アルツハイマーなどの神経疾患の治療用のヒスタミンＨ３アンタゴニストとしての４−（４−｛ヘテロサイクリルアルコキシ｝フェニル）−１−（ヘテロサイクリル−カルボニル）ピペリジン誘導体およびその関連化合物
本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する：ここで、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよび他の基であり；Ｘは結合手、Ｏ、ＣＯ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＳＯ２であり；ＺはＣＯ、ＣＯＮＲ１０またはＳＯ２であり；Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールであり；Ａは単結合または二重結合であり；ｍおよびｎは独立して０、１または２であり；Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）の基である（この中の他のすべての置換基は請求項１にて定義されている）。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩はヒスタミンＨ３受容体に対してアフィニティを有し、そのアンタゴニストおよび／または反対のアゴニストであり、アルツハイマー病を含む精神疾患の治療に有用である可能性があると考えられる。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬理活性を有する新規フェニルピペリジニル誘導体、その調製方法、それを含有する組成物、ならびに神経障害および精神障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＤＥ４４０７１３９（Dr Karl Thomae GmbH）は一連のアミノアルキル−フェニル−アザシクロアルカンを記載し、それらは高脂血症、アテローム性動脈硬化症、皮膚障害、真菌症の治療にて、およびコレステロールに乏しい卵を生成するための家禽用飼料にて有用であると特許請求されている。ＷＯ ０２／７６９２５（Eli Lilly）は一連の化合物を記載し、それらはヒスタミンＨ３アンタゴニストであると特許請求している。ＷＯ ０２／１２２１４（Ortho McNeil Pharmaceutical Inc）は一連の置換アリールオキシアルキルアミンを記載し、それらはヒスタミンＨ３アンタゴニストであると特許請求している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、優勢的に哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、ある種の交感神経を除く周辺組織においても僅かに発現される（Leursら、（１９９８）Trends Pharmacol. Sci. １９、１７７−１８３）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン作動性およびコリン作動性神経を含む種々の異なる神経群からの神経伝達物質の放出の阻害をもたらす（Schlickerら、（１９９４）Fundam. Clin. Pharmacol. ８、１２８−１３７）。加えて、インビトロおよびインビボ研究により、Ｈ３アンタゴニストが、認識に関連する脳領域内、例えば、大脳皮質および海馬での神経伝達物質の放出を促進しうることが明らかにされた（Onoderaら、（１９９８）In：The Histamine H3 receptor、Leurs and Timmerman編、２５５−２６７頁、Elsevier Science B.V.）。さらに、多くの文献の報告により、５種選択タスク、物体認識、高架式十字迷路法、新規タスクの取得および受動回避を含む齧歯類のモデルにおいて、Ｈ３アンタゴニスト（例えば、チオペルアミド（thioperamide）、クロペンプロピット（clobenpropit）、シプロキシファン（ciproxifan）およびＧＴ−２３３１）の認識増強特性が証明されている（Giovanniら、（１９９９）Behav. Brain Res. １０４、１４７−１５５）。これらのデータは、現在の一連の化合物などの新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または反対のアゴニストが、神経疾患における認識機能障害、例えばアルツハイマー病および関連する神経変性障害の治療に有用でありうることを示唆している。
【０００４】
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
【０００５】
［式中：
Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−Ｘ−アリール、−ヘテロサイクリル−Ｘ−ヘテロアリールまたは−ヘテロサイクリル−Ｘ−ヘテロサイクリルであり、
ここでＲ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、あるいはＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、または一緒になって複素環式環を形成する）からなる群より選択される、１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３個の）置換基で置換されていてもよく；
【０００６】
Ｘは結合手、Ｏ、ＣＯ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＳＯ２であり；
ＺはＣＯ、ＣＯＮＲ１０またはＳＯ２であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールであり；
【化２】
は単結合または二重結合であり；
ｍおよびｎは独立して０、１または２であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
【０００７】
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）：
【化３】
（ここで、
ｑは２、３または４であり；
−ＮＲ１１Ｒ１２は１個またはそれ以上の（例えば１、２または３個）のＲ１７基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｆは０または１であり；
ｇは１または２であり；
ｋは０、１または２である）
で示される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の一の特定の態様において、上記した式（Ｉ）：
ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群より選択される、１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３個の）置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルを示す；
で示される化合物が提供される。
【０００９】
アルキル基は、単独または他の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイル基も同様に解釈すべきである。「ハロゲン」なる語は、本明細書において、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を言うのに使用され、「ポリハロ」なる語は本明細書において１個以上の（例えば、２−５個の）該ハロゲン原子を含有する部分を言うのに使用される。
「アリール」なる語は、少なくとも１個の環が芳香族である、単環および縮合環、例えば、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレニルを包含する。
【００１０】
「ヘテロサイクリル」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜７員の単環式飽和または部分的に不飽和の脂肪族環またはベンゼン環に縮合した４〜７員の飽和または部分的に不飽和の脂肪族環を意図する。かかる単環式環の適当な例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニルおよびアゼパニルが挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロサイクリック環の適当な例としては、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００１１】
「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の単環式芳香族または縮合８〜１０員の二環式芳香環を意味する。かかる単環式芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかる縮合芳香環の適当な例としては、ベンゾ縮合芳香環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１は：
−１個またはそれ以上の（例えば、１または２個の）ハロゲン（例えば、４−フルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノまたはＳＯ２Ｍｅ基で置換されていてもよい、アリール（例えば、フェニル）；
−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル（例えば、フェニル−ＣＯ−ピロリジン−１−イル）；
−１個またはそれ以上の（例えば、１または２個の）ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）またはシアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジニルまたはキノキサリニル）；
−１個またはそれ以上の（例えば、１または２個の）オキソ基で置換されていてもよいヘテロサイクリル（例えば、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イルまたはチオモルホリニル）；または
−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）
である。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ１は、シアノ基（例えば、４−シアノフェニル）で置換されていてもよいヘテロサイクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）またはアリール（例えば、フェニル）
である。
また、さらに好ましくは、Ｒ１はシアノ（例えば、２−シアノピリジン−３−イル）またはハロＣ１−６アルキル（例えば、２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）基で置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジン−３−イル）である。
最も好ましくは、Ｒ１はシアノ基（例えば、４−シアノフェニル）で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）である。
【００１４】
好ましくは、ＸおよびＺは共にＣＯである。
好ましくは、
【化４】
は単結合である。
好ましくは、ｍおよびｎは共に０である。
【００１５】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２である場合、ｑは好ましくは３または４であり、−ＮＲ１１Ｒ１２は１個またはそれ以上の（例えば、１個または２個の）Ｒ１７基で置換されていてもよい複素環基（例えば、ピペリジニルまたはピロリジニル）である。
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２である場合、ｑはより好ましくは３であり、−ＮＲ１１Ｒ１２は１個またはそれ以上の（例えば、１個または２個の）Ｒ１７基で置換されていてもよい複素環基（例えば、ピペリジニルまたはピロリジニル）である。
好ましくは、Ｒ１７はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
Ｒ４が式（ｉ）で示される基である場合、好ましくは、ｆおよびｋは共に０であり、ｇは２で、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、ｉ−プロピル）またはＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロブチル）である。
好ましくは、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここでｑは３であり、−ＮＲ１１Ｒ１２は１個または２個のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよいＮ−ピペリジニルまたはＮ−ピロリジニルであるか、またはＲ４は式（ｉ）で示される基であり、ここでｆおよびｋは共に０であり、ｇは２であって、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、ｉ−プロピル）またはＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロブチル）である。
さらに好ましくは、Ｒ４は式（ｉ）で示される基であり、ここでｆおよびｋは共に０であり、ｇは２であって、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、ｉ−プロピル）である。
【００１６】
本発明に係る好ましい化合物は以下の実施例Ｅ１−Ｅ５６またはその医薬上許容される塩を包含する。
本発明に係るさらに好ましい化合物は：
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−ピリジンカルボニトリル；および
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
またはその医薬上許容される塩を包含する。
本発明に係る最も好ましい化合物は：
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩
である。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、酸、例えば慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を形成しうる。
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、立体異性体形態で存在することができる。本発明がこれらの化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を含む混合物に及ぶことが理解されるであろう。また、互変異性体もまた本発明の一の形態を形成する。
【００１８】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
【００１９】
（ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯである）を調製する場合、式（ＩＩ）：
【化５】
（ＩＩ）
［式中、
【化６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは上記と同じ］
で示される化合物またはその活性化もしくは保護されていてもよい誘導体を、
式：Ｒ１−ＣＯ−Ｌ１
［式中、Ｒ１は上記と同じ、Ｌ１は適当なハロゲン原子またはヒドロキシル基
などの適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
【００２０】
（ｂ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＳＯ２である）を調製する場合、上記した式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１−ＳＯ２−Ｌ２
［式中、Ｒ１は上記と同じであり、Ｌ２は適当なハロゲン原子（例えば、塩素）などの適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯＮＨである）を調製する場合、上記した式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１−Ｎ=Ｃ=Ｏ
［式中、Ｒ１は上記と同じ］
で示される化合物と反応させるか；または
【００２１】
（ｄ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯＮＲ１０である）を調製する場合、上記した式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１Ｒ１０Ｎ−Ｌ３
［式中、Ｒ１およびＲ１０は上記と同じであり、Ｌ３は水素またはＣＯＣｌである］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｅ）式（Ｉ）の化合物を脱保護するか、または保護されている基を変換し、
その後、
（ｆ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換してもよい
ことを含む、方法を提供する。
【００２２】
Ｌ１がハロゲン原子である場合、方法（ａ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの適当な塩基を用いることを含む。Ｌ１がヒドロキシル基である場合、方法（ａ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング試薬を用いることを含む。
方法（ｂ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の塩基の使用を含む。
【００２３】
方法（ｃ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。
Ｌ３が水素である場合、方法（ｄ）は、典型的には、式（ＩＩ）の化合物を、トルエンなどの適当な溶媒中、ホスゲンと、つづいてジクロロメタンなどの適当な溶媒中、式：Ｒ１Ｒ１０Ｎ−Ｈの化合物と連続して反応させることを含む。
Ｌ３がＣＯＣｌである場合、方法（ｄ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の使用を含む。
【００２４】
方法（ｅ）において、保護基およびその除去方法の例は、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」（J. WileyおよびSons、１９９１）にて見ることができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、適宜、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸などの酸）により、または還元的（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に除去することができる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）または酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸での加水分解により除去することができる固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリーフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）を含む。
【００２５】
方法（ｆ）は、慣用的な相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または親電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて行われる。相互変換法として有用な遷移金属媒介カップリング反応として、例えば、以下の：有機親電子基、例えばハロゲン化アリールおよび有機金属試薬との間のパラジウム触媒カップリング反応、例えば、ボロン酸（鈴木型クロスカップリング反応）；有機親電子基、例えばハロゲン化アリールと、求核基、例えばアミンおよびアミドとの間のパラジウム触媒アミノ化およびアミド化反応；有機親電子基（例えば、ハロゲン化アリール）と求核基、例えばアミドとの間の銅触媒アミド化反応；およびフェノールとボロン酸との間の銅媒介カップリング反応が挙げられる。
【００２６】
【化７】
が単結合で、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であるところの式（ＩＩ）の化合物は以下の操作に従って調製することができる：
【化８】
【００２７】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは上記と同意義であり、Ｌ４はハロゲン原子（例えば、ヨウ素）であり、Ｌ５は適当なハロゲン原子（例えば、臭素）またはヒドロキシル基などの適当な脱離基を示し、Ｐ１は水素またはｔ−ブトキシカルボニルなどの適当な保護基を示す。
【００２８】
Ｌ５がハロゲン原子（例えば、臭素または塩素）である場合、工程（ｉ）は、所望によりヨウ化カリウムなどの変質試薬の存在下、還流温度などの適当な温度で、２−ブタノンなどの適当な溶媒中の適当な塩基、例えば炭酸カリウムを用いて行うことができる。
Ｌ５がヒドロキシル基である場合、工程（ｉ）は、室温などの適当な温度で、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを用い、つづいてジエチルアザジカルボン酸などのアザジカルボン酸を添加して行うことができる。
工程（ｉｉ）は、式（ＩＶ）の化合物を、金属−ハロゲン交換に適する条件下、ブチルリチウムなどの有機金属試薬と反応させ、つづいて式（Ｖ）の化合物と反応させることで行うことができる。
【００２９】
工程（ｉｉｉ）は、酸性条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。別法として、工程（ｉｉｉ）および工程（ｉｖ）は、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランなどのシランを用いて一緒に行うことができる。
工程（ｉｖ）は、遷移金属触媒による水素化条件の下、例えば、５０ｐｓｉの水素圧の下、エタノールなどの適当な溶媒中、チャコール上パラジウムなどの適当な触媒を用いて行うことができる。
工程（ｖ）は方法（ｅ）に示される操作に従って行うことができる。
【００３０】
【化９】
が二重結合であるところの式（ＩＩ）の化合物は、工程（ｉｖ）を除き、上記した操作と同一の方法にて調製することができる。
Ｒ４が式（ｉ）の基であるところの式（ＩＩ）の化合物は、式（ｉ）の窒素原子が、工程（ｉ）に先立ちＢｏｃなどの適当な保護基で所望により保護されていてもよいことを除き、上記した操作と同じ方法にて調製することができる。したがって、工程（ｉ）の後に方法（ｅ）に記載される脱保護があり、つづいて例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物および所望によりジクロロメタンなどの適当な溶媒中の酢酸などの酸の存在下でアセトンを用いて還元的アミノ化に付すことでＲ１３基を導入し、つづいて工程（ｉｉ）−（ｖ）を行う。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は既知であるか、または既知の操作に従って調製され得る。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対してアフィニティーを有し、そのアンタゴニストおよび／または逆のアゴニストであり、アルツハイマー病、痴呆、加齢による記憶機能障害、軽度認識障害、認知障害、癲癇、ニューロパシー痛、炎症性の痛み、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中およびナルコレプシーを含む睡眠障害；統合失調症（特に統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、鬱病および依存症を含む精神障害；および肥満症、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を包含する他の疾患を含む精神障害の治療において有用である可能性があると考えられている。
【００３２】
かくして、また本発明は、上記疾患、特にアルツハイマー病および関連神経変性障害などの疾患における認識機能障害の治療または予防における治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類における上記障害の治療または予防方法であって、対象に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記障害の治療において用いる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３３】
治療において用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、一般的に、標準的な医薬組成物に処方される。かかる組成物は標準的な方法を用いて調製することができる。
かくして、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む、上記障害の治療において用いるための医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えば、ヒスタミンＨ１アンタゴニストまたはアルツハイマー病の修飾または対症治療として有用である医薬と組み合わせて用いることができる。他の治療剤の適当な例は、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などのコリン作動性伝達を修飾することが解っている薬物でありうる。化合物を他の治療剤と組み合わせて用いる場合、化合物は、別個または同時に慣用的な経路により投与することができる。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤との組み合わせを提供する。
【００３５】
上記に関連する組み合わせは、都合よくは、医薬処方の形態で用いるために提供することができ、かくして上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含む医薬処方は、発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別個に、または併合した医薬処方にて連続してまたは同時に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、個々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合とは異なる。適当な投与量は、当業者であれば容易に理解するであろう。
適当には、常温および大気圧で混合することにより調製することができる、本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与用に用いられ、それ自体が、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元散剤、注射または注入用溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与組成物が一般的には好ましい。
【００３６】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務にてよく知られた方法に従ってコートすることができる。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００３７】
非経口投与の場合、流体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用に溶解し、滅菌濾過し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤をビヒクルに溶解させる。安定性を増強するために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、減圧下で水を除去する。非経口懸濁液は、化合物を溶かす代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌を濾過により行えないことを除いては実質的に同様の方法で調製する。化合物は滅菌バイアルに懸濁させる前に、エチレンオキシドに暴露して滅菌させることができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均質な分散を容易にする。
【００３８】
組成物は、投与する方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有する。上記した障害の治療において用いる化合物の投与量は、障害の重度、患者の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的に推奨されるものとして、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には１．０〜２００ｍｇであってもよく、かかる投与量は、１日１回以上、例えば１日２または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月にわたってもよい。
【００３９】
以下、記載例および実施例を用いて本発明の化合物の調製を説明する。
記載例１
１−（フェニルメチル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ピペリジノール（Ｄ１）
−７０℃での１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝ピペリジン（ＷＯ ０２／１２２１４）（１.０ｇ、２.９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、２ｍｌ、３.２ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（５４８ｍｇ、２.９ミリモル）を滴下し、その混合物を１時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを０.８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（０.５：４.５：９５）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（５５０ｍｇ、４７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４０】
記載例２
１−（フェニルメチル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２）
１−（フェニルメチル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ピペリジノール（Ｄ１）（４５０ｍｇ、１.１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.６８ｍｌ、８.８ミリモル）および４Åの粉末のモレキュラーシーブを添加した。室温で２時間攪拌した後、その懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液と一緒に１０分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（３６５ｍｇ、８５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４１】
記載例３
１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン（Ｄ３）
チャコール上パラジウム（１０％ペースト、２００ｍｇ）を含有する、１−（フェニルメチル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２）（４５０ｍｇ、１.１５ミリモル）のメタノール（４０ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で１８時間水素化に付した。その混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物（３３０ｍｇ、９５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４２】
記載例４
１,１−ジメチルエチル ４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸（Ｄ４）
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（５７ｇ；２５０ミリモル）を、４−ヨードフェノール（５０ｇ；２３０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６５.６ｇ；２５０ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（５０ｇ；２５０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン中攪拌混合物に滴下し、０℃に冷却した。得られた混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を濾過で除去し、残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（９：１）の混合液で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて標記化合物を白色結晶固体（６３.４ｇ、６３％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４３】
記載例５
４−｛４−［（１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ５）
−７０℃での４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１０ｇ；２４.８ｍＭ）（Ｄ４）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、２３ｍｌ、３６.８ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８.７ｇ、３６.８ミリモル）のＴＨＦ中溶液を滴下し、該混合物を１８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それをヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（７.３８ｇ、５６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４４】
記載例６
４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ６）
トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を、４−｛４−［（１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（７.３８ｇ；１４.５ミリモル）（Ｄ５）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、その混合物を６０分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物（４.９ｇ；８７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４５】
記載例７
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ７）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５.３ｇ；２５.２ミリモル）を４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（４.９４ｇ；１２.６ミリモル）（Ｄ６）、アセトン（５ｍｌ；６３ミリモル）および氷酢酸（１ｍｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中攪拌混合物に少しずつ添加した。該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒に１０分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（５.１１ｇ、９３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４６】
記載例８
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ８）
チャコール上パラジウム（１０％ペースト、１ｇ）を含有する、４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（５.１１ｇ、１１.８ミリモル）（Ｄ７）のエタノール（７５ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で１８時間水素化に付した。該混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物（３.５１ｇ、９８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４７】
記載例９
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ９）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.１３ｇ；１０.０５ミリモル）を、４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（１.９７ｇ；５.０３ミリモル）（Ｄ６）、シクロブタノン（０.８ｍｌ；１０.０５ミリモル）および４Åのモレキュラーシーブのジクロロメタン（５０ｍｌ）中攪拌混合物に少しずつ添加した。その混合物を室温で４時間攪拌した。該混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒に１０分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（１.９５ｇ、８７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４８】
記載例１０
１−シクロブチル−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ１０）
チャコール上パラジウム（１０％ペースト、０.４ｇ）を含有する、４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（１.９５ｇ、４.３７ミリモル）（Ｄ９）のエタノール（４０ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で１８時間水素化に付した。その混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物（１.３４ｇ、９６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
記載例１１
４−ヒドロキシ−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１１）
−７０℃での１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝ピペリジン（ＷＯ ０２／１２２１４）（１０ｇ；２９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、２１.８ｍｌ、３４.８ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、１,１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸（６.３６ｇ、３１.９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを１：９：９０の０.８８アンモニア水溶液−メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（５.２ｇ、４５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５０】
記載例１２
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１２）
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を４−ヒドロキシ−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（３.９ｇ；９.３ミリモル）（Ｄ１１）のジクロロメタン（６ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、該混合物を６０分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物（２.１ｇ；７７％）を溶出させた；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５１】
記載例１３
４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］ピペリジン（Ｄ１３）
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を１,１−ジメチルエチル ４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸（１０ｇ；２４.８ミリモル）（Ｄ４）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、その混合物を６０分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（ｘ３）、抽出液を合した。これらの物質を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発により除去して生成物（６.６３ｇ、８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５２】
記載例１４
４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−（１−メチルエチル）ピペリジン（Ｄ１４）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９.３ｇ；４４ミリモル）を４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］ピペリジン（６.６ｇ；２１ミリモル）（Ｄ１３）およびアセトン（８ｍｌ；６３ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍｌ）および氷酢酸（１ｍｌ）中攪拌混合物に少しずつ添加した。該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒に１０分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（７.２ｇ、９６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５３】
記載例１５
４−ヒドロキシ−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１５）
−７０℃での４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−（１−メチルエチル）ピペリジン（７.２ｇ；２０.９ミリモル）（Ｄ１４）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、１２.６ｍｌ、３１.４ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（６.２５ｇ、３１.４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中滴下し、該混合物を１８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを１：９：９０の０.８８アンモニア水溶液−メタノール−ＤＣＭの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（２.９ｇ、３３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５４】
記載例１６
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１６）
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を４−ヒドロキシ−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２.９ｇ；６.９ミリモル）（Ｄ１５）のジクロロメタン（６ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、該混合物を３０分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物（２.０ｇ；９７％）を溶出させた；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５５】
記載例１７
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン（Ｄ１７）
４−ヨードフェノール（１０ｇ；４５.５ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（９ｇ；５６.８ミリモル）および炭酸カリウム（１２.６ｇ；９１ミリモル）の２−ブタノン（１５０ｍｌ）中混合物を還流温度で３日間加熱した。固体を濾過により除去し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を２０：１のｎ−ペンタン：酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色油（１３.０ｇ；９６％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ ２９６および２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
記載例１８
（２Ｒ）−１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−２−メチルピロリジン（Ｄ１８）
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン（１３ｇ；４３.８ミリモル）（Ｄ１７）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（２.６３ｇ；１５.８ミリモル）、炭酸カリウム（６.６ｇ；４３.８ミリモル）およびヨウ化カリウム（７.９ｇ；４３.８ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この残渣を２０：１のジクロロメタン：２Ｍメタノール中アンモニアで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を黄色固体として得た（２.４１ｇ；４４％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
記載例１９
４−ヒドロキシ−４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１９）
−７０℃での（２Ｒ）−１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−２−メチルピロリジン（２.４ｇ；６.９５ミリモル）（Ｄ１８）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、３.５ｍｌ、８.６９ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.７３ｇ、８.６９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを２０：１のジクロロメタン：２Ｍメタノール中アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（０.７５ｇ、２６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
記載例２０
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２０）
４−ヒドロキシ−４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.７５ｇ；１.８ミリモル）（Ｄ１９）のジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合液中溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、生成物をそのジ−トリフルオロ酢酸塩（１.２２ｇ）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
記載例２１
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］ピペリジン（Ｄ２１）
チャコール上パラジウム（１０％ペースト、０.４ｇ）を含有する、４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１.９５ｇ、４.４９ミリモル）（Ｄ２０）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で１８時間水素化に付した。該混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物をそのジ−トリフルオロ酢酸塩（１.０５ｇ）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
記載例２２
４−ヒドロキシ−４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２２）
−７０℃での１−ヨード−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（２５ｇ；８０.６ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、４０.３ｍｌ、０.１０モル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２０.１ｇ、０.１０モル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（１５.９ｇ、５１％）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、６.９７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４４（ｍ，７Ｈ）。
【００６１】
記載例２３
４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２３）
トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）を４−ヒドロキシ−４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１６.３ｇ；４２.５ミリモル）（Ｄ２２）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。２時間経過後、溶媒を蒸発操作で除去し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に注いだ。混合物を濾過し、該固体を水で洗浄し、乾燥させた（７.２ｇ；６４％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
記載例２４
４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２４）
エタンジオイルジクロライド（５.１ｍｌ；５８ミリモル）をテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（７.４ｇ；５７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０.２ｍｌ）中溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後、溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かした。この溶液を４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１４.４ｇ；５４.２ミリモル）（Ｄ２３）およびトリエチルアミン（８.３ｍｌ；５９.６ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中混合物に滴下した。１時間後、この混合物を１Ｍ塩酸、水、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣を９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し白色固体（６.８７ｇ；３４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
記載例２５
４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェノール（Ｄ２５）
４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１３.６ｇ；３６.１ミリモル）（Ｄ２４）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で炭素上１０％パラジウムを用いて水素化に付した。１８時間経過した後、触媒を濾過で除去し、濾液を蒸発させて無色結晶を得た（１０.１ｇ；９６％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
記載例２６
４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｄ２６）
４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェノール（２.５７ｇ；８.９ミリモル）（Ｄ２５）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１.１ｍｌ；１０.７ミリモル）および炭酸カリウム（２.５ｇ；１７.８ミリモル）の２−ブタノン（１００ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。この残渣を１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色油として得た（２.５４ｇ；７８％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
記載例２７
３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）−１−プロパノール（Ｄ２７）
４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェノール（１０.１ｇ；３４.７ミリモル）（Ｄ２５）、３−クロロ−１−プロパノール（４.３ｍｌ；４３.４ミリモル）および炭酸カリウム（９.６ｇ；６９.４ミリモル）の２−ブタノン（２００ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。この残渣を１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色固体として得た（９.３２ｇ；７７％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
記載例２８
３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）プロピルメタンスルホネート（Ｄ２８）
塩化メタンスルホニル（０.２２ｍｌ；２.９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）−１−プロパノール（０.５ｇ；１.４４ミリモル）（Ｄ２７）およびトリエチルアミン（０.６ｍｌ；４.３ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中混合物に添加した。１時間経過した後、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た（０.６１ｇ；９９％）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１.５５−１.６５（６Ｈ，ｍ）、１.９０−１.９８（４Ｈ，ｍ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）、２.６２−２.８１（３Ｈ，ｍ）、２.９９（３Ｈ，ｓ）、３.１４（Ｈ，ｍ）、３.４６（２Ｈ，ｔ）、４.０２−４.０９（５Ｈ，ｍ）、４.８０（Ｈ，ｍ）、６.８５（２Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｍ）。
【００６７】
実施例１
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｅ１）
【化１０】
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、１ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（５５０ｍｇ、１ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン（Ｄ３）（１５１ｍｇ、０.５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物をＳＣＸカラムを介してメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出して濾過して生成物を得た。その残渣を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１２７ｍｇ、６３％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋） ｍ／ｅ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例１（別の製法）
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｅ１）
４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（１４.３３ｇ；３９.２ミリモル）（Ｄ２６）、ピペリジン（７.５ｍｌ； ７８.４ミリモル）、炭酸カリウム（１０.８ｇ；７８.４ミリモル）およびヨウ化カリウム（１３.０ｇ；７８.４ミリモル）の２−ブタノン（１２０ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。この残渣を５：９５の２Ｍメタノール中アンモニア：ジクロロメタンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色固体として得た（１４.７ｇ；９０％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
実施例２−７
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の代わりに次表に示される適当な酸を用い、実施例１（Ｅ１）に記載される方法と類似する方法を用いて１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン（Ｄ３）から実施例２−７（Ｅ２−Ｅ７）を調製した。
【００７０】
【表１】
【００７１】
実施例８
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝モルホリン（Ｅ８）
【化１１】
モルホリン−塩化カルボニル（７１μｌ；０.４８ミリモル）を１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン（Ｄ３）（１２０ｍｇ；０.４ミリモル）およびジエチルアミノメチル−ポリスチレン（３００ｍｇ、３.２ミリモル／ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物に添加した。６０分間攪拌した後、該混合物を濾過し、濾液を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１１８ｍｇ；６２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例９−１０
モルホリン−塩化カルボニルの代わりに表に示される適当な塩化カルボニルを用い、実施例８に記載の方法を用いて実施例９−１０（Ｅ９−１０）を調製した。
【００７３】
【表２】
【００７４】
実施例１１
１−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（Ｅ１１）
【化１２】
４−フルオロ安息香酸（１１２ｍｇ、０.８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０８ｍｇ、０.８ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（３３０ｍｇ、０.８ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（Ｄ８）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物を溶出させた。残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（７８ｍｇ、７４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例１２
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ１２）
【化１３】
４−シアノ安息香酸（８８ｍｇ、０.６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８１ｍｇ、０.６ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（２５０ｍｇ、０.６ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中混合物を室温で６０分間攪拌した。１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（Ｄ８）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物を溶出させた。残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１３２ｍｇ、７８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１.０６（６Ｈ，ｄ）、１.８４（４Ｈ，ｍ）、２.００（４Ｈ，ｍ）、２.３９（２Ｈ，ｍ）、２.７９（４Ｈ，ｍ）、２.８７（Ｈ，ｍ）、３.１５（Ｈ，ｍ）、３.６９（Ｈ，ｍ）、４.２７（Ｈ，ｍ）、４.８５（Ｈ，ｍ）、６.８６（２Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｍ）、７.５４（２Ｈ，ｍ）、７.７２（２Ｈ，ｍ）
【００７６】
実施例１３−１８
実施例１１に記載の方法と類似する方法を用い、４−フルオロ安息香酸を次表に記載の適当な酸と置き換えて、１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ８）から実施例１３−１８（Ｅ１３−１８）を調製した：
【００７７】
【表３】
【００７８】
実施例１９
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝モルホリン（Ｅ１９）
【化１４】
モルホリン−塩化カルボニル（７１μｌ；０.４８ミリモル）を１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ；０.４ミリモル）（Ｄ８）およびジエチルアミノメチル−ポリスチレン（３００ｍｇ、３.２ミリモル／ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物に添加した。６０分間攪拌した後、該混合物を濾過し、その濾液を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１２７ｍｇ；７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例２０
１−（１−アゼチジニルカルボニル）−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン（Ｅ２０）
【化１５】
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１５０ｍｇ；０.５ミリモル）（Ｄ８）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液をホスゲンのトルエン中攪拌溶液（２ｍｌの２Ｍ溶液；４ミリモル）を滴下した。３０分間経過後、真空下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に再び溶かした。この溶液をトリエチルアミン（１４６μｌ；１.１ミリモル）およびアゼチジン（３７μｌ；０.５５ミリモル）で処理し、室温で６０分間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１０９ｍｇ；５８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例２１−２２
実施例２０に記載の方法と同様の方法を用い、アゼチジンを次表に示される適当なアミンと置き換えて１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ８）から実施例２１−２２を調製した：
【００８１】
【表４】
【００８２】
実施例２３
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝チオモルホリン１,１−ジオキシド（Ｅ２３）
【化１６】
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１５０ｍｇ；０.５ミリモル）（Ｄ８）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を、ホスゲンのトルエン中攪拌溶液（２ｍｌの２Ｍ溶液；４ミリモル）に滴下した。３０分間後、真空下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に再び溶かした。該溶液をトリエチルアミン（１４６μｌ；１.１ミリモル）およびチオモルホリン１,１−ジオキシド（J. Med. Chem. ３７（７）、９１３−９２３、１９９４）（１４８ｍｇ；０.５５ミリモル）で処理し、室温で６０分間攪拌した。イソシアン酸メチルポリスチレン（樹脂１ｇ当たり１.８ミリモルを１.１ｇ；２ミリモル）を添加し、その混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１２２ｍｇ、５３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例２４−２９
実施例１１（Ｅ１１）に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な酸を用いて、１−シクロブチル−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ１０）から実施例２４−２９（Ｅ２４−Ｅ２９）を調製した：
【００８４】
【表５】
【００８５】
実施例３０
４−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］モルホリン（Ｅ３０）
【化１７】
モルホリン−塩化カルボニル（６０μｌ；０.５２ミリモル）を１−シクロブチル−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１４８ｍｇ；０.４７ミリモル）（Ｄ１０）およびトリエチルアミン（８０μｌ；０.５６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物に添加した。１８時間攪拌した後、混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過して生成物を溶出させた。該生成物をさらに１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７５ｍｇ、９２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例３１
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｅ３１）
【化１８】
４−フルオロ安息香酸（１４０ｍｇ、１.０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、１.０ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（５５０ｍｇ、１.０ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１５０ｍｇ、０.５ミリモル）（Ｄ１２）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過して生成物を溶出させた。該残渣を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１３７ｍｇ、６４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例３２−３５
実施例３１に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な酸を用いて、４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１２）から実施例３２−３５（Ｅ３２−Ｅ３５）を調製した：
【００８８】
【表６】
【００８９】
実施例３６
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝モルホリン（Ｅ３６）
【化１９】
モルホリン−塩化カルボニル（１１６μｌ；０.５５ミリモル）を４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１５０ｍｇ；０.５ミリモル）（Ｄ１２）およびジエチルアミノメチル−ポリスチレン（３３０ｍｇ、３.２ミリモル／ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物に加えた。６０分間攪拌した後、該混合物を濾過し、その濾液を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１２６ｍｇ；６２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例３７−３８
実施例３６に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な塩化カルボニルを用いて、４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１２）から実施例３７−３８（Ｅ３７−Ｅ３８）を調製した：
【００９１】
【表７】
【００９２】
実施例３９−４４
実施例１１（Ｅ１１）に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な酸を用いて、４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１６）から実施例３９−４４（Ｅ３９−Ｅ４４）を調製した：
【００９３】
【表８】
【００９４】
実施例４５−４７
実施例３６に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な塩化カルボニルを用いて、４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１６）から実施例４５−４７（Ｅ４５−Ｅ４７）を調製した：
【００９５】
【表９】
【００９６】
実施例４８
４−（｛４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）ベンゾニトリル（Ｅ４８）
【化２０】
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］ピペリジン（１.０５ｇ；２ミリモル）（Ｄ２１）、トリエチルアミン（１.４ｍｌ；１０ミリモル）および塩化４−シアノベンゾイル（０.３６ｇ；２.２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物を室温で３日間攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残渣を２０：１のジクロロメタン：２Ｍメタノール中アンモニアで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油（０.４ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例４９
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｅ４９）
【化２１】
３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）プロピルメタンスルホネート（０.１５ｇ；０.３５ミリモル）（Ｄ２８）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０.１１ｇ；０.１０ミリモル）および炭酸カリウム（０.２ｇ；１.４１ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中混合物を５０℃で１８時間加熱した。その混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残渣を２００：１０：１のジクロロメタン：エタノール：０.８８ アンモニア溶液で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体（０.１１ｇ；７６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例５０
４−［４−（｛３−［（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジメチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｅ５０）
【化２２】
３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）プロピルメタンスルホネート（０.１５ｇ；０.３５ミリモル）（Ｄ２８）、（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジメチルピロリジン臭化水素酸塩（０.１１ｇ；０.６４ミリモル）および炭酸カリウム（０.２ｇ；１.４１ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中混合物を５０℃で１８時間加熱した。該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を３００：１０：１のジクロロメタン：エタノール：０.８８アンモニア溶液で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体（６０ｍｇ；４０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例５１
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ５１）
【化２３】
６−シアノ−３−ピリジンカルボン酸（７１ｍｇ、０.４８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７５ ｍｇ、０.４８ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１３３ ｍｇ、０.４８ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（７５ ｍｇ、０.２４ミリモル）（Ｄ８）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過して生成物を溶出させた。残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（２８ ｍｇ、２７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.０６（６Ｈ，ｄ）、１.８３（４Ｈ，ｍ）、２.００（４Ｈ，ｍ）、２.３９（２Ｈ，ｍ）、２.７９（４Ｈ，ｍ）、２.９１（Ｈ，ｍ）、３.２６（Ｈ，ｍ）、３.７１（Ｈ，ｍ）、４.２７（Ｈ，ｍ）、４.８６（Ｈ，ｍ）、６.８６（２Ｈ，ｍ）、７.０９（２Ｈ，ｍ）、７.７７（Ｈ，ｄ）、７.９２（Ｈ，ｄ）、８.７８（Ｈ，ｓ）
【０１００】
実施例５２
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｅ５２）
【化２４】
６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸（７６ｍｇ、０.４０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０７ ｍｇ、０.７９ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（４６４ ｍｇ、０.７９ミリモル、樹脂充填量１.７ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）（Ｄ８）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を加え、該混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過して生成物を溶出させた。その残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（５５ ｍｇ、３５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.０７（６Ｈ，ｄ）、１.８３（４Ｈ，ｍ）、２.０２（４Ｈ，ｍ）、２.３９（２Ｈ，ｍ）、２.７７（４Ｈ，ｍ）、２.９１（Ｈ，ｍ）、３.２３（Ｈ，ｍ）、３.７４（Ｈ，ｍ）、４.２７（Ｈ，ｍ）、４.８８（Ｈ，ｍ）、６.８６（２Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｍ）、７.７６（Ｈ，ｄ）、７.９６（Ｈ，ｄ）、８.８０（Ｈ，ｓ）
【０１０１】
実施例５３−５６
実施例１１に記載の方法を同様の方法を用い、４−フルオロ安息香酸を次表に示される適当な酸に置き換えて、１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ８）から実施例５３−５６（Ｅ５３−５６）を調製した：
【０１０２】
【表１０】
【０１０３】
本明細書中に引用される特許および特許出願を含めすべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とするが、これに限定されるものではない。
【０１０４】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、以下の操作に従って調製することができる：
【０１０５】
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の生成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコード化するＤＮＡを、ホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（InVitrogen）にクローン化し、プラスミドＤＮＡを制限酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１で消化することによりそのｃＤＮＡをこのベクターから単離し、同様の酵素で消化された誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（InVitrogen）にライゲートさせた。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）システム（導入遺伝子の発現がインデューサーの不在の下でオフとなり、インデューサーの存在下でオンとなるシステム）を米国特許第５３６４７９１号；第５８７４５３４号；および第５９３５９３４号の記載に従って行った。ライゲートさせたＤＮＡをコンピテントＤＨ５αイー・コリ宿主細菌細胞中に形質転換し、Zeocin（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有する、ルリアブロス（Luria Broth）（ＬＢ）寒天に５０μｇ／ｍｌで平板培養した。再びライゲートさせたプラスミドを含有するコロニーを、制限分析により同定した。ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌細胞の培養物（２５０ｍｌ）から、哺乳動物の細胞にトランスフェクトするためのＤＮＡを調製し、ＤＮＡ調製キット（Qiagen Midi-Prep）を用いて製造業者（Qiagen）の説明通りに単離した。
【０１０６】
予めｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（InVitrogen）でトランスフェクトしたＣＨＯ Ｋ１細胞を、使用する２４時間前に、１０％ｖ／ｖの透析したウシ胎児血清、Ｌ−グルタミンおよびヒグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補足したＨａｍｓ Ｆ１２（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有する、完全培地にＴ７５フラスコ当たり２×１０６細胞で播種した。プラスミドＤＮＡを、リポフェクタミン・プラスを用いて、製造業者（InVitrogen）の指示に従って細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間経過した後、Ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）（５００μｇ／ｍｌ）を補足した完全培地に細胞を置いた。
【０１０７】
選択から１０ないし１４日経過後、１０ｎＭのミフェプリストン（InVitrogen）を培地に加えて受容体の発現を誘発した。誘発の１８時間後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；InVitrogen）を用いて細胞をフラスコから取り出し、リン酸塩緩衝化セイライン（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、フェノールレッド不含の、アール塩および３％Foetal Clone 11（Hyclone）を補足したソーティング培地に再び懸濁させた。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに拮抗して惹起されたウサギポリクローナル抗体、４ａを用いて染色し、６０分間氷上でインキュベートし、つづいて、ソーティング培地で２回洗浄することで約１×１０７の細胞を受容体発現について試験した。該細胞をAlexa 488蛍光マーカー（Molecular Probes）とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に氷上で６０分間インキュベートすることにより、受容体結合抗体を検出した。さらにソーティング培地で２回洗浄した後、細胞を５０μｍのFilcon（登録商標）（BD Biosciences）で濾過し、ついで、自動細胞沈降装置を備えたFACS Vantage SE Flow Cytometerで分析した。対照細胞は同様の方法で処理した非誘発細胞であった。陽性染色の細胞を５００μｇ／ｍｌのZecin（登録商標）含有の完全培地を含有する９６−ウェルプレートに単細胞として分類し、増殖させ、抗体を介する受容体発現について再度分析し、リガンド結合実験を行った。一のクローン、３Ｈ３を膜調製のために選択した。
【０１０８】
（ｉｉ）培養した細胞からの膜調製物
プロトコルのすべての工程は、４℃で、かつ試薬を前もって冷却して行う。細胞ペレットを、１０−４Ｍのロイペプチン（Leupeptin）（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（bacitracin）（Sigma B0125）、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭのペプスタインＡ（pepstain A）（Sigma）を補足した、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含有する１０倍容量の緩衝液Ａ２に再び懸濁させる。ついで、１リットルのガラスワーリング・ブレンダーでの２×１５秒バーストにより細胞を均質化し、つづいて５００ｇで２０分間遠心分離に付す。ついで、上清を４８，０００ｇで３０分間スピン処理に付す。このペレットを、４倍容量のＡ２に、５秒間渦流させて再び懸濁させ、つづいて、Dounceホモジナイザー（１０〜１５ストローク）で均質化させる。この時点で、調製物をポリプロピレン管にアリコートし、−７０℃で貯蔵する。
【０１０９】
本発明の化合物は、インビトロでの生物学的活性に関して、以下のアッセイに従って試験することができる：
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合アッセイ
アッセイする各々の化合物を白壁で底部が透明の９６ウェルプレートに添加した：
【０１１０】
（ａ）１０μｌの試験化合物（または１０ｍＭの最終濃度で１０μｌのヨードフェンプロピット（iodophenpropit）（既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト））を１０％ＤＭＳＯ中の必要な濃度に希釈する；
【０１１１】
（ｂ）１０μｌの１２５Ｉの４−［３−（４−ヨードフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨードプロキシファン）（Amersham；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性、約２０００Ｃｉ／ミリモル）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（ＴＲＩＳ）（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中にて２００ｐＭに希釈し、２０ｐＭの最終濃度を得る；および
【０１１２】
（ｃ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ型ＷＧＡ−ＰＶＴを、１００ｍｇ／ｍｌで、アッセイ緩衝液に懸濁させ、つづいて膜（上記した方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液に希釈して、ウェルあたり７．５μｇ蛋白および０．２５ｍｇのビーズを含有する８０μｌの最終容量を得ることにより、８０μｌのビーズ／膜の混合物を調製する−混合物を室温にて６０分間ローラーにて予備混合した。
【０１１３】
プレートを５分間振盪させ、ついで、室温にて３〜４時間放置し、ついでWallac Microbeta計数器を用い、１分標準化トリチウムカウントプロトコル（1 minute normalized tritium count protocol）で読み取った。データを４−パラメータのロジスティック式を用いて分析した。
【０１１４】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
アッセイする各々の化合物を白壁で底部が透明の９６ウェルプレートに添加した：
【０１１５】
（ａ）１０μｌの試験化合物（または非特異的結合対照としての１０μｌのグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）（Sigma））を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）にて必要な濃度に希釈する；
【０１１６】
（ｂ）６０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物を、小麦胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、１００ｍｇ／ｍｌで、アッセイ緩衝液に懸濁させ、つづいて膜（上記方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液に希釈して、ウェルあたり１０μｇの蛋白および０．５ｍｇのビーズを含有する６０μｌの最終容量とすることで調製する−混合物はローラー上４℃で３０分間予備混合されており、プレートに添加する直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Sigma；アッセイ緩衝液に希釈した）を添加する；プレートを室温でインキュベートし、３０分間振盪させてアンタゴニストと受容体／ビーズを平衡にし、つづいて：
（ｃ）最終濃度０．３μＭの１０μｌのヒスタミン（Tocris）；および
（ｄ）アッセイ緩衝液に１．９ｎＭに希釈して最終濃度０．３８ｎＭとする２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオトリホスフェート、トリエチルアミン塩（Amersham；放射活性濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性１１６０Ｃｉ／ミリモル）
を添加する。
【０１１７】
ついで、プレートを室温にて３０分振盪器でインキュベートし、つづいて５分間１５００ｒｐｍで遠心分離に付す。遠心分離が完了して３時間と６時間の間に、プレートをWallac Microbeta計数器を用い、１分標準化トリチウムカウントプロトコルで読み取る。データを４−パラメータのロジスティック式を用いて分析した。基底活性、すなわちヒスタミンをウェルに加えないものを最小活性として用いる。
【０１１８】
結果
実施例Ｅ１−Ｅ５３の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイで試験し、それらは８．０より大きなｐＫｂ値を示した。さらに詳しくは、実施例Ｅ１−Ｅ３８の化合物はｐＫｂ値が＞８．５であり、最も詳しくは、実施例Ｅ１２、Ｅ５１およびＥ５２の化合物はｐＫｂ値が＞９．０であった。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬理活性を有する新規フェニルピペリジニル誘導体、その調製方法、それを含有する組成物、ならびに神経障害および精神障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＤＥ４４０７１３９（Dr Karl Thomae GmbH）は一連のアミノアルキル−フェニル−アザシクロアルカンを記載し、それらは高脂血症、アテローム性動脈硬化症、皮膚障害、真菌症の治療にて、およびコレステロールに乏しい卵を生成するための家禽用飼料にて有用であると特許請求されている。ＷＯ ０２／７６９２５（Eli Lilly）は一連の化合物を記載し、それらはヒスタミンＨ３アンタゴニストであると特許請求している。ＷＯ ０２／１２２１４（Ortho McNeil Pharmaceutical Inc）は一連の置換アリールオキシアルキルアミンを記載し、それらはヒスタミンＨ３アンタゴニストであると特許請求している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、優勢的に哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、ある種の交感神経を除く周辺組織においても僅かに発現される（Leursら、（１９９８）Trends Pharmacol. Sci. １９、１７７−１８３）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン作動性およびコリン作動性神経を含む種々の異なる神経群からの神経伝達物質の放出の阻害をもたらす（Schlickerら、（１９９４）Fundam. Clin. Pharmacol. ８、１２８−１３７）。加えて、インビトロおよびインビボ研究により、Ｈ３アンタゴニストが、認識に関連する脳領域内、例えば、大脳皮質および海馬での神経伝達物質の放出を促進しうることが明らかにされた（Onoderaら、（１９９８）In：The Histamine H3 receptor、Leurs and Timmerman編、２５５−２６７頁、Elsevier Science B.V.）。さらに、多くの文献の報告により、５種選択タスク、物体認識、高架式十字迷路法、新規タスクの取得および受動回避を含む齧歯類のモデルにおいて、Ｈ３アンタゴニスト（例えば、チオペルアミド（thioperamide）、クロペンプロピット（clobenpropit）、シプロキシファン（ciproxifan）およびＧＴ−２３３１）の認識増強特性が証明されている（Giovanniら、（１９９９）Behav. Brain Res. １０４、１４７−１５５）。これらのデータは、現在の一連の化合物などの新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または反対のアゴニストが、神経疾患における認識機能障害、例えばアルツハイマー病および関連する神経変性障害の治療に有用でありうることを示唆している。
【０００４】
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
【０００５】
［式中：
Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−Ｘ−アリール、−ヘテロサイクリル−Ｘ−ヘテロアリールまたは−ヘテロサイクリル−Ｘ−ヘテロサイクリルであり、
ここでＲ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、あるいはＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、または一緒になって複素環式環を形成する）からなる群より選択される、１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３個の）置換基で置換されていてもよく；
【０００６】
Ｘは結合手、Ｏ、ＣＯ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＳＯ２であり；
ＺはＣＯ、ＣＯＮＲ１０またはＳＯ２であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールであり；
【化２】
は単結合または二重結合であり；
ｍおよびｎは独立して０、１または２であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
【０００７】
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）：
【化３】
（ここで、
ｑは２、３または４であり；
−ＮＲ１１Ｒ１２は１個またはそれ以上の（例えば１、２または３個）のＲ１７基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｆは０または１であり；
ｇは１または２であり；
ｋは０、１または２である）
で示される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の一の特定の態様において、上記した式（Ｉ）：
ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルカノイルからなる群より選択される、１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３個の）置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルを示す；
で示される化合物が提供される。
【０００９】
アルキル基は、単独または他の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイル基も同様に解釈すべきである。「ハロゲン」なる語は、本明細書において、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を言うのに使用され、「ポリハロ」なる語は本明細書において１個以上の（例えば、２−５個の）該ハロゲン原子を含有する部分を言うのに使用される。
「アリール」なる語は、少なくとも１個の環が芳香族である、単環および縮合環、例えば、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレニルを包含する。
【００１０】
「ヘテロサイクリル」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜７員の単環式飽和または部分的に不飽和の脂肪族環またはベンゼン環に縮合した４〜７員の飽和または部分的に不飽和の脂肪族環を意図する。かかる単環式環の適当な例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニルおよびアゼパニルが挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロサイクリック環の適当な例としては、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００１１】
「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の単環式芳香族または縮合８〜１０員の二環式芳香環を意味する。かかる単環式芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかる縮合芳香環の適当な例としては、ベンゾ縮合芳香環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１は：
−１個またはそれ以上の（例えば、１または２個の）ハロゲン（例えば、４−フルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノまたはＳＯ２Ｍｅ基で置換されていてもよい、アリール（例えば、フェニル）；
−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル（例えば、フェニル−ＣＯ−ピロリジン−１−イル）；
−１個またはそれ以上の（例えば、１または２個の）ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）またはシアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジニルまたはキノキサリニル）；
−１個またはそれ以上の（例えば、１または２個の）オキソ基で置換されていてもよいヘテロサイクリル（例えば、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イルまたはチオモルホリニル）；または
−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）
である。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ１は、シアノ基（例えば、４−シアノフェニル）で置換されていてもよいヘテロサイクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）またはアリール（例えば、フェニル）
である。
また、さらに好ましくは、Ｒ１はシアノ（例えば、２−シアノピリジン−３−イル）またはハロＣ１−６アルキル（例えば、２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）基で置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジン−３−イル）である。
最も好ましくは、Ｒ１はシアノ基（例えば、４−シアノフェニル）で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）である。
【００１４】
好ましくは、ＸおよびＺは共にＣＯである。
好ましくは、
【化４】
は単結合である。
好ましくは、ｍおよびｎは共に０である。
【００１５】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２である場合、ｑは好ましくは３または４であり、−ＮＲ１１Ｒ１２は１個またはそれ以上の（例えば、１個または２個の）Ｒ１７基で置換されていてもよい複素環基（例えば、ピペリジニルまたはピロリジニル）である。
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２である場合、ｑはより好ましくは３であり、−ＮＲ１１Ｒ１２は１個またはそれ以上の（例えば、１個または２個の）Ｒ１７基で置換されていてもよい複素環基（例えば、ピペリジニルまたはピロリジニル）である。
好ましくは、Ｒ１７はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
Ｒ４が式（ｉ）で示される基である場合、好ましくは、ｆおよびｋは共に０であり、ｇは２で、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、ｉ−プロピル）またはＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロブチル）である。
好ましくは、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここでｑは３であり、−ＮＲ１１Ｒ１２は１個または２個のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよいＮ−ピペリジニルまたはＮ−ピロリジニルであるか、またはＲ４は式（ｉ）で示される基であり、ここでｆおよびｋは共に０であり、ｇは２であって、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、ｉ−プロピル）またはＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロブチル）である。
さらに好ましくは、Ｒ４は式（ｉ）で示される基であり、ここでｆおよびｋは共に０であり、ｇは２であって、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、ｉ−プロピル）である。
【００１６】
本発明に係る好ましい化合物は以下の実施例Ｅ１−Ｅ５６またはその医薬上許容される塩を包含する。
本発明に係るさらに好ましい化合物は：
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−ピリジンカルボニトリル；および
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
またはその医薬上許容される塩を包含する。
本発明に係る最も好ましい化合物は：
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩
である。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、酸、例えば慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を形成しうる。
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、立体異性体形態で存在することができる。本発明がこれらの化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を含む混合物に及ぶことが理解されるであろう。また、互変異性体もまた本発明の一の形態を形成する。
【００１８】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
【００１９】
（ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯである）を調製する場合、式（ＩＩ）：
【化５】
（ＩＩ）
［式中、
【化６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは上記と同じ］
で示される化合物またはその活性化もしくは保護されていてもよい誘導体を、
式：Ｒ１−ＣＯ−Ｌ１
［式中、Ｒ１は上記と同じ、Ｌ１は適当なハロゲン原子またはヒドロキシル基
などの適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
【００２０】
（ｂ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＳＯ２である）を調製する場合、上記した式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１−ＳＯ２−Ｌ２
［式中、Ｒ１は上記と同じであり、Ｌ２は適当なハロゲン原子（例えば、塩素）などの適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯＮＨである）を調製する場合、上記した式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１−Ｎ=Ｃ=Ｏ
［式中、Ｒ１は上記と同じ］
で示される化合物と反応させるか；または
【００２１】
（ｄ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯＮＲ１０である）を調製する場合、上記した式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１Ｒ１０Ｎ−Ｌ３
［式中、Ｒ１およびＲ１０は上記と同じであり、Ｌ３は水素またはＣＯＣｌである］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｅ）式（Ｉ）の化合物を脱保護するか、または保護されている基を変換し、
その後、
（ｆ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換してもよい
ことを含む、方法を提供する。
【００２２】
Ｌ１がハロゲン原子である場合、方法（ａ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの適当な塩基を用いることを含む。Ｌ１がヒドロキシル基である場合、方法（ａ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング試薬を用いることを含む。
方法（ｂ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の塩基の使用を含む。
【００２３】
方法（ｃ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。
Ｌ３が水素である場合、方法（ｄ）は、典型的には、式（ＩＩ）の化合物を、トルエンなどの適当な溶媒中、ホスゲンと、つづいてジクロロメタンなどの適当な溶媒中、式：Ｒ１Ｒ１０Ｎ−Ｈの化合物と連続して反応させることを含む。
Ｌ３がＣＯＣｌである場合、方法（ｄ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の使用を含む。
【００２４】
方法（ｅ）において、保護基およびその除去方法の例は、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」（J. WileyおよびSons、１９９１）にて見ることができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、適宜、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸などの酸）により、または還元的（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に除去することができる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）または酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸での加水分解により除去することができる固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリーフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）を含む。
【００２５】
方法（ｆ）は、慣用的な相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または親電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて行われる。相互変換法として有用な遷移金属媒介カップリング反応として、例えば、以下の：有機親電子基、例えばハロゲン化アリールおよび有機金属試薬との間のパラジウム触媒カップリング反応、例えば、ボロン酸（鈴木型クロスカップリング反応）；有機親電子基、例えばハロゲン化アリールと、求核基、例えばアミンおよびアミドとの間のパラジウム触媒アミノ化およびアミド化反応；有機親電子基（例えば、ハロゲン化アリール）と求核基、例えばアミドとの間の銅触媒アミド化反応；およびフェノールとボロン酸との間の銅媒介カップリング反応が挙げられる。
【００２６】
【化７】
が単結合で、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であるところの式（ＩＩ）の化合物は以下の操作に従って調製することができる：
【化８】
【００２７】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは上記と同意義であり、Ｌ４はハロゲン原子（例えば、ヨウ素）であり、Ｌ５は適当なハロゲン原子（例えば、臭素）またはヒドロキシル基などの適当な脱離基を示し、Ｐ１は水素またはｔ−ブトキシカルボニルなどの適当な保護基を示す。
【００２８】
Ｌ５がハロゲン原子（例えば、臭素または塩素）である場合、工程（ｉ）は、所望によりヨウ化カリウムなどの変質試薬の存在下、還流温度などの適当な温度で、２−ブタノンなどの適当な溶媒中の適当な塩基、例えば炭酸カリウムを用いて行うことができる。
Ｌ５がヒドロキシル基である場合、工程（ｉ）は、室温などの適当な温度で、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを用い、つづいてジエチルアザジカルボン酸などのアザジカルボン酸を添加して行うことができる。
工程（ｉｉ）は、式（ＩＶ）の化合物を、金属−ハロゲン交換に適する条件下、ブチルリチウムなどの有機金属試薬と反応させ、つづいて式（Ｖ）の化合物と反応させることで行うことができる。
【００２９】
工程（ｉｉｉ）は、酸性条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。別法として、工程（ｉｉｉ）および工程（ｉｖ）は、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランなどのシランを用いて一緒に行うことができる。
工程（ｉｖ）は、遷移金属触媒による水素化条件の下、例えば、５０ｐｓｉの水素圧の下、エタノールなどの適当な溶媒中、チャコール上パラジウムなどの適当な触媒を用いて行うことができる。
工程（ｖ）は方法（ｅ）に示される操作に従って行うことができる。
【００３０】
【化９】
が二重結合であるところの式（ＩＩ）の化合物は、工程（ｉｖ）を除き、上記した操作と同一の方法にて調製することができる。
Ｒ４が式（ｉ）の基であるところの式（ＩＩ）の化合物は、式（ｉ）の窒素原子が、工程（ｉ）に先立ちＢｏｃなどの適当な保護基で所望により保護されていてもよいことを除き、上記した操作と同じ方法にて調製することができる。したがって、工程（ｉ）の後に方法（ｅ）に記載される脱保護があり、つづいて例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物および所望によりジクロロメタンなどの適当な溶媒中の酢酸などの酸の存在下でアセトンを用いて還元的アミノ化に付すことでＲ１３基を導入し、つづいて工程（ｉｉ）−（ｖ）を行う。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は既知であるか、または既知の操作に従って調製され得る。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対してアフィニティーを有し、そのアンタゴニストおよび／または逆のアゴニストであり、アルツハイマー病、痴呆、加齢による記憶機能障害、軽度認識障害、認知障害、癲癇、ニューロパシー痛、炎症性の痛み、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中およびナルコレプシーを含む睡眠障害；統合失調症（特に統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、鬱病および依存症を含む精神障害；および肥満症、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を包含する他の疾患を含む精神障害の治療において有用である可能性があると考えられている。
【００３２】
かくして、また本発明は、上記疾患、特にアルツハイマー病および関連神経変性障害などの疾患における認識機能障害の治療または予防における治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類における上記障害の治療または予防方法であって、対象に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記障害の治療において用いる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３３】
治療において用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、一般的に、標準的な医薬組成物に処方される。かかる組成物は標準的な方法を用いて調製することができる。
かくして、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む、上記障害の治療において用いるための医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えば、ヒスタミンＨ１アンタゴニストまたはアルツハイマー病の修飾または対症治療として有用である医薬と組み合わせて用いることができる。他の治療剤の適当な例は、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などのコリン作動性伝達を修飾することが解っている薬物でありうる。化合物を他の治療剤と組み合わせて用いる場合、化合物は、別個または同時に慣用的な経路により投与することができる。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤との組み合わせを提供する。
【００３５】
上記に関連する組み合わせは、都合よくは、医薬処方の形態で用いるために提供することができ、かくして上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含む医薬処方は、発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別個に、または併合した医薬処方にて連続してまたは同時に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、個々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合とは異なる。適当な投与量は、当業者であれば容易に理解するであろう。
適当には、常温および大気圧で混合することにより調製することができる、本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与用に用いられ、それ自体が、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元散剤、注射または注入用溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与組成物が一般的には好ましい。
【００３６】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務にてよく知られた方法に従ってコートすることができる。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００３７】
非経口投与の場合、流体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用に溶解し、滅菌濾過し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤をビヒクルに溶解させる。安定性を増強するために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、減圧下で水を除去する。非経口懸濁液は、化合物を溶かす代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌を濾過により行えないことを除いては実質的に同様の方法で調製する。化合物は滅菌バイアルに懸濁させる前に、エチレンオキシドに暴露して滅菌させることができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均質な分散を容易にする。
【００３８】
組成物は、投与する方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有する。上記した障害の治療において用いる化合物の投与量は、障害の重度、患者の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的に推奨されるものとして、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には１．０〜２００ｍｇであってもよく、かかる投与量は、１日１回以上、例えば１日２または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月にわたってもよい。
【００３９】
以下、記載例および実施例を用いて本発明の化合物の調製を説明する。
記載例１
１−（フェニルメチル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ピペリジノール（Ｄ１）
−７０℃での１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝ピペリジン（ＷＯ ０２／１２２１４）（１.０ｇ、２.９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、２ｍｌ、３.２ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（５４８ｍｇ、２.９ミリモル）を滴下し、その混合物を１時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを０.８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（０.５：４.５：９５）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（５５０ｍｇ、４７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４０】
記載例２
１−（フェニルメチル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２）
１−（フェニルメチル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ピペリジノール（Ｄ１）（４５０ｍｇ、１.１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.６８ｍｌ、８.８ミリモル）および４Åの粉末のモレキュラーシーブを添加した。室温で２時間攪拌した後、その懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液と一緒に１０分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（３６５ｍｇ、８５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４１】
記載例３
１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン（Ｄ３）
チャコール上パラジウム（１０％ペースト、２００ｍｇ）を含有する、１−（フェニルメチル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２）（４５０ｍｇ、１.１５ミリモル）のメタノール（４０ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で１８時間水素化に付した。その混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物（３３０ｍｇ、９５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４２】
記載例４
１,１−ジメチルエチル ４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸（Ｄ４）
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（５７ｇ；２５０ミリモル）を、４−ヨードフェノール（５０ｇ；２３０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６５.６ｇ；２５０ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（５０ｇ；２５０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン中攪拌混合物に滴下し、０℃に冷却した。得られた混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を濾過で除去し、残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（９：１）の混合液で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて標記化合物を白色結晶固体（６３.４ｇ、６３％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４３】
記載例５
４−｛４−［（１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ５）
−７０℃での４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１０ｇ；２４.８ｍＭ）（Ｄ４）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、２３ｍｌ、３６.８ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８.７ｇ、３６.８ミリモル）のＴＨＦ中溶液を滴下し、該混合物を１８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それをヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（７.３８ｇ、５６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４４】
記載例６
４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ６）
トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を、４−｛４−［（１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（７.３８ｇ；１４.５ミリモル）（Ｄ５）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、その混合物を６０分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物（４.９ｇ；８７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４５】
記載例７
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ７）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５.３ｇ；２５.２ミリモル）を４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（４.９４ｇ；１２.６ミリモル）（Ｄ６）、アセトン（５ｍｌ；６３ミリモル）および氷酢酸（１ｍｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中攪拌混合物に少しずつ添加した。該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒に１０分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（５.１１ｇ、９３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４６】
記載例８
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ８）
チャコール上パラジウム（１０％ペースト、１ｇ）を含有する、４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（５.１１ｇ、１１.８ミリモル）（Ｄ７）のエタノール（７５ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で１８時間水素化に付した。該混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物（３.５１ｇ、９８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４７】
記載例９
４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ９）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.１３ｇ；１０.０５ミリモル）を、４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（１.９７ｇ；５.０３ミリモル）（Ｄ６）、シクロブタノン（０.８ｍｌ；１０.０５ミリモル）および４Åのモレキュラーシーブのジクロロメタン（５０ｍｌ）中攪拌混合物に少しずつ添加した。その混合物を室温で４時間攪拌した。該混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒に１０分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（１.９５ｇ、８７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４８】
記載例１０
１−シクロブチル−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ１０）
チャコール上パラジウム（１０％ペースト、０.４ｇ）を含有する、４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル（１.９５ｇ、４.３７ミリモル）（Ｄ９）のエタノール（４０ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で１８時間水素化に付した。その混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物（１.３４ｇ、９６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
記載例１１
４−ヒドロキシ−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１１）
−７０℃での１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝ピペリジン（ＷＯ ０２／１２２１４）（１０ｇ；２９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、２１.８ｍｌ、３４.８ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、１,１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸（６.３６ｇ、３１.９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを１：９：９０の０.８８アンモニア水溶液−メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（５.２ｇ、４５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５０】
記載例１２
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１２）
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を４−ヒドロキシ−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（３.９ｇ；９.３ミリモル）（Ｄ１１）のジクロロメタン（６ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、該混合物を６０分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物（２.１ｇ；７７％）を溶出させた；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５１】
記載例１３
４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］ピペリジン（Ｄ１３）
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を１,１−ジメチルエチル ４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸（１０ｇ；２４.８ミリモル）（Ｄ４）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、その混合物を６０分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（ｘ３）、抽出液を合した。これらの物質を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発により除去して生成物（６.６３ｇ、８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５２】
記載例１４
４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−（１−メチルエチル）ピペリジン（Ｄ１４）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９.３ｇ；４４ミリモル）を４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］ピペリジン（６.６ｇ；２１ミリモル）（Ｄ１３）およびアセトン（８ｍｌ；６３ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍｌ）および氷酢酸（１ｍｌ）中攪拌混合物に少しずつ添加した。該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒に１０分間攪拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物（７.２ｇ、９６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５３】
記載例１５
４−ヒドロキシ−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１５）
−７０℃での４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−（１−メチルエチル）ピペリジン（７.２ｇ；２０.９ミリモル）（Ｄ１４）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、１２.６ｍｌ、３１.４ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（６.２５ｇ、３１.４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中滴下し、該混合物を１８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを１：９：９０の０.８８アンモニア水溶液−メタノール−ＤＣＭの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（２.９ｇ、３３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５４】
記載例１６
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１６）
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を４−ヒドロキシ−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２.９ｇ；６.９ミリモル）（Ｄ１５）のジクロロメタン（６ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、該混合物を３０分間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物（２.０ｇ；９７％）を溶出させた；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５５】
記載例１７
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン（Ｄ１７）
４−ヨードフェノール（１０ｇ；４５.５ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（９ｇ；５６.８ミリモル）および炭酸カリウム（１２.６ｇ；９１ミリモル）の２−ブタノン（１５０ｍｌ）中混合物を還流温度で３日間加熱した。固体を濾過により除去し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を２０：１のｎ−ペンタン：酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色油（１３.０ｇ；９６％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ ２９６および２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
記載例１８
（２Ｒ）−１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−２−メチルピロリジン（Ｄ１８）
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン（１３ｇ；４３.８ミリモル）（Ｄ１７）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（２.６３ｇ；１５.８ミリモル）、炭酸カリウム（６.６ｇ；４３.８ミリモル）およびヨウ化カリウム（７.９ｇ；４３.８ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この残渣を２０：１のジクロロメタン：２Ｍメタノール中アンモニアで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を黄色固体として得た（２.４１ｇ；４４％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
記載例１９
４−ヒドロキシ−４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ１９）
−７０℃での（２Ｒ）−１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−２−メチルピロリジン（２.４ｇ；６.９５ミリモル）（Ｄ１８）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、３.５ｍｌ、８.６９ミリモル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.７３ｇ、８.６９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを２０：１のジクロロメタン：２Ｍメタノール中アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（０.７５ｇ、２６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
記載例２０
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２０）
４−ヒドロキシ−４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.７５ｇ；１.８ミリモル）（Ｄ１９）のジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合液中溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発操作で除去し、生成物をそのジ−トリフルオロ酢酸塩（１.２２ｇ）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
記載例２１
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］ピペリジン（Ｄ２１）
チャコール上パラジウム（１０％ペースト、０.４ｇ）を含有する、４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１.９５ｇ、４.４９ミリモル）（Ｄ２０）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で１８時間水素化に付した。該混合物を濾過助剤を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて標記化合物をそのジ−トリフルオロ酢酸塩（１.０５ｇ）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
記載例２２
４−ヒドロキシ−４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２２）
−７０℃での１−ヨード−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（２５ｇ；８０.６ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、４０.３ｍｌ、０.１０モル）で処理した。−７０℃で３０分間攪拌した後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（２０.１ｇ、０.１０モル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、それを４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（１５.９ｇ、５１％）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、６.９７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４４（ｍ，７Ｈ）。
【００６１】
記載例２３
４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２３）
トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）を４−ヒドロキシ−４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１６.３ｇ；４２.５ミリモル）（Ｄ２２）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。２時間経過後、溶媒を蒸発操作で除去し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に注いだ。混合物を濾過し、該固体を水で洗浄し、乾燥させた（７.２ｇ；６４％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
記載例２４
４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ２４）
エタンジオイルジクロライド（５.１ｍｌ；５８ミリモル）をテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（７.４ｇ；５７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０.２ｍｌ）中溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後、溶媒を蒸発操作で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かした。この溶液を４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１４.４ｇ；５４.２ミリモル）（Ｄ２３）およびトリエチルアミン（８.３ｍｌ；５９.６ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中混合物に滴下した。１時間後、この混合物を１Ｍ塩酸、水、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣を９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し白色固体（６.８７ｇ；３４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
記載例２５
４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェノール（Ｄ２５）
４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１３.６ｇ；３６.１ミリモル）（Ｄ２４）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中溶液を、５０ｐｓｉ、室温で炭素上１０％パラジウムを用いて水素化に付した。１８時間経過した後、触媒を濾過で除去し、濾液を蒸発させて無色結晶を得た（１０.１ｇ；９６％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
記載例２６
４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｄ２６）
４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェノール（２.５７ｇ；８.９ミリモル）（Ｄ２５）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１.１ｍｌ；１０.７ミリモル）および炭酸カリウム（２.５ｇ；１７.８ミリモル）の２−ブタノン（１００ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。この残渣を１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色油として得た（２.５４ｇ；７８％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
記載例２７
３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）−１−プロパノール（Ｄ２７）
４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェノール（１０.１ｇ；３４.７ミリモル）（Ｄ２５）、３−クロロ−１−プロパノール（４.３ｍｌ；４３.４ミリモル）および炭酸カリウム（９.６ｇ；６９.４ミリモル）の２−ブタノン（２００ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。この残渣を１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色固体として得た（９.３２ｇ；７７％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
記載例２８
３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）プロピルメタンスルホネート（Ｄ２８）
塩化メタンスルホニル（０.２２ｍｌ；２.９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）−１−プロパノール（０.５ｇ；１.４４ミリモル）（Ｄ２７）およびトリエチルアミン（０.６ｍｌ；４.３ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中混合物に添加した。１時間経過した後、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た（０.６１ｇ；９９％）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１.５５−１.６５（６Ｈ，ｍ）、１.９０−１.９８（４Ｈ，ｍ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）、２.６２−２.８１（３Ｈ，ｍ）、２.９９（３Ｈ，ｓ）、３.１４（Ｈ，ｍ）、３.４６（２Ｈ，ｔ）、４.０２−４.０９（５Ｈ，ｍ）、４.８０（Ｈ，ｍ）、６.８５（２Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｍ）。
【００６７】
実施例１
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｅ１）
【化１０】
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、１ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（５５０ｍｇ、１ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン（Ｄ３）（１５１ｍｇ、０.５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物をＳＣＸカラムを介してメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出して濾過して生成物を得た。その残渣を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１２７ｍｇ、６３％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋） ｍ／ｅ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例１（別の製法）
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｅ１）
４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（１４.３３ｇ；３９.２ミリモル）（Ｄ２６）、ピペリジン（７.５ｍｌ； ７８.４ミリモル）、炭酸カリウム（１０.８ｇ；７８.４ミリモル）およびヨウ化カリウム（１３.０ｇ；７８.４ミリモル）の２−ブタノン（１２０ｍｌ）中混合物を還流温度で１８時間加熱した。固体を濾過で除去し、溶媒を蒸発で取り除いた。この残渣を５：９５の２Ｍメタノール中アンモニア：ジクロロメタンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を無色固体として得た（１４.７ｇ；９０％）；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
実施例２−７
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の代わりに次表に示される適当な酸を用い、実施例１（Ｅ１）に記載される方法と類似する方法を用いて１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン（Ｄ３）から実施例２−７（Ｅ２−Ｅ７）を調製した。
【００７０】
【表１】
【００７１】
実施例８
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝モルホリン（Ｅ８）
【化１１】
モルホリン−塩化カルボニル（７１μｌ；０.４８ミリモル）を１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン（Ｄ３）（１２０ｍｇ；０.４ミリモル）およびジエチルアミノメチル−ポリスチレン（３００ｍｇ、３.２ミリモル／ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物に添加した。６０分間攪拌した後、該混合物を濾過し、濾液を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１１８ｍｇ；６２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例９−１０
モルホリン−塩化カルボニルの代わりに表に示される適当な塩化カルボニルを用い、実施例８に記載の方法を用いて実施例９−１０（Ｅ９−１０）を調製した。
【００７３】
【表２】
【００７４】
実施例１１
１−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（Ｅ１１）
【化１２】
４−フルオロ安息香酸（１１２ｍｇ、０.８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０８ｍｇ、０.８ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（３３０ｍｇ、０.８ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（Ｄ８）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物を溶出させた。残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（７８ｍｇ、７４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例１２
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ１２）
【化１３】
４−シアノ安息香酸（８８ｍｇ、０.６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８１ｍｇ、０.６ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（２５０ｍｇ、０.６ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中混合物を室温で６０分間攪拌した。１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（Ｄ８）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過し、生成物を溶出させた。残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１３２ｍｇ、７８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１.０６（６Ｈ，ｄ）、１.８４（４Ｈ，ｍ）、２.００（４Ｈ，ｍ）、２.３９（２Ｈ，ｍ）、２.７９（４Ｈ，ｍ）、２.８７（Ｈ，ｍ）、３.１５（Ｈ，ｍ）、３.６９（Ｈ，ｍ）、４.２７（Ｈ，ｍ）、４.８５（Ｈ，ｍ）、６.８６（２Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｍ）、７.５４（２Ｈ，ｍ）、７.７２（２Ｈ，ｍ）
【００７６】
実施例１３−１８
実施例１１に記載の方法と類似する方法を用い、４−フルオロ安息香酸を次表に記載の適当な酸と置き換えて、１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ８）から実施例１３−１８（Ｅ１３−１８）を調製した：
【００７７】
【表３】
【００７８】
実施例１９
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝モルホリン（Ｅ１９）
【化１４】
モルホリン−塩化カルボニル（７１μｌ；０.４８ミリモル）を１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ；０.４ミリモル）（Ｄ８）およびジエチルアミノメチル−ポリスチレン（３００ｍｇ、３.２ミリモル／ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物に添加した。６０分間攪拌した後、該混合物を濾過し、その濾液を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１２７ｍｇ；７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例２０
１−（１−アゼチジニルカルボニル）−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン（Ｅ２０）
【化１５】
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１５０ｍｇ；０.５ミリモル）（Ｄ８）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液をホスゲンのトルエン中攪拌溶液（２ｍｌの２Ｍ溶液；４ミリモル）を滴下した。３０分間経過後、真空下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に再び溶かした。この溶液をトリエチルアミン（１４６μｌ；１.１ミリモル）およびアゼチジン（３７μｌ；０.５５ミリモル）で処理し、室温で６０分間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１０９ｍｇ；５８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例２１−２２
実施例２０に記載の方法と同様の方法を用い、アゼチジンを次表に示される適当なアミンと置き換えて１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ８）から実施例２１−２２を調製した：
【００８１】
【表４】
【００８２】
実施例２３
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝チオモルホリン１,１−ジオキシド（Ｅ２３）
【化１６】
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１５０ｍｇ；０.５ミリモル）（Ｄ８）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を、ホスゲンのトルエン中攪拌溶液（２ｍｌの２Ｍ溶液；４ミリモル）に滴下した。３０分間後、真空下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に再び溶かした。該溶液をトリエチルアミン（１４６μｌ；１.１ミリモル）およびチオモルホリン１,１−ジオキシド（J. Med. Chem. ３７（７）、９１３−９２３、１９９４）（１４８ｍｇ；０.５５ミリモル）で処理し、室温で６０分間攪拌した。イソシアン酸メチルポリスチレン（樹脂１ｇ当たり１.８ミリモルを１.１ｇ；２ミリモル）を添加し、その混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１２２ｍｇ、５３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例２４−２９
実施例１１（Ｅ１１）に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な酸を用いて、１−シクロブチル−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ１０）から実施例２４−２９（Ｅ２４−Ｅ２９）を調製した：
【００８４】
【表５】
【００８５】
実施例３０
４−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］モルホリン（Ｅ３０）
【化１７】
モルホリン−塩化カルボニル（６０μｌ；０.５２ミリモル）を１−シクロブチル−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１４８ｍｇ；０.４７ミリモル）（Ｄ１０）およびトリエチルアミン（８０μｌ；０.５６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物に添加した。１８時間攪拌した後、混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過して生成物を溶出させた。該生成物をさらに１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７５ｍｇ、９２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例３１
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｅ３１）
【化１８】
４−フルオロ安息香酸（１４０ｍｇ、１.０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、１.０ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（５５０ｍｇ、１.０ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１５０ｍｇ、０.５ミリモル）（Ｄ１２）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過して生成物を溶出させた。該残渣を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１３７ｍｇ、６４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例３２−３５
実施例３１に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な酸を用いて、４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１２）から実施例３２−３５（Ｅ３２−Ｅ３５）を調製した：
【００８８】
【表６】
【００８９】
実施例３６
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝モルホリン（Ｅ３６）
【化１９】
モルホリン−塩化カルボニル（１１６μｌ；０.５５ミリモル）を４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１５０ｍｇ；０.５ミリモル）（Ｄ１２）およびジエチルアミノメチル−ポリスチレン（３３０ｍｇ、３.２ミリモル／ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物に加えた。６０分間攪拌した後、該混合物を濾過し、その濾液を１：９：９０の０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１２６ｍｇ；６２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例３７−３８
実施例３６に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な塩化カルボニルを用いて、４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１２）から実施例３７−３８（Ｅ３７−Ｅ３８）を調製した：
【００９１】
【表７】
【００９２】
実施例３９−４４
実施例１１（Ｅ１１）に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な酸を用いて、４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１６）から実施例３９−４４（Ｅ３９−Ｅ４４）を調製した：
【００９３】
【表８】
【００９４】
実施例４５−４７
実施例３６に記載の方法と同様の方法を用い、次表に示される適当な塩化カルボニルを用いて、４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１６）から実施例４５−４７（Ｅ４５−Ｅ４７）を調製した：
【００９５】
【表９】
【００９６】
実施例４８
４−（｛４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）ベンゾニトリル（Ｅ４８）
【化２０】
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］ピペリジン（１.０５ｇ；２ミリモル）（Ｄ２１）、トリエチルアミン（１.４ｍｌ；１０ミリモル）および塩化４−シアノベンゾイル（０.３６ｇ；２.２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物を室温で３日間攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残渣を２０：１のジクロロメタン：２Ｍメタノール中アンモニアで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油（０.４ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例４９
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｅ４９）
【化２１】
３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）プロピルメタンスルホネート（０.１５ｇ；０.３５ミリモル）（Ｄ２８）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩（０.１１ｇ；０.１０ミリモル）および炭酸カリウム（０.２ｇ；１.４１ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中混合物を５０℃で１８時間加熱した。その混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残渣を２００：１０：１のジクロロメタン：エタノール：０.８８ アンモニア溶液で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体（０.１１ｇ；７６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例５０
４−［４−（｛３−［（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジメチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン（Ｅ５０）
【化２２】
３−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）プロピルメタンスルホネート（０.１５ｇ；０.３５ミリモル）（Ｄ２８）、（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジメチルピロリジン臭化水素酸塩（０.１１ｇ；０.６４ミリモル）および炭酸カリウム（０.２ｇ；１.４１ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中混合物を５０℃で１８時間加熱した。該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を３００：１０：１のジクロロメタン：エタノール：０.８８アンモニア溶液で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体（６０ｍｇ；４０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例５１
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ５１）
【化２３】
６−シアノ−３−ピリジンカルボン酸（７１ｍｇ、０.４８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７５ ｍｇ、０.４８ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１３３ ｍｇ、０.４８ミリモル、樹脂充填量１.８ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（７５ ｍｇ、０.２４ミリモル）（Ｄ８）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過して生成物を溶出させた。残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（２８ ｍｇ、２７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.０６（６Ｈ，ｄ）、１.８３（４Ｈ，ｍ）、２.００（４Ｈ，ｍ）、２.３９（２Ｈ，ｍ）、２.７９（４Ｈ，ｍ）、２.９１（Ｈ，ｍ）、３.２６（Ｈ，ｍ）、３.７１（Ｈ，ｍ）、４.２７（Ｈ，ｍ）、４.８６（Ｈ，ｍ）、６.８６（２Ｈ，ｍ）、７.０９（２Ｈ，ｍ）、７.７７（Ｈ，ｄ）、７.９２（Ｈ，ｄ）、８.７８（Ｈ，ｓ）
【０１００】
実施例５２
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｅ５２）
【化２４】
６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸（７６ｍｇ、０.４０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０７ ｍｇ、０.７９ミリモル）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（４６４ ｍｇ、０.７９ミリモル、樹脂充填量１.７ミリモル／ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（１２０ｍｇ、０.４ミリモル）（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）（Ｄ８）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を加え、該混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をメタノールで、つづいて１０％の０.８８０メタノール中アンモニア溶液で溶出するＳＣＸカラムを介して濾過して生成物を溶出させた。その残渣を０.８８０アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（５５ ｍｇ、３５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.０７（６Ｈ，ｄ）、１.８３（４Ｈ，ｍ）、２.０２（４Ｈ，ｍ）、２.３９（２Ｈ，ｍ）、２.７７（４Ｈ，ｍ）、２.９１（Ｈ，ｍ）、３.２３（Ｈ，ｍ）、３.７４（Ｈ，ｍ）、４.２７（Ｈ，ｍ）、４.８８（Ｈ，ｍ）、６.８６（２Ｈ，ｍ）、７.１０（２Ｈ，ｍ）、７.７６（Ｈ，ｄ）、７.９６（Ｈ，ｄ）、８.８０（Ｈ，ｓ）
【０１０１】
実施例５３−５６
実施例１１に記載の方法を同様の方法を用い、４−フルオロ安息香酸を次表に示される適当な酸に置き換えて、１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン（Ｄ８）から実施例５３−５６（Ｅ５３−５６）を調製した：
【０１０２】
【表１０】
【０１０３】
本明細書中に引用される特許および特許出願を含めすべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とするが、これに限定されるものではない。
【０１０４】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、以下の操作に従って調製することができる：
【０１０５】
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の生成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコード化するＤＮＡを、ホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（InVitrogen）にクローン化し、プラスミドＤＮＡを制限酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１で消化することによりそのｃＤＮＡをこのベクターから単離し、同様の酵素で消化された誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（InVitrogen）にライゲートさせた。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）システム（導入遺伝子の発現がインデューサーの不在の下でオフとなり、インデューサーの存在下でオンとなるシステム）を米国特許第５３６４７９１号；第５８７４５３４号；および第５９３５９３４号の記載に従って行った。ライゲートさせたＤＮＡをコンピテントＤＨ５αイー・コリ宿主細菌細胞中に形質転換し、Zeocin（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有する、ルリアブロス（Luria Broth）（ＬＢ）寒天に５０μｇ／ｍｌで平板培養した。再びライゲートさせたプラスミドを含有するコロニーを、制限分析により同定した。ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌細胞の培養物（２５０ｍｌ）から、哺乳動物の細胞にトランスフェクトするためのＤＮＡを調製し、ＤＮＡ調製キット（Qiagen Midi-Prep）を用いて製造業者（Qiagen）の説明通りに単離した。
【０１０６】
予めｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（InVitrogen）でトランスフェクトしたＣＨＯ Ｋ１細胞を、使用する２４時間前に、１０％ｖ／ｖの透析したウシ胎児血清、Ｌ−グルタミンおよびヒグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補足したＨａｍｓ Ｆ１２（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有する、完全培地にＴ７５フラスコ当たり２×１０６細胞で播種した。プラスミドＤＮＡを、リポフェクタミン・プラスを用いて、製造業者（InVitrogen）の指示に従って細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間経過した後、Ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）（５００μｇ／ｍｌ）を補足した完全培地に細胞を置いた。
【０１０７】
選択から１０ないし１４日経過後、１０ｎＭのミフェプリストン（InVitrogen）を培地に加えて受容体の発現を誘発した。誘発の１８時間後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；InVitrogen）を用いて細胞をフラスコから取り出し、リン酸塩緩衝化セイライン（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、フェノールレッド不含の、アール塩および３％Foetal Clone 11（Hyclone）を補足したソーティング培地に再び懸濁させた。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに拮抗して惹起されたウサギポリクローナル抗体、４ａを用いて染色し、６０分間氷上でインキュベートし、つづいて、ソーティング培地で２回洗浄することで約１×１０７の細胞を受容体発現について試験した。該細胞をAlexa 488蛍光マーカー（Molecular Probes）とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に氷上で６０分間インキュベートすることにより、受容体結合抗体を検出した。さらにソーティング培地で２回洗浄した後、細胞を５０μｍのFilcon（登録商標）（BD Biosciences）で濾過し、ついで、自動細胞沈降装置を備えたFACS Vantage SE Flow Cytometerで分析した。対照細胞は同様の方法で処理した非誘発細胞であった。陽性染色の細胞を５００μｇ／ｍｌのZecin（登録商標）含有の完全培地を含有する９６−ウェルプレートに単細胞として分類し、増殖させ、抗体を介する受容体発現について再度分析し、リガンド結合実験を行った。一のクローン、３Ｈ３を膜調製のために選択した。
【０１０８】
（ｉｉ）培養した細胞からの膜調製物
プロトコルのすべての工程は、４℃で、かつ試薬を前もって冷却して行う。細胞ペレットを、１０−４Ｍのロイペプチン（Leupeptin）（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（bacitracin）（Sigma B0125）、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭのペプスタインＡ（pepstain A）（Sigma）を補足した、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含有する１０倍容量の緩衝液Ａ２に再び懸濁させる。ついで、１リットルのガラスワーリング・ブレンダーでの２×１５秒バーストにより細胞を均質化し、つづいて５００ｇで２０分間遠心分離に付す。ついで、上清を４８，０００ｇで３０分間スピン処理に付す。このペレットを、４倍容量のＡ２に、５秒間渦流させて再び懸濁させ、つづいて、Dounceホモジナイザー（１０〜１５ストローク）で均質化させる。この時点で、調製物をポリプロピレン管にアリコートし、−７０℃で貯蔵する。
【０１０９】
本発明の化合物は、インビトロでの生物学的活性に関して、以下のアッセイに従って試験することができる：
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合アッセイ
アッセイする各々の化合物を白壁で底部が透明の９６ウェルプレートに添加した：
【０１１０】
（ａ）１０μｌの試験化合物（または１０ｍＭの最終濃度で１０μｌのヨードフェンプロピット（iodophenpropit）（既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト））を１０％ＤＭＳＯ中の必要な濃度に希釈する；
【０１１１】
（ｂ）１０μｌの１２５Ｉの４−［３−（４−ヨードフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨードプロキシファン）（Amersham；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性、約２０００Ｃｉ／ミリモル）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（ＴＲＩＳ）（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中にて２００ｐＭに希釈し、２０ｐＭの最終濃度を得る；および
【０１１２】
（ｃ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ型ＷＧＡ−ＰＶＴを、１００ｍｇ／ｍｌで、アッセイ緩衝液に懸濁させ、つづいて膜（上記した方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液に希釈して、ウェルあたり７．５μｇ蛋白および０．２５ｍｇのビーズを含有する８０μｌの最終容量を得ることにより、８０μｌのビーズ／膜の混合物を調製する−混合物を室温にて６０分間ローラーにて予備混合した。
【０１１３】
プレートを５分間振盪させ、ついで、室温にて３〜４時間放置し、ついでWallac Microbeta計数器を用い、１分標準化トリチウムカウントプロトコル（1 minute normalized tritium count protocol）で読み取った。データを４−パラメータのロジスティック式を用いて分析した。
【０１１４】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
アッセイする各々の化合物を白壁で底部が透明の９６ウェルプレートに添加した：
【０１１５】
（ａ）１０μｌの試験化合物（または非特異的結合対照としての１０μｌのグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）（Sigma））を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）にて必要な濃度に希釈する；
【０１１６】
（ｂ）６０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物を、小麦胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、１００ｍｇ／ｍｌで、アッセイ緩衝液に懸濁させ、つづいて膜（上記方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液に希釈して、ウェルあたり１０μｇの蛋白および０．５ｍｇのビーズを含有する６０μｌの最終容量とすることで調製する−混合物はローラー上４℃で３０分間予備混合されており、プレートに添加する直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Sigma；アッセイ緩衝液に希釈した）を添加する；プレートを室温でインキュベートし、３０分間振盪させてアンタゴニストと受容体／ビーズを平衡にし、つづいて：
（ｃ）最終濃度０．３μＭの１０μｌのヒスタミン（Tocris）；および
（ｄ）アッセイ緩衝液に１．９ｎＭに希釈して最終濃度０．３８ｎＭとする２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオトリホスフェート、トリエチルアミン塩（Amersham；放射活性濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性１１６０Ｃｉ／ミリモル）
を添加する。
【０１１７】
ついで、プレートを室温にて３０分振盪器でインキュベートし、つづいて５分間１５００ｒｐｍで遠心分離に付す。遠心分離が完了して３時間と６時間の間に、プレートをWallac Microbeta計数器を用い、１分標準化トリチウムカウントプロトコルで読み取る。データを４−パラメータのロジスティック式を用いて分析した。基底活性、すなわちヒスタミンをウェルに加えないものを最小活性として用いる。
【０１１８】
結果
実施例Ｅ１−Ｅ５３の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイで試験し、それらは８．０より大きなｐＫｂ値を示した。さらに詳しくは、実施例Ｅ１−Ｅ３８の化合物はｐＫｂ値が＞８．５であり、最も詳しくは、実施例Ｅ１２、Ｅ５１およびＥ５２の化合物はｐＫｂ値が＞９．０であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−Ｘ−アリール、−ヘテロサイクリル−Ｘ−ヘテロアリールまたは−ヘテロサイクリル−Ｘ−ヘテロサイクリルであり、
ここでＲ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、あるいはＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、または一緒になって複素環式環を形成する）からなる群より選択される、１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３個の）置換基で置換されていてもよく；
Ｘは結合手、Ｏ、ＣＯ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＳＯ２であり；
ＺはＣＯ、ＣＯＮＲ１０またはＳＯ２であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールであり；
【化２】
は単結合または二重結合であり；
ｍおよびｎは独立して０、１または２であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）：
【化３】
（ここで、
ｑは２、３または４であり；
−ＮＲ１１Ｒ１２は１個またはそれ以上の（例えば１、２または３）のＲ１７基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｆは０または１であり；
ｇは１または２であり；
ｋは０、１または２である）
で示される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
−Ｒ１が
１または２個のハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはＳＯ２Ｍｅ基で置換されていてもよいアリール；
−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル；
−１または２個のハロＣ１−６アルキルまたはシアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール；
−１または２個のオキソ基で置換されていてもよいヘテロサイクリル；または
−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がテトラヒドロピラニル、４−シアノフェニル、２−シアノピリジン−３−イルまたは２−トリフルオロメチルピリジン−３−イルであるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が４−シアノフェニルであるところの、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＺが共にＣＯであるところの、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
【化４】
が単結合であるところの、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよびｎが共に０であるところの、請求項１ないし６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり、ｑが３であって、−ＮＲ１１Ｒ１２が１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＮ−ピペリジニルまたはＮ−ピロリジニルであるか、あるいはＲ４が式（ｉ）の基（ここで、ｆおよびｋは共に０であり、ｇは２であり、Ｒ１３がＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである）であるところの、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が式（ｉ）の基（ここで、ｆおよびｋは共に０であり、ｇは２であって、Ｒ１３はｉ−プロピルである）であるところの、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピリジン；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン；
１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペリジン；
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペリジン；
３−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピリジン；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝モルホリン；
１−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペリジン；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）ピペリジン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−［（４−｛１−［３−（メチルオキシ）プロパノイル］−４−ピペリジニル｝フェニル）オキシ］ピペリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピリジン；
３−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝モルホリン；
１−（１−アゼチジニルカルボニル）−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［１−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［１−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）ピペリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝チオモルホリン１,１−ジオキシド；
４−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］ベンゾニトリル；
１−シクロブチル−４−［（４−｛１−［（４−フルオロフェニル） カルボニル］−４−ピペリジニル｝フェニル）オキシ］ピペリジン；
１−シクロブチル−４−｛［４−（１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン；
１−シクロブチル−４−［（４−｛１−［３−（メチルオキシ）プロパノイル］−４−ピペリジニル｝フェニル）オキシ］ピペリジン；
４−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］ピリジン；
３−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］ピリジン；
４−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］モルホリン；
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝モルホリン；
１−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝ピリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝モルホリン；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−（１−ピペリジニルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−（１−ピロリジニル カルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（｛４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−ピペリジニル｝ カルボニル）ベンゾニトリル；
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン；
４−［４−（｛３−［（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジメチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン；
２−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピラジン；
３−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン；
６−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝キノキサリン；
またはその医薬上許容される塩
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−ピリジンカルボニトリル；および
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療にて用いるための請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
神経疾患の治療にて用いるための請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
神経疾患の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
有効量の請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を神経疾患の治療を必要とする宿主に投与することを含む、神経疾患の治療方法。
【請求項１８】
請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む、神経疾患の治療にて用いるための医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯである）を調製する場合、式（ＩＩ）：
【化５】
（ＩＩ）
［式中、
【化６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは請求項１の記載と同じ］
で示される化合物またはその活性化もしくは保護されていてもよい誘導体を、
式：Ｒ１−ＣＯ−Ｌ１
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同じ、Ｌ１は適当なハロゲン原子またはヒドロキシル基
などの適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＳＯ２である）を調製する場合、式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１−ＳＯ２−Ｌ２
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同じであり、Ｌ２は適当なハロゲン原子（例えば、塩素）などの適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯＮＨである）を調製する場合、式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１−Ｎ=Ｃ=Ｏ
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同じ］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｄ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯＮＲ１０である）を調製する場合、式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１Ｒ１０Ｎ−Ｌ３
［式中、Ｒ１およびＲ１０は請求項１の記載と同じであり、Ｌ３は水素またはＣＯＣｌである］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｅ）式（Ｉ）の化合物を脱保護するか、または保護されている基を変換し、
その後、
（ｆ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換してもよい
ことを含む、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−Ｘ−アリール、−ヘテロサイクリル−Ｘ−ヘテロアリールまたは−ヘテロサイクリル−Ｘ−ヘテロサイクリルであり、
ここでＲ１のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、あるいはＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、または一緒になって複素環式環を形成する）からなる群より選択される、１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３個の）置換基で置換されていてもよく；
Ｘは結合手、Ｏ、ＣＯ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＳＯ２であり；
ＺはＣＯ、ＣＯＮＲ１０またはＳＯ２であり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールであり；
【化２】
は単結合または二重結合であり；
ｍおよびｎは独立して０、１または２であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）：
【化３】
（ここで、
ｑは２、３または４であり；
−ＮＲ１１Ｒ１２は１個またはそれ以上の（例えば１、２または３）のＲ１７基で置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｆは０または１であり；
ｇは１または２であり；
ｋは０、１または２である）
で示される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
−Ｒ１が
１または２個のハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノまたはＳＯ２Ｍｅ基で置換されていてもよいアリール；
−アリール−Ｘ−ヘテロサイクリル；
−１または２個のハロＣ１−６アルキルまたはシアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール；
−１または２個のオキソ基で置換されていてもよいヘテロサイクリル；または
−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がテトラヒドロピラニル、４−シアノフェニル、２−シアノピリジン−３−イルまたは２−トリフルオロメチルピリジン−３−イルであるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が４−シアノフェニルであるところの、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＺが共にＣＯであるところの、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
【化４】
が単結合であるところの、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよびｎが共に０であるところの、請求項１ないし６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり、ｑが３であって、−ＮＲ１１Ｒ１２が１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＮ−ピペリジニルまたはＮ−ピロリジニルであるか、あるいはＲ４が式（ｉ）の基（ここで、ｆおよびｋは共に０であり、ｇは２であり、Ｒ１３がＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである）であるところの、請求項１ないし７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が式（ｉ）の基（ここで、ｆおよびｋは共に０であり、ｇは２であって、Ｒ１３はｉ−プロピルである）であるところの、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピリジン；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン；
１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペリジン；
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペリジン；
３−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピリジン；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝モルホリン；
１−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）ピペリジン；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）ピペリジン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−［（４−｛１−［３−（メチルオキシ）プロパノイル］−４−ピペリジニル｝フェニル）オキシ］ピペリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピリジン；
３−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝モルホリン；
１−（１−アゼチジニルカルボニル）−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［１−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）ピペリジン；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［１−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル］フェニル｝オキシ）ピペリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝チオモルホリン１,１−ジオキシド；
４−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］ベンゾニトリル；
１−シクロブチル−４−［（４−｛１−［（４−フルオロフェニル） カルボニル］−４−ピペリジニル｝フェニル）オキシ］ピペリジン；
１−シクロブチル−４−｛［４−（１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン；
１−シクロブチル−４−［（４−｛１−［３−（メチルオキシ）プロパノイル］−４−ピペリジニル｝フェニル）オキシ］ピペリジン；
４−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］ピリジン；
３−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］ピリジン；
４−［（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−ピペリジニル）カルボニル］モルホリン；
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−｛［４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝モルホリン；
１−（１−ピペリジニルカルボニル）−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝ピリジン；
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝モルホリン；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−（１−ピペリジニルカルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−（１−ピロリジニル カルボニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−（｛４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−ピペリジニル｝ カルボニル）ベンゾニトリル；
４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン；
４−［４−（｛３−［（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジメチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン；
２−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ピラジン；
３−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
１−（１−メチルエチル）−４−｛［４−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝ピペリジン；
６−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝キノキサリン；
またはその医薬上許容される塩
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−ピリジンカルボニトリル；および
５−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
４−｛［４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療にて用いるための請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
神経疾患の治療にて用いるための請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
神経疾患の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
有効量の請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を神経疾患の治療を必要とする宿主に投与することを含む、神経疾患の治療方法。
【請求項１８】
請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む、神経疾患の治療にて用いるための医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯである）を調製する場合、式（ＩＩ）：
【化５】
（ＩＩ）
［式中、
【化６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは請求項１の記載と同じ］
で示される化合物またはその活性化もしくは保護されていてもよい誘導体を、
式：Ｒ１−ＣＯ−Ｌ１
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同じ、Ｌ１は適当なハロゲン原子またはヒドロキシル基
などの適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＳＯ２である）を調製する場合、式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１−ＳＯ２−Ｌ２
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同じであり、Ｌ２は適当なハロゲン原子（例えば、塩素）などの適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯＮＨである）を調製する場合、式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１−Ｎ=Ｃ=Ｏ
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同じ］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｄ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣＯＮＲ１０である）を調製する場合、式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１Ｒ１０Ｎ−Ｌ３
［式中、Ｒ１およびＲ１０は請求項１の記載と同じであり、Ｌ３は水素またはＣＯＣｌである］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｅ）式（Ｉ）の化合物を脱保護するか、または保護されている基を変換し、
その後、
（ｆ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換してもよい
ことを含む、方法。
【公表番号】特表２００６−５２２７７１（Ｐ２００６−５２２７７１Ａ）
【公表日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５１３６（Ｐ２００６−５０５１３６）
【出願日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９３７３
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９３７３
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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