アルキルアミン誘導体の製造方法
本発明は不純物が殆ど生成されなくて高純度であり、大量生産が可能なアルキルアミン誘導体の製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアルキルアミノエステル塩酸塩の加水分解時、酸を使用してアルキルアミン誘導体を高純度でかつ大量生産できるようにする製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭素４個を基本骨格とする下記の化学式１中、Ｒ１、Ｒ２が全てメチル基である化合物は、反応式１のように化学式ＩＩで表される医薬品（ＨＫＩ−２７２、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）及び化学式ＩＩＩで表される医薬品（ＢＩＢＷ−２９９２、Ｔｏｖｏｋ）の製造に非常に有用に用いることができる。
【０００３】
【化１】
・・・（化学式１）
【０００４】
上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に炭素数１乃至２のアルキル基を表し、同一のメチル基である化合物が好ましい。
【０００５】
【化２】
・・・（反応式１）
【０００６】
【化３】
・・・（反応式２）
【０００７】
上記反応式１乃至２に示したように、化学式１の化合物は塩酸塩の形態で化学式ＩＩ及びＩＩＩの医薬品の製造に使用される。上記化学式ＩＩ及びＩＩＩの化合物はＨＥＲ−２ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒで、薬理活性を示す抗ガン剤として使用され、既存のその他の化合物よりも副作用対比効能に優れた化合物として知られている（ＵＳ ００３／０５０２２２Ａ１、ＵＳ ２００４／０１６２４４２ Ａ１、ＵＳ ７、１２６、０２５、Ｂ２）
【０００８】
しかし、上記化学式１の化合物は、製造上多くの制約条件が存在し、産業的や学問的に非常に興味深くて有用な化合物である。従って、上記化学式１の化合物を大量生産するための新たな方法の開発が必要である。
【０００９】
しかし、従来の化学式１の化合物の製造方法としては、次の反応式３を除いては、工業的に大量生産が可能な技術がないのが実情である（ＵＳ７、１２６、０２５、Ｂ２）。
【００１０】
【化４】
・・・（反応式３）
【００１１】
即ち、上記化学式１の化合物は、現在知られている上記反応式３で表される方法によって製造するほかないため、人体への毒性が非常に激しい四塩化炭素あるいはベンゼンを溶媒と使用しなければならない問題がある。これと共に、上記方法は反応上激しい反応を避けられない短所によって反応時に爆発の危険がある。従って、既存の化学式１の製造方法は上記問題点によって極めて制限的であり、産業的に大量生産が非常に困難である方法だけが知られている。
【００１２】
また、既存の化学式１の製造方法は、多量の不純物生成を避けられない致命的な問題点を有していて、この方法を利用して製造した化学式１の化合物は多量の不純物を含むようになる。従って、上記方法によって製造された化学式１の化合物を利用して化学式ＩＩ及びＩＩＩの生理活性物質を製造すると、製造工程で原、副材料の投入量などにおいて各反応別に変動が激しくなる。また、結果的に不純物を多く含む化学式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を製造せざるを絵図、化学反応後の精製工程に非常に多くの経済的費用を支払わなければ、目的とする医薬品としての価値を持つ目的化合物を得ることができない。
【００１３】
また、反応式３のような工程で化学式１の化合物を製造すれば、目的化合物を得ることはできるが、反応時要求される当量などを予測することができないため、多くの副産物が生じるようになる。また、前記副産物を除去する方法は物理的な再結晶方法などを用いているが、生成される不純物の構造などが化学式１の化合物と非常に類似しているため、これを除去する経済的費用が過多になる。しかし、不純物を医薬品の品質基準で要求する水準以下に製造したり精製する方法は、今のところ探せていないのが実情である。
【００１４】
言い換えると、反応式３に示したように臭素化反応を進行した後のアミン基の導入後、エステルを塩基で加水分解する場合、厳しい不純物水準を要求する医薬品製造では使用できないのが現状である。また、反応式３に示したように塩基を用いてエチルエステルを加水分解すると、３番位置にヒドロキシル基が添加された４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸（以下、ノルカルニチン）塩酸塩が不純物として多量生成され、アミン基の導入時に生成されるビス不純物と共に所望の高純度の目的化合物である化学式１を得ることができないのも致命的な短所である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで、本発明は上記の従来技術の問題点に鑑みてなされたものであって、本発明の目的は、ジアルキルアミノエステル塩酸塩の加水分解時、酸を使用して不純物であるノルカルニチンの生成を最大限抑制するアルキルアミン誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１６】
また、本発明の他の目的は、アミン基の導入時に生成するビス不純物を化学的に目的化合物に変化させて、化学式ＩＩ、ＩＩＩの医薬品などに用いられる高純度の目的化合物である化学式１を製造することができるアルキルアミン誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１７】
さらに、本発明の他の目的は、反応条件が温和で、大量生産が可能で、かつ経済的なアルキルアミン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記目的を達成するために、本発明は、Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を酸の存在下で加水分解して、４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する段階を含むアルキルアミン誘導体の製造方法を提供する。
【００１９】
前記Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩は、エチル４−ジメチルアミノクロトン酸エステル塩酸塩であるのが好ましい。
【００２０】
また、前記加水分解時の酸は、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メチル基に置換されたベンゼンスルホン酸、カルボン酸、炭素数１乃至３のアルキルカルボン酸、フェニルカルボン酸、燐酸、臭素酸またはヨウ素酸を使用するのが好ましい。
【００２１】
また、前記４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩は、下記の化学式１で表される化合物であるのが好ましい。
【００２２】
【化５】
・・・（化学式１）
【００２３】
上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に炭素数１乃至２のアルキル基を表し、同一のメチル基であるのが好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は、ジアルキルアミノエステル塩酸塩の加水分解時に酸を用いて不純物であるノルカルニチンの生成を最大限抑制し、アミン基導入時に生成されるビス不純物を化学的に目的化合物に変化させて、化学式ＩＩ、ＩＩＩの医薬品などに用いることができる高純度の目的化合物である化学式１を製造することができるアルキルアミン誘導体の製造方法を提供する効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明は、加水分解時に不純物の生成を抑制し、アミン化反応時に生成されたビス化合物を目的化合物に化学的に変化させることができるアルキルアミン誘導体の製造方法に関する。従って、本発明は、産業的に有用で、大量生産を容易にするだけでなく、経済的に効率的で、温和な反応条件で目的化合物である化学式１の４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する方法に関する。
【００２６】
一般に、上記化学式１で表される化合物を製造するためには、高純度の臭素化合物の製造及び加水分解反応が必要である。しかし、従来方法の場合、加水分解過程で塩基を使用するため、不純物であるノルカルニチンが多量生成され、アミン化反応時に回避不可能なビス不純物が再結晶化過程で除去されないという問題によって、高純度の化学式１の化合物を製造することが困難であった。
【００２７】
つまり、前記加水分解時に苛性ソーダ及びリチウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドのような塩基を利用して低温で加水分解を行っても、ノルカルニチンが不純物として約３０％以上生成される。従って、本発明はこれを防止するために酸触媒を利用することによって、加水分解時に不純物として生成されるノルカルニチンの生成比率を３％以内に減らすことができる。また、前記苛性ソーダのような塩基を利用すれば、前記アミン化反応時に生成される３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸エチルエステルが目的とする化学式１の４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩に転換されず、３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸で反応が終結して、目的化合物である純粋な化学式１の化合物を９９％以上の純度で得られないという短所がある。
【００２８】
従って、本発明は上記問題点を解決するために、Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を酸の存在下で加水分解して４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する段階を含んでアルキルアミン誘導体を製造することができる。
【００２９】
このような方法により、アミン化反応で生成されたアルキル３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸エステルが３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸で反応が終結しない。また、加水分解によって４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩中、４−ジアルキルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩が３％以下であり、３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸ジ塩酸塩が０．１％以下に存在するようになる。従って、本発明は４−ジアルキルアミノクロトン酸の塩酸塩を９９．５％以上の高純度及び７０％以上の収率で得ることができるので、従来に比べて経済的に大量生産が可能である。
【００３０】
この時、前記Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩は、アルキル４−ヒドロキシクロトン酸エステルを臭素化反応させて臭素化化合物を製造し、これをアミン化反応させて製造することができる。
【００３１】
また、前記４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩は、下記の化学式１で表される化合物であるのが好ましい。
【００３２】
【化６】
・・・（化学式１）
【００３３】
上記式中、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に炭素数１乃至２のアルキル基を表し、同一のメチル基であるのが好ましい。
【００３４】
以下、次の反応式４を参照して、本発明の製造方法についてさらに具体的に説明する。
【００３５】
【化７】
・・・（反応式４）
【００３６】
上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にメチル基またはエチル基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００３７】
上記反応式４に示したように、本発明は化学式（５）のアルキル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを無水エタノールで苛性ソーダによって処理すれば、化学式（４）の純粋なアルキル４−ヒドロキシ−クロトン酸エステルを得ることができる（Ｓｔｅｐ１）。
【００３８】
次に、本発明は純粋に生成した化学式（４）のクロトン酸エステルを臭素化反応させた後、減圧下で蒸留して精製すると、高純度の化学式（３）の臭素化合物を得ることができる（Ｓｔｅｐ２）。
【００３９】
前記臭素化反応は、トリフェニルホスフィン臭素塩を利用する条件で行われる。この時、前記臭素化試薬として使用する前記トリフェニルホスフィン臭素塩は、トリフェニルホスフィンと臭素あるいはＮ−ブロモコハク酸イミドなどの反応によって製造されたものを使用することができる。
【００４０】
また、前記臭素化反応は、選択的にＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニルクロライドまたはＣ０〜Ｃ１置換されたベンゼンスルホニルクロライドとアルキル４−ヒドロキシクロトン酸エステルを反応させてスルホン酸塩化合物を製造した後、金属ブロマイドまたは４次アルキルアンモニウムブロマイドのような無機または有機臭素塩を反応させてアルキル４−ブロムクロトン酸エステルを製造することも可能である。
【００４１】
この時、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニルクロライドはメタンスルホニルクロライドであるのが好ましい。前記Ｃ０〜Ｃ１置換されたベンゼンスルホニルクロライドは、ベンゼンスルホニルクロライドまたはメチルベンゼンスルホニルクロライドである。また、前記金属ブロマイドまたは４次アルキルアンモニウムブロマイドは、ソジウムブロマイド、カリウムブロマイド、カルシウムブロマイド、リチウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムブロマイドまたはテトラエチルアンモニウムブロマイドであり、これらは単独あるいは０．１当量から２当量で１種以上混合して使用することができる。
【００４２】
また、前記臭素化反応は、通常０℃の低温でメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの有機合成に使用される有機溶媒で行える。
前記Ｓｔｅｐ２の反応以降に、本発明は化学式（３）の臭素化化合物に対するアミン化反応を進行して、４−位置にジアルキルアミノ基を有する化学式（２）のエステル塩酸塩化合物を製造することができる（Ｓｔｅｐ３）。
【００４３】
前記アミン化反応は、有機溶媒に溶解したジアルキルアミン、好ましくはジメチルアミンを、有機溶媒に溶解した化学式（３）の臭素化合物溶液に低温で２〜２．５当量でゆっくり滴加して進行することができる。以降、前記反応物に酢酸エチル塩酸溶液を利用して、純粋に化学式（２）のＣ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を得ることができる。
【００４４】
この時、前記アミン化反応により、化学式（２）の化合物と共に３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸エチルエステル化合物が生成し得るが、これは以降の加水分解反応を通じて除去できる。具体的に、前記ジメチルアミンによる反応で３，４−ビス（トリメチルアミノ）ブチル酸エチルエステルが生成できる。
【００４５】
この時、前記塩酸塩の製造に使用される化合物は酢酸エチル塩酸溶液だけでなく、酢酸メチル塩酸溶液など通常のアルキル酢酸エステル塩酸溶液を使用することができる。
また、前記有機溶媒は、メチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの通常の有機合成に使用されるものであればいずれも使用可能であり、その種類が特に限られない。また、前記アミン化反応は−１０℃以上１０℃以下の温度で行われるのが好ましい。
【００４６】
前記Ｓｔｅｐ３の次に、本発明は収得した化学式（２）のアルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を酸で加水分解して、化学式（１）の４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を得ることができる。特に、本発明は、加水分解時に酸を使用することによって、ノルカルニチンを３％以下に生成させて、不純物の含有量を最小化することができる。また、本発明では酸触媒あるいは酸を利用して化学式（２）の化合物でエステル基を加水分解することによって、３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸エステルを所望の目的化合物である化学式（１）の４−ジアルキルアミノクロトン酸に転換されるようにする特徴がある。
【００４７】
従って、本発明の方法によれば、加水分解によって不純物として１０％以下のノルカルニチンである４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩を生成する。また、前記加水分解によって３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸ジ塩酸塩が除去されるので、不純物として生成された４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩の含有量が３％以下に制限される。従って、前記不純物は０．１％以下の３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸ジ塩酸塩が残存する。また、前記不純物は３％以下の４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩だけが生成し得る。また、加水分解後に再結晶を通じて３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸ジ塩酸塩が除去される。これによって４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩の含有量を０．１％以下に減らし、３，４−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が０．０２％以下に存在する４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造することができる。このことにより、本発明では純粋な目的化合物である４−ジアルキルアミノクロトン酸の塩酸塩を９９．５％以上の高純度で得ることができる。
【００４８】
この時、前記加水分解は水と少量の酸触媒を利用して行うことができ、加水分解後イソプロパノールで結晶化を進行すれば、純粋な４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を９９．５％以上の純度及び７０％以上の収率で得ることができる。
また、前記加水分解時の酸は、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メチル基に置換されたベンゼンスルホン酸、カルボン酸、炭素数１乃至３のアルキルカルボン酸、フェニルカルボン酸、燐酸、臭素酸またはヨウ素酸を使用するのが好ましい。好ましくは、別途の酸触媒を除去する工程が必要でない側面から塩酸を使用する。
【００４９】
前記酸の使用量は、Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩に対して１．０５〜１０当量、より好ましくは１．１〜１．２当量である。この時、酸の含有量範囲が本発明の範囲を逸脱した条件で加水分解を行えば、ノルカルニチンが過剰生成されて、結晶化段階で経済的な方法で０．１％以下に除去するのが不可能である。
【００５０】
また、前記加水分解は５０〜１１０℃の温度で行えるが、好ましくは９０〜１０５℃で加水分解を行う。加水分解時温度が５０℃未満であれば、エステルの加水分解反応時にビス不純物の除去反応が起きない。また、その温度を１１０℃以上に昇温することは過度な熱エネルギーを使うため経済的に望ましくない。但し、ビス不純物を目的化合物に転換させる工程時間と、ノルカルニチンの生成反応が速くて加水分解時にその量が３％以上と生成される可能性もあるので、その温度範囲は９０〜１０５℃に調節した方が良い。
【００５１】
以上のような本発明の方法において、最も好ましくは、塩酸触媒を利用してエチル４−ジメチルアミノクロトン酸エステルを９０〜１０５℃の水溶液で反応させた後、再結晶方法によって４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩中４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩及び３，４−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が０．０２％以下に存在する４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造することを含む。
【００５２】
このような方法によって製造された化学式１の化合物は、不純物が殆どないので、医薬品（ＨＫＩ−２７２、ＢＩＢＷ−２９９２など）の製造に使用する時、精製過程を最小化することができる。
【００５３】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例によって限定されることではない。
【実施例１】
【００５４】
【化８】
・・・（反応式４−１）
【００５５】
［Ｓｔｅｐ１］
３ Ｌ ｏｎｅ−ｎｅｃｋフラスコにエチル４−クロロ−３−ヒドロキシブチレート（ｅｔｈｙｌ ４−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ）（２００ｇ、１．２ｍｏｌ）と無水ＥｔＯＨ（１２００ｍＬ）を入れて、無水ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に完全に溶解したＮａＯＨ（５２．８ｇ、１．１ｅｑ）溶液を０℃でゆっくり添加した。ＮａＯＨ溶液を全て添加した後に自然に室温まで温度を上げ、１５時間程度攪拌した。反応が終わると、ＡｃＯＨ（６９ｍＬ、１ｅｑ）を入れて１０分間攪拌した後、濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。
【００５６】
濃縮液にメチレンクロライド（１Ｌ）と水（１Ｌ）を入れて抽出した後、水層をメチレンクロライド（１Ｌ）で二回抽出した。有機層を集めて飽和したＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過濃縮させて、（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅを８５％の収率で１３３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３，４００Ｍｚ）：６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）
【００５７】
［Ｓｔｅｐ２］
３ Ｌ ｏｎｅ−ｎｅｃｋフラスコにトリフェニルホスフィン（２９５ｇ、１．１２ｍｏｌ）とメチレンクロライド（６６５ｍＬ）を入れて、０℃で１０分間攪拌した。その後メチレンクロライド（６６５ｍＬ）に溶解した臭素（１７９．３ｇ）をゆっくり１時間滴加した。この時、反応器の温度は０℃に維持した。臭素を全て滴加した後、反応物を３０分間さらに攪拌した。メチレンクロライド（６６５ｍＬ）に溶解した（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ（１３３ｇ、１．０２ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり１時間滴加した。この時、反応器の温度も０℃に維持しなければならない。（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅが全て滴加された後、０℃で３０分間さらに攪拌した（ＴＬＣで反応を確認、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘａｎｅ=１：４）。反応物の有機層を水洗（９００ｍＬ×２）した後、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過濃縮させると、多量のＰｈ３Ｐ=Ｏが生成物と共に析出される。ｎ−ヘキサン（１Ｌ）を添加した後、３０分間撹拌機（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｓｔｉｒｒｅｒ）で攪拌後濾過して、トリフェニルホスフィンオキシド（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｏｘｉｄｅ）を除去した。濾過液を減圧下で濃縮し、濃縮液を真空蒸留して、（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｂｒｏｍｏｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅを８１．２％の収率で１６０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３、４００Ｍｚ）：６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）
【００５８】
［Ｓｔｅｐ３］
５ Ｌ ｔｈｒｅｅ−ｎｅｃｋフラスコに（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｂｒｏｍｏｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ（１６０ｇ、０．８３ｍｏｌ）とメチレンクロライド（１．６Ｌ）を入れて、−１０℃で１０分間攪拌した。５０％のＭｅ２ＮＨ（１８７．１ｇ、２．５ｅｑ）をメチレンクロライド（１．６Ｌ）で抽出し、抽出時の水層は捨てる。以降、メチレンクロライドに溶解されたＭｅ２ＮＨ溶液をゆっくり１時間前記フラスコに滴加した。この時、反応機の内部温度は５℃以下に維持した。メチレンクロライドに溶解されたＭｅ２ＮＨ溶液を全て滴加した後、反応の進行程度をＴＬＣで確認し、出発物質が見られないまで攪拌した。攪拌は約３０分程度かかり、反応時間が長くならないように注意する。反応溶液に水（１２８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を分別漏斗を利用して分離した後、有機層を塩基水溶液（水（８３０ｍＬ）にＮａＯＨ（６６．４ｇ、２ｅｑ）を溶解した溶液とｂｒｉｎｅ溶液（８００ｍＬ）とを予め混合して使用）で洗浄した。分離された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過濃縮した。濃縮液を２ Ｌ ｔｗｏ−ｎｅｃｋフラスコに移してＥｔＯＡｃ（１３８０ｍＬ）に溶解した後、４．５Ｍ ＨＣｌが溶解されているＥｔＯＡｃ溶液（２２２ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくり滴加した。反応容器の温度が室温に下がった後、反応混合物を濾過器で濾過して、濾過器に残った固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。固体をｏｎｅ−ｎｅｃｋに移した後、減圧装置で乾燥して、（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ８０％を収率で１２８．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、Ｄ２Ｏ、４００Ｍｚ）：６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）
【００５９】
［Ｓｔｅｐ４］
２５０ｍＬ ｔｗｏ−ｎｅｃｋフラスコに（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（２０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を水（１０２ｍＬ）に溶解した後、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流させた後、反応混合物を室温に下げた。反応中生成されたＥｔＯＨを減圧蒸留で除去した後、水（３４ｍＬ）を添加した。さらにｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１．３ｍＬ）を加えた後、反応混合物をさらに２時間還流させて、反応混合物から水を減圧蒸留によって除去した。残った固体にＩＰＡ（１００ｍＬ）を加えて再結晶した。再結晶時ＩＰＡ溶液を４０〜５０℃で加熱し、室温で２時間攪拌した。生成された固体を濾過器で濾過した後、ＩＰＡ（１０ｍＬ）で固体を洗浄した。得られた固体を集めて乾燥して（Ｅ）−４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅを７０％の収率で１２ｇを得た。（９９．８％ Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ、Ｃｏｒｏｎａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、Ｄ２Ｏ、４００Ｍｚ）：６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、２．９ｄ（ｓ、６Ｈ）
【比較例】
【００６０】
実施例と同様にＳｔｅｐ１乃至Ｓｔｅｐ３を行い、実施例のＳｔｅｐ４の代わりに下記のとおりＳｔｅｐ４を行った。
【００６１】
つまり、実施例１のＳｔｅｐ３で製造された（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ１６ｇを１００ｍＬの水に溶解した後、５０％の苛性ソーダ水溶液１６ｇを５℃以下で１時間にわたってゆっくり滴加して、同一温度で２時間加水分解を行った。反応液は塩酸を用いてｐＨを７に合わせて、水溶液を除去後、ＮＭＲでノルカルニチンが生成される比率を確認した。同一条件で−２０℃以下で反応を行った後、ｐＨを７に合わせて、水溶液を除去後、ＮＭＲでノルカルニチンが生成される比率を確認した。上記の２つの温度条件でリチウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドを利用して、同一に反応を行って分析を実施した。
【００６２】
ノルカルニチン：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δｐｐｍ、４００Ｍｚ）：４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）
ビス不純物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δｐｐｍ、４００Ｍｚ）：４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、６Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）
【００６３】
ＮＭＲの確認結果、塩基を使用した６条件の反応において、いずれも前記のＮＭＲパターンを示すノルカルニチンが目的化合物対比３０％以上生成されることが確認できた。また、５％以下にＳｔｅｐ３で生成されたビス不純物は、エチルエステルだけが加水分解されたＮＭＲ形態を現わした。これは、塩基を使用すると、ノルカルニチンが多量生成され、ビス不純物は除去できないことを意味する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアルキルアミノエステル塩酸塩の加水分解時、酸を使用してアルキルアミン誘導体を高純度でかつ大量生産できるようにする製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭素４個を基本骨格とする下記の化学式１中、Ｒ１、Ｒ２が全てメチル基である化合物は、反応式１のように化学式ＩＩで表される医薬品（ＨＫＩ−２７２、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）及び化学式ＩＩＩで表される医薬品（ＢＩＢＷ−２９９２、Ｔｏｖｏｋ）の製造に非常に有用に用いることができる。
【０００３】
【化１】
・・・（化学式１）
【０００４】
上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に炭素数１乃至２のアルキル基を表し、同一のメチル基である化合物が好ましい。
【０００５】
【化２】
・・・（反応式１）
【０００６】
【化３】
・・・（反応式２）
【０００７】
上記反応式１乃至２に示したように、化学式１の化合物は塩酸塩の形態で化学式ＩＩ及びＩＩＩの医薬品の製造に使用される。上記化学式ＩＩ及びＩＩＩの化合物はＨＥＲ−２ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒで、薬理活性を示す抗ガン剤として使用され、既存のその他の化合物よりも副作用対比効能に優れた化合物として知られている（ＵＳ ００３／０５０２２２Ａ１、ＵＳ ２００４／０１６２４４２ Ａ１、ＵＳ ７、１２６、０２５、Ｂ２）
【０００８】
しかし、上記化学式１の化合物は、製造上多くの制約条件が存在し、産業的や学問的に非常に興味深くて有用な化合物である。従って、上記化学式１の化合物を大量生産するための新たな方法の開発が必要である。
【０００９】
しかし、従来の化学式１の化合物の製造方法としては、次の反応式３を除いては、工業的に大量生産が可能な技術がないのが実情である（ＵＳ７、１２６、０２５、Ｂ２）。
【００１０】
【化４】
・・・（反応式３）
【００１１】
即ち、上記化学式１の化合物は、現在知られている上記反応式３で表される方法によって製造するほかないため、人体への毒性が非常に激しい四塩化炭素あるいはベンゼンを溶媒と使用しなければならない問題がある。これと共に、上記方法は反応上激しい反応を避けられない短所によって反応時に爆発の危険がある。従って、既存の化学式１の製造方法は上記問題点によって極めて制限的であり、産業的に大量生産が非常に困難である方法だけが知られている。
【００１２】
また、既存の化学式１の製造方法は、多量の不純物生成を避けられない致命的な問題点を有していて、この方法を利用して製造した化学式１の化合物は多量の不純物を含むようになる。従って、上記方法によって製造された化学式１の化合物を利用して化学式ＩＩ及びＩＩＩの生理活性物質を製造すると、製造工程で原、副材料の投入量などにおいて各反応別に変動が激しくなる。また、結果的に不純物を多く含む化学式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を製造せざるを絵図、化学反応後の精製工程に非常に多くの経済的費用を支払わなければ、目的とする医薬品としての価値を持つ目的化合物を得ることができない。
【００１３】
また、反応式３のような工程で化学式１の化合物を製造すれば、目的化合物を得ることはできるが、反応時要求される当量などを予測することができないため、多くの副産物が生じるようになる。また、前記副産物を除去する方法は物理的な再結晶方法などを用いているが、生成される不純物の構造などが化学式１の化合物と非常に類似しているため、これを除去する経済的費用が過多になる。しかし、不純物を医薬品の品質基準で要求する水準以下に製造したり精製する方法は、今のところ探せていないのが実情である。
【００１４】
言い換えると、反応式３に示したように臭素化反応を進行した後のアミン基の導入後、エステルを塩基で加水分解する場合、厳しい不純物水準を要求する医薬品製造では使用できないのが現状である。また、反応式３に示したように塩基を用いてエチルエステルを加水分解すると、３番位置にヒドロキシル基が添加された４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸（以下、ノルカルニチン）塩酸塩が不純物として多量生成され、アミン基の導入時に生成されるビス不純物と共に所望の高純度の目的化合物である化学式１を得ることができないのも致命的な短所である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで、本発明は上記の従来技術の問題点に鑑みてなされたものであって、本発明の目的は、ジアルキルアミノエステル塩酸塩の加水分解時、酸を使用して不純物であるノルカルニチンの生成を最大限抑制するアルキルアミン誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１６】
また、本発明の他の目的は、アミン基の導入時に生成するビス不純物を化学的に目的化合物に変化させて、化学式ＩＩ、ＩＩＩの医薬品などに用いられる高純度の目的化合物である化学式１を製造することができるアルキルアミン誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１７】
さらに、本発明の他の目的は、反応条件が温和で、大量生産が可能で、かつ経済的なアルキルアミン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記目的を達成するために、本発明は、Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を酸の存在下で加水分解して、４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する段階を含むアルキルアミン誘導体の製造方法を提供する。
【００１９】
前記Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩は、エチル４−ジメチルアミノクロトン酸エステル塩酸塩であるのが好ましい。
【００２０】
また、前記加水分解時の酸は、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メチル基に置換されたベンゼンスルホン酸、カルボン酸、炭素数１乃至３のアルキルカルボン酸、フェニルカルボン酸、燐酸、臭素酸またはヨウ素酸を使用するのが好ましい。
【００２１】
また、前記４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩は、下記の化学式１で表される化合物であるのが好ましい。
【００２２】
【化５】
・・・（化学式１）
【００２３】
上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に炭素数１乃至２のアルキル基を表し、同一のメチル基であるのが好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は、ジアルキルアミノエステル塩酸塩の加水分解時に酸を用いて不純物であるノルカルニチンの生成を最大限抑制し、アミン基導入時に生成されるビス不純物を化学的に目的化合物に変化させて、化学式ＩＩ、ＩＩＩの医薬品などに用いることができる高純度の目的化合物である化学式１を製造することができるアルキルアミン誘導体の製造方法を提供する効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明は、加水分解時に不純物の生成を抑制し、アミン化反応時に生成されたビス化合物を目的化合物に化学的に変化させることができるアルキルアミン誘導体の製造方法に関する。従って、本発明は、産業的に有用で、大量生産を容易にするだけでなく、経済的に効率的で、温和な反応条件で目的化合物である化学式１の４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する方法に関する。
【００２６】
一般に、上記化学式１で表される化合物を製造するためには、高純度の臭素化合物の製造及び加水分解反応が必要である。しかし、従来方法の場合、加水分解過程で塩基を使用するため、不純物であるノルカルニチンが多量生成され、アミン化反応時に回避不可能なビス不純物が再結晶化過程で除去されないという問題によって、高純度の化学式１の化合物を製造することが困難であった。
【００２７】
つまり、前記加水分解時に苛性ソーダ及びリチウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドのような塩基を利用して低温で加水分解を行っても、ノルカルニチンが不純物として約３０％以上生成される。従って、本発明はこれを防止するために酸触媒を利用することによって、加水分解時に不純物として生成されるノルカルニチンの生成比率を３％以内に減らすことができる。また、前記苛性ソーダのような塩基を利用すれば、前記アミン化反応時に生成される３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸エチルエステルが目的とする化学式１の４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩に転換されず、３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸で反応が終結して、目的化合物である純粋な化学式１の化合物を９９％以上の純度で得られないという短所がある。
【００２８】
従って、本発明は上記問題点を解決するために、Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を酸の存在下で加水分解して４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する段階を含んでアルキルアミン誘導体を製造することができる。
【００２９】
このような方法により、アミン化反応で生成されたアルキル３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸エステルが３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸で反応が終結しない。また、加水分解によって４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩中、４−ジアルキルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩が３％以下であり、３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸ジ塩酸塩が０．１％以下に存在するようになる。従って、本発明は４−ジアルキルアミノクロトン酸の塩酸塩を９９．５％以上の高純度及び７０％以上の収率で得ることができるので、従来に比べて経済的に大量生産が可能である。
【００３０】
この時、前記Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩は、アルキル４−ヒドロキシクロトン酸エステルを臭素化反応させて臭素化化合物を製造し、これをアミン化反応させて製造することができる。
【００３１】
また、前記４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩は、下記の化学式１で表される化合物であるのが好ましい。
【００３２】
【化６】
・・・（化学式１）
【００３３】
上記式中、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に炭素数１乃至２のアルキル基を表し、同一のメチル基であるのが好ましい。
【００３４】
以下、次の反応式４を参照して、本発明の製造方法についてさらに具体的に説明する。
【００３５】
【化７】
・・・（反応式４）
【００３６】
上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にメチル基またはエチル基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００３７】
上記反応式４に示したように、本発明は化学式（５）のアルキル４−クロロ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを無水エタノールで苛性ソーダによって処理すれば、化学式（４）の純粋なアルキル４−ヒドロキシ−クロトン酸エステルを得ることができる（Ｓｔｅｐ１）。
【００３８】
次に、本発明は純粋に生成した化学式（４）のクロトン酸エステルを臭素化反応させた後、減圧下で蒸留して精製すると、高純度の化学式（３）の臭素化合物を得ることができる（Ｓｔｅｐ２）。
【００３９】
前記臭素化反応は、トリフェニルホスフィン臭素塩を利用する条件で行われる。この時、前記臭素化試薬として使用する前記トリフェニルホスフィン臭素塩は、トリフェニルホスフィンと臭素あるいはＮ−ブロモコハク酸イミドなどの反応によって製造されたものを使用することができる。
【００４０】
また、前記臭素化反応は、選択的にＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニルクロライドまたはＣ０〜Ｃ１置換されたベンゼンスルホニルクロライドとアルキル４−ヒドロキシクロトン酸エステルを反応させてスルホン酸塩化合物を製造した後、金属ブロマイドまたは４次アルキルアンモニウムブロマイドのような無機または有機臭素塩を反応させてアルキル４−ブロムクロトン酸エステルを製造することも可能である。
【００４１】
この時、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニルクロライドはメタンスルホニルクロライドであるのが好ましい。前記Ｃ０〜Ｃ１置換されたベンゼンスルホニルクロライドは、ベンゼンスルホニルクロライドまたはメチルベンゼンスルホニルクロライドである。また、前記金属ブロマイドまたは４次アルキルアンモニウムブロマイドは、ソジウムブロマイド、カリウムブロマイド、カルシウムブロマイド、リチウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムブロマイドまたはテトラエチルアンモニウムブロマイドであり、これらは単独あるいは０．１当量から２当量で１種以上混合して使用することができる。
【００４２】
また、前記臭素化反応は、通常０℃の低温でメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの有機合成に使用される有機溶媒で行える。
前記Ｓｔｅｐ２の反応以降に、本発明は化学式（３）の臭素化化合物に対するアミン化反応を進行して、４−位置にジアルキルアミノ基を有する化学式（２）のエステル塩酸塩化合物を製造することができる（Ｓｔｅｐ３）。
【００４３】
前記アミン化反応は、有機溶媒に溶解したジアルキルアミン、好ましくはジメチルアミンを、有機溶媒に溶解した化学式（３）の臭素化合物溶液に低温で２〜２．５当量でゆっくり滴加して進行することができる。以降、前記反応物に酢酸エチル塩酸溶液を利用して、純粋に化学式（２）のＣ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を得ることができる。
【００４４】
この時、前記アミン化反応により、化学式（２）の化合物と共に３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸エチルエステル化合物が生成し得るが、これは以降の加水分解反応を通じて除去できる。具体的に、前記ジメチルアミンによる反応で３，４−ビス（トリメチルアミノ）ブチル酸エチルエステルが生成できる。
【００４５】
この時、前記塩酸塩の製造に使用される化合物は酢酸エチル塩酸溶液だけでなく、酢酸メチル塩酸溶液など通常のアルキル酢酸エステル塩酸溶液を使用することができる。
また、前記有機溶媒は、メチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの通常の有機合成に使用されるものであればいずれも使用可能であり、その種類が特に限られない。また、前記アミン化反応は−１０℃以上１０℃以下の温度で行われるのが好ましい。
【００４６】
前記Ｓｔｅｐ３の次に、本発明は収得した化学式（２）のアルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を酸で加水分解して、化学式（１）の４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を得ることができる。特に、本発明は、加水分解時に酸を使用することによって、ノルカルニチンを３％以下に生成させて、不純物の含有量を最小化することができる。また、本発明では酸触媒あるいは酸を利用して化学式（２）の化合物でエステル基を加水分解することによって、３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸エステルを所望の目的化合物である化学式（１）の４−ジアルキルアミノクロトン酸に転換されるようにする特徴がある。
【００４７】
従って、本発明の方法によれば、加水分解によって不純物として１０％以下のノルカルニチンである４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩を生成する。また、前記加水分解によって３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸ジ塩酸塩が除去されるので、不純物として生成された４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩の含有量が３％以下に制限される。従って、前記不純物は０．１％以下の３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸ジ塩酸塩が残存する。また、前記不純物は３％以下の４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩だけが生成し得る。また、加水分解後に再結晶を通じて３，４−ビス（トリアルキルアミノ）ブチル酸ジ塩酸塩が除去される。これによって４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩の含有量を０．１％以下に減らし、３，４−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が０．０２％以下に存在する４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造することができる。このことにより、本発明では純粋な目的化合物である４−ジアルキルアミノクロトン酸の塩酸塩を９９．５％以上の高純度で得ることができる。
【００４８】
この時、前記加水分解は水と少量の酸触媒を利用して行うことができ、加水分解後イソプロパノールで結晶化を進行すれば、純粋な４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を９９．５％以上の純度及び７０％以上の収率で得ることができる。
また、前記加水分解時の酸は、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メチル基に置換されたベンゼンスルホン酸、カルボン酸、炭素数１乃至３のアルキルカルボン酸、フェニルカルボン酸、燐酸、臭素酸またはヨウ素酸を使用するのが好ましい。好ましくは、別途の酸触媒を除去する工程が必要でない側面から塩酸を使用する。
【００４９】
前記酸の使用量は、Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩に対して１．０５〜１０当量、より好ましくは１．１〜１．２当量である。この時、酸の含有量範囲が本発明の範囲を逸脱した条件で加水分解を行えば、ノルカルニチンが過剰生成されて、結晶化段階で経済的な方法で０．１％以下に除去するのが不可能である。
【００５０】
また、前記加水分解は５０〜１１０℃の温度で行えるが、好ましくは９０〜１０５℃で加水分解を行う。加水分解時温度が５０℃未満であれば、エステルの加水分解反応時にビス不純物の除去反応が起きない。また、その温度を１１０℃以上に昇温することは過度な熱エネルギーを使うため経済的に望ましくない。但し、ビス不純物を目的化合物に転換させる工程時間と、ノルカルニチンの生成反応が速くて加水分解時にその量が３％以上と生成される可能性もあるので、その温度範囲は９０〜１０５℃に調節した方が良い。
【００５１】
以上のような本発明の方法において、最も好ましくは、塩酸触媒を利用してエチル４−ジメチルアミノクロトン酸エステルを９０〜１０５℃の水溶液で反応させた後、再結晶方法によって４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩中４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩及び３，４−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が０．０２％以下に存在する４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造することを含む。
【００５２】
このような方法によって製造された化学式１の化合物は、不純物が殆どないので、医薬品（ＨＫＩ−２７２、ＢＩＢＷ−２９９２など）の製造に使用する時、精製過程を最小化することができる。
【００５３】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例によって限定されることではない。
【実施例１】
【００５４】
【化８】
・・・（反応式４−１）
【００５５】
［Ｓｔｅｐ１］
３ Ｌ ｏｎｅ−ｎｅｃｋフラスコにエチル４−クロロ−３−ヒドロキシブチレート（ｅｔｈｙｌ ４−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ）（２００ｇ、１．２ｍｏｌ）と無水ＥｔＯＨ（１２００ｍＬ）を入れて、無水ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に完全に溶解したＮａＯＨ（５２．８ｇ、１．１ｅｑ）溶液を０℃でゆっくり添加した。ＮａＯＨ溶液を全て添加した後に自然に室温まで温度を上げ、１５時間程度攪拌した。反応が終わると、ＡｃＯＨ（６９ｍＬ、１ｅｑ）を入れて１０分間攪拌した後、濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。
【００５６】
濃縮液にメチレンクロライド（１Ｌ）と水（１Ｌ）を入れて抽出した後、水層をメチレンクロライド（１Ｌ）で二回抽出した。有機層を集めて飽和したＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過濃縮させて、（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅを８５％の収率で１３３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３，４００Ｍｚ）：６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）
【００５７】
［Ｓｔｅｐ２］
３ Ｌ ｏｎｅ−ｎｅｃｋフラスコにトリフェニルホスフィン（２９５ｇ、１．１２ｍｏｌ）とメチレンクロライド（６６５ｍＬ）を入れて、０℃で１０分間攪拌した。その後メチレンクロライド（６６５ｍＬ）に溶解した臭素（１７９．３ｇ）をゆっくり１時間滴加した。この時、反応器の温度は０℃に維持した。臭素を全て滴加した後、反応物を３０分間さらに攪拌した。メチレンクロライド（６６５ｍＬ）に溶解した（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ（１３３ｇ、１．０２ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり１時間滴加した。この時、反応器の温度も０℃に維持しなければならない。（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅが全て滴加された後、０℃で３０分間さらに攪拌した（ＴＬＣで反応を確認、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘａｎｅ=１：４）。反応物の有機層を水洗（９００ｍＬ×２）した後、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過濃縮させると、多量のＰｈ３Ｐ=Ｏが生成物と共に析出される。ｎ−ヘキサン（１Ｌ）を添加した後、３０分間撹拌機（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｓｔｉｒｒｅｒ）で攪拌後濾過して、トリフェニルホスフィンオキシド（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｏｘｉｄｅ）を除去した。濾過液を減圧下で濃縮し、濃縮液を真空蒸留して、（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｂｒｏｍｏｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅを８１．２％の収率で１６０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３、４００Ｍｚ）：６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）
【００５８】
［Ｓｔｅｐ３］
５ Ｌ ｔｈｒｅｅ−ｎｅｃｋフラスコに（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−ｂｒｏｍｏｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ（１６０ｇ、０．８３ｍｏｌ）とメチレンクロライド（１．６Ｌ）を入れて、−１０℃で１０分間攪拌した。５０％のＭｅ２ＮＨ（１８７．１ｇ、２．５ｅｑ）をメチレンクロライド（１．６Ｌ）で抽出し、抽出時の水層は捨てる。以降、メチレンクロライドに溶解されたＭｅ２ＮＨ溶液をゆっくり１時間前記フラスコに滴加した。この時、反応機の内部温度は５℃以下に維持した。メチレンクロライドに溶解されたＭｅ２ＮＨ溶液を全て滴加した後、反応の進行程度をＴＬＣで確認し、出発物質が見られないまで攪拌した。攪拌は約３０分程度かかり、反応時間が長くならないように注意する。反応溶液に水（１２８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を分別漏斗を利用して分離した後、有機層を塩基水溶液（水（８３０ｍＬ）にＮａＯＨ（６６．４ｇ、２ｅｑ）を溶解した溶液とｂｒｉｎｅ溶液（８００ｍＬ）とを予め混合して使用）で洗浄した。分離された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過濃縮した。濃縮液を２ Ｌ ｔｗｏ−ｎｅｃｋフラスコに移してＥｔＯＡｃ（１３８０ｍＬ）に溶解した後、４．５Ｍ ＨＣｌが溶解されているＥｔＯＡｃ溶液（２２２ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくり滴加した。反応容器の温度が室温に下がった後、反応混合物を濾過器で濾過して、濾過器に残った固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。固体をｏｎｅ−ｎｅｃｋに移した後、減圧装置で乾燥して、（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ８０％を収率で１２８．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、Ｄ２Ｏ、４００Ｍｚ）：６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）
【００５９】
［Ｓｔｅｐ４］
２５０ｍＬ ｔｗｏ−ｎｅｃｋフラスコに（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（２０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を水（１０２ｍＬ）に溶解した後、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流させた後、反応混合物を室温に下げた。反応中生成されたＥｔＯＨを減圧蒸留で除去した後、水（３４ｍＬ）を添加した。さらにｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１．３ｍＬ）を加えた後、反応混合物をさらに２時間還流させて、反応混合物から水を減圧蒸留によって除去した。残った固体にＩＰＡ（１００ｍＬ）を加えて再結晶した。再結晶時ＩＰＡ溶液を４０〜５０℃で加熱し、室温で２時間攪拌した。生成された固体を濾過器で濾過した後、ＩＰＡ（１０ｍＬ）で固体を洗浄した。得られた固体を集めて乾燥して（Ｅ）−４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅを７０％の収率で１２ｇを得た。（９９．８％ Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ、Ｃｏｒｏｎａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、Ｄ２Ｏ、４００Ｍｚ）：６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、２．９ｄ（ｓ、６Ｈ）
【比較例】
【００６０】
実施例と同様にＳｔｅｐ１乃至Ｓｔｅｐ３を行い、実施例のＳｔｅｐ４の代わりに下記のとおりＳｔｅｐ４を行った。
【００６１】
つまり、実施例１のＳｔｅｐ３で製造された（Ｅ）−ｅｔｈｙｌ ４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ１６ｇを１００ｍＬの水に溶解した後、５０％の苛性ソーダ水溶液１６ｇを５℃以下で１時間にわたってゆっくり滴加して、同一温度で２時間加水分解を行った。反応液は塩酸を用いてｐＨを７に合わせて、水溶液を除去後、ＮＭＲでノルカルニチンが生成される比率を確認した。同一条件で−２０℃以下で反応を行った後、ｐＨを７に合わせて、水溶液を除去後、ＮＭＲでノルカルニチンが生成される比率を確認した。上記の２つの温度条件でリチウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドを利用して、同一に反応を行って分析を実施した。
【００６２】
ノルカルニチン：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δｐｐｍ、４００Ｍｚ）：４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）
ビス不純物：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δｐｐｍ、４００Ｍｚ）：４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、６Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）
【００６３】
ＮＭＲの確認結果、塩基を使用した６条件の反応において、いずれも前記のＮＭＲパターンを示すノルカルニチンが目的化合物対比３０％以上生成されることが確認できた。また、５％以下にＳｔｅｐ３で生成されたビス不純物は、エチルエステルだけが加水分解されたＮＭＲ形態を現わした。これは、塩基を使用すると、ノルカルニチンが多量生成され、ビス不純物は除去できないことを意味する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を酸の存在下で加水分解して、４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する段階を含むアルキルアミン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩はエチル４−ジメチルアミノクロトン酸エステル塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸は、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メチル基に置換されたベンゼンスルホン酸、カルボン酸、炭素数１乃至３のアルキルカルボン酸、フェニルカルボン酸、燐酸、臭素酸またはヨウ素酸を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記酸は塩酸を使用する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸は、Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩に対して１．０５〜１０当量で使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記酸は、４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩に対して１．１〜１．２当量で使用する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記加水分解は５０〜１１０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記加水分解後、０．１％以下の３，４−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が残存する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法は、加水分解によって不純物として１０％以下の４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩を生成する、請求項１に記載の方法
【請求項１０】
前記方法は、加水分解によって不純物として３％以下の４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩だけを生成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法は、加水分解後再結晶を通じて不純物として０．１％以下の４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩だけを残存させる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法は、４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を９９．５％以上の純度で製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩は、アルキル４−ヒドロキシクロトン酸エステルを臭素化反応させて臭素化化合物を製造し、これをアミン化反応させて製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記臭素化反応は、トリフェニルホスフィン臭素塩を使用して行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記トリフェニルホスフィン臭素塩は、トリフェニルホスフィンと臭素あるいはブロモコハク酸イミドの反応によって製造する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記臭素化反応は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニルクロライドまたはＣ０〜Ｃ１置換されたベンゼンスルホニルクロライドとアルキル４−ヒドロキシクロトン酸エステルを反応させてスルホン酸塩化合物を製造した後、金属ブロマイドまたは４次アルキルアンモニウムブロマイドを反応させてアルキル４−ブロムクロトン酸エステルを製造する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニルクロライドはメタンスルホニルクロライドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記金属ブロマイドまたは４次アルキルアンモニウムブロマイドは、ソジウムブロマイド、カリウムブロマイド、カルシウムブロマイド、リチウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムブロマイドまたはテトラエチルアンモニウムブロマイドであり、これらは単独あるいは０．１当量から２当量で１種以上混合して使用する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法は、塩酸触媒を利用してエチル４−ジメチルアミノクロトン酸エステルを９０〜１０５℃の水溶液で反応させた後、再結晶方法によって４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩中４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩及び３，４−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が０．０２％以下に存在する４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を酸の存在下で加水分解して、４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する段階を含むアルキルアミン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩はエチル４−ジメチルアミノクロトン酸エステル塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸は、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メチル基に置換されたベンゼンスルホン酸、カルボン酸、炭素数１乃至３のアルキルカルボン酸、フェニルカルボン酸、燐酸、臭素酸またはヨウ素酸を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記酸は塩酸を使用する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸は、Ｃ１−４アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩に対して１．０５〜１０当量で使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記酸は、４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩に対して１．１〜１．２当量で使用する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記加水分解は５０〜１１０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記加水分解後、０．１％以下の３，４−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が残存する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法は、加水分解によって不純物として１０％以下の４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩を生成する、請求項１に記載の方法
【請求項１０】
前記方法は、加水分解によって不純物として３％以下の４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩だけを生成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法は、加水分解後再結晶を通じて不純物として０．１％以下の４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩だけを残存させる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法は、４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を９９．５％以上の純度で製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルキル４−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩は、アルキル４−ヒドロキシクロトン酸エステルを臭素化反応させて臭素化化合物を製造し、これをアミン化反応させて製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記臭素化反応は、トリフェニルホスフィン臭素塩を使用して行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記トリフェニルホスフィン臭素塩は、トリフェニルホスフィンと臭素あるいはブロモコハク酸イミドの反応によって製造する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記臭素化反応は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニルクロライドまたはＣ０〜Ｃ１置換されたベンゼンスルホニルクロライドとアルキル４−ヒドロキシクロトン酸エステルを反応させてスルホン酸塩化合物を製造した後、金属ブロマイドまたは４次アルキルアンモニウムブロマイドを反応させてアルキル４−ブロムクロトン酸エステルを製造する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニルクロライドはメタンスルホニルクロライドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記金属ブロマイドまたは４次アルキルアンモニウムブロマイドは、ソジウムブロマイド、カリウムブロマイド、カルシウムブロマイド、リチウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムブロマイドまたはテトラエチルアンモニウムブロマイドであり、これらは単独あるいは０．１当量から２当量で１種以上混合して使用する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法は、塩酸触媒を利用してエチル４−ジメチルアミノクロトン酸エステルを９０〜１０５℃の水溶液で反応させた後、再結晶方法によって４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩中４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシブチル酸塩酸塩及び３，４−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が０．０２％以下に存在する４−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する、請求項１に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２６８０２（Ｐ２０１２−５２６８０２Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０７５５（Ｐ２０１２−５１０７５５）
【出願日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００３０５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３１９２１
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５０８２７８４５７）コーロン ライフ サイエンス インク (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００３０５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３１９２１
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５０８２７８４５７）コーロン ライフ サイエンス インク (1)
【Ｆターム（参考）】
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