アルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグ
本発明は、新規６−アルキルアミノ置換ジシアノピリジン類、それらのアミノ酸エステルプロドラッグ、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし７員の複素環を形成し
｛ここで、４員ないし７員の複素環は、フッ素、塩素、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３は、水素または式
【化２】
｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｌ２は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｒ４は、水素または中性α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７は、Ｒ４およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ８は、水素または中性α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基を表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１１は、水素または中性α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基を表し、
Ｒ１２は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１９は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す］
の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし６員の複素環を形成し
｛ここで、４員ないし６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、水素または式
【化３】
｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ４は、メチルまたは３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルまたは２−メチルプロパン−１−イルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となってピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表し、
Ｒ１７は、水素を表し、
Ｒ１８は、水素を表し、
Ｒ１９は、水素を表す｝
の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し
｛ここで、メチル、エチルおよびｎ−プロピルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、水素を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、式
【化４】
｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ８は、メチルまたはイソブチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表す｝
の基を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が水素を表す請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化５】
の化合物を、まず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（ＩＩＩ）
【化６】
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、必要に応じて適する塩基の存在下、式（ＩＶ）
【化７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、得られた式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
Ｒ３が式
【化９】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の基を表す請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（Ｖ）または（ＶＩ）
【化１１】
（式中、Ｌ２、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａは、各々、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７およびＲ１８について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
【化１２】
（式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）
【化１３】
（式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７およびＲ１８は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式（Ｉ−Ａ）の化合物を、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）
【化１４】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１９は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａは、各々、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１９は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｃ］式（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−１）
【化２３】
【化２４】
（式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１７は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ６ＡおよびＲ１８Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
の化合物からアミノ保護基を標準的な方法により除去し、式（Ｉ−Ｂ−１）または（Ｉ−Ｃ−１）
【化２５】
【化２６】
（式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１７は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、これらを、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）
【化２７】
（式中、Ｌ１、Ｒ１１およびＲ１２は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａは、各々、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の化合物を得、次いで、存在する保護基を再度除去し、生じる化合物（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）を得る、
そして、得られた式（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１ないし請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物の高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防方法。
【請求項１６】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１、請求項１２および請求項１４のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物の糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし７員の複素環を形成し
｛ここで、４員ないし７員の複素環は、フッ素、塩素、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３は、水素または式
【化２】
｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｌ２は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｒ４は、水素または中性α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７は、Ｒ４およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ８は、水素または中性α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基を表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１１は、水素または中性α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基を表し、
Ｒ１２は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１９は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す］
の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし６員の複素環を形成し
｛ここで、４員ないし６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、水素または式
【化３】
｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ４は、メチルまたは３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルまたは２−メチルプロパン−１−イルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となってピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表し、
Ｒ１７は、水素を表し、
Ｒ１８は、水素を表し、
Ｒ１９は、水素を表す｝
の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し
｛ここで、メチル、エチルおよびｎ−プロピルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、水素を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、式
【化４】
｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ８は、メチルまたはイソブチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表す｝
の基を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が水素を表す請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化５】
の化合物を、まず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（ＩＩＩ）
【化６】
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、必要に応じて適する塩基の存在下、式（ＩＶ）
【化７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、得られた式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
Ｒ３が式
【化９】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の基を表す請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（Ｖ）または（ＶＩ）
【化１１】
（式中、Ｌ２、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａは、各々、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７およびＲ１８について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
【化１２】
（式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）
【化１３】
（式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７およびＲ１８は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式（Ｉ−Ａ）の化合物を、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）
【化１４】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１９は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａは、各々、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１９は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｃ］式（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−１）
【化２３】
【化２４】
（式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１７は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ６ＡおよびＲ１８Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
の化合物からアミノ保護基を標準的な方法により除去し、式（Ｉ−Ｂ−１）または（Ｉ−Ｃ−１）
【化２５】
【化２６】
（式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１７は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、これらを、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）
【化２７】
（式中、Ｌ１、Ｒ１１およびＲ１２は、各々請求項１、請求項２および請求項４のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａは、各々、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の化合物を得、次いで、存在する保護基を再度除去し、生じる化合物（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）を得る、
そして、得られた式（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１ないし請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物の高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防方法。
【請求項１６】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１、請求項１２および請求項１４のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物の糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防方法。
【公表番号】特表２０１２−５１６２９０（Ｐ２０１２−５１６２９０Ａ）
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４６６７３（Ｐ２０１１−５４６６７３）
【出願日】平成２２年１月１９日（２０１０．１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０００２６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８６１０１
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月１９日（２０１０．１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０００２６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８６１０１
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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