環式アリールＲ３は、単環式または二環式ヘテロアリール、例えばピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または低級アルキルもしくはハロゲンにより置換された任意の該基を表す。ピリジルは、２−、３−または４−ピリジルを表す。チエニルは、２−または３−チエニル、有利には２−チエニルを表す。キノリルは、好ましくは２−、３−または４−キノリル、有利には２−キノリルを表す。イソキノリルは、好ましくは１−、３−または４−イソキノリルを表す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、好ましくは、それぞれ３−ベンゾピラニルまたは３−ベンゾチオピラニルを表す。チアゾリルは、好ましくは２−または４−チアゾリル、有利には４−チアゾリルを表す。トリアゾリルは、好ましくは２−または５−(１,２,４−トリアゾリル)である。テトラゾリルは、好ましくは５−テトラゾリルである。イミダゾリルは、好ましくは４−イミダゾリルである。好ましくは、複素環式アリールはピリジルを表す。それは、上記の複素環式基で定義された１、２またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され得る。
【００１３】
複素環式Ｒ３は、３〜１０個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式または二環式複素環式基を表す。好ましくは、複素環式Ｒ３は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。それは、上記の複素環式基で定義された１、２またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され得る。好ましくは、それは非置換または低級アルキルにより置換されている。
【００１４】
複素環式低級アルキルは、複素環式は上記定義の意味を有する、好ましくは、直鎖または分枝鎖の複素環式C１〜C４−アルキル、例えば２−、３−もしくは４−ピペリジルメチルまたは(２−、もしくは３−モルホリニル)−(エチル、プロピルもしくはブチル)を表す。
C３〜C７−シクロアルキルは、非置換または環内に３〜７個の炭素原子を含む低級アルキルにより置換された飽和の環式炭化水素を表し、有利には非置換または低級アルキルにより置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１５】
シクロアルキル低級アルキルは、好ましくは(シクロペンチル−またはシクロヘキシル)−(メチルまたはエチル)を表す。
低級アルコキシ(またはアルキルオキシ)基は、好ましくは１〜４個の炭素原子、有利には１〜３個の炭素原子を含み、例えば、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、また最も有利にはメトキシを表す。
低級アルキルチオ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子、有利には１〜３個の炭素原子を含み、例えば、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、または最も有利にはメチルチオを表す。
【００１６】
低級アルキルスルフィニル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子、有利には１〜３個の炭素原子を含み、例えば、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、または最も有利にはメチルスルフィニルを表す。
低級アルキルスルホニル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子、有利には１〜３個の炭素原子を含み、例えば、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、または最も有利にはメチルスルホニルを表す。
低級アシルオキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシまたはブタノイルオキシを表す。
【００１７】
プロドラッグアシル誘導体は、好ましくは有機炭酸、有機カルボン酸またはカルバミン酸由来のものである。
有機カルボン酸由来のアシル誘導体は、例えば、低級アルカノイル、フェニル低級アルカノイルまたは非置換もしくは置換アロイル、例えばベンゾイルである。
【００１８】
有機炭酸由来のアシル誘導体は、例えば、非置換もしくは芳香族基により置換されたアルコキシカルボニル、または非置換もしくは低級アルキルにより置換されたシクロアルコキシカルボニルである。
カルバミン酸由来のアシル誘導体は、例えば、低級アルキルにより置換されたアミノ−カルボニル、アリール低級アルキル、アリール、低級アルキレンまたはＯもしくはＳが割り込んだ低級アルキレンである。
【００１９】
アシルアミノは、好ましくは低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノを表す。
C１〜C３−アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、１,２−ジメチルエチレン、１,１−ジメチル−エチレン、プロピレン、１,２−ジメチルプロピレン、２,２−ジエチルプロピレンまたは１−メチル−２−エチルプロピレンであり得る。C１〜C３−アルキレンは、好ましくは非置換である。最も好ましくは、メチレンまたはエチレンである。
【００２０】
C２〜C７−アルキル基Ｒは、分枝鎖または非分枝鎖であり、２〜７個の炭素原子を含み、ならびに好ましくはハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む、非置換もしくは低級アルキルで置換されたC３〜C６−ヘテロアリールによりモノ−またはジ置換されている。さらに好ましくは、それはハロゲン(最も好ましくは塩素もしくはフッ素)によりモノ置換されており、C３〜C５−シクロアルキル(最も好ましくはシクロプロピル)またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子、特に１個のヘテロ原子を含む非置換C３〜C６−ヘテロアリール、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジニルである。C２〜C７−アルキル基Ｒは、例えば７−フルオロヘプチル、７−クロロヘプチル、６−フルオロヘキシル、６−クロロヘキシル、５−クロロペンチル、５−ニトロペンチル、５−シアノペンチル、５−フルオロペンチル、４−フルオロペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、５−アセトキシペンチル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、３,４−ジクロロブチル、４,４−ジフルオロブチル、４−アセトキシブチル、４−プロピオニルオキシブチル、４−ニトロブチル、４−シアノブチル、４−トリフルオロメトキシブチル、３,４−ジシアノブチル、４,４−ジシアノブチル、４−アセチルオキシ−２,２−ジメチルブチル、４−フルオロ−１−メチルブチル１−エチル−４−フルオロブチル、３−クロロプロピル、３−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−シアノプロピル、３−トリフルオロメトキシプロピル、２,３−ジクロロプロピル、３−クロロ−１,２−ジメチルプロピル、２−クロロ−３−フルオロプロピル、３−シアノ-１,２−ジメチルプロピル、２−シアノ−３−フルオロプロピル、２−ニトロ−３−フルオロプロピル、２−シアノ−３−クロロプロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−シアノエチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルブチル、２−シクロブチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、３−フリルメチルまたは２−(３−フリル)エチルである。好ましくはC２〜C７−アルキル基Ｒは、３〜５個の炭素原子を含み、非分枝鎖である。好ましくは、その置換基は末端に位置する。最も好ましくは、C２〜C７−アルキル基Ｒは、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、３−クロロプロピルまたは３−フルオロプロピルを表す。
【００２１】
C３〜C７−アルケニル基Ｒは、分枝鎖または非分枝鎖であり得、３〜７個の炭素原子を含む。C３〜C７−アルケニル基Ｒは、例えば、２−プロペニル、２−クロロメチル−２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−クロロ−２−ブテニル、４−フルオロ−２−ブテニル、４−アセトキシ−２−ブテニル、２−イソブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、５−クロロ−２−ペンテニル、５−フルオロ−３−ペンテニル、５−ニトロ−３−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、３−クロロ−５−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは６−ヘプテニルを表す。好ましくは、C３〜C７−アルケニル基Ｒは、３〜５個の炭素原子を含み、非置換である。二重結合は、好ましくは末端に位置する。好ましくはC３〜C７−アルケニル基Ｒは、４−ペンテニル、３−ブテニルまたは２−プロペニル、最も好ましくは３−ブテニルを表す。
【００２２】
C３〜C７−アルキニル基Ｒは、分枝鎖または非分枝鎖であり得、３〜７個の炭素原子を含み得る。好ましくはC３〜C７−アルキニル基Ｒは、３〜５個の炭素原子を含み、非置換である。C３〜C７−アルキニル基Ｒは、例えば２−プロピニル、２−ブチニル、４−シアノ−２−ブチニル、４−ニトロ−２−ブチニル、３−ブチニル、５−クロロ−２−ペンチニル、２−ペンチニル、５−フルオロ−３−ペンチニル、５−クロロ−３−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ヘキシニルまたは４−ヘプチニルを表し、好ましくは、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニルまたは３−ペンチニルを表す。好ましくは、三重結合は末端に位置する。特に、Ｒが２−プロピニルである化合物で良好な結果が得られる。
【００２３】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基で形成される塩、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属、ならびにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩のようなアンモニウム塩といったカチオン性の塩である。
【００２４】
同様に鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のような酸付加塩は、また、例えばピリジルのような塩基性基が構造の一部を構成するならば、可能である。
【００２５】
式Iの化合物は、薬理学的に有用な特性を有する。特に、それらは薬理学的に興味深い特異的阻害作用を示す。
【００２６】
ゼラチナーゼ、ストロメライシンおよびコラゲナーゼのようなマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)酵素群の酵素は、さまざまな生物学的プロセス、例えば組織のマトリックス分解(例えばコラーゲンの分解)ならびに結合組織異常および基底膜のマトリックス代謝を含む多くの病的な状態、例えば関節炎(例えば骨関節炎およびリウマチ様関節炎)、組織潰瘍(例えば角膜、上皮および胃部の潰瘍)、傷創治癒異常、歯周病、骨疾患(例えばページェット病および骨粗鬆症)、腫瘍の転移または湿潤、乾癬、ならびにＨＩＶ−感染(J. Leuk. Biol. 52 (2)：244−248, 1992)、アテローム性動脈硬化症、心室拡張および血管形成における再狭窄に関与する。
【００２７】
マクロファージメタロエステラーゼは、エラスチンの分解に関与し、病的な状態、例えば肺気腫およびＣＯＰＤ(慢性閉塞性肺疾患)のような肺疾患に関わるさらなるマトリックスメタロプロテイナーゼである。
【００２８】
選択性は、一般に、薬理学的活性のある化合物にとって有利な特徴である、というのは、選択性のある化合物を含む薬物の副作用は、選択性のより低い化合物を含む薬物に比べて少ないからである。ＭＭＰファミリーは異なる生物学的プロセスに関与する幾つかの異なる酵素から構成されるので、異常ＭＭＰまたはＭＭＰ酵素群の選択的阻害剤を有することが望ましい。
【００２９】
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ゼラチナーゼ、ストロメライシンのようなマトリックスメタロプロテイナーゼ、ならびにマクロファージメタロプロテアーゼおよびＭＴ１−ＭＭＰおよびＭＴ２−ＭＭＰのような膜型マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する。それらは、特にＭＴ１−ＭＭＰおよびＭＭＰ２(ゼラチナーゼＡ)阻害剤として有用である。
【００３０】
多くのペプチドは、病理学的プロセスまたは疾患に関与する酵素、細胞または受容体のような生物学的物質と相互作用すると報告されている。ペプチドは、生理学的条件、とりわけ温血動物の血液または胃中で見られる生理学的条件下において容易に加水分解される不利益を有する。式Iの化合物は、ペプチドではないという利点を有する。式Iの化合物は、非ペプチド性ＭＭＰ２阻害剤である。
【００３１】
有利な効果は、当分野において一般に既知の薬理学的試験および本明細書に示されるように評価される。
【００３２】
上記の特性は、in vitroおよびin vivo試験において、有利には哺乳動物、例えばラット、モルモット、イヌ、ウサギ、または単離臓器および組織、ならびに哺乳動物酵素調製物を用いて証明可能である。該化合物は、in vitroでは溶液、例えば好ましくは水性溶液の形態で、およびin vivoでは経腸的にまたは非経腸的に、有利には経口的に、例えば懸濁液または水性溶液として適用可能である。in vitroでの投与量は、約１０−５Ｍから１０−１０Ｍの濃度の範囲であり得る。in vivoでの投与量は、投与経路に依存して、約０．１から１００mg/kgの範囲であり得る。
【００３３】
抗炎症活性は、当分野において周知の標準炎症および関節炎動物モデル、例えばラットのアジュバント関節炎モデルおよびマウスのコラーゲンII誘発関節炎モデル(Mediators of Inflam. 1, 273-279 (1992))において検定され得る。
【００３４】
ストロメライシン活性の阻害を測定するための１つの試験は、Harrisonら(Harrison, R.A., Teahan J., and Stein R., Anal. Biochem. 180, 110-113(1989))の変法を使用し、サブスタンスＰの加水分解を基礎としている。本アッセイにおいて、サブスタンスＰを組換えヒトストロメライシンにより加水分解し、ＨＰＬＣで定量できるフラグメント、サブスタンスＰ７−１１を形成する。典型的アッセイにおいて、試験する化合物の１０ｍＭ貯蔵溶液をアッセイ緩衝液で５０ｍＭに希釈し、８mg組換えヒトストロメライシンと１：１で混合し(分子量４５−４７kDa、２ユニット；１ユニットは２０mmolのサブスタンスＰ７−１１を３０分で産生する)、０.５ｍＭサブスタンスＰと共に最終容量０.１２５mLで３０分、３７℃でインキュベートする。反応を１０ｍＭ ＥＤＴＡの添加により停止させ、サブスタンスＰ７−１１をＲＰ−８ ＨＰＬＣで定量する。ストロメライシン活性の阻害のＩＣ５０およびＫｉを、阻害剤なしの対照反応から計算する。
【００３５】
本発明の化合物のin vivoでの効果をウサギで測定できる。典型的に、４匹のウサギに経口で化合物を投与し、４時間後、両方のヒザ(Ｎ＝８)に、２０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、および０．１５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５に溶解した４０ユニットの組換えヒトストロメライシンを関節内的に注射する。２時間後、ウサギを屠殺し、滑液洗浄液を回収し、関節に放出されたケラタン硫酸(KS)および硫酸化グリコサミノグリカン(S-GAG)フラグメントを定量する。ケラタン硫酸は、Thonar(Thonar, E.J.-M.A., Lenz, M.E., Klinsworth, G.K., Caterson, B., Pachman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.E., Arthr. Rheum. 28, 1367-1376(1985))の方法を使用して、阻害ＥＬＩＳＡにより測定する。硫酸化グリコサミノグリカンは、最初に滑液洗浄液をストレプトマイセス・ヒアルロニダーゼで消化し、次いでＤＭＢ色素結合をGoldberg(Goldberg, R.L. and Kolibas, L. Connect. Tiss. Res. 24, 265-275(1990))の方法を使用して測定する。静脈試験のために、化合物を１mLのPEG-400に溶解し、経口試験のために、化合物を体重キログラムあたり５mLの栄養強化コーンスターチに加える。
【００３６】
マクロファージメタロエラスターゼ(ＭＭＥ)阻害活性を、下記のように、トランケート組換えマウスマクロファージメタロエラスターゼによる[３Ｈ]−エラスチンの分解の阻害により測定できる：
Ｑ−セファロースカラムクロマトグラフィーで精製した約２ngの組換えトランケートマウスマクロファージメタロエラスターゼ(FASEB Journal Vol. 8, A151, 1994)を、所望の濃度の試験化合物と、５ｎＭ ＣａＣｌ２、４００ｎＭ ＮａＣｌ、[３Ｈ]エラスチン(６０,０００cpm／試験管)および２０ｍＭトリス、ｐＨ８.０存在下で、３７℃で一夜インキュベートする。サンプルを１２,０００rpmで１５分、微量遠心管遠心分離で遠心沈殿する。上清のアリコートをシンチレーションカウンターで計数し、崩壊[３Ｈ]エラスチンを定量する。ＩＣ５０を試験化合物の濃度範囲および得られた酵素活性の阻害割合から決定する。
【００３７】
ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ１(コラゲナーゼ１)およびＭＭＰ２(ゼラチナーゼＡ)における式Iの化合物の阻害活性は、下記のように測定できる：
基質(MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, Knight, C.G., Willenbrock, F., Murphy, G., A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS lett., 296, 263-266,(1992))の貯蔵溶液を１００％ＤＭＳＯに１.０ｍＭの濃度で調製する。阻害剤の貯蔵溶液を１００％ＤＭＳＯに調製する。阻害剤を１００％ＤＭＳＯ中の溶液からアッセイのために希釈し、対照を等量のＤＭＳＯと置き換え、全アッセイ中の阻害剤および基質希釈物の最終ＤＭＳＯ濃度が６.０％となるようにする。アッセイを６.０％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液(１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、５０ｍＭトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５、０.０５％Brij-35)で行い、一度基質および阻害剤をそれに希釈する。アッセイで使用する基質濃度は１０μＭである。試験を３７℃で行う。蛍光の変化を３２０nmの励起波長および３４０nmの放出波長を使用して追跡する。反応混合物をデュプリケートで９６ウェルマイクロタイタープレートの適当なウェルに添加する。反応混合物を阻害剤と３０分プレインキュベートし、反応をＭＭＰ酵素の添加により開始させ、蛍光強度を１０分測定する。曲線の直線部部分の時点を選択して活性を測定する。阻害結果は対照(非阻害)反応で活性の５０％阻害(ＩＣ５０)を生ずる阻害剤濃度として示す。この試験において、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ＭＭＰ２の場合０．０００１〜０．０３０、通常０．０００２〜０．０１０の阻害濃度ＩＣ５０[μmol/リットル]、およびＭＴ１−ＭＭＰの場合０．０００５〜０．１２５、通常０．００１〜０．０５の阻害濃度ＩＣ５０[μmol/リットル]を有する。式Iの化合物は、ＭＴ１−ＭＭＰのＩＣ５０より１０００倍まで、一般に４０倍から２００倍高いＭＭＰ１(コラゲナーゼ１)の阻害濃度ＩＣ５０を示す。式Iの化合物は、ＭＭＰ２のＩＣ５０より５０００倍まで高いＭＭＰ１の阻害濃度ＩＣ５０を示し、ほとんどの式Iの化合物では、約１００倍から２０００倍高い。
【００３８】
上記の試験で使用された酵素は、以下のように調製される：
ＭＴ１−ＭＭＰ:
プラスミド：ヒトＭＴ１−ＭＭＰ遺伝子[Prof. Motoharu Seiki, Institute of Medical Science, The University of Tokyoから入手；Sato, H., Takino, T., Okada, Y., Cao, J., Shinagawa, A., Yamamoto, E. and Seiki, M. Nature (London), 370:6１−65, 1994)]の全長をコードしているｃＤＮＡフラグメントの触媒領域をポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)により増幅する。使用されるプライマーは、次の：
CTCCATATGTACGCCATCCAGGGTCTCAA(ATGスタートコドンのため５'末端にNdeI部位を含むセンスプライマー)および
CTCGGATCCTCACCCATAAAGTTGCTGGAT-GCC(１つのTGAストップコドンとともにBamHI部位を有するアンチセンスプライマー)(1)
である。得られる５１９ｂｐフラグメントのＰＣＲ産物をpET11a(Stratagene)のNdeIおよびBamHIの特有部位間にサブクローニングする。ＭＴ１−ＭＭＰ(ＣＤ−ＭＴ１−ＭＭＰ)の触媒領域の配列をABI PRISMTM 377 ＤＮＡシーケンサー(Perkin Elmer)でABI PRISMTM ダイターミネーター・サイクルシーケンシングキットにより確認する。
【００３９】
発現および精製：
サブクローニングしたＣＤ−ＭＴ１−ＭＭＰを使用しE. coli菌株BL21[DE3](Hanahan, D. J. Mol. Biol. 1983；166(4):557−80)にトランスフェクトし、不溶性封入体として発現させる。トランスフェクタントを３７℃で５０ml Luria-Bertani(LB)培地中、５０g/mlのアンピシリンの存在下で細胞密度ＯＤ６００＝０.６〜１．０まで増殖させ、ＣＤ−ＭＴ１−ＭＭＰ産生を１ｍＭ イソプロピル−１−Ｄ−ガラクトピラノシド(IPTG)で誘導する。５mg/mlのリソチームおよび１０μg/mlのＤＮａｓｅ Iでの処置後、封入体を０．２Ｍ ＮａＣｌ、１％ w/v デオキシコール酸および１％ w/v Nonidet P-40を含む界面活性剤緩衝液を使用して回収細胞から調製する。６Ｍの尿素、１００ｍＭの２−メルカプトエタノールおよび２０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ８．５から構成される可溶化緩衝液中で封入体を再懸濁させることにより可溶化させる。その酵素を２０ｍＭトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５中５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０２％ v/v ＮａＮ３で平衡化させた１０ｍｌのＱ−セファロース(Amersham Pharmacia Biotech)カラムを用いて精製し、復元する。３倍量の同一の緩衝液で洗浄後、結合したタンパクを２倍量の０．５〜１．０Ｍ ＮａＣｌの直線状勾配で溶出する。集めたフラクション(各１ｍｌ)を平衡化緩衝液中で６時間透析する。Superdex G200カラム(1 x 15 cm)(Amersham Pharmacia)を２０ｍＭトリス−Ｃｌ、ｐＨ ７．５、５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０２％ ＮａＮ３中で平衡化させる。その脱塩サンプルをSuperdex G200カラムに入れ、０．５ml/minでクロマトグラフする。フラクションの１ｍｌを集め、３０ｍｌのアリコートをイムノブロッティングにより解析する。最も高純度のフラクションをプールし、ＹＭ２膜を有するAmiconスターラーセル中で濃縮し、−８０℃で保存する。
溶出したタンパクを５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＺｎＳＯ４、２０ｍＭトリス−Ｃｌ ｐＨ７．５の緩衝液(５Ｌ)で２回透析し、次いでＹＭ２膜を有するAmiconスターラーセル中で濃縮する。これらの条件下で、組換えタンパクは可溶性を保持し、正しくフォールディングされる。
【００４０】
ＭＭＰ１(コラゲナーゼ１)
プラスミド：ヒトコラゲナーゼのｃＤＮＡをヒトＵ９３７細胞(ATCC# CRL−2367)から単離されたＲＮＡ由来のｃＤＮＡのＰＣＲにより作成する。このｃＤＮＡを作成するのに使用したプライマーは、
AAGAAGCTTAAGGCCAGTATGCACAGCTTTCCTおよび
AAGGCGGCCGCACACCTTCTTTGGACTCACACCA
であり、GenBank受け入れ番号Ｘ０５２３１の報告されているｃＤＮＡ配列のヌクレオチド５８から１５２６に一致する。得られるｃＤＮＡフラグメントを哺乳動物の発現ベクターpBPV-MMT(Matthias, P. et al., J. Mol. Biol. 1986, 187(4):557−68)のNot I部位にサブクローニングする。
Ｃ１２７細胞(ＡＴＣＣ−マウス乳癌(mammary tumor)細胞系)を、加湿ＣＯ２インキュベーター中３７℃で、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清および１x 抗菌−抗真菌溶液を追加したDulbecco's Modified Essential Medium中で増殖させる。１００mmディッシュ中に８x１０５でシードした細胞を、リン酸カルシウム沈殿法を用いてトランスフェクションする。トランスフェクションから５時間後、培地を新たな培地と交換する。各ディッシュは、１５μgの発現ベクターでトランスフェクションする。トランスフェクションから１６〜１８時間後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、増殖培地中でさらに４８時間インキュベートする。次いで、クローンを４００μg/mlの濃度のネオマイシン類似抗生物質Ｇ４１８でインキュベーションすることにより選別する。選別されたクローンの培地を酵素学的アッセイによりコラゲナーゼの発現について解析する。
【００４１】
発現および精製：１６リットルの培養培地を１．６リットルにまで濃縮し、酵素をWilhelmら(Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 1987；84：6725−29)により記載された手順により単離する。最終生成物をさらに０．１５Ｍ ＮａＣｌ含有アッセイ緩衝液で平衡化させたSuperose G-75 (Pharmacia/LKB, Piscataway, NJ)ゲルろ過カラムで精製する。酵素をプールし、アリコートを−７０℃で保存する。組換えプロコラゲナーゼ(43−45 kDa)を１ｍＭ ＡＰＭＡ(Aminophenylmercuric acetate, ICN Pharmaceuticals)で、３７℃で２時間活性化し、ＡＰＭＡを０．１５Ｍ ＮａＣｌ含有アッセイ緩衝液で大規模透析により除去する。活性化した酵素(〜36 kDa)を使用時まで−７０℃で凍結する。
【００４２】
ＭＭＰ２(ゼラチナーゼＡ)
プラスミド：ヒトｐｒｏＭＭＰ２のｃＤＮＡは、Prof. Motoharu Seiki, Institute of Medical Science, The University of Tokyoから入手した。ヒトｐｒｏＭＭＰ２の全長をコードするｃＤＮＡをヒトHT1080細胞(ATCC# CCL121)から単離したＲＮＡ由来のｃＤＮＡのＰＣＲにより作成する。このｃＤＮＡを作成するためのプライマーは、
GAATTCGATGGAGGCGCTAATGGCCCGGおよび
CTCGAGTCAGCAGCCTAGCCAGTCGGATTTGAT
であり、報告されたｃＤＮＡ配列、GenBank受け入れ番号Ｊ０３２１０のヒトｐｒｏＭＭＰ２の全長に一致する。得られる2.0 KbのＰＣＲフラグメントをpFAST BAC 1ベクター(ｐＢＡＣ−ＭＭＰ２)のEcoRＩ/Xho I部位にクローニングする(Collier, I.E., Wilhelm, S.M., Eisen, A.Z., Marmer, B.L., Grant, G.A., Seltzer, J.L., Kronberger, A., He, C., Bauer, E.A. and Goldberg, G.I. J. Biol. Chem., 263:6579-6587, 1988).
【００４３】
発現および精製：
ｒ−ｐｒｏＭＭＰ２のバキュロウイルス発現のため、ｐＢＡＣ−ＭＭＰ２をＤＨ１０ＢＡＣコンピテントセルに形質転換させ、ｒ−ｐｒｏＭＭＰ２ bacmid ＤＮＡを作成する。組換え bacmid ＤＮＡを培養昆虫細胞(Ｔｎ細胞)中にCellfectin試薬(Gibco BRL)でトランスフェクトする。組換えバキュロウイルスを均質になるまでプラーク精製し、組換えバキュロウイルスの高力価ストックを作成するために使用する。ｒ−ｐｒｏＭＭＰ２の発現をゼラチンザイモグラフィーにより確認する。
バキュロウイルスに感染したＴｎ細胞の培養液を遠心分離し、孔径０．２２mmのフィルターでろ過し、細胞細片を除く。組換えｐｒｏＭＭＰ２を２５ｍＭトリス−ＨＣｌ(pH 7.5)、１Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０５％ Briji 35の平衡化緩衝液で、４℃で、gelatin Sepharose 4B (Pharmacia Biotech)に吸着させる。ビーズを平衡化緩衝液で洗浄後、ｒ−ｐｒｏＭＭＰ２を１０％ＤＭＳＯ含有平衡化緩衝液で溶出させる。酵素を活性化させるときまで４℃で保存する。アッセイのために、精製されたｐｒｏＭＭＰ２を１ｍＭ ＡＰＭＡで１時間３７℃で活性化させる。
【００４４】
ＭＭＰ９
ＭＭＰ９をＴＰＡで処理したＴＨＰ１ヒト単球性白血病細胞の培養培地から調製する。ＴＨＰ１細胞を１０％ＦＣＳの入ったＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地中で保持し、ｐｒｏＭＭＰ９を産生させるため血清フリーの培地中、ＴＰＡ(１ｎＭ)で４８時間刺激する。すべての精製の手順を４℃で行う。１リットルの培養培地をCentricon(Amicon)で１００mlまで濃縮し、５０ｍＭトリス−Ｃｌ(pH=8.0)、３００ｍＭ ＮａＣｌで平衡化させたgelatin-sepharose(Pharmacia)カラム(1 x 8 cm)に入れる。ｐｒｏＭＭＰ９を含むフラクションを５０ｍＭトリス−Ｃｌ(pH=8.0)、３００ｍＭ ＮａＣｌ中１０％ＤＭＳＯで溶出させ、次いで５０ｍＭトリス−Ｃｌ(pH 7.5)、１５０ｍＭ ＮａＣｌで透析する。フラクションをCentriconで濃縮し、1５０ｍＭ ＮａＣｌ含有５０ｍＭトリス−Ｃｌ(pH=7.5)で平衡化させたSephadex G200 (2 x 20 cm)のカラムクロマトグラフィーにかける。精製したｐｒｏＭＭＰ９をストックとして−８０℃で保存し、必要量のｐｒｏ体を活性化に使用する。ｐｒｏＭＭＰ９を、１ｍＭ酢酸アミノフェニル第二水銀(ＡＰＭＡ, ICN Pharmaceuticals)を用い、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ２および0.05% Brij-35(ＭＭＰ Assay Buffer)含有５０ｍＭトリス−Ｃｌ(pH=7.5)中、１８時間３７℃で活性化し、ＡＰＭＡをＭＭＰ Assay Bufferで大規模透析により除く。活性化されたＭＭＰ９を使用時まで−８０℃で凍結して保存する。
【００４５】
ＭＭＰ９のアッセイ
次いで、活性化されたＭＭＰ９(82 kDa)は化合物をスクリーニングするために使用される。蛍光発生的ペプチド２−Ｎ−メチルアミノ安息香酸(Nma)−Gly-Pro-Gln-Gly-Leu-Ala-Gly-Gln-Lys−Ｎε−(２,４−ジニトロ−フェニル)(Dnp)-NH2(Peptide Institute, Osaka, Japan)を唯一の基質として、この実験のすべてのＭＭＰアッセイにおいて２５μＭで使用する。基質のストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中、１．０ｍＭの濃度に調製する。アッセイをＭＭＰ Assay Buffer中で行う。反応混合物をデュプリケートで９６ウェルマイクロフルオロプレートの適当なウェルに添加し、３７℃で３０分間プレインキュベートする。反応を０．５ｎＭの活性化されたＭＭＰ９の添加により開始させる。各阻害剤のストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中に溶解させることにより調製する。阻害剤を、ストック溶液から調製した１００％ＤＭＳＯで希釈した溶液由来のアッセイ混合物中に加える。等量のＤＭＳＯを対照に加える。阻害剤および基質溶液由来のＤＭＳＯの最終的な濃度は５．０％である。蛍光の増加を３５５ｎｍの励起で４６０ｎｍで追跡する。曲線の直線部部分の時点を選択して活性を測定する。阻害結果は対照反応の活性の５０％阻害(ＩＣ５０)を生ずる阻害剤濃度として示す。
【００４６】
式Iの化合物の抗腫瘍効果は、また、例えばin vivo転移モデルにおいて、ＥＧＦＰトランスフェクトＨＴ１０８０細胞を用いて腫瘍細胞を静脈内注射したヌードマウスの肺中に転移した腫瘍細胞の蛍光強度を測定することにより、またはＢ１６−Ｆ１０メラノーマ細胞を用いてＢＤＦ１マウスへの腫瘍細胞の静脈注射後の肺の腫瘍結節(tumor nodule)を計測することにより証明できる。
【００４７】
ＥＧＦＰトランスフェクトＨＴ１０８０：
ヌードマウスの尾静脈に、腫瘍細胞の懸濁液[2x106個の細胞 / 0.1 mlのＰＢＳ (リン酸緩衝性生理食塩水)]を静脈注射した。動物に、day 0の細胞注射を基準として−１時および＋５時に、化合物を経口投与した。その後、動物に１日２回(１回目午前9〜10:30および２回目午後5:30〜7:00)投与した。化合物を１％カルボキシメチルセルロース(Wako, Japan)の懸濁液として１日２回６０mg/kgの投与量で投与した。対照群には賦形剤のみを投与した。day 17に、動物を屠殺後にマウスから肺を取り出した。取り出した肺組織を直径約２〜３mmの小片に分け、次いで約１００mgの組織を微量遠心管中で０．２mlのＰＢＳに懸濁させ、ゆっくりと均一化し、遠心分離をした。細胞を室温で、１mlの融解試薬(１５０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ−４Ｎａ、１０ｍＭ ＫＨＣＯ３、ｐＨ７.４)で３回洗浄し、赤血球を溶血させ、１mlのＰＢＳで２回洗浄する。最後の洗浄後、細胞をＰＢＳ中の０．５mlの１％Ｔｒｉｔｏｎで溶解させた。１５０００ｒｐｍ５分間の遠心後、０．２３mlの各上清を９６ウェルマルチプレートのウェルに移した。蛍光強度を、各々４８５および５３０nmの励起および放出波長の蛍光プレートリーダー(Cytoflour II)を使用して測定した。得られた蛍光を、湿潤肺重量を用いて肺ごとに標準化した。この試験において賦形剤単独の場合と比較して７４％の蛍光の減少が、実施例６８の化合物に関して測定された。
【００４８】
Ｂ１６−Ｆ１０メラノーマ実験転移モデルを下記のFidlerの方法で研究した。細胞をトリプシン処理により回収し、血清含有培地で１回、冷ＰＢＳで３回洗浄し、氷上で保持した。マウスの尾静脈に腫瘍細胞の懸濁液(2x105個の細胞 / ０．１mlのＰＢＳ)を注射した。動物にday 0, 1の細胞注射を基準時間として−１時、＋５時、２３時および２９時に化合物を経口投与した。その後、動物に１日１回朝に投与した。化合物を１％カルボキシメチルセルロース(Wako, Japan)の懸濁液として１２０mg/kg/dosingの投与量で投与した。対照群には賦形剤のみを投与した。day 14に動物を屠殺した後にマウスの肺を取り出し腫瘍結節の数をBouin’s溶液(蒸留水中２％ピクリン酸：１０％ホルムアルデヒド中性緩衝液：酢酸＝１５：５：１)で固定後に手で計数した。この試験において賦形剤単独の場合と比較して４７％の腫瘍結節の減少が、実施例６８の化合物に関して測定された。
【００４９】
本発明の化合物の抗腫瘍作用を、例えばプラセボ処理マウスと比較して当分野において周知の方法にしたがって、Balb/cヌード処理マウスの皮下に移植されたヒト腫瘍細胞の増殖を測定することにより決定することができる。例示的腫瘍は、例えば、エストロゲン依存性ヒト乳癌腫ＢＴ２０およびＭＣＦ７、ヒト膀胱癌腫Ｔ２４、ヒト結腸癌腫Ｃｏｌｏ ２０５、ヒト肺腺癌腫Ａ５４９およびヒト卵巣癌腫ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ３である。
【００５０】
腫瘍血管形成の効果を、例えば、Galardy et al, Cancer Res. 54, 4715 (1994)に記載のように、周辺の血管からの血管形成を促進するためのペレット中のWalker 256癌腫を移植されたラットにおいて測定できる。
【００５１】
式Iの化合物はマトリックス分解を阻害し、したがってＭＴ１−ＭＭＰおよびＭＭＰ２酵素の活性の阻害に応答する疾患の処置に非常に適している。特に骨粗鬆症、および進行に関し破骨細胞による骨吸収が役割を担う他の疾患、例えば腫瘍−誘発性高カルシウム血症、ページェット病または骨転移の処置、ならびに関節および骨における炎症プロセスおよび軟骨組織における変性プロセスをここで挙げることができる。特に式Iの化合物は、腫瘍の増殖、腫瘍の進行または湿潤および／または腫瘍血管形成を阻害することにより、酵素ＭＴ１−ＭＭＰおよびＭＭＰ２の阻害に応答する良性または悪性腫瘍、例えば、乳、肺、膀胱、結腸、卵巣、脳および皮膚癌の処置に有用である。それらは腫瘍の退行の原因となり得、微小癌組織の転移の増殖を予防し得る。
【００５２】
本発明の化合物で処理される他の病状には、リウマチ様関節炎、骨関節炎、気管支疾病(例えば、エラスチンの分解阻害による喘息)、アテローム性動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化プラーク破壊の阻害による)、ならびに急性冠動脈症候群、心臓発作(心臓虚血)、脳卒中(脳虚血)、アンギオプラスティー(angioplasty)後の再狭窄、および血管潰瘍、拡張症および動脈瘤が含まれる。本発明の化合物で処置されるさらなる病状は、ミエリン破壊または損失が関与する(多発性硬化症のような)神経系の炎症性脱髄性疾患、視神経炎、視神経脊髄炎(デビックディジーズ)、広汎性および移行性硬化症(シルダー病)および急性散在性脳脊髄炎、また運動欠陥のランドリー−ギラン−バレー−ストロール症候群のような脱髄性末梢神経障害；また組織潰瘍(例えば、表皮および胃潰瘍)、傷創治癒異常、歯周病(periodental disease)である。骨疾病(例えば、ページェット病および骨粗鬆症)である。また子宮内膜症、敗血症ショック、炎症性腸疾患、クローン病等も式Iの化合物により処置され得る。
【００５３】
本発明の化合物の眼科用適用は、眼炎症、角膜潰瘍、翼状片、角膜炎、円錐角膜、開放隅角緑内障、網膜症の処置およびまた不利な作用を最小化するための屈折手術(レーザーまたは切開)に関連した使用を含む。
【００５４】
あるメタロプロテイナーゼ阻害剤は、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、例えば炎症の重要なメディエーターであるＴＮＦ−αの産生および放出を阻害することも報告されている。したがって、本発明の化合物は哺乳動物における抗炎症薬となり得る。
【００５５】
本発明の化合物のアテローム性動脈硬化症における効果は、Sukhova et al, Circulation 90, I 404 (1994)に記載のように活性化マトリックスメタロプロテイナーゼを含むコレステロール餌ウサギからのアテローム性動脈硬化プラークを使用して評価することができる。ウサギアテローム性動脈硬化プラークのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素活性における阻害効果は、Galis et al, J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994)に記載のようにin situザイモグラフィーにより決定でき、プラーク破壊の指標である。
【００５６】
血管動脈瘤における効果、例えば動脈瘤形成の阻害を、Ａｐｏ−Ｅトランスジェニックマウスおよび／またはＬＤＬレセプターノックアウトマウスのような実験モデルで測定することができる。腹部大動脈の動脈瘤は、生命を危うくする破裂リスクを伴う慢性的変性状態を表す。動脈瘤の生長を式Iの化合物により抑制することができる。
再狭窄および血管再構築における効果は、ラットバルーン処理頸動脈モデルで評価できる。
【００５７】
神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症における効果は、例えばGijbels et al, J. Clin. Invest. 94, 2177 (1994)に記載されたようにマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎の好転を測定することにより評価され得る。
【００５８】
本発明は、とりわけ式I
〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル；
非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシあるいは非置換または低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくは低級アルキレンジオキシにより置換されたフェニルによりモノ−、ジ−またはトリ置換された単環または二環式炭素環式アリール；
非置換または遊離、エーテル化およびエステル化されたヒドロキシ基；メルカプト、低級アルキルチオ、置換および非置換フェニルチオ基、ハロゲン、ホルミルおよびケト基の形態のオキソ基ならびに対応するアセタールもしくはケタール、アジド、ニトロ、第一級、第二級および第三級アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノならびに非修飾または機能的に修飾されたスルホ基；遊離および機能的に修飾されたカルボキシル基、カルバモイル、ウレイド、グアニジノおよびシアノからなる群から選択される、１、２またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換された単環または二環式複素環式アリール；
非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシあるいは非置換または低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくは低級アルキレンジオキシで置換されたフェニルにより炭素環部分がモノ−、ジ−またはトリ置換された炭素環式アリール低級アルキル；
非置換または遊離、エーテル化およびエステル化されたヒドロキシ基；メルカプト、低級アルキルチオ、置換および非置換フェニルチオ基、ハロゲン、ホルミルおよびケト基の形態のオキソ基ならびに対応するアセタールもしくはケタール、アジド、ニトロ、第一級、第二級および第三級アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノならびに非修飾または機能的に修飾されたスルホ基；遊離および機能的に修飾されたカルボキシル基、カルバモイル、ウレイド, グアニジノおよびシアノからなる群から選択される１、２またはそれ以上の同一または異なる置換基により複素環部分が置換された複素環式低級アルキル；
非置換または低級アルキルによって置換されたC３〜C７−シクロアルキル；
非置換または低級アルキルによって置換されたC３〜C７−シクロアルキル低級アルキル；
ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)低級アルキル、アミノ低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は非置換または低級アルキルによって置換されたC３〜C７−シクロアルキル；
非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシあるいは非置換または低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくは低級アルキレンジオキシで置換されたフェニルによりモノ−、ジ−またはトリ置換された炭素環式アリール；
非置換または遊離、エーテル化およびエステル化されたヒドロキシ基；メルカプト、低級アルキルチオ、置換および非置換フェニルチオ基、ハロゲン、ホルミルおよびケト基の形態のオキソ基ならびに対応するアセタールもしくはケタール、アジド、ニトロ、第一級、第二級および第三級アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノならびに非修飾または機能的に修飾されたスルホ基；遊離および機能的に修飾されたカルボキシル基、カルバモイル、ウレイド、グアニジノおよびシアノからなる群から選択される１、２またはそれ以上の同一または異なる複素環式アリール；
非置換または遊離、エーテル化およびエステル化されたヒドロキシ基；メルカプト、低級アルキルチオ、置換および非置換フェニルチオ基、ハロゲン、ホルミルおよびケト基の形態のオキソ基ならびに対応するアセタールもしくはケタール、アジド、ニトロ、第一級、第二級および第三級アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノならびに非修飾または機能的に修飾されたスルホ基；遊離および機能的に修飾されたカルボキシル基、カルバモイル、ウレイド、グアニジノおよびシアノからなる群から選択される１、２またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されたヘテロシクリル；
あるいは低級アルキルであり；
Ａは、非置換または低級アルキルによって置換されたC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１〜５であり；さらに
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルあるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む、非置換または低級アルキルで置換されたC３〜C６−ヘテロアリールによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；あるいは
それぞれ非置換またはハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む、非置換もしくは低級アルキルで置換されたC３〜C６−ヘテロアリールによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC３〜C７−アルケニルまたはC３〜C７−アルキニルである〕
の化合物；
およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体；および薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
好適なものは、式I
〔式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換アリール、低級アルキル、置換または非置換炭素環式アリール低級アルキル、置換または非置換複素環式低級アルキル、置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル、置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)低級アルキル、アミノ低級アルキルあるいはモノ−またはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換複素環式アリールあるいは低級アルキルであり；
Ａは、非置換または低級アルキルによって置換されたC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１〜５であり；
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；
それぞれ非置換またはハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシもしくはシアノによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC３〜C７−アルケニルまたはC３〜C７−アルキニルである〕
の化合物；
および薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体；および薬学的に許容されるその塩である。
【００６０】
さらに、式I
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、あるいは
非置換、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシあるいは非置換または炭素環部分が低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくは低級アルキレンジオキシにより置換されたフェニルでモノ−、ジ−またはトリ置換された炭素環式アリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換または低級アルキルにより置換されたC３〜C７−シクロアルキル、
非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシトリアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、モルホリニル低級アルキル、キノリニル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキルおよびトリアゾリル低級アルキルあるいは非置換または低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくは低級アルキレンジオキシにより置換されたフェニルでモノ−、ジ−またはトリ置換された炭素環式アリール；
非置換または遊離、エーテル化およびエステル化されたヒドロキシ基；メルカプト、低級アルキルチオ、置換および非置換フェニルチオ基、ハロゲン、ホルミルおよびケト基の形態のオキソ基ならびに対応するアセタールもしくはケタール、アジド、ニトロ、第一級、第二級および第三級アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノならびに非修飾または機能的に修飾されたスルホ基；遊離および機能的に修飾されたカルボキシル基、カルバモイル、ウレイド、グアニジノおよびシアノからなる群から選択される１、２またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換された複素環式アリール；
非置換または遊離、エーテル化およびエステル化されたヒドロキシ基；メルカプト、低級アルキルチオ、置換および非置換フェニルチオ基、ハロゲン、ホルミルおよびケト基の形態のオキソ基ならびに対応するアセタールもしくはケタール、アジド、ニトロ、第一級、第二級および第三級アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノならびに非修飾または機能的に修飾されたスルホ基；遊離および機能的に修飾されたカルボキシル基、カルバモイル、ウレイド、グアニジノおよびシアノからなる群から選択される１、２またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されたヘテロシクリル；あるいは
低級アルキルであり；
Ａは、非置換もしくは低級アルキルによって置換されたC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１または２であり；
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルあるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む、非置換または低級アルキルで置換されたC３〜C６−ヘテロアリールによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；あるいは
それぞれ非置換、またはハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルあるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む、非置換または低級アルキルで置換されたC３〜C６−ヘテロアリールによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC３〜C７−アルケニルまたはC３〜C７−アルキニルである〕
の化合物；
および薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体；および薬学的に許容されるその塩が好ましい。
【００６１】
本発明は、特に、式I
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または置換もしくは非置換炭素環式アリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は置換もしくは非置換C３〜C７−シクロアルキル、置換もしくは非置換炭素環式アリール、置換もしくは非置換複素環式アリール、または低級アルキルであり；
Ａは、非置換または低級アルキルによって置換されたC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１または２であり；さらに
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；
それぞれ非置換あるいはハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC３〜C７−アルケニルまたはC３〜C７−アルキニルである〕
の化合物に関する。
【００６２】
好ましい式Iの化合物は、式I
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または置換もしくは非置換炭素環式アリール低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル；非置換あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級−アルキルアミノ、カルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アルキルチオ、低級アシルオキシまたはハロゲンによりモノ−またはジ置換されたフェニル；ピリジル、ピリミジル、ピリル(pyrryl)、イミダゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、チアゾリル；または低級アルキルであり；
Ａは、非置換または低級アルキルによって置換されたC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１または２であり；
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノによってモノ−、ジ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；
それぞれ非置換あるいはハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノによってモノ−、ジ−またはトリ置換されたC３〜C７−アルケニルまたはC３〜C７−アルキニルである〕
の化合物；
およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６３】
本発明は、特に、式I
〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、またはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級−アルキルアミノ、カルバモイル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、またはハロゲンによりモノ置換されたフェニル；ピリジルまたは低級アルキルであり；
Ａは、非置換または低級アルキルによって置換されたC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１または２であり；
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；
非置換C３〜C７−アルケニルまたは非置換C３〜C７−アルキニルである〕
の化合物；
およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６４】
特に、式I
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、またはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、低級アルコキシまたはハロゲンによりモノ置換されたフェニル；あるいは低級アルキルであり；
ＡはC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１であり；
Ｒは、ハロゲンによりモノ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；非置換 C３〜C７−アルケニルまたは非置換C３〜C７−アルキニルである〕
の化合物；
およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
【００６５】
一つの好ましい本発明の実施態様は、式I
〔式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、低級アルコキシまたはハロゲンによりモノ置換されたフェニルであり；
ＡはC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１であり；
Ｒは二重結合が末端に位置する非置換C３〜C５−アルケニル；または三重結合が末端に位置する非置換C３〜C５−アルキニルである〕
の化合物；
およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６６】
もう一つの本発明の好ましい実施態様は、式I
〔式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、低級アルコキシまたはハロゲンによりモノ置換されたフェニルであり；
Ａは、メチレンまたはエチレンであり；
ｑは１であり；
Ｒは、ハロゲンにより末端がモノ置換された非分枝鎖C３〜C５−アルキルである〕
の化合物；および薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６７】
非常に好適なものは、式I
〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、またはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、非置換もしくは低級アルキルによって置換されたC３〜C７−シクロアルキル；
非置換、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、カルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アルキルチオ、低級アシルオキシ、ハロゲン、トリアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、モルホリニル低級アルキル、キノリニル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキルによりモノ−もしくはジ置換されたフェニル；
それぞれ非置換または低級アルキルもしくはハロゲンによって置換されたピリジル、ピリミジル、ピリル、イミダゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、チアゾリル；
非置換もしくは低級アルキルによって置換されたならびにピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり；
Ａは、メチレンまたはエチレンであり；
ｑは１であり；
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルあるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む、非置換または低級アルキルによって置換されたC３〜C６−ヘテロアリールによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；
それぞれ非置換あるいはハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC３〜C７−アルケニルまたはC３〜C７−アルキニル；Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、非置換または低級アルキルによって置換されたC３〜C５−シクロアルキルまたはC３〜C６−ヘテロアリールである〕
の化合物；
およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体および薬学的に許容される塩である。
【００６８】
さらに好ましい本発明の実施態様は、式I
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、またはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、非置換あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、トリアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、モルホリニル低級アルキル、キノリニル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキルによりモノ−またはジ置換されたフェニル；
非置換またはハロゲンにより置換されたピリジル；
非置換であって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり；
Ａはメチレンであり；
ｑは１であり；
Ｒは、二重結合が末端に位置する非置換C３〜C５−アルケニル；三重結合が末端に位置する非置換C３〜C５−アルキニル；あるいはハロゲンにより末端がモノ置換もしくはトリ置換された、またはフリルもしくはシクロプロピルにより末端がモノ置換された非分枝鎖C３〜C５−アルキルである〕
の化合物；
および薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６９】
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体および薬学的に許容される塩は、それ自体既知の工程、例えば下記の反応により製造される。
a)式II
【化２】

〔式中、
Ｒ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、上記式Iの化合物で定義したものであり、黒丸は該化合物がポリマー樹脂に結合していることを示し、化合物中に存在する遊離の官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護されている〕
の化合物を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、最初にトリフェニルホスフィン、構造III
【化３】

〔式中、
ＡおよびＲ３は上記式Iの化合物で定義したものである〕
のアルコールおよびジエチルアゾジカルボキシラートと反応させ、この化合物中の遊離の官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護されており、また潜在的な官能性に基づいて、その官能基へと変換され得る形態であり、次いでさらなる反応によりポリマー樹脂のからの反応生成物をトリフルオロ酢酸で、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で切断すること、あるいは
【００７０】
b)式IV
【化４】

〔式中、
Ｒ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記式Iの化合物で定義したものであり、化合物中に存在する遊離の官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護されている〕
の化合物を、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、最初にジメチルホルムアミド中塩化オキザリルと、次いで水およびテトラヒドロフラン中ヒドロキシアミンと反応させること、あるいは
【００７１】
c)式V
【化５】

〔式中、
Ｒ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記式Iの化合物で定義したものであり、化合物中に存在する遊離の官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護されている〕
の化合物を、適当な溶媒、例えば酢酸エチルエステル中で、塩酸と反応させること
ならびに、工程a)、b)またはc)を実施後、存在する保護基を除去することおよび、必要であれば、式Iどおりの最終的な形態に官能基を変換し、塩の製造に必要であれば、得られる遊離の式Iの化合物を塩に変換し、または遊離の化合物の製造に必要であれば、得られる式Iの化合物の塩を遊離の化合物に変換すること。
【００７２】
工程b)およびc)において、Ｒ１およびＲ２が共に同時に水素である式Iの化合物が好ましい。
上記の工程は、下記においてさらに詳細に記述される：
式Iの最終物質は、他の式Iの最終物質の製造のための出発物質における保護基として使用され得る置換基を含み得る。文脈から明らかでない限りは、この文脈における“保護基”は、したがって、特に所望の式Iの最終物質の構成要素ではない容易に除去できる基のみである。
【００７３】
保護基、それらの導入およびそれらの除去は、例えば、in “Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, and in "Methoden der organischen Chemie" [Methods of Organic Chemistry], Houben-Weyl, 4th Edition, Volume 15/１, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 and in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981.容易に、すなわち望ましくない副反応、例えば加溶媒分解、還元、光分解が起こることなく、または生理学的条件下でも除去できることが保護基の特性である。
【００７４】
式IIの出発物質における遊離の官能基の保護は、概して必要でない。所望により、式II、III、IVまたはVの化合物のＲ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３における遊離のカルボキシルまたはアミノ基は、保護された形態で存在し得る。しかしながら、特に脱離基、例えばハロゲンまたはトルエンスルホネートのような官能基は、また、潜在的な官能性の原理に基づいて、式Iの１つの官能基に変換され得る形態で存在し得る。したがって、例えばＲ中に組み込まれた保護されたアミノ基は、最初にアミノ−保護基を除去することによりフリーとなり、次いでその遊離のアミノ基をそれ自体既知の方法でアジドを経由してハロゲンに変換され得る。
【００７５】
保護されたアミノ基は、例えば、容易に除去できるアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル化されたメルカプトアミノまたは２−アシル−低級−１−アルケニル−アミノ基であり得る。
【００７６】
対応するアシルアミノ基において、アシルとは、例えば、例えば１８個以下の炭素原子、特に非置換または例えばハロゲンもしくはアリールにより置換されたアルカンカルボン酸を有する有機カルボン酸、あるいは非置換またはハロゲン、低級アルコキシもしくはニトロにより置換された安息香酸、あるいは炭酸エステルのアシル基である。このようなアシル基は、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルのような低級アルカノイルであるか、２−ハロアセチル、特に２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２,２,２−トリフルオロ−または２,２,２−トリクロロアセチルのようなハロ−低級アルカノイルであるか、非置換あるいは例えばハロゲン、低級アルコキシまたはニトロにより置換されたベンゾイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイルであるか、あるいは低級アルキル基の１位において分枝鎖であるまたは１もしくは２位で適当に置換されている低級アルコキシカルボニル、特にtert−低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、１もしくは２個のアリール基を有するアリールメトキシカルボニルであり、該アリール基は、好ましくは非置換または例えば低級アルキル、特にtert−ブチルのようなtert−低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、および／またはニトロによってモノ−もしくはポリ置換されたフェニルであり、例えば非置換または置換ベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルあるいは非置換または置換ジフェニルメトキシカルボニル、例えばベンゾヒドリルオキシカルボニルまたはジ−(４−メトキシフェニル)−メトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニルであり、ここでアロイル基は、好ましくは、非置換または臭素のようなハロゲンにより置換されたベンゾイル、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシ-カルボニルもしくは２−ヨードエトキシカルボニル、または２−(トリ置換シリル)−エトキシカルボニルであり、ここで互いの置換基は、独立に、それぞれ１５個以下の炭素原子を有し、非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲンもしくはニトロにより置換された脂肪族、芳香脂肪族(araliphatic)、環式脂肪族または芳香族炭化水素基であって、例えば対応する非置換または置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、例えば２−トリメチルシリル−エトキシ−カルボニルもしくは２−(ジ−Ｎ−ブチル−メチル−シリル)−エトキシカルボニルのような２−トリ−低級アルキルシリルエトキシカルボニル、または２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルのような２−トリアリールシリル−エトキシカルボニルである。
【００７７】
モノ−、ジ−または特に、トリアリールメチルアミノであるアリールメチルアミノ基において、アリールは、特に、置換または非置換フェニル基である。このような基は、例えば、ベンジル−、ジフェニルメチル−および特に、トリチルアミノである。
【００７８】
このような基で保護されたアミノ基におけるエーテル化メルカプト基は、特に、アリールチオまたはアリール低級アルキルチオであり、ここでアリールは、特に、非置換または、例えばメチルもしくはtert−ブチルのような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、塩素のようなハロゲン、および／またはニトロにより置換されたフェニルである。対応するアミノ保護基は、例えば４−ニトロフェニルチオである。
【００７９】
アミノ保護基として使用され得る２−アシル−低級−１−アルケン−１−イル基において、アシルは、例えば、低級アルカンカルボン酸、非置換または例えばメチルのような低級アルキルまたはメトキシのようなtert−ブチル低級アルコキシ、塩素のようなハロゲン、および／またはニトロにより置換された安息香酸あるいは、特に、炭酸低級アルキルエステルのような炭酸エステルの対応する基である。対応する保護基は、特に、１−低級アルカノイル−１−プロペン−２−イル、例えば１−アセチル−１−プロペン−２−イル、または１−低級アルコキシ-カルボニル−１−プロペン−２−イル、例えば１−エトキシカルボニル−１−プロペン−２−イルである。
【００８０】
好ましいアミノ保護基は、炭酸エステルのアシル基、特にtert−ブトキシカルボニル、非置換もしくは置換ベンジルオキシカルボニル、例えば定義されているように、例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、またはフェニルメトキシカルボニルあるいは２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルのような２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、およびさらにトリチルまたはホルミルである。
【００８１】
好ましい保護カルボキシル基は、例えば、非置換または置換tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはジフェニルメトキシカルボニルあるいは２−トリメチルシリル−エトキシカルボニルである。
【００８２】
式IIの誘導体と式IIIのアルコールとの反応は、適当な不活性溶媒中で行われ得る。しかしながら、可能であれば、式IIIのアルコールの物理的特性に基づき、該反応は、また、他の溶媒なしに行われ得、式IIIのアルコールは、反応剤および溶媒の両方として、過剰量、例えば等量の１００倍量で使用される。反応を振盪または撹拌下で、アルゴンまたは窒素雰囲気下で実施し得る。特定の反応剤の性質に従い、反応を０℃から９０℃の間、好ましくは＋２０℃から＋６０℃の間、例えば室温または５０℃で行う。所望により高圧反応容器(high pressure tube)中で行う。例えば１２から２４時間後、さらにトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシラートおよび式IIIのアルコールを加え得る。最初の反応段階の生成物をろ取し、テトラヒドロフラン、アルコール(例えば２−プロパノール)、およびジクロロメタンで洗浄する。ポリマー樹脂からの生成物の切断は、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で１５〜３０分間、２０℃〜５０℃、例えば室温または３０℃で反応生成物を処理することにより達成される。
【００８３】
式Vの化合物の切断反応は、酢酸エチルエステルまたはテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中において行われ得る。溶媒は、また、溶媒の水が反応剤にもなり得る場合には式Vの化合物の溶解性に依存して、純水または水と他の溶媒との混合物であり得る。反応は、通常、室温で行われるが、式Vの化合物の反応性によって、０℃〜１００℃の温度で行われ得る。通常、切断反応は塩酸で行われ得るが、他のブレンステッド酸およびルイス酸、例えば臭化水素水、希硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素または金属陽イオンも、代わりに使用され得る。
【００８４】
式Iの所望の最終生成物の構成要素ではない保護基は、それ自体既知の方法、例えば加溶媒分解(特に加水分解、加アルコール分解または加酸分解)、または還元(特に水素添加分解または化学的還元)により、必要であれば複数の段階または同時に除去される。保護基の除去をポリマー樹脂から生成物を切断するより前、後または同時に行うことができる。
【００８５】
保護されたアミノ基は、それ自体既知の方法で、および保護基の性質にしたがって、異なる方法で、好ましくは加溶媒分解または還元によって遊離になる。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ(適切な場合には、２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノを２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノに変換した後に)、アロイル-メトキシカルボニルアミノまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノを、例えば、適当なカルボン酸、例えば酢酸水溶液の存在下で、適当な化学還元剤、例えば亜鉛、を用いて処理することによりはずすことができる。アロイルメトキシカルボニルアミノを、また、求核剤、好ましくはチオフェノレートのような塩形成試薬(salt-forming reagent)を用いて処理することによりはずすことができ、４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルアミノを、また、亜ジチオン酸塩、例えば亜ジチオン酸ナトリウム、を用いて処理することによりはずすことができる。置換または非置換ジフェニル−メトキシカルボニルアミノ、tert−低級アルコキシカルボニルアミノまたは２−トリ置換シリルエトキシ−カルボニルアミノを適当な酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸を用いて処理することによりはずすことができ、置換または非置換ベンジルオキシカルボニルアミノを、例えば水素添加分解、すなわち適当な水素触媒、例えばパラジウム触媒、の存在下で、水素で処理することによりはずすことができ、そしてトリアリールメチルアミノまたはホルミルアミノを、例えば、鉱酸のような酸、例えば塩酸、または有機酸、例えばギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸で処理することにより、適切であれば水の存在下ではずすことができ、そして有機シリル基により保護されたアミノを、例えば加水分解または加アルコール分解により遊離にすることができる。２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセチルにより保護されたアミノ基を、塩基の存在下でチオウレアで、または尿素のチオラート塩、例えばアルカリ金属チオラートで処理し、次いで形成された縮合体の加溶媒分解(加アルコール分解または加水分解)により遊離にすることができる。２−置換シリルエトキシカルボニルによって保護されたアミノ基を、また、フッ素陰イオンを供給するフッ化水素酸で処理することにより遊離のアミノ基に変換することができる。
【００８６】
式IIの出発物質は以下のように得られる：
第一の段階において、式VI
【化６】

〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、上記式Iの化合物で定義したものである〕
の化合物を、Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)、Ｏ−(３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリアジン−３−イル)−N,N,N’,N’−テトラ-メチルウロニウム−テトラフルオロボレート(ＴＤＢＴＵ)またはＯ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートのような縮合剤と、ジメチルアセトアミドおよび適当なアミン、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で反応させ、次いで室温で、アミノオキシ−２−クロロトリチルポリスチレン樹脂と反応させる。樹脂を単離し、新たに調製したジクロロメタン/ピペリジン溶液とともに１５〜６０分、例えば３０分間に２、３回振盪すると、式VII
【化７】

〔式中、
黒丸は該化合物がポリマー樹脂に結合していることを示し、Ｒ１およびＲ２は上記式Iの化合物で定義したものである〕
の化合物を供する。
【００８７】
Ｒ１およびＲ２が共に水素である場合、好ましくは第一の段階を次のように行う：
アミノオキシ−２−クロロトリチルポリスチレン樹脂をジクロロメタンのような適当な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１,３−ジイソプロピルカルボジイミドの存在下で、Ｒ１およびＲ２が共に水素である式VIの化合物と混合し、次いで得られる混合物を室温で、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンで処理する。得られる樹脂を単離し、新たに調製したジクロロメタン/ピペリジン溶液と共に１５〜４５分、例えば２０分間振盪すると、黒丸は該化合物がポリマー樹脂に結合していることを示し、Ｒ１およびＲ２が共に水素である式VIIの化合物を供する。
【００８８】
第二の段階において、式VIIの化合物を式VIII
【化８】

〔式中、Ｒおよびｑは、上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｙは適当には脱離基、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンである〕
の化合物と、所望により４−ジメチルアミノピリジンおよび適当なアミン、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させる。
【００８９】
式Vの出発物質は次のように得られる：
第一の段階において、式IX
【化９】

〔式中、Ｒ３は上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｒ４は水素または低級アルキルであり、Ｄは非置換または低級アルキルにより置換されたC１〜C２−アルキレンである〕
の化合物を、適当な溶媒、例えばメチレンクロリド中で、−１０℃〜＋１５℃、好ましくは０℃〜＋５℃の間の温度で、式X
【化１０】

〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｒ５はメチルまたはエチルである〕
の化合物と、トリエチルアミンまたは他の適当なアミンおよびＭｇＳＯ４の存在下で反応させると、式XI
【化１１】

〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｒ４は水素または低級アルキルであり、Ｒ５はメチルまたはエチルであり、ＤはC１〜C２−アルキレンである〕
の化合物を与える。
【００９０】
第二の段階において、式XIの化合物を水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびメタノールの混合液中で、−１５℃〜５℃、好ましくは−１０℃〜０℃の間の温度で、または他の水素供与性試薬と反応させると、式XII
【化１２】

〔式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｒ５はメチルまたはエチルである〕
の化合物を与える。
【００９１】
第三の段階において、式XIIの化合物を式VIII'
【化１３】

〔式中、
Ｒ’は水素であり、ｑは上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｙは適当な脱離基、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンである〕
の化合物と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適当なアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させると式XIII
【化１４】

〔式中、Ｒ’は水素であり、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｒ５はメチルまたはエチルである〕
の化合物を与える。Ｒ’が水素である式VIII'の化合物は、ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を塩化チオニルとジメチルホルムアミドまたは他の適当な溶媒中で、６０℃〜７０℃、好ましくは６５℃で反応させることにより製造され得る。
【００９２】
第四の段階において、式XIIIの化合物を式XIV
【化１５】

〔式中、
Ｒは上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｙは適当な脱離基、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンである〕
の化合物と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、室温で、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させると、式XV
【化１６】

〔式中、
Ｒ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｒ５はメチルまたはエチルである〕
の化合物を与える。
【００９３】
第五の段階において、式XVの化合物を、さらに、アルカリ金属水酸化物ヒドロキシド、例えばＬｉＯＨと、適当な溶媒または溶媒の混合物、例えばテトラヒドロフラン、アルコールおよび水の混合物中で反応させると、Ｒ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記式Iの化合物で定義したものである式IVの化合物を与える。
【００９４】
第六の段階において、式IVの化合物を式XVI
【化１７】

の化合物および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドのようなカルボジイミドと、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、−５℃〜＋１０℃、好ましくは０℃〜５℃の間の温度で反応させると、Ｒ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記式Iの化合物で定義したものである式VIの化合物を与える。
【００９５】
式VIII'の化合物を、上述のように式XIIの化合物と反応させる前に、式XIVの化合物と反応させることもできる。
【００９６】
一般的な工程の条件：
該工程により得られ、塩形成特性を有する遊離の式Iの化合物は、それ自体既知の方法、例えば酸または適当なその誘導体で処理することにより、例えば当該酸を適当な溶媒、例えば環状エーテルのようなエーテル、特にジオキサン、およびとりわけテトラヒドロフラン中に溶解させた式Iの化合物に加えることにより、その塩に変換することができる。酸性基、例えば遊離のカルボキシル基を有する式Iの化合物を、塩形成のために、例えば適当な塩基、例えば水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩で処理する。
【００９７】
本発明にしたがって得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法により個々の異性体に分離される。例えば、ラセミ体は光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成し、このようにして得られる立体異性体混合物を製造することにより、例えば分別結晶作用により分離され得る。
【００９８】
上記の反応は、それ自体既知の反応条件下で、溶媒または希釈剤であって、好ましくは使用される試薬に対して不活性であり、これらを溶解させるものの不存在または、通常、存在下で、触媒、縮合剤(例えば五酸化リン)または中和剤、例えば塩基、特にトリエチルアミン塩酸塩のような窒素塩基の不存在または存在下で、反応および／または反応共存物質(reaction participants)の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１５０℃、例えば使用される溶媒の沸点または室温で、常圧で、または適当な場合には加圧下密閉容器中で、および／または不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で行い得る。
【００９９】
それぞれの場合に特に記載されている反応条件が好ましい。
【０１００】
溶媒および希釈剤、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくは特に、ブタノールのような低級アルキルヒドロキシド、エチレングリコールのようなジオール類、グリセロールのようなトリオール類、またはフェノールのようなアリールアルコール類、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくは１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(1H)−ピリミジノン(DMPU)のようなカルボン酸アミド、カルボン酸類、特にギ酸または酢酸、ヘキサメチルリン酸トリアミドのような無機酸のアミド、エーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンのような環状エーテル、またはジエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテルのような非環状エーテル類、ハロ−低級アルカンのようなハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム、アセトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、無水酢酸のような酸無水物類、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシドのようなビスアルカンスルフィン類、ピリジンのような含窒素複素環式化合物、炭化水素類、例えばヘプタンのような低級アルカン類、またはベンゼン、トルエンもしくはキシレン(類)のような芳香族あるいはこれらの溶媒の混合物であり、上記の反応のそれぞれの場合において適当な溶媒を選択することができる。
【０１０１】
得られる式Iの化合物またはそれらの塩の後処理に、例えば次の通常のプロセスが用いられる。
過剰の試薬の加溶媒分解；再結晶；クロマトグラフィー、例えば分配、イオンまたはゲルクロマトグラフィー、特に分取的高速液体クロマトグラフィー；非有機および有機溶媒間での分配；特に塩内容物の酸性化または塩基性を増大させた後に、１または数回の抽出；吸湿性の塩での乾燥；温浸(digestion)；ろ過；洗浄；溶解；エバポレーション(必要であれば真空または高度の減圧下で)；蒸留；例えば、オイルの形態または母液から得られる化合物の結晶化(生成物のため、最終生成物の結晶を用いて種晶とすることも可能)；あるいは上述の後処理の２またはそれ以上の組み合わせ(繰り返して行うことも可能)
【０１０２】
出発物質および中間体は、例えば直前に記載した後処理後の不純物のない形態で、部分的に生成された形態で、または他の形態で、例えば、粗生成物として直接使用され得る。
【０１０３】
式Iの化合物の遊離型と塩の形態との間の密接な関係の結果として、上記および下記の遊離型の化合物およびそれらの塩は、本明細書中の適切な場所において、該化合物が塩形成基を含む場合に対応する塩または遊離型の化合物を意味するものとしても適切にかつ便宜上理解されるべきである。
【０１０４】
化合物(それらの塩を含む)を水和物の形態で得ることもでき、それらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。
【０１０５】
特に価値のある上記の新規の式Iの化合物になるそれらの出発物質は、好ましくは、本発明のプロセスにおいて使用される。
【０１０６】
本発明は、また、任意の工程の段階の中間体として入手可能な化合物を出発物質として使用し、残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下で作り、誘導体、例えばその塩の形成に使用する方法の実施態様に関する。
【０１０７】
本発明は、また、式II
【化１８】

〔式中、
Ｒ、ｑ、Ｒ１およびＲ２は、上記式Iの化合物で定義したものであり、黒丸は該化合物がポリマー樹脂に結合していることを示し、遊離の官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護されている〕
の化合物に関するものであり、該化合物は式Iの化合物を製造するための出発物質として使用され得る。
【０１０８】
本発明は、また、式IV
【化１９】

〔式中、
Ｒ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記式Iの化合物で定義したものであり、化合物中に存在する遊離の官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護されている〕
の化合物に関するものであり、該化合物は式Iの化合物を製造するための出発物質として使用され得る。
【０１０９】
本発明は、また、式V
【化２０】

〔式中、
Ｒ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記式Iの化合物で定義したものであり、化合物中に存在する遊離の官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護されている〕
の化合物に関するものであり、該化合物は式Iの化合物を製造するための出発物質として使用され得る。
【０１１０】
本発明は、また、式VIII
【化２１】

〔式中、
Ｒは上記式Iの化合物で定義したものまたは水素であり、ｑは上記式Iの化合物で定義したものであり、Ｙはハロゲンであり、化合物中に存在する遊離の官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護されている〕
の化合物に関するものであり、該化合物は式Iの化合物を製造するための出発物質として使用され得る。
【０１１１】
本発明は、また、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えば、ストロメライシン、ゼラチナーゼおよびマクロファージメタロエラスターゼの阻害のための、組織マトリックス分解の阻害のための、および本明細書に記載のような、例えば、炎症、リウマチ様関節炎、骨関節症、また腫瘍(腫瘍増殖、転移、進行または浸潤)、肺疾患(例えば気腫)、および本明細書に記載のもの等のようなマトリックスメタロプロテイナーゼ依存的疾病の処置のための、本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩、または医薬組成物の哺乳動物における使用法に関する。腫瘍(癌)は哺乳動物の乳、肺、膀胱、大腸、前立腺および卵巣癌、およびメラノーマおよびカポジ肉腫を含む皮膚癌を含む。
【０１１２】
さらに、本発明は、処置を必要とするヒトを含む温血動物に、選択的ＭＭＰ２阻害剤または薬学的に許容される塩、あるいはこのような選択的ＭＭＰ２阻害剤の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体の治療上の有効量を投与することを含むＭＭＰ２関連疾病または疾患であって、とりわけ本明細書中に記載したものを処置する方法に関する。
【０１１３】
特に、本発明は、処置を必要とするヒトを含む温血動物に、選択的ＭＭＰ２阻害剤または薬学的に許容される塩、あるいはこのような選択的ＭＭＰ２阻害剤の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体の過増殖性疾患に対する治療上の有効量を投与することを含むＭＭＰ２関連過増殖性疾患であって、特に本明細書中に記載したものおよびさらに特に腫瘍疾患を処置する方法に関する。
【０１１４】
本明細書中で使用する“選択的ＭＭＰ２阻害剤”の語は、本明細書に記載した方法により測定されるようにＭＭＰ２酵素の阻害濃度ＩＣ５０よりも少なくとも１００倍以上高いＭＭＰ１酵素の阻害濃度ＩＣ５０を示す化合物を意味する。好ましくは、選択的ＭＭＰ２阻害剤は、ＭＭＰ２酵素の阻害濃度ＩＣ５０よりも少なくとも１０００倍以上の高いＭＭＰ１酵素の阻害濃度ＩＣ５０を示す。さらに好ましくは、選択的ＭＭＰ２阻害剤は、ＭＭＰ２酵素の阻害濃度ＩＣ５０よりも少なくとも２０００倍以上の高いＭＭＰ１酵素の阻害濃度ＩＣ５０を示す。
本明細書中で使用する“非ペプチド”の語は、脂肪族アミンとカルボン酸との間の化学結合を含む部分構造(substructure)を持たない化合物を意味する。
【０１１５】
さらに、本発明は、処置を必要とするヒトを含む温血動物に、式Iの化合物または薬学的に許容される塩、あるいはこのような化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体の治療上の有効量を投与することを含むＭＭＰ関連疾病または疾患であって、とりわけ本明細書中に記載したものを処置する方法に関する。
【０１１６】
本発明は、特に、過増殖性疾患、とりわけ腫瘍疾患、および特にＭＭＰ２もしくはＭＴ１−ＭＭＰの阻害に応答する過増殖性疾患を有するヒトを含む温血動物を処置する方法であって、式Iの化合物もしくは薬学的に許容される塩、または薬学的に許容されるそのプロドラッグ誘導体の過増殖性疾患に対する有効量を投与することを含む方法、あるいはこのような処置のための式Iの化合物の使用に関する。
【０１１７】
本発明は、また、ヒトを含む温血動物のＭＭＰ２もしくはＭＴ１−ＭＭＰまたは両方の酵素の阻害における、あるいはヒトまたは動物の治療的処置、特に腫瘍の化学療法における使用のための医薬組成物の製造における式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【０１１８】
人種、年齢、個人の健康状態、投与方式および各自の病像に従って、例えば日に約０．１〜約５ｇ、好ましくは約０．５〜約２ｇの本発明の化合物の有効投与量を体重約７０kgの温血動物に投与する。
【０１１９】
本発明は、また、局所的、経腸的、例えば経口的もしくは直腸的、または非経腸的投与に適したものであって、無機または有機、固体または液体であり得る薬学的に許容される担体と共に有効量の、とりわけ上記の疾病の１つの処置に有効な量の、有効成分を含む医薬組成物に関する。経口投与のため、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリセロール、および／または滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールと共に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤が使用される。錠剤は、また、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、小麦もしくは米澱粉のような澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、ならびに、所望により、崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または発泡性混合物、または吸着剤、色素、香味料および甘味料を含み得る。非経腸的に投与可能な組成物の形態または浸出溶液の形態の、薬理学的に活性のある本発明の化合物を使用することも可能である。このような溶液は、好ましくは、例えば活性成分単独または担体(例えば、マンニトール)を共に含む凍結乾燥した組成物の場合に、使用前に調製され得る等張水性溶液または懸濁液である。該医薬組成物は、滅菌され得、および／または賦形剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝液を含み得る。所望により、抗生物質のような他の薬理学的に活性のある物質を含み得る本医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば通常の混合、造粒、調製(confectioning)、溶解または凍結乾燥プロセスにより調製され、約１％〜約９５％、とりわけ約１％〜約２０％の活性成分(複数を含む)を含む。
【０１２０】
下記の実施例は、本発明を説明するために供するものであって、その範囲を制限するものではない。温度は摂氏で示す。特記しない限り、全てのエバポレーションは減圧下、好ましくは約１５〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)の間で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造式は、標準分析法、例えば、微量分析およびスペクトル分析特性(例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)により確認する。使用する略語は、当分野で一般的なものである。
【０１２１】
使用する短縮名称(short name)および略語は下記の意味を有する：
略語：
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチルエステル
ＤＭＡ Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキド
ＥＳ 電子スプレー
h 時間
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
min 分
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
r.t. 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＰＴＵ Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ, Ｎ‘,Ｎ‘−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
ＷＳＣＤ １−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイ ミド
【０１２２】
ＮＭＲスペクトルデータの略語
b ブロード
d 二重線
J カップリング定数
m 多重線
q 四重線
s 一重線
t 三重線
ppm １００万分の１
ＴＭＳ テトラメチルシラン
【実施例】
【０１２３】
参照実施例１：
【化２２】

段階 1.2 の樹脂(90 mg, 〜0.06 mmol)に、アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(0.5 ml)中トリフェニルホスフィン(238 mg, 0.91 mmol)、続けて４−クロロベンジルアルコール(129 mg, 0.91 mmol)を加える。最後に、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.141 ml, 0.91 mmol)を溶媒なしで、ゆっくりと加える。１５時間５０℃で撹拌した後、その懸濁液をろ過し、樹脂をＴＨＦ(2x)で洗浄する。新たな試薬を用いて、その反応を２回繰り返す。そのスラリーをろ過し、樹脂をＴＨＦで２回、２−プロパノールおよびＴＨＦで３回、ジクロロメタンで３回洗浄する。生成物をＴＦＡ(95%)/ジクロロメタン ５：９５(v/v)の溶液で２０分間３０℃、樹脂を処理することにより支持体から切断する。ろ過後、２回目の同様の切断を実施する。ろ過および溶媒の除去後に残渣を得、分取ＨＰＬＣで精製すると、(Ｒ)−２−[(４−クロロ−ベンジル)−(４−プロポキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミドを与える；
ＭＳ (ES+)：503 (M+H)+.
【０１２４】
段階 1.1：ポリマー結合 (Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド
【化２３】

Ｎ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン(2.09 g, 5.4 mmol)の乾燥ジクロロメタン/ＤＭＡ １：１(20 ml)溶液に、ＴＰＴＵ(1.76 g, 5.94 mmol)およびＮ−エチルジイソ−プロピルアミン(1.02 ml, 5.94 mmol)を加える。５分間撹拌後、混合液をアミノオキシ−２−クロロトリチルポリスチレン樹脂(2.8 g, 2.7 mmol−Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3311−3314)に加え、得られる懸濁液を室温で１６時間撹拌する。混合液をろ過し、樹脂をＤＭＡおよびジクロロメタンで３回洗浄する。上記の架橋手順を新たに調製したＮ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル)−Ｄ−フェニル−アラニン(2.09 g, 5.4 mmol)、ＴＰＴＵ(1.76 g, 5.94 mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(1.02 ml, 5.94 mmol)のジクロロメタン/ＤＭＡ １：１(20 ml)混合液を用いて繰り返す。１６時間後その懸濁液をろ過し、樹脂をＤＭＡで２回、Ｈ２ＯおよびＤＭＡで２回、２−プロパノールおよびＴＨＦで３回、ＴＨＦで２回およびジクロロメタンで３回洗浄する。このようにして得られる樹脂を３０分間、新たに調製したジクロロメタン/ピペリジン ８：２(25 ml)溶液で振盪する。ろ過後、この工程を新たなジクロロメタン/ピペリジン溶液で２回繰り返す。その懸濁液をろ過し、樹脂をジクロロメタンで２回、２−プロパノールおよびジクロロメタンで２回、ジクロロメタンで３回洗浄し、減圧乾燥するとポリマー結合 (Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミドを供する。
【０１２５】
段階 1.2：ポリマー結合 (Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−２−(４−プロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド
【化２４】

段階 1.1からの400 mg(〜0.33 mmol)の樹脂に、乾燥ジクロロメタン(2ml)、４−ジメチルアミノピリジン(4 mg, 0.033 mmol)、乾燥ジクロロメタン(1 ml)に溶かした４−プロポキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(309.8 mg, 1.32 mmol)およびＮ−エチルジイソプロピル−アミン(0.28 ml, 1.64 mmol)を連続的に加える。１５時間室温で撹拌した後、その懸濁液をろ過し、樹脂をジクロロメタンで３回、ＤＭＡおよびＨ２Ｏで２回、０．２Ｍクエン酸水溶液、ＤＭＡおよびＨ２Ｏで２回、２−プロパノールおよびＴＨＦで３回、ジクロロメタンで４回洗浄する。樹脂を減圧下で乾燥させるとポリマー結合 (Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−２−(４−プロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミドを供する。
【０１２６】
実施例２から５７
実施例１と同様に、実施例２から５７のヒドロキサム酸を得る。
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【０１２７】
実施例５８
段階 58.2の樹脂(70 mg, 〜0.045 mmol)をアルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)、トリフェニルホスフィン(150 mg, 0.57 mmol)および３−メトキシ−ベンジルアルコール(0.07 ml, 0.56 mmol)で処理する。最後に、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.088 ml, 0.56 mmol)を室温で溶媒なしで加える。１５時間室温で撹拌後、そのスラリーをろ過し、樹脂をジクロロメタンで３回、２−プロパノールおよびジクロロメタンで３回、ジクロロメタンで３回洗浄する。生成物を、樹脂をＴＦＡ(95%)/ジクロロメタン ５：９５(v/v)の溶液で処理することにより、支持体から切断する。ろ過および溶媒除去後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、２−{[４−(４−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−(３−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを与える；
ＭＳ (ES+)：441 (M+H)+.
【０１２８】
段階 58.1：ポリマー結合 ２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
アミノオキシ−２−クロロトリチル ポリスチレン樹脂(3.0 g, 3.15 mmol)の乾燥ジクロロメタン(30 ml)懸濁液に、Ｎ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル)−グリシン(3.40 g, 11.4 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.27 g, 〜8.33 mmol)および１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(1.3 ml, 8.34 mmol)の乾燥ジクロロメタン(20 ml)の混合物を加える。得られる混合液をＮ−エチルジイソプロピルアミン(1.41 ml, 8.24 mmol)で処理し、室温で１５時間撹拌する。ろ過後、樹脂をＤＭＦで２回、Ｈ２ＯおよびＤＭＦで３回、ＴＨＦおよび２−プロパノールで３回、ＴＨＦで２回、およびジクロロメタンで３回洗浄する。架橋の手順を新たなＮ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル)−グリシン(3.03 g, 10.2 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.26 g, 〜8.23 mmol)、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(1.4 ml, 8.98 mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(1.41 ml, 8.24 mmol)の乾燥ジクロロメタン(30 ml)を用いて繰り返す。１６時間撹拌後、その懸濁液をろ過し、ポリマーを上記のように洗浄する。このようにして得られる樹脂を新たに調製したジクロロメタン / ピペリジン ８：２(100 ml)溶液で処理し、室温で２０分間撹拌し、ろ過により分離する。この工程を新たなジクロロメタン/ピペリジン溶液を用いて２回繰り返す。樹脂をジクロロメタンで２回、２−プロパノールおよびジクロロメタンで２回、ジクロロメタンで２回、２−プロパノールで２回洗浄し、減圧乾燥するとポリマー結合 ２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを供する。
【０１２９】
段階 58.2：ポリマー結合 ２−[４−(４−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
段階 58.1からの樹脂(350 mg, 〜0.3 mmol)に、４−(４−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド(306 mg, 1.15 mmol)の乾燥ジクロロメタン(4 ml)液、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(0.24 ml, 1.40 mmol)の乾燥ジクロロメタン(4 ml)を連続的に加える。１５時間室温で撹拌後、その懸濁液をろ過し、樹脂をジクロロメタンで２回、ＤＭＦで２回、Ｈ２ＯおよびＤＭＦで３回、ＴＨＦおよび２−プロパノールで３回、ジクロロメタンで３回洗浄する。樹脂を減圧下で乾燥するとポリマー結合 ２−[４−(４−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを供する。
【０１３０】
実施例５８と同様に、実施例５９から６７のヒドロキサム酸を得る。
【表７】

【０１３１】
実施例６８
48.81 g(0.114 mol)の{[ ４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−酢酸のＣＨ２Ｃｌ２(500 ml)溶液に、19.56 ml(0.228 mol)の塩化オキザリルおよび0.88 ml(0.011 mol)のＤＭＦを０〜５℃、Ｎ２雰囲気下で滴加する。混合液を０〜５℃で１時間、さらに室温で撹拌する。226 ml(3.42 mol)の５０％ヒドロキシアミン水溶液(Aldrich)のＴＨＦ(1200 ml)溶液に、新たに調製した上記酸クロリドのＣＨ２Ｃｌ２液を４５分かけて−１０から−５℃でＮ２ガス圧を利用してテフロンチューブを通して加える。反応混合液を３０分間、−５から０℃で撹拌し、ろ紙を用いてろ過し、不溶性の沈殿物を取り除く。ろ液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をろ取し、エーテルで洗浄すると43.03 gの２−{[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：2.2 - 2.35 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.76 (t, 2H, J=6Hz), 3.79 (s, 3H), 4.21 (t, 2H, J=6Hz), 4.26 (s, 2H), 6.77 (br s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.03 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.15 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.56Hz), 8.82 (br s, 1H).
【０１３２】
段階 68.1:
77.46 g(0.617 mol)のグリシンメチルエステル塩酸塩のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、92 ml(0.66 mol)のトリエチルアミン、60 g( 0.44 mol )のｐ−アニスアルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２(50 ml)溶液および40 gのＭｇＳＯ４を０〜５℃、Ｎ２雰囲気下で連続的に加える。１８時間室温で撹拌後、反応混合液をセライトろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで粗生成物の混合液をＡｃＯＥｔで希釈する。そのＡｃＯＥｔ溶液を再びろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除き、ろ液をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮する(Ｈ２Ｏの共沸除去)と、淡黄色の結晶として91.3 gの[(４−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−酢酸メチルエステルを与える；
ＮＭＲ(C6D6)：3.18 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 6.69 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.79 (s, 1H).
【０１３３】
段階 68.2:
91.3 g(0.441 mol)の[(４−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−酢酸メチルエステルのＴＨＦ(500 ml)およびＭｅＯＨ(1000 ml)溶液に、20 g(0.529 mol)の水素化ホウ素ナトリウムを、−１０から０℃で分割して加える。反応混合液を３０分間、−１０から０℃で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。氷−水の添加後、混合液を全体の体積の１／４にまで濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステルを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：1.87 (br s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.86 (d, 2H, J=8.56Hz),7.24 (d, 2H, J=8.56Hz).
【０１３４】
段階 68.3:
30.97g(0.148 mol)の(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステルのジオキサン(200 ml)および水(200 ml)溶液に、25 ml(0.178 mol)のトリエチルアミンおよび43.9g(0.163 mol)の４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルクロリドのジオキサン(100 ml)溶液を０〜５℃で加える。混合液を室温まで加温し、３時間撹拌する。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると{[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−酢酸メチルエステルを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：2.25 - 2.35 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.75 (t, 2H, J=6.04Hz), 3.79 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 4.2 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.39 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.99 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.16 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.56Hz).
【０１３５】
段階 68.4:
59.7 g(0.135 mol)の{[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−酢酸メチルエステルのＭｅＯＨ(500 ml)溶液に、500 mlのＴＨＦおよび200 mlのH2O、11.3gのＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏ(0.27 mol)を０〜５℃で加える。混合液を室温まで加温し、４時間撹拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈する。２Ｎ ＨＣｌを用いて０〜５℃で酸性化した後、混合液をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮すると{[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−酢酸を与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：2.25 - 2.29 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J=6Hz), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J=6Hz), 4.38 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.13 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.82 (d, 2H, J=9.04 Hz).
【０１３６】
実施例６９
0.22 gの２−{[４−(４−フルオロブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−Ｎ−(１−エトキシ−１−メチル−エトキシ)アセトアミドのＡｃＯＥｔ(30 ml)溶液を7 mlの５Ｎ ＨＣｌ水溶液で１０分間室温で処理し、混合液をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると固体を得、これをエーテルで洗浄すると２−{[４−(４−フルオロブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：1.83 - 2.05 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.09 (t, 2H, J=5.56Hz), 4.25 (s, 2H), 4.48 (t, 1H, J=5.52Hz), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.00 (d, 2H, J= 9.04Hz), 7.02 (br s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.56Hz), 8.85 (br s, 1H).
【０１３７】
段階 69.1:
31.4 ml(430 mmol)の塩化チオニルおよび0.2 ml(2.58 mmol)のＤＭＦ溶液を10 g(43 mmol)の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩にＮ２雰囲気下で手早く加えた。得られた混合液を６５℃で６時間撹拌する。この時間の最後に、流動性の、ほぼ均一系の反応混合液を激しく撹拌しながら氷上に注ぐ。油状の下層が生じ、これを100 mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機性の溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると8.19 gの４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリドを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：5.3 (br s, 1 H), 7.01 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.94 (d, 2H, J=9.08Hz).
【０１３８】
段階 69.2:
8.7g(45.2 mmol)の４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２(80 ml)溶液に、6.75 g(32.3 mmol)の(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２(20 ml)およびトリエチルアミン(12 ml(79.2 mmol))溶液を０℃で滴加した。得られた混合液を４時間室温で撹拌し、冷却した１Ｎ塩酸で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液；ＡｃＯＥｔ：ＣＨ２Ｃｌ２ = ５０：１〜５：１)で精製すると[(４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステルを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：3.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.93 (d, 2H, J=10.64Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.82 (d, 2H, J=10.64Hz).
【０１３９】
段階 69.3:
1 g(2.74 mmol)の[(４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステルおよび1.14 g(8.22 mmol)のＫ２ＣＯ３のＤＭＦ(8 ml)懸濁液に、0.59 ml(5.47 mmol)の１−ブロモ−４−フルオロブタンを室温で滴加する。１８時間室温で撹拌後、反応混合液を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン = ３：１)で精製すると{[４−(４−フルオロブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−酢酸メチルエステルを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：1.86 - 1.96 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.39 (s, 2H), 4.46 (t, 1H, J=6.04Hz), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 6.83 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.97 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.82 (d, 2H, J=9.08Hz).
【０１４０】
段階 69.4:
1.04 g(2.37 mmol)の{[４−(４−フルオロブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ− ベンジル)−アミノ}−酢酸メチルエステルのＴＨＦ(15 ml)、ＭｅＯＨ(15 ml)および水(7 ml)溶液に、0.24 g(5.7 mmol)のＬｉＯＨ一水和物を一度に加え、混合液を３０分間０〜５℃で撹拌する。さらに３．５時間撹拌した後、反応混合液を１Ｎ塩酸で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると{[４−(４−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−酢酸を与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：1.86 - 1.96 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=5.52Hz), 4.38 (s, 2H), 4.48 (t, 1H, J=6.04Hz), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.98 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.81 (d, 2H, J=9.08Hz).
【０１４１】
段階 69.5:
20 g(123 mmol)のＮ−ヒドロキシフタルイミドのＣＨ３ＣＮ(360 ml)溶液に、26.42 ml(276 mmol)の２−メトキシプロペンおよび42.36 mg(0.246 mmol)の無水ｐ−トルエン−スルホン酸を室温で一度に加える。１時間撹拌後、混合液を25 mlの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、白色固体として21.84 gの２−(１−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−イソインドール−１,３−ジオンを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：1.57 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 7.75 (dd, 2H, J=5.56Hz, J=3.0Hz), 7.83 (dd, 2H, J=5.56Hz, J=3.0Hz).
【０１４２】
段階 69.6:
21.8 g(92.8 mmol)の２−(１−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−イソインドール−１,３−ジオンのＣＨ２Ｃｌ２(200 ml)およびＭｅＯＨ(70 ml)溶液に、191.2 ml(191.2 mmol)の１ＭヒドラジンのＴＨＦ液を４０分かけて０〜５℃で滴加する。２時間室温で撹拌後、混合液をろ過して不溶性の沈殿を取り除く。ろ液を減圧下で濃縮し、エーテルで抽出する。合わせた抽出液を１０%ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮するとＯ−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−ヒドロキシアミンを与える；
ＮＭＲ( CDCl3 )：1.36 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 4.95 (br s, 2H).
【０１４３】
段階 69.7:
0.425 g(1 mmol)の所望の{[４−(４−フルオロブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−酢酸および0.27 g(2 mmol)のＨＯＢＴのＤＭＦ(4 ml)溶液に、0.116 gのＯ−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−ヒドロキシアミンのＤＭＦ(1 ml)溶液および0.23 gのＷＳＣＤを０〜５℃で連続的に加え、混合液を１時間撹拌した。さらに２時間室温で撹拌した後、混合液を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液；ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン = １：１)で精製すると２−{[４−(４−フルオロブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−Ｎ−(１−エトキシ−１−メチルエトキシ)アセトアミドを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：1.35 (s, 6H), 1.83 - 2.0 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.08 - 4.11 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.47 - 4.49 (m, 1 H), 4.60 (br s, 1 H), 6.80 - 6.90 (m, 2H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 2H), 7.79 (d, 2H, J=9.06Hz), 8.46 (br s, 1H).
【０１４４】
実施例６９と同様に実施例７０から７６の以下のヒドロキサム酸を得る。
【０１４５】
実施例７０
２−{[４−(４−クロロブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
ＮＭＲ(CDCl3)：1.95 - 2.05 (m, 4H), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (br s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.99 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.00 (br s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.77 (d, 2H, J=9.04Hz), 8.84 (br s, 1 H).
【０１４６】
実施例７１:
{(４−メトキシ−ベンジル)−[４−(４,４,４−トリフルオロブトキシ)−ベンゼンスルホニル]−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
ＮＭＲ(CDCl3)：2.01 - 2.15 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.10 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.26 (s, 2H), 6.73 (br s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.01 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.78 (d, 2H, J=9.08Hz), 8.83 (br s, 1H).
【０１４７】
実施例７２:
{[４−(４−フルオロプロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
ＮＭＲ(CDCl3)：2.15 - 2.30 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.18 - 4.20 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.26 (s, 2H), 4.61 (t, 1H, J=5.56Hz), 4.73 (t, 1H, J=5.52Hz), 6.53 (br s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.56Hz), 8.82 (br s, 1H).
【０１４８】
実施例７３:
[(４−ブタ−３−エン−１−イルオキシ−ベンゼンスルホニル]−(４−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
ＮＭＲ(CDCl3)：2.50 - 2.65 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.09 (t, 2H, J=7.04Hz), 4.26 (s, 2H), 5.13 - 5.22 (m, 2H), 5.75 - 5.95 (m, 1H), 6.56 (br s, 1 H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.01 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.76 (d, 2H, J=9.04Hz), 8.83 (br s, 1H).
【０１４９】
実施例７４:
２−{[４−(３−クロロプロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピリジン−３−イルメチル−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
ＮＭＲ(DMSO−d6)：2.20 - 2.22 (m, 2H), 3.78 (s , 2H), 3.71 - 3.90 (m, 4 H), 4.22 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.17 (d, 2H, J=8.08Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.95 (br s, 1H), 8.47 (d, 2H, J=7.08Hz), 8.80 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.97 (br s, 1H).
【０１５０】
実施例７５:
[(４−メトキシ−ベンジル)−[４−プロパ−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル]−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
ＮＭＲ(CDCl3)：3.61 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.90 (d, 2H, J=2.0Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.10 - 7.20 (m, 4H), 7.85 (d, 2H, J=8.56 Hz), 8.89 (br s, 1H), 10.51 (br s, 1H).
【０１５１】
実施例７６:
[(４−メトキシ−ベンジル)−[４−ブタ−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル]−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
ＮＭＲ(CDCl3)：1.85 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.88 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.11 - 7.20 (m, 4H), 7.82 (d, 2H, J=9.04Hz), 8.87 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H).
【０１５２】
実施例７７:
0.697g(0.719 mmol)の[４−(３−クロロプロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミノ酢酸エチルエステルおよび0.248g(3.57 mmol)のヒドロキシアミン塩酸塩のＭｅＯＨ(6 ml)溶液に、新しく調製したＭｅＯＨ中0.25g(6.247 mmol)のＮａＨからのＮａＯＭｅを０℃で加える。１８時間室温で撹拌後、混合液を氷−水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ:ｎ−ヘキサン = 3:1)で精製すると２−{[４−(３−クロロプロポキシ)−ベンゼンスルホニル}−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：0.98 (s, 9H), 2.20 - 2.35 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J=6.12 Hz), 4.20 (t, 2H, J=5.76Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.92Hz), 7.06 (br s, 1H), 7.76 (d, 2H, J=8.92Hz), 9.54 (br s, 1H).
【０１５３】
段階 77.1:
3.5 g(13 mmol)の４−(３−クロロプロポキシ)−ベンゼンスルホニルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２(100 ml)溶液に、1.62 g(18.56 mmol)のネオペンチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２(15 ml)溶液および2.59 ml(18.56 mmol)のトリエチル アミンを０〜５℃で滴加する。２．５時間室温で撹拌後、反応混合液を１Ｎ塩酸で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると４−(３−クロロプロポキシ)−Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：0.879 (s, 9H), 2.20 - 2.35 (m, 2H), 2.66 (d, 2H, J=6.88Hz), 3.76 (t, 2H, J=6.28Hz), 4.20 (t, 2H, J=5.84Hz), 4.35 - 4.465 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.88Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.88Hz).
【０１５４】
段階 77.2:
0.197 g(4.93 mmol)のＮａＨのＴＨＦ(10 ml)懸濁液に、1 g(3.13 mmol)の４−(３−クロロプロポキシ)−Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドのＴＨＦ(10 ml)溶液を０℃で一度に加え、得られる混合液を３０分間室温で撹拌する。その溶液に、0.55 ml(4.93 mmol )のブロモ−エチルアセテートを加え、反応混合液を４０分間室温で撹拌し、１Ｎ塩酸で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ:ｎ−ヘキサン = 1:6)で精製すると[４−(３−クロロプロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミノ酢酸エチルエステルを与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：0.96 (s, 9H), 1.20 (t, 3H, J=7.0Hz), 2.20 - 2.30 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J=6.24Hz), 4.02 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J=7.0Hz), 4.17 (t, 2H, J=5.82Hz), 6.96 (d, 2 H, J=8.92Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.92Hz).
【０１５５】
実施例７８：さらなる中間体
本明細書中に記載の化合物は、式Iの化合物の製造のさまざまな段階において中間体として使用される。
【０１５６】
78.1：式VIIの化合物
ポリマー結合化合物(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド、(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミドおよび(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−バレルアミドは、Ｎ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル)−Ｄ−バリン、Ｎ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル)−Ｄ−アラニンおよびＮ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル)−Ｄ−ロイシンおよびアミノオキシ−２−クロロトリチル ポリスチレン樹脂から実施例１・段階 1.1に記載した方法と同様に合成される。
【０１５７】
78.2：式IIの化合物
ポリマー結合化合物(Ｒ)−２−[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド、(Ｒ)−２−[４−(３−フルオロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド、(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド、(Ｒ)−２−(４−ブタ−３−エン−１−イルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド、(Ｒ)−２−[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド、(Ｒ)−２−[４−(３−フルオロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド、(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド、(Ｒ)−２−(４−ブタ−３−エン−１−イルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド、(Ｒ)−２−[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド、(Ｒ)−２−[４−(３−フルオロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド、(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド、(Ｒ)−２−(４−ブタ−３−エン−１−イルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド、(Ｒ)−２−[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−バレルアミド、(Ｒ)−２−[４−(３−フルオロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−バレルアミド、(Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−バレルアミドおよび(Ｒ)−２−(４−ブタ−３−エン−１−イルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−バレルアミドを実施例１・段階 1.2に記載の方法と同様に製造し得る。
【０１５８】
ポリマー結合化合物２−[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド、２−[４−(３−フルオロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドおよび２−[４−(ブタ−３−エン−１−イルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを実施例58・段階 58.2に記載の方法と同様に製造し得る。
【０１５９】
78.3：式VIIIの化合物
78.3.1：４−(３−クロロプロポキシ) ベンゼンスルホニルクロリド
52.75g(0.265 mol)の(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンのＣＨ２Ｃｌ２(100 ml)溶液に、19.4 ml(0.292 mol)のクロロスルホン酸のＣＨ２Ｃｌ２(100 ml)溶液を０〜５℃でＮ２雰囲気下で滴加する。混合液を室温まで加温し、２時間撹拌する。その混合液に、29.6 ml(0.345 mol)の塩化オキザリルおよび4 ml(0.052 mol)のＤＭＦを室温で滴加し、混合液を１８時間室温で撹拌する。反応混合液を氷−水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると58.5 gの４−(３−クロロプロポキシ) ベンゼンスルホニルクロリドを与える；
NMR(CDCl3)：2.26 - 2.36 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.24 (t, 2H, J=6.04Hz), 7.06 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.98 (d, 2H, J=9.08Hz).
【０１６０】
段階 78.3.1.1 (３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼン
44g(0.318 mol)のＫ２ＣＯ３のアセトン(300ml)懸濁液に、15g(0.159 mol)のフェノールおよび18.9 ml(0.191 mol)の１−ブロモ−３−クロロプロパンを室温でＮ２雰囲気下連続的に加える。混合液を６時間加熱還流し、減圧下で濃縮する。 粗生成物混合液を冷却した１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると26.25 gの(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼン(収率８３％)を与える；
ＮＭＲ(CDCl3)：2.20−２.27 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.11 (t, 2H, J=6.04Hz), 6.９−6.97 (m, 3H), 7.25 - 7.31 (m, 2H).
【０１６１】
78.3.2：４−(３−フルオロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド
撹拌したエタノール(15 ml)中の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二水和物(3.49 g, 15 mmol)ナトリウム塩混合液を室温で２Ｎ ＮａＯＨ(7.5 ml, 15 mmol)および１−ブロモ−３−フルオロ−プロパン(1.37 ml, 15 mmol)で連続的に処理し、１５時間加熱還流する。溶媒の除去後に得られる結晶性の残渣をエタノール / Ｈ２Ｏ(2:1)で粉砕し、０℃に冷却する。生成物をろ取し、冷却したエタノール / Ｈ２Ｏ(2:1)で洗浄し、減圧乾燥すると４−(３−フルオロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩を与える。この塩(2.89 g, 11.3 mmol)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物を室温でＳＯＣｌ２(5 ml, 68.9 mmol)およびＤＭＦ(0.2 ml)で処理する。７２時間室温で撹拌後、残渣を氷−水で処理し、水層をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し残渣を減圧乾燥すると、表題の化合物を生じる；
ＮＭＲ(CDCl3) d：7.98 and 7.04 (AA‘BB‘, 4H), 4.77 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.08−２.25 (m, 2H).
【０１６２】
78.3.3：４−(３−フルオロ−ブトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド
表題の化合物を実施例78.3.2で記載された４−(３−フルオロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニルクロリドの合成と同様に製造する；
ＮＭＲ(CDCl3) d：7.96 および 7.02 (AA‘BB‘, 4H), 4.64 (t, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 1.7３−２.06 (m, 4H).
【０１６３】
78.3.4：４−(ブタ−３−エニルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド
撹拌したエタノール(20 ml)中の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二水和物(4.65 g, 20 mmol)のナトリウム塩を室温で、２Ｎ ＮａＯＨ(10 ml, 20 mmol)および４−ブロモ−１−ブテン(2.03 ml, 20 mmol)で連続的に処理し、１５時間加熱還流する。溶媒を一部蒸留し、残渣を０℃に冷却する。結晶性の生成物をろ取し、冷却した水で洗浄する。ろ液を沈殿が現れるまで減圧濃縮する。水の添加後、懸濁液を０℃に冷却し、ろ過する。残渣を冷却した水で洗浄し、最初の結晶の生成物と合わせ、減圧乾燥すると４−(ブタ−３−エニルオキシ)−ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩を生ずる。この塩(2.67 g, 10.7 mmol)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物を室温で、ＳＯＣｌ２(5 ml, 68.9 mmol)およびＤＭＦ(0.2 ml)で処理する。１５時間室温で撹拌後、残渣を氷−水で処理し、水層をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を乾燥すると表題の化合物を生ずる；
ＮＭＲ(CDCl3) d：7.96 および 7.02 (AA‘BB‘, 4H), 5.77−５.99 (m, 1H), 5.09−5.26 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 2.51−２.66 (m,2H).
【０１６４】
実施例７９：
4.2 g(7.93 mmol)の２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−(１−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−アセトアミド(段階 79.6)のＡｃＯＥｔ(100 ml)溶液に、28 mlの５Ｎ塩酸を室温で加える。５分間撹拌後、沈殿をろ取し、減圧乾燥すると無色粉末として２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド−塩酸塩を与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, DMSO−d6)：2.45 - 2.55 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.56 Hz), 4.41 (s, 2H), 5.09 - 5.22 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.10 (d, 2H, J = 9.04 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.75 - 7.85 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.55 (brs, 1H).
【０１６５】
段階 79.1：４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩
25 g(108 mmol)のｐ−フェノールスルホン酸ナトリウム塩二水和物のエタノール(100ml)懸濁液に、54 mlの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(160 mmol)および11 ml(108 mmol)の４−ブロモ−１−ブテンを室温で連続的に加える。１５時間９０℃で加熱還流した後、混合液を０℃に冷却すると沈殿を与え、これをろ取し、冷却した水で洗浄し、減圧乾燥すると４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, DMSO−d6)：2.30 - 2.40 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 6.6Hz), 4.92 - 5.07 (m, 2H), 5.70 - 5.80 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 11.4 Hz, 2H).
【０１６６】
段階 79.2：４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
13 g(62 mmol)の４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩のＣＨ２Ｃｌ２(25 ml)懸濁液に、24.1 ml(333mmol)の塩化チオニルおよび0.9 mlのＤＭＦを室温で連続的に加える。１５時間室温で撹拌後、反応混合液を氷−水に注ぎ、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：2.55 - 2.65 (m, 2H), 4.14 (t, 2 H, J = 6.6Hz), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 5.72 - 5.95 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, J = 9.04 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 9.04 Hz).
【０１６７】
段階 79.3：４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド
6.44ml(60 mmol)のｐ−フルオロベンズアルデヒドのピリジン(40 ml)溶液に、4.14g(60 mmol)の１,２,４−トリアゾール、0.286g(2 mmol)の酸化銅(I)および9.12g(66 mmol)の炭酸カリウムを室温で連続的に加える。１８時間１５２℃で撹拌後、反応混合液を減圧下で濃縮する。残渣をＣＨＣｌ3で希釈し、セライトろ過する。ろ液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラム(溶離液：ｎ−ヘキサン ：ＡｃＯＥｔ = ４：１ 〜 ＡｃＯＥｔのみ 〜 ＡｃＯＥｔ ：ＭｅＯＨ = ２０：１)で精製すると、主生成物として４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒドおよび副生成物として４−[１,３,４]トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒドを与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：7.61 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.09 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.10 (s, 1H) (副生成物)；7.91 (d, 2H, J = 7.07 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 7.07 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.07 (s, 1H) (主生成物).
【０１６８】
段階 79.4：(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジルアミノ)−酢酸エチルエステル
3.5 g(20 mmol)の４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒドおよび4.19 g(30 mmol)のグリシンエチルエステル塩酸塩の(100ml)ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、4.18 ml(30 mmol)のトリエチルアミンおよび過剰量のＭｇＳＯ４(14 g)を室温で連続的に加える。１８時間室温で撹拌後、反応混合液をセライトろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、もう一度ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮するとイミン粗生成物を与える。イミン粗生成物のＭｅＯＨ(12 ml)溶液に、0.756 mg(20 mmol)のＮａＢＨ４を−１０℃で加える。１時間撹拌後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、反応混合液をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ = １：１０)で精製すると表題の化合物を与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：1.29 (t, 3H, J = 7.04 Hz), 1.90 (brs, 1H), 3.43 (s , 2H), 3.88 (s, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.04 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０１６９】
段階 79.5：[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−酢酸エチルエステル
2 g(7.683 mmol)の(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジルアミノ)−酢酸エチルエステルのジオキサン(15 ml)および水(15 ml)溶液に、2.3 g(9.22 mmol)の４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼン−スルホニルクロリドおよび1.3 ml(9.22 mmol)のトリエチルアミンを０〜５℃で連続的に加える。１８時間室温で撹拌後、反応混合液を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると表題の化合物を与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：1.17 (t, 3H, J = 7.04 Hz), 2.55 - 2.65 (m , 2H), 3.95 (s , 2H), 4.07 (t, 2H, J = 7.04 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.56 Hz), 4.53 (s, 2H), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 5.85 - 5.95 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.04Hz), 7.44 (d, 2H, J = 7.56 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.04Hz), 7.82 (d, 2H, J = 7.56 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０１７０】
段階 79.6：２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−(１−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−アセトアミド
3.61g(7.67 mmol)の[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−酢酸エチルエステルのＴＨＦ(38 ml)およびＭｅＯＨ(38 ml)溶液に、0.966 g(23 mmol)の水酸化リチウム一水和物および水(4 ml)を０〜５℃で加える。３．５時間撹拌後、反応混合液を２Ｎ塩酸で、０〜５℃で酸性化し、減圧下で濃縮すると、無色粉末として[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−酢酸を与える。3.76 gの上で製造した酸と1.87 g(13.81 mmol)の１−ヒドロキシベンズトリアゾール(ＨＯＢＴ)のＤＭＦ(35 ml)溶液に、1.61g(15.34 mmol)のＯ−(１−メチルオキシ−１−メチル−エチル)−ヒドロキシアミンおよび1.91 g(12.275 mmol )の１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドを０℃で連続的に加える。３．５時間室温で撹拌後、反応混合液を氷水に注ぎ、混合液をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ = １：３ 〜 １：４)で精製すると表題の化合物を与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：1.34 (s, 6H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 5.85 - 5.95 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.52Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.52Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.62 (brs, 1H).
【０１７１】
実施例８０：２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−イミダゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
0.39 g( 0.74 mmol)の２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−イミダゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−(１−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−アセトアミド(段階 80.4)の溶液に、2.46 mlの６Ｎ塩酸を室温で加える。１５分間撹拌後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、無色結晶として２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−イミダゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを与える。0.17 g(0.37 mmol)の上で製造したヒドロキシアセトアミドのジオキサン(3 ml)溶液に、0.447 mlの１Ｎ塩酸を加え、１０分間撹拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、減圧乾燥すると表題の化合物を与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, DMSO−d6)：2.40 - 2.50 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.52Hz), 4.37 (s, 2H), 5.00 - 5.15 (m, 2H), 5.75 - 5.90 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.65 - 7.75 (m, 5H), 7.81 (s, 1 H), 8.19 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.54 (brs, 1H).
【０１７２】
段階 80.1：４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド
20 g(161.1 mmol)のｐ−フルオロベンズアルデヒドのＤＭＦ(300 ml)溶液に、19.8 g(290.8 mmol)のイミダゾールおよび44.5 g(322.24 mmol)の炭酸カリウムを室温で徐々に加える。５．５時間１００℃で撹拌後、反応混合液を室温まで冷却し、氷水で冷却し、次いで混合液をＡｃＯＥｔおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液を減圧下で濃縮すると、淡黄色粉末として４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドを与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：7.26 (s, 1H), 7.38 (２, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 10.05 (s, 1H).
【０１７３】
段階 80.2：(４−イミダゾール−１−イル−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル
表題の化合物を(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル−アミノ)−酢酸エチルエステル(段階 79.4)と同様の方法で製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：1.92 (brs, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.84 (s, 1H).
【０１７４】
段階 80.3：[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−イミダゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
表題の化合物を[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(段階 79.5)と同様の方法で製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：2.55 - 2.65 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.05 - 4.10 (m, 2H), 4.51 (s, 2 H), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 5.85 - 6.00 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 7.04Hz), 7.20 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.56Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.04 Hz), 7.84 (s, 1H).
【０１７５】
段階 80.4：２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−イミダゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ(１−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−アセトアミド
表題の化合物を２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼン−スルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−(１−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−アセトアミド(段階 79.6)と同様の方法で製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：1.35 (s, 6H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 5.82 - 5.95 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.52Hz), 7.20 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.52Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.83 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H).
【０１７６】
実施例８１：２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−モルホリン−４−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
表題の化合物を実施例８０の表題の化合物と同様の方法で製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, DMSO−d6)：2.40 - 2.55 (m, 2H), 3.00 - 3.10 (m, 4H), 3.65 - 3.75 (m, 4H), 4.05 (t, 2H, J = 6.52 Hz), 4.20 (s, 2 H), 5.00 - 5.18 (m, 2H), 5.75 - 5.90 (m, 1 H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.56 Hz), 7.00 - 7.10 (m, 4H), 7.70 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 10.41 (brs, 1H).
【０１７７】
段階 81.1：４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド
15 g(120.86 mmol)のｐ−フルオロベンズアルデヒドのＤＭＦ(200 ml)溶液に、16.8 g(193.4 mmol )のモルホリンおよび33.36 g(241.7 mmol)の炭酸カリウムを室温で連続的に加える。８時間１００℃で撹拌後、反応混合液を室温まで冷却し、氷水で冷却し、次いで混合液をＡｃＯＥｔおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ = ５：１ 〜 ３：１)で精製すると４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを与える。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：3.35 - 3.40 (m, 4 H), 3.85 - 3.90 (m, 4 H), 6.92 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 9.80 (s, 1H).
【０１７８】
段階 81.2：(４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ)酢酸メチルエステル
表題の化合物を(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジルアミノ)−酢酸エチルエステル(段階 80.2)と同様の方法で製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：1.82 (brs, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 4 H), 3.41 (s, 2 H), 3.85 - 3.90 (m, 4 H), 6.87 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.56 Hz).
【０１７９】
段階 81.3：[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−モルホリン−４−イル−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
表題の化合物を[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル )−アミノ]−酢酸エチルエステル(段階 80.3)と同様の方法で製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：2.50 - 2.62 (m, 2H), 3.10 - 3.20 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.82 - 3.88 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.05 - 4.10 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 5.80 - 6.00 (m, 1H), 6.83 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.04 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 9.04 Hz).
【０１８０】
段階 81.4：２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−モルホリン−４−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−(１−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−アセトアミド
表題の化合物を２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼン-スルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−(１−メトキシ−１−メチル−エトキシ)−アセトアミド(段階 80.3)と同様の方法で製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl3)：1.35 (s, 6 H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 3.10 - 3.20 (m, 4H), 3.29 (s, 3 H), 3.66 (s, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 4 H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 5.10 - 5.22 (m, 2H), 5.83 - 5.95 (m, 1H), 6.83 (d, 2H, J= 9.04 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 9.04 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.47 (brs, 1H).
【０１８１】
実施例８２：
実施例７９と同様に、以下の化合物を製造し得る：
a) ２−[(２−シクロプロピルエトキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド−塩酸塩
b) ２−[(シクロプロピルメトキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド−塩酸塩
c) ２−[(３−フリルメトキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド−塩酸塩
d) ２−[２−(３−フリル)エトキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド−塩酸塩
【０１８２】
実施例８３：
実施例６９と同様に、以下の化合物を製造し得る：
a) ２−{[４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル]−(６−フルオロ−ピリジン−２−イル)メチル−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
b) ２−{[４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル]−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)メチル−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
c) ２−{[４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル]−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)メチル−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
d) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(ピペリジン−４−イル−メチル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
e) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(ピペリジン−１−イル−メチル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
f) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(モルホリン−４−イル−メチル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
【０１８３】
実施例８４：
実施例８０と同様に、以下の化合物を製造し得る：
a) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−(ピロリジン−１−イル)−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
b) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−(ピペリジン−１−イル)−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
c) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
d) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−(テトラゾール-１−イル)−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
e) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−(１,３,４−トリアゾール−１−イル)−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
f) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
g) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−(ピロール−１−イル)−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
h) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−ジメチルアミノベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
i) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−(３−フリル)−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
k) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−(チエン−５−イル)−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
l) ２−[(４−ブタ−３−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−(４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル)−アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド塩酸塩
【０１８４】
実施例８５：
実施例６８と同様に、以下の化合物を製造し得る：
a) ２−{[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−(モルホリン−４−イルメチル)−ベンジル)−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
b) ２−{[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(キノリン−４−イルメチル)−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
c) ２−{[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(イミダゾール−４−イルメチル)−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
d) ２−{[４−(３−クロロ−プロポキシ)−ベンゼンスルホニル]−(１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−アミノ}−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
【０１８５】
実施例８６：ドライカプセル
各カプセルが活性成分として前記の式Iの化合物の１つを０．２５ｇ含む３０００個のカプセルを、下記のように製造する：
組成物
活性成分 75.00 g
ラクトース 750.00 g
Avicel PH 102 300.00 g
(微結晶セルロース)
Polyplasdone XL 30.00 g
(ポリビニルピロリドン)
ステアリン酸マグネシウム 9.00 g
【０１８６】
製造工程：
活性成分をふるい番号３０の手動ふるい(No.30 hand screen)にかける。活性成分、ラクトース、Avicel PH 102およびPolyplasdone XLを１５分間、ミキサー中で混合する。混合物を十分量の水(約５００ｍＬ)で造粒し、オーブン中３５℃で一夜乾燥し、ふるい番号２０のふるいにかける。
【０１８７】
ステアリン酸マグネシウムをふるい番号２０のふるいにかけて造粒混合物に加え、その混合液をミキサー中で５分間混合する。その混合物を、それぞれ２５ｍｇの活性成分に相当する量の混合物を含む０号の硬ゼラチンカプセル中に被包する。
【０１８８】
実施例８７：ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２およびＭＭＰ９に対するin vitro活性
本明細書中に記載されたin vitro試験で測定されるようにＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２およびＭＭＰ９に対する式Iの化合物の阻害活性を表１に示す。
【表８】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】

〔式中、
Ｒ１は水素、置換または非置換アリール、低級アルキル、置換または非置換炭素環式アリール低級アルキル、置換または非置換複素環式低級アルキル、置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル、置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキル(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)低級アルキル、アミノ低級アルキルあるいはモノ−またはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルであり；
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は置換または非置換C３〜C７−シクロアルキル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換複素環式アリール、置換または非置換ヘテロシクリル；あるいは低級アルキルであり；
Ａは、非置換または低級アルキルにより置換されたC１〜C３−アルキレンであり；
ｑは１〜５であり；
Ｒは、ハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルあるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、非置換または置換C３〜C６−ヘテロアリールによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC２〜C７−アルキル；あるいは
それぞれ非置換、またはハロゲン、ニトロ、低級アシルオキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、C３〜C５−シクロアルキルあるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、非置換または置換C３〜C６−ヘテロアリールによってモノ−、ジ−またはトリ置換されたC３〜C７−アルケニルまたはC３〜C７−アルキニルである〕
で表されるα−アミノヒドロキサム酸誘導体；
および薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体；および薬学的に許容されるその塩。
【公開番号】特開２００９−２３５０７１（Ｐ２００９−２３５０７１Ａ）
【公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−９８１３９（Ｐ２００９−９８１３９）
【出願日】平成２１年４月１４日（２００９．４．１４）
【分割の表示】特願２００１−５１５２９４（Ｐ２００１−５１５２９４）の分割
【原出願日】平成１２年８月７日（２０００．８．７）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】

[ Back to top ]