アルツハイマー病および関連状態の治療に有用な１−アルキル−３−チオ置換インドール−２−アルキン酸
式（Ｉ）の化合物は、γ−セクレターゼの活性を修飾する。従って、アルツハイマー病および関連状態の治療および予防に使用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体の治療的処置に用いるための方法および材料の使用に関する。詳細には、脳内のβ−アミロイドペプチドの沈着に関連した疾病、例えばアルツハイマー病を治療するための方法、またはそうした疾病に関連した痴呆の発症を予防するもしくは遅らせるための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形態である。この診断法は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ発行のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄ．（ＤＳＭ−ＩＶ）に記載されている。これは、記憶および一般認知機能の進行性喪失を臨床的特徴とし、ならびに罹患している皮質および関連脳領域における細胞外蛋白質様プラークの沈着を病理学的特徴とする、神経変性疾患である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の線維性凝集体を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼが関与する別個の細胞内蛋白質分解事象によりアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼによって媒介される蛋白質分解の部位の変動により、様々な鎖長のＡβ、例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）およびＡβ（１−４２）が生じる。ことによると、β−セクレターゼによって媒介される蛋白質分解の部位の変動の結果として、Ａβ（４−４２）などのＮ末端トランケーションも脳内で見出される。便宜上、本明細書において用いる「Ａβ（１−４０）」および「Ａβ（１−４２）」などの表現は、こうしたＮ末端トランケート型変異体を含む。細胞外媒質への分泌後、Ａβは、最初は可溶性である凝集体を形成する。これらは、ＡＤにおける基本的な神経毒性因子であると一般に考えられており（Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２参照）、最終的にはＡＤの病理学的特徴である不溶性沈着物および濃密な神経炎性プラークを生じさせる。
【０００３】
脳内のＡβの沈着に関連した他の痴呆状態には、脳アミロイドアンギオパチー、アミロイドーシスに伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆およびダウン症候群が挙げられる。
【０００４】
プラーク形成プロセスへの様々な介入が、ＡＤのための治療的処置として提案されている（例えば、Ｈａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６参照）。提案されているそうした治療方法の一つは、例えばβ−またはγ−セクレターゼの阻害により、Ａβの生産を阻止または低減する方法である。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３の阻害（ＧＳＫ−３）、特にＧＳＫ−３αの阻害によりＡβの生産を阻止できることも報告されている（Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９参照）。
【０００５】
提案された他の治療方法には、Ａβの凝集を阻止する化合物の投与、およびＡβに選択的に結合する抗体の投与が挙げられる。
【０００６】
提案されたもう一つの治療は、Ａβ（１−４２）の生産を選択的に低減するようにγ−セクレターゼの作用を修飾するものである。これによって、より短い鎖のＡβアイソフォームが優先的に分泌されることとなる。これらは、自己凝集およびプラーク形成の傾向が低いと考えられており、従って、より容易に脳から除去され、および／または神経毒性が低い。この効果を示す化合物には、一定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびこれらの類似体が挙げられる（国際公開パンフレット第ＷＯ０１／７８７２１号および米国特許第２００２／０１２８３１９号、ならびにＷｅｇｇｅｎら Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；およびＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０参照）。ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を修飾する一定の化合物も、Ａβ（１−４２）を低下させる効果を有すると報告されている（国際公開パンフレット第ＷＯ０２／１００８３６号）。酸化窒素を放出することができるＮＳＡＩＤ誘導体は、動物モデルにおいて、改善された抗神経炎症効果を示し、および／またはＡβ脳内沈着を減少させると報告されている（国際公開パンフレット第ＷＯ０２／０９２０７２号；Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。米国特許第２００２／００１５９４１号は、容量性カルシウム流入活性を増進する薬剤は、Ａβ（１−４２）を低下させることができることを教示している。
【０００７】
米国特許第５，０８１，１３８号は、喘息、アレルギー、炎症、下痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、脳の痙攣、早産、自然流産、月経困難および偏頭痛の治療に有用な、ロイコトリエン生合成の阻害剤としての広範な１−ベンジル−３−チオ置換インドール−２−アルカン酸類を開示している。Ａβの分泌に対する何らかの効果、またはＡＤもしくは脳内のＡβの沈着に関連した何らかの他の疾患の治療もしくは予防における何らかの使用効果についての開示および示唆はない。
【発明の開示】
【０００８】
一定の１−アルキル−３−チオ置換インドール−２−アルカン酸は、Ａβ（１−４２）の生産を選択的に阻害する望ましい特性を有することが、今般、判明した。
【０００９】
本発明に従って、式Ｉ：
【００１０】
【化６】
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、２個のＲ２基が合わさって、Ｃ３−６シクロアルキル基を完成しており；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を場合により有する炭素原子数１０以下の炭化水素基を表すか；Ｒ３は、場合によりベンゾ融合しており、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を場合により有する、環原子数５または６のヘテロアリール基を表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニルオキシを表すか、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される置換基を場合により有する炭素原子数７以下の炭化水素を表し；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を場合により有する炭素原子数１０以下の炭化水素基を表し；
Ｘは、ＯまたはＳを表し；
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表し；ならびに
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール−５−イルを表す。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩
の治療有効量をこの必要がある患者に投与することを含む、脳内のＡβの沈着に関連した疾病を治療または予防する方法を提供する。
【００１１】
前記脳内のＡβの沈着に関連した疾病は、典型的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群、特にＡＤである。
【００１２】
第二の側面において、本発明は、上で定義した式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の治療有効量をこの必要がある患者に投与することを含む、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群に関連した痴呆を治療するもしくは予防するまたはこの発症を遅らせる方法を提供する。
【００１３】
本発明は、脳内のβ−アミロイドの沈着に関連した疾病を治療または予防するための医薬品を製造するための、上で定義した式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００１４】
さらなる側面において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群に関連した痴呆を治療するもしくは予防するまたはこの発症を遅らせるための医薬品を製造するための、上で定義した式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の使用を提供する。
【００１５】
式Ｉの化合物は、より短い鎖のアイソフォーム、例えばＡβ（１−４０）の生産を有意に低下させることなくＡβの（１−４２）アイソフォームの生産を選択的に低減するようにγ−セクレターゼの作用を修飾する。これにより、自己凝集する傾向および不溶性沈着物を形成する傾向が低く、より容易に脳から除去される、および／または神経毒性が低いＡβが分泌されることとなる。従って、本発明のさらなる側面は、上で定義した式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、脳内のＡβの蓄積を遅延、阻止または予防するための方法を提供する。
【００１６】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼの活性を、前記活性の抑制ではなく修飾するため、副作用、例えばγ−セクレターゼにより制御される他のシグナル伝達経路（例えば、Ｎｏｔｃｈ）の破壊によって生じる副作用、の危険が低減された状態で、上記治療的利点が得られるであろう。
【００１７】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群に罹患している患者、特に、ＡＤに罹患している患者に投与される。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、軽度認知機能障害または加齢性認知低下に罹患している患者に投与される。こうした治療の有利な成果は、ＡＤ発症の予防または遅延である。加齢性認知低下および軽度認知機能障害（ＭＣＩ）とは、記憶障害は存在するが、痴呆に関する他の診断基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ ａｎｄ Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（「Ｔｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照）。ここで用いる「加齢性認知低下」は、次のもののうちの少なくとも一つに関する少なくとも６ヶ月継続の低下を意味する：記憶および学習；注意および集中；思考；言語；ならびに視覚空間機能、およびＭＭＳＥなどの標準的な神経心理検査で規範より下である１つまたはそれ以上の標準偏差のスコア。特に、記憶の低下が進行性であり得る。より重度の状態ＭＣＩでは、記憶障害の度合いが、この患者の年齢には正常であると考えられる範囲を超えており、しかしＡＤは存在しない。ＭＣＩおよび軽度ＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８により記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８により提供されている。Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３）５７７−８２）は、老人被験者の試験において、最初にＭＣＩを示した者は、５年以内に痴呆を発現する危険度が３倍増すことを見出した。
【００１９】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者における基線海馬体量低下が、続くＡＤの予後徴候インジケータであると報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、全タウの高いＣＳＦ中レベル、ホスホ−タウの高いＣＳＦ中レベルおよびＡβ４２のＣＳＦ中レベル低下が、すべて、ＭＣＩからＡＤに進行する危険性増大と結びつくことを報告している。
【００２０】
この実施態様の中で、式Ｉの化合物は、記憶機能障害に罹患しているが、痴呆の症状を示さない患者に有利に投与される。通常、記憶機能のこうした障害は、下垂体機能不全によって生じる卒中または代謝性疾患などの全身性または脳の疾病に起因するものではない。こうした患者は、特に５５歳またはそれ以上の、とりわけ６０歳またはそれ以上の人、好ましくは６５歳またはそれ以上の人であり得る。こうした患者は、彼らの年齢には正常な成長ホルモン分泌パターンおよびレベルを有し得る。しかし、こうした患者は、アルツハイマー病の発現に関する追加の危険因子を一つまたはそれ以上有し得る。こうした因子には、前記疾病の家族歴；前記疾病の遺伝的素因；血清コレステロール上昇；および成人発症性糖尿病が挙げられる。
【００２１】
本発明の特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、加齢性認知低下またはＭＣＩに罹患しており、加えて、ＡＤの家族歴；ＡＤの遺伝的素因；血清コレステロール上昇；成人発症性糖尿病；基線海馬体量上昇；全タウのＣＳＦ中レベル上昇；ホスホ−タウのＣＳＦ中レベル上昇；およびＡβ（１−４２）のＣＳＦ中レベル低下から選択されるＡＤの発現に関する危険因子を１つまたはそれ以上をさらに有する患者に投与される。
【００２２】
遺伝的素因（特に、早期発症性ＡＤに向かう素因）は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む多数の遺伝子の１つまたはそれ以上における点突然変異から生じ得る。また、アポリポ蛋白Ｅ遺伝子のε４アイソフォームがホモ接合である被験者は、ＡＤ発現の危険がより高い状態にある。
【００２３】
有利なことに、患者の認知低下または認知機能障害の程度を本発明の治療過程の前、間、および／または後、一定間隔で評価して、これらの変化、例えば認知低下の遅速または停止、を検出することができる。このための様々な神経心理検査、例えば、年齢および教養について調整した規範での簡易知能検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ：ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８；Ａｎｔｈｏｎｙら，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）が、当該技術分野において知られている。ＭＭＳＥは、成人における認知状態の簡単で定量的な尺度である。これを使用して、認知低下または認知機能障害をスクリーニングすること、所定の時点での認知低下または認知機能障害の重症度を概算すること、個体の認知変化の過程を経時的に追跡すること、および治療に対する個体の反応を文書化することができる。もう一つの適する検査は、アルツハイマー病評価スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ：ＡＤＡＳ）、特にこの認知要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４参照）。
【００２４】
可変項が、式Ｉまたはこの置換基において１回より多く出現する場合、特に他の指示がない限り、この可変項の個々の出現は、互いに独立している。
【００２５】
ここで用いる表現「炭化水素基」は、炭素および水素原子のみから成る基を指す。こうした基は、直鎖、分枝鎖または環状構造を単独で、または指示された最大炭素原子数に矛盾しないあらゆる組合せで含むことができ、ならびに飽和されていてもよいし、不飽和であってもよい（他の指示がない限り、指示された最大炭素原子数がこのように許す場合には芳香族を含む。）。
【００２６】
ここで用いる表現「Ｃ１−ｘアルキル」（この場合、ｘは、１より大きい整数である。）は、構成炭素原子数が１からｘの範囲内である、直鎖および分枝鎖アルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生表現は、類似の方式で解釈すべきものである。最適には、こうした基における炭素数は、６以下である。
【００２７】
ここで用いる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し、これらの中で、フッ素および塩素が好ましい。
【００２８】
ここで用いる用語「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上の環原子が炭素以外である芳香族環を指す。好ましくは、前記１個またはそれ以上の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
【００２９】
薬物において使用するための式Ｉの化合物は、医薬適合性の塩の形態であり得る。しかし、他の塩は、式Ｉの化合物またはこれらの医薬適合性の塩を製造する際に有用である。本発明の化合物の適する医薬適合性の塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、医薬適合性の酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸、の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。また、本発明の化合物が、酸性部分を有する場合、医薬適合性の塩は、適する塩基での前記酸性部分の中和により形成することができる。このように形成される医薬適合性の塩の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適する有機塩基とで形成される塩、例えばアミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第四アンモニウム塩が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物が、少なくとも１つの不斉中心を有する場合、これらは、エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が、２つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合、これらは、さらにジアステレオマーとして存在し得る。こうした異性体およびあらゆる比率でのこれらの混合物が、本発明の範囲内に包含されることは、理解されるはずである。
【００３１】
式Ｉにおいて、Ｘは、ＯまたはＳを表す。好ましい実施態様において、Ｘは、Ｓを表す。
【００３２】
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表す。典型的には、Ｙは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表し、好ましくはＣＨ２を表す。
【００３３】
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール−５−イルを表す。好ましくは、Ｚは、ＣＯ２Ｈを表す。
【００３４】
式Ｉにおいて、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。例には、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルが挙げられる。好ましくは、少なくとも一方のＲ１は、Ｈである。１つの好ましい実施態様において、Ｒ１基は、両方ともＨである。もう一つの好ましい実施態様において、一方のＲ１は、Ｈであり、他方は、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくはメチルである。
【００３５】
各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、または２個のＲ２基が合わさって、３から６員のシクロアルカン（例えば、シクロペンタンまたはシクロヘキサン）を完成している。好ましくは、少なくとも一方のＲ２は、Ｈ以外であり、最も好ましくは、Ｒ２は、いずれもＨでない。好ましい実施態様では、両方のＲ２基が、メチルである。
【００３６】
Ｒ３は、前に定義したとおり場合により置換されている炭素原子数１０以下の炭化水素；または場合によりベンゾ融合しており、前に定義したように場合により置換されている、原子数５から６のヘテロアリールを表す。典型的な炭化水素基には、アルキル（特に、分枝鎖アルキル、例えばｔ−ブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、フェニル、フェニル置換アルキル（例えば、ベンジル）、およびアルキル置換フェニル（例えば、トルイルまたはキシリル）が挙げられる。好ましい置換基（存在する場合）には、ハロゲン、特にＣｌが挙げられる。典型的なヘテロアリール環には、ピリジン、キノリン、イソキノリン、チアゾールおよびベンゾチアゾールが挙げられ、これらに対する好ましい置換基（存在する場合）には、ハロゲン、特にＣｌが挙げられる。
【００３７】
好ましい実施態様において、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アルキル置換フェニルおよびクロロ置換フェニルから選択される。
【００３８】
Ｒ３によって表される基の具体例には、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニルおよび５−クロロベンゾチアゾール−２−イルが挙げられる。
【００３９】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび場合により置換されているフェニルから完全に選択される。好ましくは、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つまたはそれ以上が、Ｈ以外である場合、これらは、非常に適切には、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、利用可能な環位置のいずれを占有していてもよいが、一つの好ましい実施態様では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つがＨであり、３つ目は、５位に結合している。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６によって表される基の具体例には、Ｈ、メチル、イソプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびフェニルが挙げられる。
【００４０】
Ｒ７によって表される炭化水素基の例には、前に定義したとおり場合により置換されているアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどの炭素原子数６以下のもの）；アルケニル（例えば、ビニルまたはアリルなどの炭素原子数６以下のもの）；シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルなどの炭素原子数６以下のもの）；および場合により置換されているフェニルが挙げられる。Ｒ７によって表されるフェニル基は、好ましくは少なくとも１個の置換基を有し、好ましくは２個より多くの置換基を有さない。２個より多くの置換基が存在する場合、これらのうちの少なくとも１個は、Ｃ１−４アルキルである。置換基が１個しか存在しない場合、これは、好ましくは（必ずではないが）、４位にある。好ましい置換基の例には、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル、特にｔ−ブチル）；ハロゲン（特にＣｌおよびＦ）；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＣＯ２ＨおよびＣ１−４アルキルチオ（特にメチルチオ）が挙げられる。Ｒ７によって表される基の具体例には、メチル、メトキシメチル、ビニル、シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび３−カルボキシフェニルが挙げられる。
【００４１】
本発明での使用に適する具体例には、Ｘが、Ｓであり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｚが、ＣＯ２Ｈであり、一方のＲ１基が、Ｈであり、両方のＲ２基が、Ｍｅ（他に指示がなければ）であり、残りの可変項が、次の表に示すとおりである、式Ｉの化合物が挙げられる。
【００４２】
【表１】
＊ ２個のＲ２が合わさって、シクロペンチル環を完成している。
【００４３】
本発明での使用に適するさらなる具体的な化合物には、各Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ４が、５−イソプロピルであり、Ｒ５およびＲ６が、Ｈであり、Ｒ７が、４−クロロフェニルであり、残りの可変項が、表２に示すとおりである、式Ｉの化合物が挙げられる：
【００４４】
【表２】
【００４５】
式Ｉの化合物の第一の部分集合は、式ＩＩ：
【００４６】
【化７】
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ならびにＲ２からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、前と同じ定義および好ましい素性を有する。）
によって定義される。
【００４７】
式ＩＩの化合物およびこれらの医薬適合性の塩は、新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる側面を構成する。好ましくは、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、ＣＯ２Ｈである。
【００４８】
式Ｉの化合物の第二の部分集合は、式ＩＩＩ：
【００４９】
【化８】
（式中、ｎは、１または２であり、ならびにＲ１からＲ６、Ｘ、ＹおよびＺは、前と同じ定義および好ましい素性を有する。）
によって定義される。
【００５０】
式ＩＩＩの化合物およびこれらの医薬適合性の塩は、新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる側面を構成する。好ましい実施態様において、ｎは、１であり、ＣＦ３基は、４位にある。典型的に、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、ＣＯ２Ｈである。
【００５１】
本発明は、医薬適合性の担体中の式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはこの医薬適合性の塩を含む医薬組成物も提供する。
【００５２】
Ｒ７が場合により置換されているフェニルである式Ｉの化合物の合成は、米国特許第５．０８１，１３８号に記載されており、この全開示が、本明細書に参照により組み込まれる。類似の方法を使用して、Ｒ７がこの代替の素性を有する対応する化合物を製造してもよい。
【００５３】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し得るので、これらは、エナンチオマー形で存在し得る。所望される場合には、従来どおりの手段によって個々のエナンチオマーを純粋な形態で単離することができる。例えば、ラセミ混合物は、分取キラルＨＰＬＣによってこの成分エナンチオマーに分割することができ、または光学的に純粋なアミンで処理することにより分割して、分別結晶により分離することができるジアステレオマー塩対を形成することができ、これらから光学的に純粋な酸を再生することができる。同様に、ラセミ酸を光学的に純粋なアルコールまたはアミンと反応させて、対のジアステレオマーエステルまたはアミドを形成することができ、これらをクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な酸を生じさせることができる。これらの分割法は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の合成前駆体に対して等しく効果的に実行することができ、得られた光学的に純粋な中間体を使用して、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を光学的に純粋な形態で製造することができる。
【００５４】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物１つまたはそれ以上ならびに医薬適合性の担体を含む医薬組成物の形態で一般に使用される。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与もしくは直腸内投与、または吸入法もしくは通気法による投与のための単位剤形、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌注射溶液もしくは懸濁液、計量エーロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自己注射装置または座剤である。一般に、主活性成分を医薬適合性の担体、例えば、従来どおりの錠剤形成成分（コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウムなど）、ゴム、分散剤、懸濁化剤または界面活性剤（モノオレイン酸ソルビタンおよびポリエチレングリコールなど）および他の医薬用希釈剤（例えば、水）と混合して、本発明の化合物またはこの医薬適合性の塩を含有する均質予調合組成物を形成する。これらの予調合組成物を均質と称する場合、これは、この組成物を均等に有効な単位剤形（例えば、錠剤、ピルおよびカプセル）に容易に小分けすることができるように、活性成分がこの組成物全体にわたって均一に分散されていることを意味する。次いで、この予調合組成物は、本発明の活性成分を０．１から約５００ｍｇ含有する上記のタイプの単位剤形に小分けされる。典型的な単位座形は、１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含有する。この組成物の錠剤またはピルをコーティングまたは別様に配合して、持続作用の利点を可能ならしめる剤形を生じさせることができる。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分と外側の投薬成分を含み、後者は、前者を覆う包膜の形態である。これら二成分は、胃での消化に耐えるために役立ち、内側の成分を無傷で十二指腸に通すことができるまたは放出を遅らせることができる腸溶層によって、分離することができる。様々な材料をこうした腸溶層またはコーティングに使用することができ、そうした材料には、多数の高分子酸ならびに高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【００５５】
本発明において有用な組成物を組み入れることができる、経口投与または注射による投与のための液体形には、水溶液、液体またはゲル充填カプセル、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ごま油、ヤシ油または落花生油などの食用油で着香された乳剤、ならびにエリキシルおよび同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適する分散または懸濁化剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルジネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが挙げられる。
【００５６】
アルツハイマー病を治療または予防するために適する投薬レベルは、１日につき体重１ｇあたり約０．０１から２５０ｍｇ、好ましくは１日につき約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日につき約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇの活性化合物である。これらの化合物は、１日に１から４回の投薬計画で投与することができる。しかし、場合によっては、これら以外の投薬を用いることもできる。
【００５７】
場合により、式Ｉの化合物は、ＡＤまたはこの症状の治療または予防に有用であることが知られている１つまたはそれ以上の追加の化合物と併用で投与することができる。例えば、こうした追加の化合物には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、メマンチン）またはＰＥＤ４阻害剤（例えば、Ａｒｉｆｌｏ（商標）および国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１８５７９号、同第ＷＯ０１／４６１５１号、同第ＷＯ０２／０７４７２６号および同第ＷＯ０２／０９８７８号に開示されている化合物類）などの向知性薬が挙げられる。こうした追加の化合物には、スタチン、例えばシンバスタチンなどのコレステロール低下薬も挙げられる。同様に、こうした追加の化合物には、脳におけるＡβの生産またはプロセッシングを修飾すること（「アミロイド変性物質」）が知られている化合物、例えば、Ａβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤およびＧＳＫ−３α阻害剤を含む）、Ａβの凝集を阻害する化合物、およびＡβに選択的に結合する化合物が挙げられる。
【００５８】
本発明のこの実施態様におけるアミロイド変性物質は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えば、γ−セクレターゼの阻害剤（国際公開パンフレット第ＷＯ０１／５３２５５号、同第ＷＯ０１／６６５６４号、同第ＷＯ０１／７０６７７号、同第ＷＯ０１／９００８４号、同第ＷＯ０１／７７１４４号、同第ＷＯ０２／３０９１２号、同第ＷＯ０２／３６５５５号、同第ＷＯ０２／０８１４３５号、同第ＷＯ０２／０８１４３３号、同第ＷＯ０３／０１８５４３号、同第ＷＯ０３／０１３５０６号、同第ＷＯ０３／０１３５２７号および同第ＷＯ０３／０１４０７５号に開示されているものなど）であってもよいし、またはβ−セクレターゼ阻害剤（国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０３７３２５号、同第ＷＯ０３／０３０８８６号、同第ＷＯ０３／００６０１３号、同第ＷＯ０３／００６０２１号、同第ＷＯ０３／００６４２３号、同第ＷＯ０３／００６４５３号、同第ＷＯ０２／００２１２２号、同第ＷＯ０１／７０６７２号、同第ＷＯ０２／０２５０５号、同第ＷＯ０２／０２５０６号、同第ＷＯ０２／０２５１２号、同第ＷＯ０２／０２５２０号、同第ＷＯ０２／０９８８４９号および同第ＷＯ０２／１００８２０号に開示されているものなど）であってもよいし、またはＷＯ９８／２８２６８号、同第ＷＯ０２／４７６７１号、同第ＷＯ９９／６７２２１号、同第ＷＯ０１／３４６３９号、同第ＷＯ０１／３４５７１号、同第ＷＯ００／０７９９５号、同第ＷＯ００／３８６１８号、同第ＷＯ０１／９２２３５号、同第ＷＯ０１／７７０８６号、同第ＷＯ０１／７４７８４号、同第ＷＯ０１／７４７９６号、同第ＷＯ０１／７４７８３号、同第ＷＯ０１／６０８２６号、同第ＷＯ０１／１９７９７号、同第ＷＯ０１／２７１０８号、同第ＷＯ０１／２７０９１号、同第ＷＯ００／５０３９１号、同第ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１に開示されているものを含む、およびまたＮａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９に開示されているような、ＧＳＫ−３阻害剤、特にＧＳＫ−３α阻害剤、例えばリチウムを含むＡβの形成もしくは放出を阻害する他のあらゆる化合物であってもよい。
【００５９】
この実施態様の中のアミロイド変性物質は、有利にはγ−セクレターゼ阻害剤であり、この好ましい例には、式ＸＩ：
【００６０】
【化９】
（式中、ｍ、Ｚ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ａｒ１およびＡｒ２は、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１８５４３号において定義されているとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００６１】
こうした化合物は、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１８５４３号に記載されているとおり製造することができる。好ましい例には、式ＸＩａ：
【００６２】
【化１０】
（式中、ｍは、０または１であり、Ｘは、ＣｌまたはＣＦ３であり、ならびにＹは、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ２またはＮＨＣ１−６アルキルである。）
により定義されるものおよびこの医薬適合性の塩が挙げられる。特定の例には、ｍが１であり、Ｙが、ＯＨであるもの（またはこのナトリウム塩）およびｍが、０であり、Ｙが、ＮＨ２またはＮＨＣ１−６アルキルであるものが挙げられる。
【００６３】
本発明のこの実施態様において使用するためのもう一つの好ましいγ−セクレターゼ阻害剤類は、式ＸＩＩ：
【００６４】
【化１１】
（式中、ＸおよびＲは、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０９３２５２号において定義されているとおりである。）
により定義されるものまたはこの医薬適合性の塩である。
【００６５】
Ｘは、非常に適切には５置換−チアゾール−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾール−２−イル、５−置換−１−メチルピラゾール−３−イル、１−置換−イミダゾール−４−イルまたは１−置換−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。好ましくは、Ｒは、場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール、例えばフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジルおよびトリフルオロメチルピリジルを表し、この場合の「ハロ」は、フルオロまたはクロロを指す。Ｒ−Ｘの特に好ましい素性には、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、および１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イルが挙げられる。こうした化合物は、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０９３２５２号に開示されている方法によって製造することができる。
【００６６】
さらに好ましいγ−セクレターゼ阻害剤類には、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０９３２６４号、同第ＷＯ０３／０９３２５１号、同第ＷＯ０３／０９３２５３号、同第ＷＯ２００４／０３９３７０号、同第ＷＯ２００４／３９８００および同第ＷＯ２００４／０３１１３９号に開示されているものが挙げられる。
【００６７】
また、アミロイド変性物質は、Ａβの凝集を阻害する化合物であり得る。適する例には、キレート剤、例えば、クリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ ａｎｄ Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）および国際公開パンフレット第９９／１６７４１号に開示されている化合物、特に、ＤＰ−１０９として知られているもの（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２４（２００１），９６７−７５）が挙げられる。本発明での使用に適する他のＡβ凝集阻害剤には、国際公開パンフレット第９６／２８４７１号、同第９８／０８８６８号および同第ＷＯ００／０５２０４８号に開示されている化合物［Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られている化合物を含む］；国際公開パンフレット第ＷＯ００／０６４４２０号、同第ＷＯ０３／０１７９９４号および同第９９／５９５７１号に開示されている化合物ならびにＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）として知られている化合物；国際公開パンフレット第ＷＯ００／１４９２８１号に開示されている化合物ならびにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（Ｐｒｏｔｅｏ Ｔｅｃｈ）として知られている組成物；ＷＯ９６／３９８３４、同第ＷＯ０１／８３４２５、同第ＷＯ０１／５５０９３、同第ＷＯ００／７６９８８、同第ＷＯ００／７６９８７、同第ＷＯ００／７６９６９、同第ＷＯ００／７６４８９、同第ＷＯ９７／２６９１９、同第ＷＯ９７／１６１９４およびＷＯ９７／１６１９１に開示されている化合物が挙げられる。
【００６８】
また、アミロイド変性物質は、Ａβに選択的に結合する抗体であり得る。前記抗体は、ポリクローナル抗体であってもよいし、モノクローナル抗体であってもよいが、好ましくはモノクローナル抗体であり、ならびに好ましくはヒトまたはヒト化抗体である。好ましくは、前記抗体は、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１６４６６号、同第ＷＯ０３／０１６４６７号、同第ＷＯ０３／０１５６９１号および同第ＷＯ０１／６２８０１号に記載されているように、生体液から可溶性Ａβを離隔することができる抗体である。適する抗体には、ヒト化抗体２６６（国際公開パンフレット第ＷＯ０１／６２８０１号に記載されているもの）および国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１６４６６号に記載されているこの変性バージョンが挙げられる。
【００６９】
ここで用いる表現「と併用で」は、式Ｉの化合物と追加の化合物、両方の治療有効量を被験者に投与するが、これを達成するやり方に制限を設けないことを求める。従って、これら二つの化学種は、被験者に同時に投与するための単一剤形で併用してもよいし、または被験者に同時にもしくは逐次的に投与するための個別剤形で提供してもよい。逐次投与は、投与時間が近くてもよいし、または投与時間が遠くてもよい（例えば、一方の化学種を朝に投与し、他方を夕方に投与してもよい）。別個の化学種を同じ頻度で投与してもよいし、または異なる頻度、例えば、一方の化学種を１日１回、他方を１日２回またはそれ以上で投与してもよい。別個の化学種を同じ経路により投与してもよいし、または異なる経路により（例えば、一方の化学種を経口的に、他方を非経口的に）投与してもよいが、可能である場合には両方の化学種の経口投与が好ましい。前記追加化合物が、抗体である場合、これは、一般には、非経口的に、式Ｉの化合物とは別に投与されるであろう。
【００７０】
さらなる側面において、本発明は、医薬適合性の担体中の式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩および式ＸＩ（ａ）の化合物またはこの医薬適合性の塩を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、この医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの経口投与に適する単位剤形である。
【実施例】
【００７１】
Ａβ（１−４２）の生産を選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力を、次のアッセイを用いて判定した：
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接的γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽種細胞を酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）とともに４時間インキュベートした後、平板培養した。細胞を、９６ウエルプレートに、フェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン中、細胞数３５，０００／ウエル／１００μＬで配置し、２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
【００７２】
検査用化合物をＭｅ２ＳＯで希釈して、１０点用量−反応曲線を得た。典型的には、Ｍｅ２ＳＯ中のこれらの希釈化合物１０μＬを１８２μＬの希釈バッファ（フェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）でさらに希釈し、希釈物の１０μＬを９６ウエルプレート内の細胞に添加した（０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度を生じさせた）。適切なビヒクル対照および阻害剤対照を用いて、アッセイのウインドウを決定した。
【００７３】
３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした後、Ａβ（４０）およびＡβ（４２）ペプチドの検出のためにそれぞれ１０μＬおよび５０μＬの培地を新しいＣｏｓｔａｒ丸底９６ウエルプレートに移した。４０μＬのＯｒｉｇｅｎバッファ（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）ウエルに添加し、次いで、２５μＬのそれぞれの抗体プレミックスをウエルに添加した。
【００７４】
Ａβ（４０）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎバッファで希釈した、１μｇ／ｍＬ ルテニウム処理Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍＬ ビオチン処理４Ｇ８抗体
Ａβ（４２）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎバッファで希釈した、０．５μｇ／ｍＬ ルテニウム処理Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍＬ ビオチン処理４Ｇ８抗体
（ビオチン処理４Ｇ８抗体は、Ｓｉｇｎｅｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄにより供給されたものであり；Ｇ２−１０およびＧ２−１１抗体は、Ｃｈｅｍｉｃｏｎによって供給されたものである。）
振盪器を用いて４℃で一晩、アッセイプレートをインキュベートした後、Ｏｒｉｇｅｎ Ｍ８ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｉｇｅｎ Ｉｎｃ．）をこの製造業者の指示に従って較正した。２５μＬのストレプタビジン磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ）プレミックス（４００μｇ／ｍＬ ストレプタビジンビーズ／（Ｏｒｉｇｅｎバッファ中のｍＬ））をアッセイプレートに添加し、振盪器で１５分間インキュベートした。１５０μＬのＯｒｉｇｅｎバッファを各ウエルに添加し、Ｏｒｉｇｅｎ Ｍ８ Ａｎａｌｙｚｅｒをこの製造業者の指示に従って用いてプレートを読み取った。
【００７５】
Ａβアッセイのために培地を除去した後、製造業者の指示に従って、ホルマザンへのＭＴＳ（オーエン試薬）の生体還元を利用するカラーメトリック細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（商標）ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を行うことにより、対応する細胞における細胞生存度を測定した。簡単に言うと、５μＬの１０ｘ ＭＴＳ／ＰＥＳを残った５０μＬの培地に添加した後、インキュベータに戻した。〜４時間後、４９５ｎｍで光学密度を読み取った。
【００７６】
適切なソフトウェア（例えば、Ｅｘｃｅｌ ｆｉｔ）を使用し、非線形回帰フィット解析により、Ａβ（４０）およびＡβ（４２）の阻害についてのＬＤ５０値およびＩＣ５０値を計算した。全シグナルおよびバックグラウンドは、対応するＭｅ２ＳＯ対照および阻害剤対照によって定義した。
【００７７】
上の表１に挙げた化合物すべてから、Ａβ（１−４０）阻害剤についての対応するＩＣ５０値より少なくとも２倍低い、典型的には５倍低い、好ましいケースでは少なくとも５０倍低い、Ａβ（１−４２）についてのＩＣ５０値が得られた。
【００７８】
すべての化合物は、米国特許第５，０８１，１３８号に開示されている方法によって調製した。以下に代表例を提供する：−
図式１
【００７９】
【化１２】
【００８０】
３−｛３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２）
ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の５−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸メチル（１）（８．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）［米国特許第５，０８１，１３８号の方法を使用して５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエートおよび２，５−ジメチルチオフェノールから調製したもの］および塩酸（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ１００ｍＬ）、塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、２％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−｛３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２）を白色の固体として得た（４．１ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１１（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，５，８．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．２７（１２Ｈ，ｍ）。
【００８１】
３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３）
水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−｛３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を３０分間、０℃で攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の臭化アリル（２６．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、０℃で３０分間、この後、周囲温度で１８時間、攪拌し続けた。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を２％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３）を得た（５３ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），５．９４−５．８４（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．８１−４．７３（３Ｈ，ｍ），３．６７ｓ），３．１８（２Ｈ，ｓ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．２８−１．２０（１２Ｈ，ｍ）。
【００８２】
３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸（４）
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）中の３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３）（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を塩酸（２Ｎ、５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸を得た（４１ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），５．９４−５．８６（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．０１−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．２７（１２Ｈ，ｍ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体の治療的処置に用いるための方法および材料の使用に関する。詳細には、脳内のβ−アミロイドペプチドの沈着に関連した疾病、例えばアルツハイマー病を治療するための方法、またはそうした疾病に関連した痴呆の発症を予防するもしくは遅らせるための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形態である。この診断法は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ発行のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄ．（ＤＳＭ−ＩＶ）に記載されている。これは、記憶および一般認知機能の進行性喪失を臨床的特徴とし、ならびに罹患している皮質および関連脳領域における細胞外蛋白質様プラークの沈着を病理学的特徴とする、神経変性疾患である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の線維性凝集体を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼが関与する別個の細胞内蛋白質分解事象によりアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼによって媒介される蛋白質分解の部位の変動により、様々な鎖長のＡβ、例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）およびＡβ（１−４２）が生じる。ことによると、β−セクレターゼによって媒介される蛋白質分解の部位の変動の結果として、Ａβ（４−４２）などのＮ末端トランケーションも脳内で見出される。便宜上、本明細書において用いる「Ａβ（１−４０）」および「Ａβ（１−４２）」などの表現は、こうしたＮ末端トランケート型変異体を含む。細胞外媒質への分泌後、Ａβは、最初は可溶性である凝集体を形成する。これらは、ＡＤにおける基本的な神経毒性因子であると一般に考えられており（Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２参照）、最終的にはＡＤの病理学的特徴である不溶性沈着物および濃密な神経炎性プラークを生じさせる。
【０００３】
脳内のＡβの沈着に関連した他の痴呆状態には、脳アミロイドアンギオパチー、アミロイドーシスに伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆およびダウン症候群が挙げられる。
【０００４】
プラーク形成プロセスへの様々な介入が、ＡＤのための治療的処置として提案されている（例えば、Ｈａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６参照）。提案されているそうした治療方法の一つは、例えばβ−またはγ−セクレターゼの阻害により、Ａβの生産を阻止または低減する方法である。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３の阻害（ＧＳＫ−３）、特にＧＳＫ−３αの阻害によりＡβの生産を阻止できることも報告されている（Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９参照）。
【０００５】
提案された他の治療方法には、Ａβの凝集を阻止する化合物の投与、およびＡβに選択的に結合する抗体の投与が挙げられる。
【０００６】
提案されたもう一つの治療は、Ａβ（１−４２）の生産を選択的に低減するようにγ−セクレターゼの作用を修飾するものである。これによって、より短い鎖のＡβアイソフォームが優先的に分泌されることとなる。これらは、自己凝集およびプラーク形成の傾向が低いと考えられており、従って、より容易に脳から除去され、および／または神経毒性が低い。この効果を示す化合物には、一定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびこれらの類似体が挙げられる（国際公開パンフレット第ＷＯ０１／７８７２１号および米国特許第２００２／０１２８３１９号、ならびにＷｅｇｇｅｎら Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；およびＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０参照）。ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を修飾する一定の化合物も、Ａβ（１−４２）を低下させる効果を有すると報告されている（国際公開パンフレット第ＷＯ０２／１００８３６号）。酸化窒素を放出することができるＮＳＡＩＤ誘導体は、動物モデルにおいて、改善された抗神経炎症効果を示し、および／またはＡβ脳内沈着を減少させると報告されている（国際公開パンフレット第ＷＯ０２／０９２０７２号；Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。米国特許第２００２／００１５９４１号は、容量性カルシウム流入活性を増進する薬剤は、Ａβ（１−４２）を低下させることができることを教示している。
【０００７】
米国特許第５，０８１，１３８号は、喘息、アレルギー、炎症、下痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、脳の痙攣、早産、自然流産、月経困難および偏頭痛の治療に有用な、ロイコトリエン生合成の阻害剤としての広範な１−ベンジル−３−チオ置換インドール−２−アルカン酸類を開示している。Ａβの分泌に対する何らかの効果、またはＡＤもしくは脳内のＡβの沈着に関連した何らかの他の疾患の治療もしくは予防における何らかの使用効果についての開示および示唆はない。
【発明の開示】
【０００８】
一定の１−アルキル−３−チオ置換インドール−２−アルカン酸は、Ａβ（１−４２）の生産を選択的に阻害する望ましい特性を有することが、今般、判明した。
【０００９】
本発明に従って、式Ｉ：
【００１０】
【化６】
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、２個のＲ２基が合わさって、Ｃ３−６シクロアルキル基を完成しており；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を場合により有する炭素原子数１０以下の炭化水素基を表すか；Ｒ３は、場合によりベンゾ融合しており、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を場合により有する、環原子数５または６のヘテロアリール基を表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニルオキシを表すか、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される置換基を場合により有する炭素原子数７以下の炭化水素を表し；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を場合により有する炭素原子数１０以下の炭化水素基を表し；
Ｘは、ＯまたはＳを表し；
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表し；ならびに
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール−５−イルを表す。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩
の治療有効量をこの必要がある患者に投与することを含む、脳内のＡβの沈着に関連した疾病を治療または予防する方法を提供する。
【００１１】
前記脳内のＡβの沈着に関連した疾病は、典型的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群、特にＡＤである。
【００１２】
第二の側面において、本発明は、上で定義した式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の治療有効量をこの必要がある患者に投与することを含む、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群に関連した痴呆を治療するもしくは予防するまたはこの発症を遅らせる方法を提供する。
【００１３】
本発明は、脳内のβ−アミロイドの沈着に関連した疾病を治療または予防するための医薬品を製造するための、上で定義した式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００１４】
さらなる側面において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群に関連した痴呆を治療するもしくは予防するまたはこの発症を遅らせるための医薬品を製造するための、上で定義した式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の使用を提供する。
【００１５】
式Ｉの化合物は、より短い鎖のアイソフォーム、例えばＡβ（１−４０）の生産を有意に低下させることなくＡβの（１−４２）アイソフォームの生産を選択的に低減するようにγ−セクレターゼの作用を修飾する。これにより、自己凝集する傾向および不溶性沈着物を形成する傾向が低く、より容易に脳から除去される、および／または神経毒性が低いＡβが分泌されることとなる。従って、本発明のさらなる側面は、上で定義した式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、脳内のＡβの蓄積を遅延、阻止または予防するための方法を提供する。
【００１６】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼの活性を、前記活性の抑制ではなく修飾するため、副作用、例えばγ−セクレターゼにより制御される他のシグナル伝達経路（例えば、Ｎｏｔｃｈ）の破壊によって生じる副作用、の危険が低減された状態で、上記治療的利点が得られるであろう。
【００１７】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群に罹患している患者、特に、ＡＤに罹患している患者に投与される。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、軽度認知機能障害または加齢性認知低下に罹患している患者に投与される。こうした治療の有利な成果は、ＡＤ発症の予防または遅延である。加齢性認知低下および軽度認知機能障害（ＭＣＩ）とは、記憶障害は存在するが、痴呆に関する他の診断基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ ａｎｄ Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（「Ｔｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照）。ここで用いる「加齢性認知低下」は、次のもののうちの少なくとも一つに関する少なくとも６ヶ月継続の低下を意味する：記憶および学習；注意および集中；思考；言語；ならびに視覚空間機能、およびＭＭＳＥなどの標準的な神経心理検査で規範より下である１つまたはそれ以上の標準偏差のスコア。特に、記憶の低下が進行性であり得る。より重度の状態ＭＣＩでは、記憶障害の度合いが、この患者の年齢には正常であると考えられる範囲を超えており、しかしＡＤは存在しない。ＭＣＩおよび軽度ＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８により記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８により提供されている。Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３）５７７−８２）は、老人被験者の試験において、最初にＭＣＩを示した者は、５年以内に痴呆を発現する危険度が３倍増すことを見出した。
【００１９】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者における基線海馬体量低下が、続くＡＤの予後徴候インジケータであると報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、全タウの高いＣＳＦ中レベル、ホスホ−タウの高いＣＳＦ中レベルおよびＡβ４２のＣＳＦ中レベル低下が、すべて、ＭＣＩからＡＤに進行する危険性増大と結びつくことを報告している。
【００２０】
この実施態様の中で、式Ｉの化合物は、記憶機能障害に罹患しているが、痴呆の症状を示さない患者に有利に投与される。通常、記憶機能のこうした障害は、下垂体機能不全によって生じる卒中または代謝性疾患などの全身性または脳の疾病に起因するものではない。こうした患者は、特に５５歳またはそれ以上の、とりわけ６０歳またはそれ以上の人、好ましくは６５歳またはそれ以上の人であり得る。こうした患者は、彼らの年齢には正常な成長ホルモン分泌パターンおよびレベルを有し得る。しかし、こうした患者は、アルツハイマー病の発現に関する追加の危険因子を一つまたはそれ以上有し得る。こうした因子には、前記疾病の家族歴；前記疾病の遺伝的素因；血清コレステロール上昇；および成人発症性糖尿病が挙げられる。
【００２１】
本発明の特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、加齢性認知低下またはＭＣＩに罹患しており、加えて、ＡＤの家族歴；ＡＤの遺伝的素因；血清コレステロール上昇；成人発症性糖尿病；基線海馬体量上昇；全タウのＣＳＦ中レベル上昇；ホスホ−タウのＣＳＦ中レベル上昇；およびＡβ（１−４２）のＣＳＦ中レベル低下から選択されるＡＤの発現に関する危険因子を１つまたはそれ以上をさらに有する患者に投与される。
【００２２】
遺伝的素因（特に、早期発症性ＡＤに向かう素因）は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む多数の遺伝子の１つまたはそれ以上における点突然変異から生じ得る。また、アポリポ蛋白Ｅ遺伝子のε４アイソフォームがホモ接合である被験者は、ＡＤ発現の危険がより高い状態にある。
【００２３】
有利なことに、患者の認知低下または認知機能障害の程度を本発明の治療過程の前、間、および／または後、一定間隔で評価して、これらの変化、例えば認知低下の遅速または停止、を検出することができる。このための様々な神経心理検査、例えば、年齢および教養について調整した規範での簡易知能検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ：ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８；Ａｎｔｈｏｎｙら，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）が、当該技術分野において知られている。ＭＭＳＥは、成人における認知状態の簡単で定量的な尺度である。これを使用して、認知低下または認知機能障害をスクリーニングすること、所定の時点での認知低下または認知機能障害の重症度を概算すること、個体の認知変化の過程を経時的に追跡すること、および治療に対する個体の反応を文書化することができる。もう一つの適する検査は、アルツハイマー病評価スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ：ＡＤＡＳ）、特にこの認知要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４参照）。
【００２４】
可変項が、式Ｉまたはこの置換基において１回より多く出現する場合、特に他の指示がない限り、この可変項の個々の出現は、互いに独立している。
【００２５】
ここで用いる表現「炭化水素基」は、炭素および水素原子のみから成る基を指す。こうした基は、直鎖、分枝鎖または環状構造を単独で、または指示された最大炭素原子数に矛盾しないあらゆる組合せで含むことができ、ならびに飽和されていてもよいし、不飽和であってもよい（他の指示がない限り、指示された最大炭素原子数がこのように許す場合には芳香族を含む。）。
【００２６】
ここで用いる表現「Ｃ１−ｘアルキル」（この場合、ｘは、１より大きい整数である。）は、構成炭素原子数が１からｘの範囲内である、直鎖および分枝鎖アルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生表現は、類似の方式で解釈すべきものである。最適には、こうした基における炭素数は、６以下である。
【００２７】
ここで用いる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し、これらの中で、フッ素および塩素が好ましい。
【００２８】
ここで用いる用語「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上の環原子が炭素以外である芳香族環を指す。好ましくは、前記１個またはそれ以上の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
【００２９】
薬物において使用するための式Ｉの化合物は、医薬適合性の塩の形態であり得る。しかし、他の塩は、式Ｉの化合物またはこれらの医薬適合性の塩を製造する際に有用である。本発明の化合物の適する医薬適合性の塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、医薬適合性の酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸、の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。また、本発明の化合物が、酸性部分を有する場合、医薬適合性の塩は、適する塩基での前記酸性部分の中和により形成することができる。このように形成される医薬適合性の塩の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適する有機塩基とで形成される塩、例えばアミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第四アンモニウム塩が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物が、少なくとも１つの不斉中心を有する場合、これらは、エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が、２つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合、これらは、さらにジアステレオマーとして存在し得る。こうした異性体およびあらゆる比率でのこれらの混合物が、本発明の範囲内に包含されることは、理解されるはずである。
【００３１】
式Ｉにおいて、Ｘは、ＯまたはＳを表す。好ましい実施態様において、Ｘは、Ｓを表す。
【００３２】
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表す。典型的には、Ｙは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表し、好ましくはＣＨ２を表す。
【００３３】
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール−５−イルを表す。好ましくは、Ｚは、ＣＯ２Ｈを表す。
【００３４】
式Ｉにおいて、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。例には、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルが挙げられる。好ましくは、少なくとも一方のＲ１は、Ｈである。１つの好ましい実施態様において、Ｒ１基は、両方ともＨである。もう一つの好ましい実施態様において、一方のＲ１は、Ｈであり、他方は、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくはメチルである。
【００３５】
各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、または２個のＲ２基が合わさって、３から６員のシクロアルカン（例えば、シクロペンタンまたはシクロヘキサン）を完成している。好ましくは、少なくとも一方のＲ２は、Ｈ以外であり、最も好ましくは、Ｒ２は、いずれもＨでない。好ましい実施態様では、両方のＲ２基が、メチルである。
【００３６】
Ｒ３は、前に定義したとおり場合により置換されている炭素原子数１０以下の炭化水素；または場合によりベンゾ融合しており、前に定義したように場合により置換されている、原子数５から６のヘテロアリールを表す。典型的な炭化水素基には、アルキル（特に、分枝鎖アルキル、例えばｔ−ブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、フェニル、フェニル置換アルキル（例えば、ベンジル）、およびアルキル置換フェニル（例えば、トルイルまたはキシリル）が挙げられる。好ましい置換基（存在する場合）には、ハロゲン、特にＣｌが挙げられる。典型的なヘテロアリール環には、ピリジン、キノリン、イソキノリン、チアゾールおよびベンゾチアゾールが挙げられ、これらに対する好ましい置換基（存在する場合）には、ハロゲン、特にＣｌが挙げられる。
【００３７】
好ましい実施態様において、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アルキル置換フェニルおよびクロロ置換フェニルから選択される。
【００３８】
Ｒ３によって表される基の具体例には、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニルおよび５−クロロベンゾチアゾール−２−イルが挙げられる。
【００３９】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび場合により置換されているフェニルから完全に選択される。好ましくは、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つまたはそれ以上が、Ｈ以外である場合、これらは、非常に適切には、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選択される。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、利用可能な環位置のいずれを占有していてもよいが、一つの好ましい実施態様では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つがＨであり、３つ目は、５位に結合している。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６によって表される基の具体例には、Ｈ、メチル、イソプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびフェニルが挙げられる。
【００４０】
Ｒ７によって表される炭化水素基の例には、前に定義したとおり場合により置換されているアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどの炭素原子数６以下のもの）；アルケニル（例えば、ビニルまたはアリルなどの炭素原子数６以下のもの）；シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルなどの炭素原子数６以下のもの）；および場合により置換されているフェニルが挙げられる。Ｒ７によって表されるフェニル基は、好ましくは少なくとも１個の置換基を有し、好ましくは２個より多くの置換基を有さない。２個より多くの置換基が存在する場合、これらのうちの少なくとも１個は、Ｃ１−４アルキルである。置換基が１個しか存在しない場合、これは、好ましくは（必ずではないが）、４位にある。好ましい置換基の例には、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル、特にｔ−ブチル）；ハロゲン（特にＣｌおよびＦ）；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＣＯ２ＨおよびＣ１−４アルキルチオ（特にメチルチオ）が挙げられる。Ｒ７によって表される基の具体例には、メチル、メトキシメチル、ビニル、シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび３−カルボキシフェニルが挙げられる。
【００４１】
本発明での使用に適する具体例には、Ｘが、Ｓであり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｚが、ＣＯ２Ｈであり、一方のＲ１基が、Ｈであり、両方のＲ２基が、Ｍｅ（他に指示がなければ）であり、残りの可変項が、次の表に示すとおりである、式Ｉの化合物が挙げられる。
【００４２】
【表１】
＊ ２個のＲ２が合わさって、シクロペンチル環を完成している。
【００４３】
本発明での使用に適するさらなる具体的な化合物には、各Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ４が、５−イソプロピルであり、Ｒ５およびＲ６が、Ｈであり、Ｒ７が、４−クロロフェニルであり、残りの可変項が、表２に示すとおりである、式Ｉの化合物が挙げられる：
【００４４】
【表２】
【００４５】
式Ｉの化合物の第一の部分集合は、式ＩＩ：
【００４６】
【化７】
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ならびにＲ２からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、前と同じ定義および好ましい素性を有する。）
によって定義される。
【００４７】
式ＩＩの化合物およびこれらの医薬適合性の塩は、新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる側面を構成する。好ましくは、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、ＣＯ２Ｈである。
【００４８】
式Ｉの化合物の第二の部分集合は、式ＩＩＩ：
【００４９】
【化８】
（式中、ｎは、１または２であり、ならびにＲ１からＲ６、Ｘ、ＹおよびＺは、前と同じ定義および好ましい素性を有する。）
によって定義される。
【００５０】
式ＩＩＩの化合物およびこれらの医薬適合性の塩は、新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる側面を構成する。好ましい実施態様において、ｎは、１であり、ＣＦ３基は、４位にある。典型的に、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、ＣＯ２Ｈである。
【００５１】
本発明は、医薬適合性の担体中の式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはこの医薬適合性の塩を含む医薬組成物も提供する。
【００５２】
Ｒ７が場合により置換されているフェニルである式Ｉの化合物の合成は、米国特許第５．０８１，１３８号に記載されており、この全開示が、本明細書に参照により組み込まれる。類似の方法を使用して、Ｒ７がこの代替の素性を有する対応する化合物を製造してもよい。
【００５３】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し得るので、これらは、エナンチオマー形で存在し得る。所望される場合には、従来どおりの手段によって個々のエナンチオマーを純粋な形態で単離することができる。例えば、ラセミ混合物は、分取キラルＨＰＬＣによってこの成分エナンチオマーに分割することができ、または光学的に純粋なアミンで処理することにより分割して、分別結晶により分離することができるジアステレオマー塩対を形成することができ、これらから光学的に純粋な酸を再生することができる。同様に、ラセミ酸を光学的に純粋なアルコールまたはアミンと反応させて、対のジアステレオマーエステルまたはアミドを形成することができ、これらをクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な酸を生じさせることができる。これらの分割法は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の合成前駆体に対して等しく効果的に実行することができ、得られた光学的に純粋な中間体を使用して、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を光学的に純粋な形態で製造することができる。
【００５４】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物１つまたはそれ以上ならびに医薬適合性の担体を含む医薬組成物の形態で一般に使用される。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与もしくは直腸内投与、または吸入法もしくは通気法による投与のための単位剤形、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌注射溶液もしくは懸濁液、計量エーロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自己注射装置または座剤である。一般に、主活性成分を医薬適合性の担体、例えば、従来どおりの錠剤形成成分（コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウムなど）、ゴム、分散剤、懸濁化剤または界面活性剤（モノオレイン酸ソルビタンおよびポリエチレングリコールなど）および他の医薬用希釈剤（例えば、水）と混合して、本発明の化合物またはこの医薬適合性の塩を含有する均質予調合組成物を形成する。これらの予調合組成物を均質と称する場合、これは、この組成物を均等に有効な単位剤形（例えば、錠剤、ピルおよびカプセル）に容易に小分けすることができるように、活性成分がこの組成物全体にわたって均一に分散されていることを意味する。次いで、この予調合組成物は、本発明の活性成分を０．１から約５００ｍｇ含有する上記のタイプの単位剤形に小分けされる。典型的な単位座形は、１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含有する。この組成物の錠剤またはピルをコーティングまたは別様に配合して、持続作用の利点を可能ならしめる剤形を生じさせることができる。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分と外側の投薬成分を含み、後者は、前者を覆う包膜の形態である。これら二成分は、胃での消化に耐えるために役立ち、内側の成分を無傷で十二指腸に通すことができるまたは放出を遅らせることができる腸溶層によって、分離することができる。様々な材料をこうした腸溶層またはコーティングに使用することができ、そうした材料には、多数の高分子酸ならびに高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【００５５】
本発明において有用な組成物を組み入れることができる、経口投与または注射による投与のための液体形には、水溶液、液体またはゲル充填カプセル、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ごま油、ヤシ油または落花生油などの食用油で着香された乳剤、ならびにエリキシルおよび同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適する分散または懸濁化剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルジネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが挙げられる。
【００５６】
アルツハイマー病を治療または予防するために適する投薬レベルは、１日につき体重１ｇあたり約０．０１から２５０ｍｇ、好ましくは１日につき約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日につき約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇの活性化合物である。これらの化合物は、１日に１から４回の投薬計画で投与することができる。しかし、場合によっては、これら以外の投薬を用いることもできる。
【００５７】
場合により、式Ｉの化合物は、ＡＤまたはこの症状の治療または予防に有用であることが知られている１つまたはそれ以上の追加の化合物と併用で投与することができる。例えば、こうした追加の化合物には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、メマンチン）またはＰＥＤ４阻害剤（例えば、Ａｒｉｆｌｏ（商標）および国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１８５７９号、同第ＷＯ０１／４６１５１号、同第ＷＯ０２／０７４７２６号および同第ＷＯ０２／０９８７８号に開示されている化合物類）などの向知性薬が挙げられる。こうした追加の化合物には、スタチン、例えばシンバスタチンなどのコレステロール低下薬も挙げられる。同様に、こうした追加の化合物には、脳におけるＡβの生産またはプロセッシングを修飾すること（「アミロイド変性物質」）が知られている化合物、例えば、Ａβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤およびＧＳＫ−３α阻害剤を含む）、Ａβの凝集を阻害する化合物、およびＡβに選択的に結合する化合物が挙げられる。
【００５８】
本発明のこの実施態様におけるアミロイド変性物質は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えば、γ−セクレターゼの阻害剤（国際公開パンフレット第ＷＯ０１／５３２５５号、同第ＷＯ０１／６６５６４号、同第ＷＯ０１／７０６７７号、同第ＷＯ０１／９００８４号、同第ＷＯ０１／７７１４４号、同第ＷＯ０２／３０９１２号、同第ＷＯ０２／３６５５５号、同第ＷＯ０２／０８１４３５号、同第ＷＯ０２／０８１４３３号、同第ＷＯ０３／０１８５４３号、同第ＷＯ０３／０１３５０６号、同第ＷＯ０３／０１３５２７号および同第ＷＯ０３／０１４０７５号に開示されているものなど）であってもよいし、またはβ−セクレターゼ阻害剤（国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０３７３２５号、同第ＷＯ０３／０３０８８６号、同第ＷＯ０３／００６０１３号、同第ＷＯ０３／００６０２１号、同第ＷＯ０３／００６４２３号、同第ＷＯ０３／００６４５３号、同第ＷＯ０２／００２１２２号、同第ＷＯ０１／７０６７２号、同第ＷＯ０２／０２５０５号、同第ＷＯ０２／０２５０６号、同第ＷＯ０２／０２５１２号、同第ＷＯ０２／０２５２０号、同第ＷＯ０２／０９８８４９号および同第ＷＯ０２／１００８２０号に開示されているものなど）であってもよいし、またはＷＯ９８／２８２６８号、同第ＷＯ０２／４７６７１号、同第ＷＯ９９／６７２２１号、同第ＷＯ０１／３４６３９号、同第ＷＯ０１／３４５７１号、同第ＷＯ００／０７９９５号、同第ＷＯ００／３８６１８号、同第ＷＯ０１／９２２３５号、同第ＷＯ０１／７７０８６号、同第ＷＯ０１／７４７８４号、同第ＷＯ０１／７４７９６号、同第ＷＯ０１／７４７８３号、同第ＷＯ０１／６０８２６号、同第ＷＯ０１／１９７９７号、同第ＷＯ０１／２７１０８号、同第ＷＯ０１／２７０９１号、同第ＷＯ００／５０３９１号、同第ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１に開示されているものを含む、およびまたＮａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９に開示されているような、ＧＳＫ−３阻害剤、特にＧＳＫ−３α阻害剤、例えばリチウムを含むＡβの形成もしくは放出を阻害する他のあらゆる化合物であってもよい。
【００５９】
この実施態様の中のアミロイド変性物質は、有利にはγ−セクレターゼ阻害剤であり、この好ましい例には、式ＸＩ：
【００６０】
【化９】
（式中、ｍ、Ｚ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ａｒ１およびＡｒ２は、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１８５４３号において定義されているとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００６１】
こうした化合物は、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１８５４３号に記載されているとおり製造することができる。好ましい例には、式ＸＩａ：
【００６２】
【化１０】
（式中、ｍは、０または１であり、Ｘは、ＣｌまたはＣＦ３であり、ならびにＹは、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ２またはＮＨＣ１−６アルキルである。）
により定義されるものおよびこの医薬適合性の塩が挙げられる。特定の例には、ｍが１であり、Ｙが、ＯＨであるもの（またはこのナトリウム塩）およびｍが、０であり、Ｙが、ＮＨ２またはＮＨＣ１−６アルキルであるものが挙げられる。
【００６３】
本発明のこの実施態様において使用するためのもう一つの好ましいγ−セクレターゼ阻害剤類は、式ＸＩＩ：
【００６４】
【化１１】
（式中、ＸおよびＲは、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０９３２５２号において定義されているとおりである。）
により定義されるものまたはこの医薬適合性の塩である。
【００６５】
Ｘは、非常に適切には５置換−チアゾール−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾール−２−イル、５−置換−１−メチルピラゾール−３−イル、１−置換−イミダゾール−４−イルまたは１−置換−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。好ましくは、Ｒは、場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール、例えばフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジルおよびトリフルオロメチルピリジルを表し、この場合の「ハロ」は、フルオロまたはクロロを指す。Ｒ−Ｘの特に好ましい素性には、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、および１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イルが挙げられる。こうした化合物は、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０９３２５２号に開示されている方法によって製造することができる。
【００６６】
さらに好ましいγ−セクレターゼ阻害剤類には、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０９３２６４号、同第ＷＯ０３／０９３２５１号、同第ＷＯ０３／０９３２５３号、同第ＷＯ２００４／０３９３７０号、同第ＷＯ２００４／３９８００および同第ＷＯ２００４／０３１１３９号に開示されているものが挙げられる。
【００６７】
また、アミロイド変性物質は、Ａβの凝集を阻害する化合物であり得る。適する例には、キレート剤、例えば、クリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ ａｎｄ Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）および国際公開パンフレット第９９／１６７４１号に開示されている化合物、特に、ＤＰ−１０９として知られているもの（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２４（２００１），９６７−７５）が挙げられる。本発明での使用に適する他のＡβ凝集阻害剤には、国際公開パンフレット第９６／２８４７１号、同第９８／０８８６８号および同第ＷＯ００／０５２０４８号に開示されている化合物［Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られている化合物を含む］；国際公開パンフレット第ＷＯ００／０６４４２０号、同第ＷＯ０３／０１７９９４号および同第９９／５９５７１号に開示されている化合物ならびにＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）として知られている化合物；国際公開パンフレット第ＷＯ００／１４９２８１号に開示されている化合物ならびにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（Ｐｒｏｔｅｏ Ｔｅｃｈ）として知られている組成物；ＷＯ９６／３９８３４、同第ＷＯ０１／８３４２５、同第ＷＯ０１／５５０９３、同第ＷＯ００／７６９８８、同第ＷＯ００／７６９８７、同第ＷＯ００／７６９６９、同第ＷＯ００／７６４８９、同第ＷＯ９７／２６９１９、同第ＷＯ９７／１６１９４およびＷＯ９７／１６１９１に開示されている化合物が挙げられる。
【００６８】
また、アミロイド変性物質は、Ａβに選択的に結合する抗体であり得る。前記抗体は、ポリクローナル抗体であってもよいし、モノクローナル抗体であってもよいが、好ましくはモノクローナル抗体であり、ならびに好ましくはヒトまたはヒト化抗体である。好ましくは、前記抗体は、国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１６４６６号、同第ＷＯ０３／０１６４６７号、同第ＷＯ０３／０１５６９１号および同第ＷＯ０１／６２８０１号に記載されているように、生体液から可溶性Ａβを離隔することができる抗体である。適する抗体には、ヒト化抗体２６６（国際公開パンフレット第ＷＯ０１／６２８０１号に記載されているもの）および国際公開パンフレット第ＷＯ０３／０１６４６６号に記載されているこの変性バージョンが挙げられる。
【００６９】
ここで用いる表現「と併用で」は、式Ｉの化合物と追加の化合物、両方の治療有効量を被験者に投与するが、これを達成するやり方に制限を設けないことを求める。従って、これら二つの化学種は、被験者に同時に投与するための単一剤形で併用してもよいし、または被験者に同時にもしくは逐次的に投与するための個別剤形で提供してもよい。逐次投与は、投与時間が近くてもよいし、または投与時間が遠くてもよい（例えば、一方の化学種を朝に投与し、他方を夕方に投与してもよい）。別個の化学種を同じ頻度で投与してもよいし、または異なる頻度、例えば、一方の化学種を１日１回、他方を１日２回またはそれ以上で投与してもよい。別個の化学種を同じ経路により投与してもよいし、または異なる経路により（例えば、一方の化学種を経口的に、他方を非経口的に）投与してもよいが、可能である場合には両方の化学種の経口投与が好ましい。前記追加化合物が、抗体である場合、これは、一般には、非経口的に、式Ｉの化合物とは別に投与されるであろう。
【００７０】
さらなる側面において、本発明は、医薬適合性の担体中の式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩および式ＸＩ（ａ）の化合物またはこの医薬適合性の塩を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、この医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの経口投与に適する単位剤形である。
【実施例】
【００７１】
Ａβ（１−４２）の生産を選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力を、次のアッセイを用いて判定した：
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接的γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽種細胞を酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）とともに４時間インキュベートした後、平板培養した。細胞を、９６ウエルプレートに、フェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン中、細胞数３５，０００／ウエル／１００μＬで配置し、２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
【００７２】
検査用化合物をＭｅ２ＳＯで希釈して、１０点用量−反応曲線を得た。典型的には、Ｍｅ２ＳＯ中のこれらの希釈化合物１０μＬを１８２μＬの希釈バッファ（フェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）でさらに希釈し、希釈物の１０μＬを９６ウエルプレート内の細胞に添加した（０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度を生じさせた）。適切なビヒクル対照および阻害剤対照を用いて、アッセイのウインドウを決定した。
【００７３】
３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした後、Ａβ（４０）およびＡβ（４２）ペプチドの検出のためにそれぞれ１０μＬおよび５０μＬの培地を新しいＣｏｓｔａｒ丸底９６ウエルプレートに移した。４０μＬのＯｒｉｇｅｎバッファ（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）ウエルに添加し、次いで、２５μＬのそれぞれの抗体プレミックスをウエルに添加した。
【００７４】
Ａβ（４０）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎバッファで希釈した、１μｇ／ｍＬ ルテニウム処理Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍＬ ビオチン処理４Ｇ８抗体
Ａβ（４２）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎバッファで希釈した、０．５μｇ／ｍＬ ルテニウム処理Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍＬ ビオチン処理４Ｇ８抗体
（ビオチン処理４Ｇ８抗体は、Ｓｉｇｎｅｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄにより供給されたものであり；Ｇ２−１０およびＧ２−１１抗体は、Ｃｈｅｍｉｃｏｎによって供給されたものである。）
振盪器を用いて４℃で一晩、アッセイプレートをインキュベートした後、Ｏｒｉｇｅｎ Ｍ８ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｉｇｅｎ Ｉｎｃ．）をこの製造業者の指示に従って較正した。２５μＬのストレプタビジン磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ）プレミックス（４００μｇ／ｍＬ ストレプタビジンビーズ／（Ｏｒｉｇｅｎバッファ中のｍＬ））をアッセイプレートに添加し、振盪器で１５分間インキュベートした。１５０μＬのＯｒｉｇｅｎバッファを各ウエルに添加し、Ｏｒｉｇｅｎ Ｍ８ Ａｎａｌｙｚｅｒをこの製造業者の指示に従って用いてプレートを読み取った。
【００７５】
Ａβアッセイのために培地を除去した後、製造業者の指示に従って、ホルマザンへのＭＴＳ（オーエン試薬）の生体還元を利用するカラーメトリック細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（商標）ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を行うことにより、対応する細胞における細胞生存度を測定した。簡単に言うと、５μＬの１０ｘ ＭＴＳ／ＰＥＳを残った５０μＬの培地に添加した後、インキュベータに戻した。〜４時間後、４９５ｎｍで光学密度を読み取った。
【００７６】
適切なソフトウェア（例えば、Ｅｘｃｅｌ ｆｉｔ）を使用し、非線形回帰フィット解析により、Ａβ（４０）およびＡβ（４２）の阻害についてのＬＤ５０値およびＩＣ５０値を計算した。全シグナルおよびバックグラウンドは、対応するＭｅ２ＳＯ対照および阻害剤対照によって定義した。
【００７７】
上の表１に挙げた化合物すべてから、Ａβ（１−４０）阻害剤についての対応するＩＣ５０値より少なくとも２倍低い、典型的には５倍低い、好ましいケースでは少なくとも５０倍低い、Ａβ（１−４２）についてのＩＣ５０値が得られた。
【００７８】
すべての化合物は、米国特許第５，０８１，１３８号に開示されている方法によって調製した。以下に代表例を提供する：−
図式１
【００７９】
【化１２】
【００８０】
３−｛３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２）
ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の５−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸メチル（１）（８．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）［米国特許第５，０８１，１３８号の方法を使用して５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエートおよび２，５−ジメチルチオフェノールから調製したもの］および塩酸（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ１００ｍＬ）、塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、２％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−｛３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２）を白色の固体として得た（４．１ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１１（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，５，８．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．２７（１２Ｈ，ｍ）。
【００８１】
３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３）
水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−｛３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を３０分間、０℃で攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の臭化アリル（２６．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、０℃で３０分間、この後、周囲温度で１８時間、攪拌し続けた。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を２％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３）を得た（５３ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），５．９４−５．８４（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．８１−４．７３（３Ｈ，ｍ），３．６７ｓ），３．１８（２Ｈ，ｓ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．２８−１．２０（１２Ｈ，ｍ）。
【００８２】
３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸（４）
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）中の３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３）（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を塩酸（２Ｎ、５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−｛１−アリル−３−［（２，５−ジメチルフェニル）チオ］−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸を得た（４１ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），５．９４−５．８６（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．０１−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．２７（１２Ｈ，ｍ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内のＡβの沈着に関連した疾病を治療または予防するための医薬品を製造するための、式Ｉ：
【化１】
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、２個のＲ２基が合わさって、Ｃ３−６シクロアルキル基を完成しており；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を有する炭素原子数１０以下の炭化水素基を表すか；Ｒ３は、場合によりベンゾ融合しており、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を場合により有する、環原子数５または６のヘテロアリール基を表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシを表すか、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される置換基を場合により有する炭素原子数７以下の炭化水素を表し；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を有する炭素原子数１０以下の炭化水素基を表し；
Ｘは、ＯまたはＳを表し；
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表し；ならびに
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール−５−イルを表す。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項２】
前記疾病が、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆およびダウン症候群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群に関連した痴呆を治療するもしくは予防するまたはこの発症を遅らせるための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項４】
脳内のＡβの蓄積を遅延、阻止または予防するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項５】
前記医薬品が、軽度認知機能障害または加齢性認知低下に罹患している患者に投与するためのものである、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
Ｘが、Ｓである、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
Ｙが、ＣＨ２である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｚが、ＣＯ２Ｈである、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
式Ｉ中のＲ３が、アルキル、シクロアルキル、アルキル置換フェニルおよびクロロ置換フェニルから選択される、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
式Ｉ中のＲ７が、炭素原子数６以下のアルキル、シクロアルキルもしくはアルケニル、または場合により置換されているフェニルから選択される、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、ならびにＲ２からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩の、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、ｎは、１または２であり、ならびにＲ１からＲ６、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩の、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
式ＩＩ：
【化４】
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、ならびにＲ２からＲ７、Ｘ、Ｙおよびｚは、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化５】
（式中、ｎは、１または２であり、ならびにＲ１からＲ６、Ｘ、Ｙおよびｚは、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩。
【請求項１５】
医薬適合性の担体中の式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬適合性の塩を含む医薬組成物。
【請求項１】
脳内のＡβの沈着に関連した疾病を治療または予防するための医薬品を製造するための、式Ｉ：
【化１】
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、２個のＲ２基が合わさって、Ｃ３−６シクロアルキル基を完成しており；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を有する炭素原子数１０以下の炭化水素基を表すか；Ｒ３は、場合によりベンゾ融合しており、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を場合により有する、環原子数５または６のヘテロアリール基を表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシを表すか、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される置換基を場合により有する炭素原子数７以下の炭化水素を表し；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される２個以下の置換基を有する炭素原子数１０以下の炭化水素基を表し；
Ｘは、ＯまたはＳを表し；
Ｙは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｏを表し；ならびに
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール−５−イルを表す。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項２】
前記疾病が、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆およびダウン症候群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆またはダウン症候群に関連した痴呆を治療するもしくは予防するまたはこの発症を遅らせるための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項４】
脳内のＡβの蓄積を遅延、阻止または予防するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項５】
前記医薬品が、軽度認知機能障害または加齢性認知低下に罹患している患者に投与するためのものである、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
Ｘが、Ｓである、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
Ｙが、ＣＨ２である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｚが、ＣＯ２Ｈである、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
式Ｉ中のＲ３が、アルキル、シクロアルキル、アルキル置換フェニルおよびクロロ置換フェニルから選択される、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
式Ｉ中のＲ７が、炭素原子数６以下のアルキル、シクロアルキルもしくはアルケニル、または場合により置換されているフェニルから選択される、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、ならびにＲ２からＲ７、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩の、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、ｎは、１または２であり、ならびにＲ１からＲ６、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩の、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
式ＩＩ：
【化４】
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、ならびにＲ２からＲ７、Ｘ、Ｙおよびｚは、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化５】
（式中、ｎは、１または２であり、ならびにＲ１からＲ６、Ｘ、Ｙおよびｚは、請求項１において定義したとおりである。）
の化合物またはこの医薬適合性の塩。
【請求項１５】
医薬適合性の担体中の式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの医薬適合性の塩を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５１３１２８（Ｐ２００７−５１３１２８Ａ）
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２０００（Ｐ２００６−５４２０００）
【出願日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４１９３
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４１９３
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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