アルツハイマー病の治療のための大環状第三アミンβ−セクレターゼ阻害剤
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病の治療に有用である、一般式（Ｉ）により表される大環状第三アミン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにβ−セクレターゼ酵素が関与するこのような疾病の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
ＸおよびＹは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、
（３）ハロゲン、および
（４）シアノ
から成る群より選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、および
（４）−Ｃ２−１０アルキニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ６−１０アリーレン、または
（２）二価ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリーレン
から成る群より選択され、この場合、前記アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｈ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−［この式中、
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、
（ｇ）−ＮＲ７Ｒ８
であり、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｘ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｘ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｇ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（Ｈ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、この場合、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（Ｆ）−Ｃ６−１０アリール、
で置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成することがある］；
（２）−Ｃ６−１０アリール［この場合、前記アリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
で置換されている］；
【化２】
（４）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール［この場合、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、および
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ
（ｘ）−ＮＲｃＲｄ（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
で置換されている］；
（５）水素；
（６）−ＣＦ３；および
（７）−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９
から成る群より選択され；
Ｒ３は、
【化３】
から成る群より選択され、この式中、
Ｒｘは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、前記Ｒｘアルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、ならびに
Ｒｙに至る点線が不在である場合には、Ｒｙは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、および前記Ｒｙアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、Ｒｙ’は、
（ｃ）水素、および
（ｄ）−ＣＨ３
から成る群より選択され、ならびに
Ｒｙに至る点線が結合を表す場合には、Ｒｙ’は、不在であり、Ｒｙは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｃ）＝ＣＨ２
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲｙ基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、
Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、
（ａ）−ＣＨ２−、
（ｂ）−Ｏ−、および
（ｃ）−ＮＨ−
から成る群より選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｍであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−、
（３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
（５）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
（７）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（９）−（ＣＨ２）ｑ−
【化４】
から成る群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、および
（２）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレンおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ９は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、および
（２）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキル、アルキレンおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。）から成る群より選択されるか、
Ｒ９は、ＮＲ７Ｒ８であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１、２、３、４または５であり；
ｑは、２、３、４または５であり；ならびに
ｒは、０、１または２である。）
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
ＸおよびＹが、両方とも水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）−Ｑ２−（ＣＨ２）であり、この式中のＱ２が、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化５】
から成る群より選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｙに至る点線が不在であり、Ｒｙが、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールまたは
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｘが、水素である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ３が、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、ｍが、１であり、ｎおよびｒが、各々、０である、請求項５から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
【化７】
である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｙに至る点線が不在であり、Ｒｙが、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ４が、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｑ５が、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、ｎおよびｍが１であり、ｒが０である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−１０アルキル
から選択され、この場合、前記アルキルが、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−であり、この式中のＲ５が、−Ｃ１−６アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、および
で置換されている。）であり、Ｒ６が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）
から成る群より選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、非置換であるかシアノで置換されているフェニルである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化８】
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
【化１０】
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、β−セクレターゼ活性の阻害をこの必要がある哺乳動物において行うための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療をこの必要がある患者において行うための方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
ＸおよびＹは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、
（３）ハロゲン、および
（４）シアノ
から成る群より選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、および
（４）−Ｃ２−１０アルキニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ６−１０アリーレン、または
（２）二価ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリーレン
から成る群より選択され、この場合、前記アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｈ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−［この式中、
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、
（ｇ）−ＮＲ７Ｒ８
であり、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｘ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｘ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｇ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（Ｈ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、この場合、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（Ｆ）−Ｃ６−１０アリール、
で置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成することがある］；
（２）−Ｃ６−１０アリール［この場合、前記アリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
で置換されている］；
【化２】
（４）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール［この場合、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、および
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ
（ｘ）−ＮＲｃＲｄ（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
で置換されている］；
（５）水素；
（６）−ＣＦ３；および
（７）−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９
から成る群より選択され；
Ｒ３は、
【化３】
から成る群より選択され、この式中、
Ｒｘは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、前記Ｒｘアルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、ならびに
Ｒｙに至る点線が不在である場合には、Ｒｙは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、および前記Ｒｙアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、Ｒｙ’は、
（ｃ）水素、および
（ｄ）−ＣＨ３
から成る群より選択され、ならびに
Ｒｙに至る点線が結合を表す場合には、Ｒｙ’は、不在であり、Ｒｙは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｃ）＝ＣＨ２
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲｙ基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、
Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、
（ａ）−ＣＨ２−、
（ｂ）−Ｏ−、および
（ｃ）−ＮＨ−
から成る群より選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｍであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−、
（３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
（５）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
（７）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（９）−（ＣＨ２）ｑ−
【化４】
から成る群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、および
（２）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレンおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ９は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、および
（２）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキル、アルキレンおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。）から成る群より選択されるか、
Ｒ９は、ＮＲ７Ｒ８であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１、２、３、４または５であり；
ｑは、２、３、４または５であり；ならびに
ｒは、０、１または２である。）
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
ＸおよびＹが、両方とも水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）−Ｑ２−（ＣＨ２）であり、この式中のＱ２が、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化５】
から成る群より選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｙに至る点線が不在であり、Ｒｙが、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールまたは
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｘが、水素である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ３が、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、ｍが、１であり、ｎおよびｒが、各々、０である、請求項５から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
【化７】
である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｙに至る点線が不在であり、Ｒｙが、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ４が、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｑ５が、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、ｎおよびｍが１であり、ｒが０である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−１０アルキル
から選択され、この場合、前記アルキルが、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−であり、この式中のＲ５が、−Ｃ１−６アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、および
で置換されている。）であり、Ｒ６が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）
から成る群より選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、非置換であるかシアノで置換されているフェニルである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化８】
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
【化１０】
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、β−セクレターゼ活性の阻害をこの必要がある哺乳動物において行うための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療をこの必要がある患者において行うための方法。
【公表番号】特表２００８−５２０６７０（Ｐ２００８−５２０６７０Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３１３７（Ｐ２００７−５４３１３７）
【出願日】平成１７年１１月１４日（２００５．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４０９８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５４３４
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１４日（２００５．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４０９８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５４３４
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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