説明

アリールスルホンアミドCCR3アンタゴニスト

本明細書中に提供されるものは、CCR3活性の調節に有用なアリールスルホンアミド及びその医薬組成物である。また、本明細書中に提供されるものは、CCR3媒介障害、疾患又は状態の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するためのそれらの使用の方法である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物:
【化1】

又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体若しくは2つ以上の互変異性体の混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ;
(式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、(a) 水素、ハロ、シアノ、ニトロ又はグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル;又は(c) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり;
R7は、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、又はグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15 アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル;又は(c) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり;
Xは、O又はSであり;
RYaは、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(S)NR1bR1c、C(S)NR1aC(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-C(NNO2)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり;但し、RYaは-C(O)O-t-ブチルでないという条件であり;
mは、0〜3の整数であり;
nは、1〜3の整数であり;
pは、0〜4の整数であり;
各R1a、R1b、R1c及びR1dは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;又は、R1b及びR1cの各一対は、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し;
但し、該化合物が、4-(2-(3,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルバルデヒドでないという条件であり;各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、下記から選択される1つ以上の基によって任意に置換される:(a) シアノ、ハロ及びニトロ;(b) 各々1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ又は4つの置換基Qによって任意に置換される、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル;及び(c) -C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc、ここで、各Ra、Rb、Rc及びRdは、独立に、(i) 水素;(ii) 各々1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ又は4つの置換基Qによって任意に置換される、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル;又は(iii) Rb及びRcは、それらが結合しているN原子とともに、1つ以上、一実施態様において、1つ、2つ、3つ又は4つの置換基Qによって任意に置換されるヘテロシクリルを形成し;
各Qは、独立に、(a) シアノ、ハロ及びニトロ;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;及び(c) -C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i) 水素;(ii) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又は(iii) Rf及びRgは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する。)。
【請求項2】
RYaが、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、-C(S)NR1bR1c、-C(S)NR1aC(O)NR1bR1c、-C(NNO2)NR1bR1c、又は-S(O)2R1aである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R1aが、(a) 水素;(b) 独立にシアノ、ハロ、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、及び-SRaから選択される1、2又は3つの置換基により任意に置換される、C1-6アルキル、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ、独立にハロ又はC1-6アルキルである1、2又は3つの置換基により更に任意に置換される;(c) 任意にC6-14アリールにより置換されるC1-6アルケニル;(d) 任意に1又は2つのC1-6アルキルにより置換されるC3-7シクロアルキル;(e) 独立にハロ、ニトロ、シアノ、-ORa、-C(O)Ra及びC1-6アルキルから選択される1、2、又は3つの置換基により任意に置換される、C6-14アリール、ここで、アルキルは、1、2、又は3つのハロにより更に任意に置換される;(f) 独立にハロ又はC1-6アルキルである1、2又は3つの置換基により任意に置換される、ヘテロアリール;又は(g) ヘテロシクリル;である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項4】
R1aが、(a) 水素;又は(b) 独立にハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ORa、-SRa、及び-C(O)Raから選択される1又は2つの置換基により各々任意に置換される、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、それぞれ、独立にハロ又はC1-6アルキルである1又は2つの置換基により更に任意に置換される、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項5】
R1aが、(a) 水素;又は(b) 独立にフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル、フェニル、クロロフェニル、フラニル、モルフォリニル、アセチル、プロピオニル、及びエトキシカルボニルから選択される1又は2つの置換基により各々任意に置換される、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル;である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項6】
R1aが、(a) 水素;(b) 任意にクロロ、シアノ、エトキシ、メチルチオ、(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル、フェニル、クロロフェニル、フラニル、モルフォリニル、プロピオニル及びエトキシカルボニルから選択される置換基により置換される、C1-6アルキル;(c) 任意にフェニルにより置換されるC2-6アルケニル;(d) C3-7シクロアルキル;(e) 各々独立にフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、及びアセチルから選択される1又は2つの置換基により任意に置換される、C6-14アリール;(f) 任意に1又は2つのメチルにより置換される、ヘテロアリール;又は(g) ヘテロシクリル;である、請求項4記載の化合物。
【請求項7】
R1aが、(a)水素;(b) 各々任意にクロロ、シアノ、エトキシ、メチルチオ、(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル、フェニル、クロロフェニル、フラニル、モルフォリニル、プロピオニル、及びエトキシカルボニルから選択される置換基により置換される、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチル;(c) 任意にフェニルにより置換される、エテニル又はアリル;(d) シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル;(e) 各々独立にフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、及びアセチルから選択される1又は2つの置換基により任意に置換される、フェニル;(f) 各々任意に1又は2つのメチルにより置換される、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジル、ベンゾフラニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾチエニル、又はベンゾチアゾリル;又は(g) モルフォリニル;である、請求項6記載の化合物。
【請求項8】
R1bが、水素又はC1-6アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項9】
R1bが、水素、メチル又はエチルである、請求項8記載の化合物。
【請求項10】
R1cが、(a)水素;(b) 独立にシアノ、ハロ、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、及び-SRaから選択される1、2又は3つの置換基により任意に置換される、C1-6アルキル、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ、独立にハロ又はC1-6アルキルである1、2又は3つの置換基により更に任意に置換される; (c) 任意にC6-14アリールにより置換されるC1-6アルケニル;(d) 任意に1又は2つの C1-6アルキルにより置換されるC3-7シクロアルキル;(e) 独立にハロ、ニトロ、シアノ、-ORa、-C(O)Ra、及びC1-6アルキルから選択される1、2又は3つの置換基により任意に置換される、C6-14アリール、ここで、アルキルは1、2又は3つのハロにより更に任意に置換される;(f) 独立にハロ又はC1-6アルキルである1、2又は3つの置換基により任意に置換される、ヘテロアリール;又は(g) ヘテロシクリル;である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項11】
R1cが、(a)水素;又は(b) 独立にハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ORa、-SRa、及び-C(O)Raから選択される1又は2つの置換基により各々任意に置換される、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル、ここで、Raは本明細書に定義されるものであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ、独立にハロ又はC1-6アルキルである1又は2つの置換基により任意に更に置換される;である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項12】
R1cが、(a)水素;又は(b) 独立にフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル、フェニル、クロロフェニル、フラニル、モルフォリニル、アセチル、プロピオニル、及びエトキシカルボニルから選択される1又は2つの置換基により各々任意に置換される、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル;である、請求項10記載の化合物。
【請求項13】
R1cが、(a)水素;(b) 任意にクロロ、シアノ、エトキシ、メチルチオ、(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル、フェニル、クロロフェニル、フラニル、モルフォリニル、プロピオニル及びエトキシカルボニルから選択される置換基により置換される、C1-6アルキル;(c) 任意にフェニルにより置換されるC2-6アルケニル;(d) C3-7シクロアルキル;(e) 各々独立にフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、及びアセチルから選択される1又は2つの置換基により任意に置換される、C6-14アリール;(f) 任意に1又は2つのメチルにより置換されるヘテロアリール;又は(g) ヘテロシクリル;である、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
R1cが、(a) 水素;(b) 各々任意にクロロ、シアノ、エトキシ、メチルチオ、(1S,2S,4R)-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]-ヘプチル、フェニル、クロロフェニル、フラニル、モルフォリニル、プロピオニル、及びエトキシカルボニルから選択される置換基により置換される、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチル;(c) 各々任意にフェニルにより置換されるエテニル又はアリル;(d) シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル;(e) 各々独立にフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、及びアセチルから選択される1又は2つの置換基により任意に置換される、フェニル;(f) 各々任意に1又は2つのメチルにより置換される、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジル、ベンゾフラニル、ベンゾ[c][l,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾチエニル、又はベンゾチアゾリル;又は(g) モルフォリニル;である、請求項12記載の化合物。
【請求項15】
R1、R2、R3、R4及びR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、又はC1-6アルキルである、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
【請求項16】
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの2つが、ハロ又はC1-6アルキルであり、残りの3つが水素である、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの2つが、クロロ又はメチルであり、残りの3つが水素である、請求項15記載の化合物。
【請求項18】
R1、R3、及びR5が水素であり、R2及びR4がクロロ又はメチルである、請求項17記載の化合物。
【請求項19】
R2及びR4がクロロである、請求項18記載の化合物。
【請求項20】
R2及びR4がメチルである、請求項18記載の化合物。
【請求項21】
R2、R3、及びR5が水素であり、R1及びR4がクロロ又はメチルである、請求項17記載の化合物。
【請求項22】
R1及びR4がクロロである、請求項21記載の化合物。
【請求項23】
R1及びR4がメチルである、請求項21記載の化合物。
【請求項24】
R6がシアノ又はニトロである、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。
【請求項25】
R7がC1-6アルキルである、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
【請求項26】
mが1である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
【請求項27】
nが1又は2である、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物。
【請求項28】
pが0である、請求項1〜27のいずれか1項記載の化合物。
【請求項29】
XがOである、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物。
【請求項30】
XがSである、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物。
【請求項31】
下記からなる群から選択される請求項1記載の化合物:
【化2】





















及びそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体及び2以上の互変異性体の混合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグ。
【請求項32】
塩酸塩である、請求項1〜31のいずれか1項記載の化合物。
【請求項33】
請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、又は互変異性体、及び1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項34】
第2の治療薬を更に含む、請求項33記載の医薬組成物。
【請求項35】
単回用量投与用に製剤化される、請求項33又は34記載の医薬組成物。
【請求項36】
経口、非経口、静脈内用の剤形として製剤化される、請求項35記載の医薬組成物。
【請求項37】
前記経口剤形が錠剤又はカプセルである、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項38】
対象に、治療的有効量の請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物又は請求項33〜37のいずれか1項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象のCCR3媒介障害、疾患又は状態の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項39】
対象に、治療的有効量の請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物又は請求項33〜37のいずれか1項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の好酸球関連障害、疾患又は状態の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項40】
対象に、治療的有効量の請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物又は請求項33〜37のいずれか1項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の好塩基球関連障害、疾患又は状態の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項41】
対象に、治療的有効量の請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物又は請求項33〜37のいずれか1項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の肥満細胞関連障害、疾患又は状態の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項42】
対象に、治療的有効量の請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物又は請求項33〜37のいずれか1項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の炎症性疾患の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項43】
前記障害、疾患又は状態が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、永続的なアレルギー性鼻炎、季節的なアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー結膜炎、好酸球増加性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒絶反応、再灌流損傷、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹、好塩基球性白血球増加症、乾癬、湿疹、COPD(慢性閉塞性肺障害)、関節炎、関節リュウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎及び心血管障害からなる群から選択される、請求項38〜42のいずれか1項記載の方法。
【請求項44】
前記障害、疾患又は状態が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患又はアレルギー結膜炎である、請求項43記載の方法。
【請求項45】
前記化合物が、経口、非経口、又は局所投与される、請求項38〜44のいずれか1項記載の方法。
【請求項46】
前記化合物が、第2の治療薬と併用投与される、請求項38〜45のいずれか1項記載の方法。
【請求項47】
CCR3レセプターを、請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物又は請求項33〜37のいずれか1項記載の医薬組成物と接触させることを含む、CCR3活性の調節方法。

【公表番号】特表2012−524791(P2012−524791A)
【公表日】平成24年10月18日(2012.10.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−507334(P2012−507334)
【出願日】平成22年4月21日(2010.4.21)
【国際出願番号】PCT/US2010/031833
【国際公開番号】WO2010/123960
【国際公開日】平成22年10月28日(2010.10.28)
【出願人】(509231145)アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド (5)
【Fターム(参考)】