アリールＯ−グルコシドの製造方法
【課題】高効率かつ迅速にアリールＯ−グルコシドを提供する。
【解決手段】下記式で表されるように、糖供与体とフェノール類とを所定のルイス酸存在下の溶媒中でグリコシル化反応させ、グリコシル化反応させた化合物Ａのアセチル基を脱保護する。
【解決手段】下記式で表されるように、糖供与体とフェノール類とを所定のルイス酸存在下の溶媒中でグリコシル化反応させ、グリコシル化反応させた化合物Ａのアセチル基を脱保護する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放射断層画像撮影法（ＰＥＴ：Positron Emission Tomography）の放射性診断剤に適用可能なアリールＯ−グルコシドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放射断層画像撮影法は、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１２４Ｉなどの短寿命ポジトロン放出核を含有する分子およびその標的分子の生体内分布を解析できる分子イメージング法である。非侵襲的な手法であることからヒトへの適用が可能であり、がんなどの診断に広く用いられている。
【０００３】
現在、保険適用下、国内で臨床使用されている唯一のＰＥＴトレーサーは、下記式１に示す２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（化合物１）（以下、[１８Ｆ]ＦＤＧという。）であり、これを用いて１００以上の医療施設で主としてがんの診断が行われている。[１８Ｆ]ＦＤＧは、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マンノピラノース（化合物２）の２位の水酸基をトリフルオロメタンスルホン酸エステルとした前駆体に対して、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２．２．２（商標）の存在下、[１８Ｆ]フルオリドアニオンを作用させることにより１８Ｆ基を導入して１,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−[１８Ｆ]フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物３）とした後、酸性条件下で４つのアセチル基を脱保護して合成される（式１）。この合成法はキット化されており、実際の現場では自動合成が行われている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
化合物３を糖供与体として使用してグリコシル化反応を行えば、新たにさまざまな１８Ｆ含有ＰＥＴトレーサーの開発が可能となり、化合物３は各種ＰＥＴトレーサー合成の新たな共通中間体となりうる。しかし、化合物３のように２位にフルオロ基を有する１−Ｏ−アセチル化糖のグリコシル化は極めて反応性に乏しく困難であり、式２〜式５に示すようにこれまでには限られた例しか報告されていない（非特許文献１−４参照。）。これらの例において、１−Ｏ−アセチル化糖の反応性が乏しいことから、式４、５に示すように一旦対応する１−ブロモ化糖を調製し、これを活用するケースが見られる（非特許文献３，４参照。）。
【０００６】
【化２】
【０００７】
一方、２位のフルオロ基のない１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースは反応性が高く、これを糖供与体とするフェノール類とのグリコシル化反応は速やかに進行することが知られている。例えば、２−ナフトールとの反応では、触媒量（２０ ｍｏｌ％）のルイス酸（ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４）を用いることで、アリールＣ−グリコシドが高収率に得られることが報告されている（非特許文献５，６）。この反応は、一旦対応するアリールＯ−グリコシドが生成したのち、糖が転位してアリールＣ−グリコシドを与えるものである（Ｏ→Ｃグリコシド転位反応）。
【０００８】
【化３】
【０００９】
【非特許文献１】M. Patt, et al., Appl. Radiat. Isot., 57, 705-712 (2002).
【非特許文献２】S. Maschauer, et al., J. Labelled Compd. Radiopharm., 48, 701-719 (2005).
【非特許文献３】S. Maschauer, et al., J. Labelled Compd. Radiopharm., 49, 101-108 (2006).
【非特許文献４】O. Prante, et al., Bioconjugate Chem., 18, 254-262 (2007).
【非特許文献５】K. Toshima, et al., Tetrahedron Lett., 33, 2175-2178 (1992).
【非特許文献６】T. J. Brenstrum and M. A. Brimble, ARKIVOC, 2, 37-48 (2001).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
アリールＯ−グルコシドは医薬組成物として極めて有用であるため、これらの１８Ｆ含有ＰＥＴトレーサーが期待されている。しかし、上述したように２位にフルオロ基を有する１−Ｏ−アセチル化糖のグリコシル化は極めて反応性に乏しく、これまでにフェノール類とのグリコシル化反応の成功例は報告されていない。
【００１１】
また、２位にフルオロ基を有する１−Ｏ−アセチル化糖のグリコシル化反応を、非特許文献５，６に記載された２位にフルオロ基が存在しない１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用いた反応条件と同条件あるいは化学当論量以上のルイス酸反応剤を用いて行っても、アリールＣ−グリコシドどころか初期生成物であるアリールＯ−グリコシドさえも満足に得ることができないことが分かった。
【００１２】
さらに、放射性１８Ｆは短寿命（半減期は約１１０分）であるため１８Ｆ含有ＰＥＴトレーサーの合成は放射性１８Ｆ導入後短時間で行わなければならず、アリールＯ−グルコシドを高効率に得ることが困難であった。
【００１３】
本発明は、このような従来の実情に鑑みて提案されたものであり、高効率かつ迅速にアリールＯ−グルコシドを得ることができるアリールＯ−グルコシドの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本件発明者らは、様々な観点から鋭意研究を重ねてきた結果、１,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用い、所定のルイス酸存在下でフェノール類と反応させることで、高効率かつ迅速にアリールＯ−グルコシドを得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明に係るアリールＯ−グルコシドの製造方法は、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆ、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３からなる群より選択される一のルイス酸存在下で、下記式（Ｉ）で表される糖供与体とフェノール類とをグリコシル化反応させるグリコシル化反応工程と、前記グリコシル化反応させた化合物のアセチル基を脱保護する脱保護工程とを有する。
【００１６】
【化４】
［式中、Ｆは放射性又は非放射性のフッ素を表す。］
【００１７】
また、本発明に係るアリールＯ−グルコシドは、下記式（ＩＩ）で表される。
【００１８】
【化５】
［式中、Ｆは放射性又は非放射性のフッ素を表し、Ａｒはアリール基を表す。］
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、適切なルイス酸を反応剤として使用することで、これまで困難であった１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用いた各種フェノール類との高効率かつ迅速なアリールＯ−グリコシル化反応を実現し、アリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを高効率かつ迅速に得ることができる。
【００２０】
また、[１８Ｆ]ＦＤＧの合成中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ-アセチル−２−デオキシ−２−[１８Ｆ]フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用いることにより、各種[１8Ｆ]アリールＯ−ＦＤＧを簡便に合成することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の具体例として示すアリールＯ−グルコシドの製造方法は、下記式（８）で表されるように、糖供与体とフェノール類とを所定のルイス酸存在下でグリコシル化反応させ、グリコシル化反応させた化合物Ａのアセチル基を脱保護するものである。
【００２２】
【化６】
【００２３】
この製造方法では、陽電子放射断層画像撮影法（ＰＥＴ：Positron Emission Tomography）の放射性診断剤として汎用されている２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（以下、[１８Ｆ]ＦＤＧという。）の合成中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−[１８Ｆ]フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用いるが、この糖供与体には放射性１８Ｆが導入されているため、短時間に目的とする[１８Ｆ]アリールＯ−ＦＤＧを合成しなければならない。
【００２４】
そこで、本合成例では、所定のルイス酸存在下で糖供与体とフェノール類とを反応させる。これにより、２位にフルオロ基が存在するために反応性が著しく低下している糖供与体を活性化させると共に、高効率かつ迅速にフェノール配糖体を得ることができる。
【００２５】
ルイス酸としては、ＳｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＡｇＣｌＯ４、ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＯＣＯＣＦ３、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｓｎ(ＯＴｆ)２、Ｙｂ(ＯＴｆ)３等を挙げることができる。ここで、短時間にフェノール配糖体を得るために、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆ、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３等の１種又は２種以上のルイス酸を使用することが好ましい。例えば２種のルイス酸を使用する場合、第１のルイス酸及びフェノール類が加えられた溶液に第２のルイス酸を加えることで、２種のルイス酸を組み合わせて使用することができる。
【００２６】
また、実際、[１８Ｆ]ＦＤＧの合成中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−[１８Ｆ]フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースは極微量であるため、本合成例ではルイス酸を大過剰に用いる。具体的には、糖供与体に対して５モル当量以上のルイス酸を用いることができる。
【００２７】
溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ等を使用することが好ましい。また、溶媒の水分子を吸着させるためにモレキュラーシーブスを共存させてもよい。
【００２８】
また、本合成例においては、糖供与体とフェノール類とを室温以上でグリコシル化反応させることが好ましい。糖供与体は２位にフルオロ基が存在して安定なため、糖供与体が分解しない８０℃程度でもグリコシル化反応させることができ、迅速に反応を進行させることができる。
【００２９】
グリコシル化反応により生成された化合物Ａは、塩基性条件下においてアセチル基を脱保護することができる。具体的には、化合物Ａをメタノールで溶解させた溶液にナトリウムメトキシドを加えて反応させる。これによりアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを得ることができる。
【００３０】
本合成例で用いられるフェノール類としては、フェノール、クレゾール、メトキシフェノール、ブロモフェノール、キシレノール、エチルフェノール、ナフトール、レソルシノール、ヒドロキノン、サリチルアルコール及びこれらの誘導体等を挙げることができる。
【００３１】
また、本合成例により得られるアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドのアリール基としては、下記式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）で表される基等を挙げることができる。
【００３２】
【化７】
［式中、Ｒは、水素原子、水酸基、メトキシ基、ハロゲン基又はアルキル基を示す。］
【００３３】
このようにアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを迅速かつ高効率に製造することにより、様々なＰＥＴトレーサーを提供することができる。
【実施例１】
【００３４】
［４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドの合成］
下記（式９）のように４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドを合成した。
【００３５】
【化８】
【００３６】
１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用い、これと４−メトキシフェノールとを所定条件下（下記表１に示すエントリー１〜エントリー２１）でアリールＯ−グリコシル化反応させた。その後塩基性条件下で４つのアセチル基を脱保護して４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドを合成した。
【００３７】
ここで、グリコシル化反応の条件としてルイス酸の種類及び使用量、反応溶媒、反応温度、反応時間等を検討した。また、短寿命である１８Ｆ含有ＰＥＴトレーサー合成への応用を考慮し（１８Ｆの半減期は約１１０分）、迅速（３０分以内）に進行する反応条件を検討した。また、実際のＰＥＴトレーサー合成では、１８Ｆ含有糖供与体は極微量であるので、ルイス酸及びフェノール類は大過剰用いてもよいこととした。
【００３８】
（エントリー１）
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬの２口丸底フラスコに４−メトキシフェノール（和光純薬工業株式会社製）６２．１ｍｇ（５００μｍｏｌ）及び過塩素酸銀（Sigma-Aldrich社製）１０４ｍｇ（５０１μｍｏｌ）を入れ、これに無水ジクロロメタン０．５ｍＬを加え、室温にて５分間撹拌した。これに四塩化スズ（Sigma-Aldrich社製）のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ）０．５ｍＬ（５００μｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。
【００３９】
反応容器を４０℃の油浴を用いて１分間暖めたのち、そのままの温度で反応溶液に１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノース（合成品：文献S. Maschauer, et al., J. Labelled Compd. Radiopharm., 48, 701-719 (2005)に記載の方法に従い合成）３５．０ｍｇ（９９．９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１．０ｍＬに溶解して加え、４０℃にて３０分間撹拌した。
【００４０】
３０分の攪拌ののち、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をセライト濾紙で濾過し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出（×３）したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄した（×１）。抽出液をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール２．０ｍＬを加えた。この溶液にナトリウムメトキシド２７．０ｍｇ（５００μｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応溶液にアンバーライト１２０（商標）（Ｈ＋）を加えたのち、このイオン交換樹脂を濾過により除いた。濾液をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４g、ジクロロメタン／アセトン＝２／１）により精製した。得られた４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドの収量は、２０．６ｍｇ（収率７１．５％、α／β＝７４／２６）であった。α／β比は１Ｈ ＮＭＲの糖部1位水素のピークの積分比から算出した。
【００４１】
（エントリー２）
溶媒についてＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＣＨ３ＣＮを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４２】
（エントリー３）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４３】
（エントリー４）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４４】
（エントリー５）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４５】
（エントリー６）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ４のみを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４６】
（エントリー７）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４７】
（エントリー８）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４を用い、溶媒についてＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＣＨ３ＣＮを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４８】
（エントリー９）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＣｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４９】
（エントリー１０）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＢＦ３・ＯＥｔ２を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５０】
（エントリー１１）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎ（ＯＴｆ）２を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５１】
（エントリー１２）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｃ（ＯＴｆ）３を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５２】
（エントリー１３）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＹｂ（ＯＴｆ）３を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５３】
（エントリー１４）
温度について４０℃の代わりに室温で反応させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５４】
（エントリー１５）
溶媒についてＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌを用い、温度について４０℃の代わりに６０℃で反応させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５５】
（エントリー１６）
反応時間について３０分間の代わりに１０分間で反応させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５６】
（エントリー１７）
反応時間について３０分間の代わりに６０分間で反応させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５７】
（エントリー１８）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４（５モル当量−５モル当量）の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４（５モル当量−１０モル当量）を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５８】
（エントリー１９）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４（５モル当量−５モル当量）の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４（５モル当量−２５モル当量）を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５９】
（エントリー２０）
溶媒についてモレキュラーシーブス（ＭＳ４Ａ）を共存させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００６０】
（エントリー２１）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００６１】
表１に各条件下での４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドの収率を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
表１の結果から、ルイス酸としてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆ、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３等を用いることにより、３０分の反応時間でもアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを得ることが可能であることが分かる。また、室温以上でアリールＯ−グリコシル化反応させることにより、迅速に反応が進行することが分かる。
【００６４】
また、表２〜表５に４−メトキシフェニル３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシド、及びこれを脱保護した４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドの物性を示す。各化合物の物性は、核磁気共鳴分析（1H NMR,13C NMR，19F NMR）、赤外分光分析（IR）、及び高分解能質量分析(HRMS)により測定した。
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【００６９】
［他のフェノールでの合成例］
表６に表1のエントリー１と同様の条件下で４−メトキシフェノールの代わりに他のフェノールを用いて反応を行った場合（式１０）のアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドの収率を示す。
【００７０】
【化９】
【００７１】
【表６】
【００７２】
表６の結果から、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用い、これとフェノール、ブロモフェノール、１−ナフトール、２−ナフトール等のフェノール類とをアリールＯ−グリコシル化反応させることにより、アリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを得ることが可能であることが分かる。
【００７３】
また、表７〜表２２に上記糖供与体とエントリー３１〜エントリー３４に示すフェノール類とがアリールＯ−グリコシル化反応したアリールＯ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシド、及びこれを脱保護したアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドの物性を示す。各物質の物性は、核磁気共鳴分析（1H NMR）、及び赤外分光分析（IR）により測定した。
【００７４】
【表７】
【００７５】
【表８】
【００７６】
【表９】
【００７７】
【表１０】
【００７８】
【表１１】
【００７９】
【表１２】
【００８０】
【表１３】
【００８１】
【表１４】
【００８２】
【表１５】
【００８３】
【表１６】
【００８４】
【表１７】
【００８５】
【表１８】
【００８６】
【表１９】
【００８７】
【表２０】
【００８８】
【表２１】
【００８９】
【表２２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放射断層画像撮影法（ＰＥＴ：Positron Emission Tomography）の放射性診断剤に適用可能なアリールＯ−グルコシドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放射断層画像撮影法は、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、１２４Ｉなどの短寿命ポジトロン放出核を含有する分子およびその標的分子の生体内分布を解析できる分子イメージング法である。非侵襲的な手法であることからヒトへの適用が可能であり、がんなどの診断に広く用いられている。
【０００３】
現在、保険適用下、国内で臨床使用されている唯一のＰＥＴトレーサーは、下記式１に示す２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（化合物１）（以下、[１８Ｆ]ＦＤＧという。）であり、これを用いて１００以上の医療施設で主としてがんの診断が行われている。[１８Ｆ]ＦＤＧは、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マンノピラノース（化合物２）の２位の水酸基をトリフルオロメタンスルホン酸エステルとした前駆体に対して、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２．２．２（商標）の存在下、[１８Ｆ]フルオリドアニオンを作用させることにより１８Ｆ基を導入して１,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−[１８Ｆ]フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物３）とした後、酸性条件下で４つのアセチル基を脱保護して合成される（式１）。この合成法はキット化されており、実際の現場では自動合成が行われている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
化合物３を糖供与体として使用してグリコシル化反応を行えば、新たにさまざまな１８Ｆ含有ＰＥＴトレーサーの開発が可能となり、化合物３は各種ＰＥＴトレーサー合成の新たな共通中間体となりうる。しかし、化合物３のように２位にフルオロ基を有する１−Ｏ−アセチル化糖のグリコシル化は極めて反応性に乏しく困難であり、式２〜式５に示すようにこれまでには限られた例しか報告されていない（非特許文献１−４参照。）。これらの例において、１−Ｏ−アセチル化糖の反応性が乏しいことから、式４、５に示すように一旦対応する１−ブロモ化糖を調製し、これを活用するケースが見られる（非特許文献３，４参照。）。
【０００６】
【化２】
【０００７】
一方、２位のフルオロ基のない１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースは反応性が高く、これを糖供与体とするフェノール類とのグリコシル化反応は速やかに進行することが知られている。例えば、２−ナフトールとの反応では、触媒量（２０ ｍｏｌ％）のルイス酸（ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４）を用いることで、アリールＣ−グリコシドが高収率に得られることが報告されている（非特許文献５，６）。この反応は、一旦対応するアリールＯ−グリコシドが生成したのち、糖が転位してアリールＣ−グリコシドを与えるものである（Ｏ→Ｃグリコシド転位反応）。
【０００８】
【化３】
【０００９】
【非特許文献１】M. Patt, et al., Appl. Radiat. Isot., 57, 705-712 (2002).
【非特許文献２】S. Maschauer, et al., J. Labelled Compd. Radiopharm., 48, 701-719 (2005).
【非特許文献３】S. Maschauer, et al., J. Labelled Compd. Radiopharm., 49, 101-108 (2006).
【非特許文献４】O. Prante, et al., Bioconjugate Chem., 18, 254-262 (2007).
【非特許文献５】K. Toshima, et al., Tetrahedron Lett., 33, 2175-2178 (1992).
【非特許文献６】T. J. Brenstrum and M. A. Brimble, ARKIVOC, 2, 37-48 (2001).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
アリールＯ−グルコシドは医薬組成物として極めて有用であるため、これらの１８Ｆ含有ＰＥＴトレーサーが期待されている。しかし、上述したように２位にフルオロ基を有する１−Ｏ−アセチル化糖のグリコシル化は極めて反応性に乏しく、これまでにフェノール類とのグリコシル化反応の成功例は報告されていない。
【００１１】
また、２位にフルオロ基を有する１−Ｏ−アセチル化糖のグリコシル化反応を、非特許文献５，６に記載された２位にフルオロ基が存在しない１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用いた反応条件と同条件あるいは化学当論量以上のルイス酸反応剤を用いて行っても、アリールＣ−グリコシドどころか初期生成物であるアリールＯ−グリコシドさえも満足に得ることができないことが分かった。
【００１２】
さらに、放射性１８Ｆは短寿命（半減期は約１１０分）であるため１８Ｆ含有ＰＥＴトレーサーの合成は放射性１８Ｆ導入後短時間で行わなければならず、アリールＯ−グルコシドを高効率に得ることが困難であった。
【００１３】
本発明は、このような従来の実情に鑑みて提案されたものであり、高効率かつ迅速にアリールＯ−グルコシドを得ることができるアリールＯ−グルコシドの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本件発明者らは、様々な観点から鋭意研究を重ねてきた結果、１,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用い、所定のルイス酸存在下でフェノール類と反応させることで、高効率かつ迅速にアリールＯ−グルコシドを得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明に係るアリールＯ−グルコシドの製造方法は、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆ、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３からなる群より選択される一のルイス酸存在下で、下記式（Ｉ）で表される糖供与体とフェノール類とをグリコシル化反応させるグリコシル化反応工程と、前記グリコシル化反応させた化合物のアセチル基を脱保護する脱保護工程とを有する。
【００１６】
【化４】
［式中、Ｆは放射性又は非放射性のフッ素を表す。］
【００１７】
また、本発明に係るアリールＯ−グルコシドは、下記式（ＩＩ）で表される。
【００１８】
【化５】
［式中、Ｆは放射性又は非放射性のフッ素を表し、Ａｒはアリール基を表す。］
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、適切なルイス酸を反応剤として使用することで、これまで困難であった１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用いた各種フェノール類との高効率かつ迅速なアリールＯ−グリコシル化反応を実現し、アリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを高効率かつ迅速に得ることができる。
【００２０】
また、[１８Ｆ]ＦＤＧの合成中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ-アセチル−２−デオキシ−２−[１８Ｆ]フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用いることにより、各種[１8Ｆ]アリールＯ−ＦＤＧを簡便に合成することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の具体例として示すアリールＯ−グルコシドの製造方法は、下記式（８）で表されるように、糖供与体とフェノール類とを所定のルイス酸存在下でグリコシル化反応させ、グリコシル化反応させた化合物Ａのアセチル基を脱保護するものである。
【００２２】
【化６】
【００２３】
この製造方法では、陽電子放射断層画像撮影法（ＰＥＴ：Positron Emission Tomography）の放射性診断剤として汎用されている２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（以下、[１８Ｆ]ＦＤＧという。）の合成中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−[１８Ｆ]フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用いるが、この糖供与体には放射性１８Ｆが導入されているため、短時間に目的とする[１８Ｆ]アリールＯ−ＦＤＧを合成しなければならない。
【００２４】
そこで、本合成例では、所定のルイス酸存在下で糖供与体とフェノール類とを反応させる。これにより、２位にフルオロ基が存在するために反応性が著しく低下している糖供与体を活性化させると共に、高効率かつ迅速にフェノール配糖体を得ることができる。
【００２５】
ルイス酸としては、ＳｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＡｇＣｌＯ４、ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＯＣＯＣＦ３、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｓｎ(ＯＴｆ)２、Ｙｂ(ＯＴｆ)３等を挙げることができる。ここで、短時間にフェノール配糖体を得るために、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆ、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３等の１種又は２種以上のルイス酸を使用することが好ましい。例えば２種のルイス酸を使用する場合、第１のルイス酸及びフェノール類が加えられた溶液に第２のルイス酸を加えることで、２種のルイス酸を組み合わせて使用することができる。
【００２６】
また、実際、[１８Ｆ]ＦＤＧの合成中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−[１８Ｆ]フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースは極微量であるため、本合成例ではルイス酸を大過剰に用いる。具体的には、糖供与体に対して５モル当量以上のルイス酸を用いることができる。
【００２７】
溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ等を使用することが好ましい。また、溶媒の水分子を吸着させるためにモレキュラーシーブスを共存させてもよい。
【００２８】
また、本合成例においては、糖供与体とフェノール類とを室温以上でグリコシル化反応させることが好ましい。糖供与体は２位にフルオロ基が存在して安定なため、糖供与体が分解しない８０℃程度でもグリコシル化反応させることができ、迅速に反応を進行させることができる。
【００２９】
グリコシル化反応により生成された化合物Ａは、塩基性条件下においてアセチル基を脱保護することができる。具体的には、化合物Ａをメタノールで溶解させた溶液にナトリウムメトキシドを加えて反応させる。これによりアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを得ることができる。
【００３０】
本合成例で用いられるフェノール類としては、フェノール、クレゾール、メトキシフェノール、ブロモフェノール、キシレノール、エチルフェノール、ナフトール、レソルシノール、ヒドロキノン、サリチルアルコール及びこれらの誘導体等を挙げることができる。
【００３１】
また、本合成例により得られるアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドのアリール基としては、下記式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）で表される基等を挙げることができる。
【００３２】
【化７】
［式中、Ｒは、水素原子、水酸基、メトキシ基、ハロゲン基又はアルキル基を示す。］
【００３３】
このようにアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを迅速かつ高効率に製造することにより、様々なＰＥＴトレーサーを提供することができる。
【実施例１】
【００３４】
［４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドの合成］
下記（式９）のように４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドを合成した。
【００３５】
【化８】
【００３６】
１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用い、これと４−メトキシフェノールとを所定条件下（下記表１に示すエントリー１〜エントリー２１）でアリールＯ−グリコシル化反応させた。その後塩基性条件下で４つのアセチル基を脱保護して４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドを合成した。
【００３７】
ここで、グリコシル化反応の条件としてルイス酸の種類及び使用量、反応溶媒、反応温度、反応時間等を検討した。また、短寿命である１８Ｆ含有ＰＥＴトレーサー合成への応用を考慮し（１８Ｆの半減期は約１１０分）、迅速（３０分以内）に進行する反応条件を検討した。また、実際のＰＥＴトレーサー合成では、１８Ｆ含有糖供与体は極微量であるので、ルイス酸及びフェノール類は大過剰用いてもよいこととした。
【００３８】
（エントリー１）
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬの２口丸底フラスコに４−メトキシフェノール（和光純薬工業株式会社製）６２．１ｍｇ（５００μｍｏｌ）及び過塩素酸銀（Sigma-Aldrich社製）１０４ｍｇ（５０１μｍｏｌ）を入れ、これに無水ジクロロメタン０．５ｍＬを加え、室温にて５分間撹拌した。これに四塩化スズ（Sigma-Aldrich社製）のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ）０．５ｍＬ（５００μｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。
【００３９】
反応容器を４０℃の油浴を用いて１分間暖めたのち、そのままの温度で反応溶液に１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノース（合成品：文献S. Maschauer, et al., J. Labelled Compd. Radiopharm., 48, 701-719 (2005)に記載の方法に従い合成）３５．０ｍｇ（９９．９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１．０ｍＬに溶解して加え、４０℃にて３０分間撹拌した。
【００４０】
３０分の攪拌ののち、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をセライト濾紙で濾過し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出（×３）したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄した（×１）。抽出液をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール２．０ｍＬを加えた。この溶液にナトリウムメトキシド２７．０ｍｇ（５００μｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応溶液にアンバーライト１２０（商標）（Ｈ＋）を加えたのち、このイオン交換樹脂を濾過により除いた。濾液をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４g、ジクロロメタン／アセトン＝２／１）により精製した。得られた４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドの収量は、２０．６ｍｇ（収率７１．５％、α／β＝７４／２６）であった。α／β比は１Ｈ ＮＭＲの糖部1位水素のピークの積分比から算出した。
【００４１】
（エントリー２）
溶媒についてＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＣＨ３ＣＮを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４２】
（エントリー３）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４３】
（エントリー４）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４４】
（エントリー５）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４５】
（エントリー６）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ４のみを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４６】
（エントリー７）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４７】
（エントリー８）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４を用い、溶媒についてＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＣＨ３ＣＮを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４８】
（エントリー９）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＣｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００４９】
（エントリー１０）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＢＦ３・ＯＥｔ２を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５０】
（エントリー１１）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎ（ＯＴｆ）２を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５１】
（エントリー１２）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｃ（ＯＴｆ）３を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５２】
（エントリー１３）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＹｂ（ＯＴｆ）３を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５３】
（エントリー１４）
温度について４０℃の代わりに室温で反応させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５４】
（エントリー１５）
溶媒についてＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌを用い、温度について４０℃の代わりに６０℃で反応させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５５】
（エントリー１６）
反応時間について３０分間の代わりに１０分間で反応させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５６】
（エントリー１７）
反応時間について３０分間の代わりに６０分間で反応させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５７】
（エントリー１８）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４（５モル当量−５モル当量）の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４（５モル当量−１０モル当量）を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５８】
（エントリー１９）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４（５モル当量−５モル当量）の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４（５モル当量−２５モル当量）を用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００５９】
（エントリー２０）
溶媒についてモレキュラーシーブス（ＭＳ４Ａ）を共存させた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００６０】
（エントリー２１）
ルイス酸についてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４の代わりにＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏを用いた以外は、エントリー１と同様にして合成を行った。
【００６１】
表１に各条件下での４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドの収率を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
表１の結果から、ルイス酸としてＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆ、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３等を用いることにより、３０分の反応時間でもアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを得ることが可能であることが分かる。また、室温以上でアリールＯ−グリコシル化反応させることにより、迅速に反応が進行することが分かる。
【００６４】
また、表２〜表５に４−メトキシフェニル３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシド、及びこれを脱保護した４−メトキシフェニル２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシドの物性を示す。各化合物の物性は、核磁気共鳴分析（1H NMR,13C NMR，19F NMR）、赤外分光分析（IR）、及び高分解能質量分析(HRMS)により測定した。
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【００６９】
［他のフェノールでの合成例］
表６に表1のエントリー１と同様の条件下で４−メトキシフェノールの代わりに他のフェノールを用いて反応を行った場合（式１０）のアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドの収率を示す。
【００７０】
【化９】
【００７１】
【表６】
【００７２】
表６の結果から、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノースを糖供与体として用い、これとフェノール、ブロモフェノール、１−ナフトール、２−ナフトール等のフェノール類とをアリールＯ−グリコシル化反応させることにより、アリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドを得ることが可能であることが分かる。
【００７３】
また、表７〜表２２に上記糖供与体とエントリー３１〜エントリー３４に示すフェノール類とがアリールＯ−グリコシル化反応したアリールＯ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシド、及びこれを脱保護したアリールＯ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコシドの物性を示す。各物質の物性は、核磁気共鳴分析（1H NMR）、及び赤外分光分析（IR）により測定した。
【００７４】
【表７】
【００７５】
【表８】
【００７６】
【表９】
【００７７】
【表１０】
【００７８】
【表１１】
【００７９】
【表１２】
【００８０】
【表１３】
【００８１】
【表１４】
【００８２】
【表１５】
【００８３】
【表１６】
【００８４】
【表１７】
【００８５】
【表１８】
【００８６】
【表１９】
【００８７】
【表２０】
【００８８】
【表２１】
【００８９】
【表２２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆ、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３からなる群より選択される一のルイス酸存在下で、下記式（Ｉ）で表される糖供与体とフェノール類とをグリコシル化反応させる反応工程と、
前記グリコシル化反応させた化合物のアセチル基を脱保護する脱保護工程と
を有するアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【化１】
［式中、Ｆは放射性又は非放射性のフッ素を表す。］
【請求項２】
前記反応工程では、室温以上でグリコシル化反応させることを特徴とする請求項１記載のアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【請求項３】
前記反応工程では、前記ルイス酸と前記フェノール類とを加えた溶液中に、前記糖供与体を加えることを特徴とする請求項１又は２記載のアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【請求項４】
前記反応工程では、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌからなる群より選択される一の溶媒が用いられることを特徴とする請求項１乃至３いずれか１項記載のアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【請求項５】
前記フェノール類は、フェノール、クレゾール、メトキシフェノール、ブロモフェノール、キシレノール、エチルフェノール、ナフトール、レソルシノール、ヒドロキノン、サリチルアルコール及びこれらの誘導体であることを特徴とする請求項１乃至４いずれか記載のアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【請求項６】
下記式（ＩＩ）で表されるアリールＯ−グルコシド。
【化２】
［式中、Ｆは放射性又は非放射性のフッ素を表し、Ａｒはアリール基を表す。］
【請求項７】
前記アリール基は、下記式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）で表されることを特徴とする請求項６記載のアリールＯ−グルコシド。
【化３】
［式中、Ｒは、水素原子、水酸基、メトキシ基、ハロゲン基又はアルキル基を示す。］
【請求項１】
ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＣｌＯ４・Ｈ２Ｏ、ＳｎＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＴｆ、ＳｎＣｌ４−ＡｇＯＣＯＣＦ３、ＴＭＳＯＴｆ−ＡｇＣｌＯ４、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３からなる群より選択される一のルイス酸存在下で、下記式（Ｉ）で表される糖供与体とフェノール類とをグリコシル化反応させる反応工程と、
前記グリコシル化反応させた化合物のアセチル基を脱保護する脱保護工程と
を有するアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【化１】
［式中、Ｆは放射性又は非放射性のフッ素を表す。］
【請求項２】
前記反応工程では、室温以上でグリコシル化反応させることを特徴とする請求項１記載のアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【請求項３】
前記反応工程では、前記ルイス酸と前記フェノール類とを加えた溶液中に、前記糖供与体を加えることを特徴とする請求項１又は２記載のアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【請求項４】
前記反応工程では、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌからなる群より選択される一の溶媒が用いられることを特徴とする請求項１乃至３いずれか１項記載のアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【請求項５】
前記フェノール類は、フェノール、クレゾール、メトキシフェノール、ブロモフェノール、キシレノール、エチルフェノール、ナフトール、レソルシノール、ヒドロキノン、サリチルアルコール及びこれらの誘導体であることを特徴とする請求項１乃至４いずれか記載のアリールＯ−グルコシドの製造方法。
【請求項６】
下記式（ＩＩ）で表されるアリールＯ−グルコシド。
【化２】
［式中、Ｆは放射性又は非放射性のフッ素を表し、Ａｒはアリール基を表す。］
【請求項７】
前記アリール基は、下記式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）で表されることを特徴とする請求項６記載のアリールＯ−グルコシド。
【化３】
［式中、Ｒは、水素原子、水酸基、メトキシ基、ハロゲン基又はアルキル基を示す。］
【公開番号】特開２００９−１８４９５３（Ｐ２００９−１８４９５３Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２５７０４（Ｐ２００８−２５７０４）
【出願日】平成２０年２月５日（２００８．２．５）
【出願人】（３０４０２１４１７）国立大学法人東京工業大学 (1,821)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月５日（２００８．２．５）
【出願人】（３０４０２１４１７）国立大学法人東京工業大学 (1,821)
【Ｆターム（参考）】
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