アルツハイマー病の治療のためのＡＳＰ２阻害活性を有するヒドロキシエチルアミン化合物
本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する新規ヒドロキシルエチルアミン化合物、その調製法、これらを含有する組成物および高いβ−アミロイドレベルまたはβ-アミロイド沈着を特徴とする疾患、特にアルツハイマー病の治療におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する新規ヒドロキシエチルアミン化合物、その調製法、これらを含有する組成物および高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患、特にアルツハイマー病の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
アルツハイマー病は、老人斑の形態におけるβ−アミロイド（Ａβ）の細胞外沈着が疾患の重要な病理学上の特徴である変成脳障害である（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．（２００１）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８１：７４１−７６６）。老人斑の存在は、顕著な炎症反応およびニューロン損失を伴う。Ａβは可溶性および不溶性フィブリル形態において存在し、特定のフィブリル形態が主な神経毒性種として同定されている（Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．およびＣｉｔｒｏｎ，Ｍ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｎ ２７：４１９−４２２）。加えて、痴呆はプラーク負荷量よりも可溶性アミロイドのレベルと、より密接に関連することが報告されている（Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．ら（２０００）Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．１２：１５７１−１５７７；Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ．（２００１）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１：８−１９）。Ａβは、Ａｓｐ２と呼ばれるアスパラギン酸プロテアーゼ酵素（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシンとも呼ばれる）によりベータアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる）の開裂により産生されることが知られている（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．およびＫｏｎｉｇ，Ｇ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ４０２：４７１−４７２）。
【０００３】
従って、Ａｓｐ２酵素の阻害はＡＰＰ処理のレベルを減少させ、その結果、脳内で見いだされるＡβペプチドのレベルを減少させることが提唱されている。従って、Ａｓｐ２酵素の阻害はアルツハイマー病の治療における有効な治療標的であると考えられる。
ＡＰＰは様々なタンパク分解酵素により開裂される（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．およびＫｏｎｉｇ，Ｇ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ４０２：４７１−４７２）。アミロイド生成経路における重要な酵素はＡｓｐ２（β−セクレターゼ）およびγ−セクレターゼであり、これらはどちらもアスパラギン酸プロテイナーゼであり、これらの酵素によるＡＰＰの開裂によりＡβが生成する。Ａβ形成を除外する非アミロイド生成性α−セクレターゼ経路は、多くのプロテイナーゼにより触媒されることが示されており、最良の候補はＡＤＡＭ１０、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼである。Ａｓｐはインビトロでα−およびβ−セクレターゼ活性の両方を示すことが主張されている。Ａｓｐ１およびＡｓｐ２の発現のパターンはかなり異なり、Ａｓｐ２は膵臓および脳において最も高度に発現され、一方、Ａｓｐ１の発現は多くの他の抹消組織において起こる。Ａｓｐ２ノックアウトマウスは、Ａｓｐ２の欠失はＡβ産生を排除することを示し、またこの動物モデルにおいて内因性Ａｓｐ１はＡｓｐ２欠損と置換できないことも示す（Ｌｕｏ，Ｙ．ら（２００１）Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：２３１−２３２；Ｃａｉ，Ｈ．ら（２００１）Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：２３３−２３４；Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら（２００１）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０：１３１７−１３２４）。
【０００４】
医薬がアルツハイマー病の治療において治療的に有用であるためには、前記医薬はＡｓｐ２酵素の有効な阻害物質であるのが好ましいが、理想的にはアスパラギン酸プロテイナーゼファミリーの他の酵素、例えばカテプシンＤよりもＡｓｐ２に関して選択性であるべきである（Ｃｏｎｎｏｒ，Ｇ．Ｅ．（１９９８）Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．，＆Ｗｏｅｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．（編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｌｏｎｄｏｎ．ｐｐ８２８−８３６）。
ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５０５およびＷＯ０２／０２５０６（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）は、アルツハイマー病の治療において有用であるとされるβ−セクレターゼ活性を有する一連のヒドロキシエチルアミン化合物を記載している。
本発明者らは、Ａｓｐ２酵素の有効な阻害物質である新規化合物を見いだし、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患、例えばアルツハイマー病の治療においてこれらの化合物に有効である可能性を示した。
【特許文献１】ＷＯ０１／７０６７２
【特許文献２】ＷＯ０２／０２５１２
【特許文献３】ＷＯ０２／０２５０５
【特許文献４】ＷＯ０２／０２５０６
【非特許文献１】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．（２００１）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８１：７４１−７６６
【非特許文献２】Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．およびＣｉｔｒｏｎ，Ｍ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｎ ２７：４１９−４２２
【非特許文献３】Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．ら（２０００）Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．１２：１５７１−１５７７
【非特許文献４】Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ．（２００１）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１：８−１９
【非特許文献５】Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．およびＫｏｎｉｇ，Ｇ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ４０２：４７１−４７２
【非特許文献６】Ｌｕｏ，Ｙ．ら（２００１）Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：２３１−２３２
【非特許文献７】Ｃａｉ，Ｈ．ら（２００１）Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：２３３−２３４
【非特許文献８】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら（２００１）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０：１３１７−１３２４
【非特許文献９】Ｃｏｎｎｏｒ，Ｇ．Ｅ．（１９９８）Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．，＆Ｗｏｅｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．（編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｌｏｎｄｏｎ．ｐｐ８２８−８３６
【０００５】
（発明の開示）
従って、本発明の第一の態様に従って、式（Ｉ）：
【化１】
【０００６】
（式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを表す；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
Ｒ２ａは水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表す；
ｎは０、１または２を表す；
Ａは−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｒ２ｂ）＝または−Ｎ＝を表す；
Ｒ２ｂはＣ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシを表す；
Ｂは−Ｃ（Ｒ３）＝または−Ｎ＝を表す；
Ｒ３は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロサイクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、スルホキシド、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ≡ＣＲ１６、−Ｃ０−６アルキル−（ＣＦ２）ｑＣＦ３、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＯＲ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３、あるいはＲ３は隣接する炭素原子上のＲ２ｂと一緒になって縮合５〜７員飽和または部分飽和炭素環式または複素環式環（所望によりＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を表す；
【０００７】
Ｒ４は所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ５は水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（ＲｇＲｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール、−Ｃ（ＲｋＲｌ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（ＲｍＲｎ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲｏＲｐ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
【０００８】
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ＲｂおよびＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルを表すか、またはＲａおよびＲｂ、ＲｃおよびＲｄ、ＲｇおよびＲｈ、ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｌならびにＲｍおよびＲｎはこれらが結合している隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成することができる；
Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ｑは０〜３を表す；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のアルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシ基の１以上（例えば、１、２または３）を含む；
前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す）、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルカノイル基の１以上（例えば、１、２、または３）で所望により置換されていてもよい）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。
【０００９】
本発明の一態様において、前記定義の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここにおいて、
Ｒ２はＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ２ａは水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表す；
Ｒ３は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロサイクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、スルホキシド、ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ≡ＣＲ１６、−Ｃ０−６アルキル−（ＣＦ２）ｑＣＦ３、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＯＲ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３を表すか、またはＲ３は隣接する炭素原子上のＲ２ｂと一緒になって５〜７員縮合飽和または部分飽和炭素環式または複素環式環を形成する；
【００１０】
Ｒ５は水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（ＲｇＲｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール、−Ｃ（ＲｋＲｌ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（ＲｍＲｎ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲｏＲｐ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ｑは１〜３を表す。
【００１１】
アルキルは対応するアルキルの直鎖および分岐鎖脂肪族異性体の両方を包含する。アルケニルも同様に解釈されると理解される。
Ｃ３−８シクロアルキルは、対応するアルキルの全ての脂環式（分岐を含む）異性体を包含する。
「アリール」は、単環式炭素環式芳香環（例えばフェニル）および二環式炭素環式芳香環（例えばナフチル）または炭素環式ベンゾ縮合環（例えば、フェニル環に縮合したＣ３−８シクロアルキル）を包含する。
【００１２】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の複素原子を含有する単環式および二環式複素環式芳香環炭素環を包含する。単環式複素環式芳香環の例としては、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、テトラゾリルなどが挙げられる。二環式複素環式芳香環の例としては、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
【００１３】
「ヘテロサイクリル」とは、窒素、硫黄または酸素から選択される１〜３個の複素原子を含有する５〜７員非芳香族単環を包含する。複素環式非芳香環の例としては、例えば、モルホリンイル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサチアラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなどが挙げられる。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、所望により、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）または−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（例えば、−ＣＯＮＨ２）基などの１以上で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル）を表す。
さらに好ましくは、Ｒ１は、所望により１以上のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル）を表す。
最も好ましくは、Ｒ１はアリール、例えば非置換フェニル、または所望によりハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基により置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１５】
好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、ｉ−プロピルまたはブチルを表し、さらに好ましくはメチルを表す。
好ましくは、ｎは０または１であり、さらに好ましくは１である。
ｎが１を表す場合、Ｒ２ａは好ましくはＣ１−３アルキル（例えば、メチル）またはハロゲン（例えば、フッ素）であり、さらに好ましくはハロゲン（例えばフッ素）である。
ｎが１を表す場合、Ｒ２ａは好ましくはＢ基に関して炭素環／複素環のパラ位にある。 Ａが−Ｃ（Ｒ２ｂ）＝を表す場合、Ｒ２ｂは好ましくは：
ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）；または
Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）である。
【００１６】
Ａが−Ｃ（Ｒ２ｂ）＝を表す場合、Ｒ２ｂはさらに好ましくはフッ素である。
好ましくは、Ａは−Ｃ（Ｈ）または−Ｎ＝を表し、さらに好ましくは−Ｃ（Ｈ）＝を表す。
好ましくは、Ｒ３は：
ハロゲン（例えば、臭素）；
Ｃ１−６アルキル（例えば、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル）；
Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）；
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
シアノ；
所望により１以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；
所望により１または２個のオキソ基（例えば、２−オキソピロリジニルまたは１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル）で置換されていてもよいヘテロサイクリル（例えば、ピロリジニルまたはイソチアゾリジニル）；
−ＮＲ７Ｒ８；
−ＯＲ１３；
−ＳＯ２Ｒ１４；
−ＳＲ１５；
−Ｃ≡ＣＲ１６；または
−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８
を表す。
【００１７】
さらに、好ましくは、Ｒ３は隣接する炭素原子上のＲ２ｂと一緒になって、所望によりＣ１−６アルキル基（例えば、エチル）で置換されていてもよい部分的に飽和した複素環（例えば、ピロリン）基を形成する。
さらに好ましくは、Ｒ３は：
ハロゲン（例えば、臭素）；
Ｃ１−６アルキル（例えば、ｉ−プロピル）；
Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）；
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）；
−ＮＲ７Ｒ８；
−ＯＲ１３；
−ＳＲ１５；または
オキソ基で置換されたヘテロサイクリル（例えば、ピロリジニル）を表す（例えば、２−オキソピロリジニル）。
【００１８】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、エチルプロピル、ジメチルプロピルまたはメチルブチル）；
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
アリール（例えば、フェニル）；
−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）；
−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル）；または
−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＯＣＨ３）を表す。
【００１９】
さらに好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）またはＣ１−６アルキル−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル）、特に水素またはＣ１−６アルキルを表す。
最も好ましくは、Ｒ７は水素を表し、Ｒ８はＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）を表す。
好ましくは、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル（例えば、エチルまたはイソプロピル）を表す。
好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）を表す。
さらに好ましくは、Ｒ１５はエチルを表す。
好ましくは、Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１７およびＲ１８は独立して、Ｃ１−６アルキル（例えば、プロピル）を表す。
好ましくは、Ｒ４は、所望により１または２個のハロゲン原子（例えば、フッ素）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル−アリール（例えば、ベンジル）を表す。さらに好ましくは、Ｒ４は非置換ベンジルを表す。
【００２１】
好ましくは、Ｒ５は：
−Ｃ１−１０アルキル（例えば、１，５−ジメチルヘキシルまたは１，１，５−トリメチルヘキシル）；
−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）；
所望により１以上のハロゲン、シアノ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基により置換（例えば、３位および５位で置換）されていてもよい−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール（例えば、ベンジルまたは１−フェニル−１−メチルエチル）；
−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）；または
−Ｃ３−８シクロアルキル−アリールを表す。
【００２２】
さらに好ましくは、Ｒ５は：
所望により−ＯＣＦ３または−ＣＦ３基により置換されていてもよい−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール（例えば、ベンジル）；または
−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）を表す。
好ましくは、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはメチルを表し，さらに好ましくはＲｃ水素を表し、Ｒｄはメチルを表す。
好ましくは、ＲｉおよびＲｊは独立して水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表すか、あるいはこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成する。
【００２３】
好ましい本発明の化合物の例は、以下に示すＥ１−Ｅ９０、またはその医薬上許容される塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医療において使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容されるべきであると理解される。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されているもの、例えば、無機または有機酸とで形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。本発明はその範囲内に全ての可能な化学量論的および非化学量論量的形態を包含する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶性または非結晶性形態において調製することができ、結晶であるならば、例えば水和物などとして所望により溶媒和されてもよい。本発明はその範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば水和物）ならびに様々な量の溶媒（例えば水）を含有する化合物を包含する。
式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）において存在することができ、本発明はこれらの立体異性形態のそれぞれおよびラセミ混合物を包含するその混合物に及ぶ。異なる立体異性形態は、通常の方法により互いに分離することができ、または任意の所定の異性体は立体特異性または不斉合成により得ることができる。本発明はさらに、任意の互変異性形態およびその混合物にも及ぶ。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）のエナンチオマーの形態である：
【化２】
【００２５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載するような方法により調製することができる。
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその活性化および／または所望により保護されていてもよい誘導体：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、ｎ、ＡおよびＢは前記定義の通りである）を式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
（式中、Ｒ４およびＲ５は前記定義の通りである）と反応させること；または
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、ｎ、Ａ、ＢおよびＲ４は前記定義の通りである）を適当なアルデヒドまたはケトンで還元的にアルキル化することを含む式（Ｉ）の化合物の調製；または
（ｃ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護すること；およびその後所望により
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換することを含む。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物が活性化誘導体（例えば、カルボン酸を酸塩化物、混合無水物、活性エステル、例えばメシレートまたはトシレート、Ｏ−アシルイソ尿素または他の種に活性化することによる）である場合、プロセス（ａ）は典型的には前記活性化誘導体をアミンで処理することを含む（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐｓ（Ｐａｔａｉ、Ｓ．編）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐｔ．１（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ．ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Gｒｏｕｐｓ（Ｐａｔａｉ，Ｓ．編）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ（Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．編）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７０，ｐ７３ｆｆ）。式（ＩＩ）の酸およびアミンを好ましくは１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの活性化剤の存在下で反応させる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物がカルボン酸である場合、プロセス（ａ）は典型的には、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、適当な温度、例えば０℃から室温の間での水溶性カルボジイミド、ＨＯＢＴおよび適当な塩基、例えばターシャリーアルキルアミンまたはピリジンの使用を含む。
プロセス（ｂ）は典型的には適当な溶媒、例えばエタノール、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンの存在下、適当な温度、例えば０℃から室温の間でのナトリウムボロヒドリドトリアセテートの使用を含む。
【００２８】
プロセス（ｃ）において、保護基およびその除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Gｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，第３版、１９９９）において見いだすことができる。適当なアミン保護基としては、アリールスルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル）、カルバモイル（例えばベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは必要に応じて加水分解または水素添加分解により除去することができる。他の適当なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられ、これは塩基触媒加水分解により除去することができる。適当なヒドロキシ保護基は、シリルベースの基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルであり、これは標準的方法を用いて、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸などの酸またはテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ素供給源の使用により除去することができる。
【００２９】
プロセス（ｄ）は、通常の相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成または除去およびスルホニル化を用いて行うことができる。かかる相互変換反応の例としては、標準的水素化または還元的条件を用いて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｂは−Ｃ（Ｒ３）＝を表し、Ｒ３はＣ２−６アルケニル含有基を表す）を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＣ２−６アルキル含有基を表す）に相互変換することを含む。かかる相互変換反応のさらに別の例は、標準的水素化または還元的条件を用いて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３を表す）を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２を表す）に相互変換することを包含する。かかる相互変換反応のさらに別の例は、標準的水素化または還元的条件を用いて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はニトロ基を表す）を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＮＨ２を表す）に相互変換することを含む。かかる相互変換反応のさらに別の例は、標準的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件を用いて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はハロゲン原子を表す）を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＣ２−６アルケニル基を表す）に変換することを含む。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物および／またはその活性化され、所望により保護されてもよい誘導体は次のプロセスにしたがって調製することができる：
【化６】
（式中、Ｒ２ａ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りであり、Ｐ１は適当な基、例えばＣ１−６アルキルを表し、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、ヨウ素、塩素または臭素）を表し、Ｌ２は適当な基、例えばボロン酸またはボロンエステル、を表す）。
【００３１】
工程（ｉ）は典型的には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンおよび適当な塩基、例えばピリジンおよびジメチルアミノリジンを適当な温度、例えば室温で使用することを含む。
工程（ｉｉ）は典型的には酢酸銅（ＩＩ）を適当な溶媒、例えばジクロロメタンおよび適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な温度、例えば室温で使用することを含む（Ｃｈａｎら（１９９８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ３９，２９３３−２９３６）。
【００３２】
工程（ｉｉｉ）は典型的にはカルボン酸エステルを酸に変換するための標準的方法、例えばリチウムまたナトリウム塩などの適当な水酸化物塩を適当な溶媒、例えばメタノール中、適当な温度、例えば室温で使用することを含む。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、この変換は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な温度、例えば０℃でのトリフルオロ酢酸などの適当な酸の使用により達成することができる。式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を次いで前記プロセス（ａ）に記載されているようにして調製することができる。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物または活性化され、所望により保護されていてもよいその誘導体は、次のプロセスにしたがって調製することもできる：
【化７】
（式中、Ｒ２ａ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１およびＬ１は前記定義の通りであり、Ｌ３は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素、塩素またはヨウ素）、ＯＳＯ２（ＣＦ２）０−７ＣＦ３を表す）。
【００３４】
工程（Ｉ）は典型的には、炭酸セシウム、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび適当な触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の適当な溶媒（例えば、トルエン）の存在下、適当な温度、例えば１００℃での使用を含む。
工程（ｉｉ）は典型的には、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下、適当な温度、例えば−７８℃から室温に加熱してリチウムジイソプロピルアミドを使用することを含む。
【００３５】
工程（ｉｉｉ）は典型的には、カルボン酸エステルを酸に変換するための標準的方法、例えば適当な溶媒、例えばメタノール中、適当な温度、例えば室温で、適当な水酸化物塩、例えばリチウムまたはナトリウム塩を使用することを含む。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、この変換は、適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸を適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な温度、例えば０℃で使用することを含む。式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を次いで前記のプロセス（ａ）において記載されたようにして調製することができる。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、次のプロセスにしたがって調製することができる：
【化８】
（式中、Ｒ４およびＲ５は前記定義の通りであり、Ｐ２は適当なアミン保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルを表す）。
【００３７】
工程（ｉ）は典型的には、適当な溶媒、例えばエタノールの存在下、適当な温度、例えば還流温度での式（Ｘ）の化合物の式ＮＨ２Ｒ５の化合物との反応を含む。
工程（ｉｉ）は典型的には、プロセス（ｃ）について前述したような適当な脱保護反応を使用することを含む。例えば、Ｐ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は典型的には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、適当な温度、例えば０℃から室温の間でトリフルオロ酢酸を使用することを含む。
【００３８】
式（ＩＶ）の化合物は、次のプロセスにしたがって調製することができる：
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ４およびＰ２は前記定義の通りであり、Ｐ３はＰ２と異なる適当なアミン保護基、例えば−ＣＯＯＣＨ２−フェニルを表す）。
【００３９】
工程（ｉ）は典型的には、式（Ｘ）の化合物の水性アンモニア中、適当な溶媒、例えば、エタノールの存在下、適当な温度、例えば還流温度での反応を含む。
Ｐ３が−ＣＯＯＣＨ２−フェニルを表す場合、工程（ｉｉ）は典型的には、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下、適当な温度、例えば０℃から室温の間でのＣｌＣＯＯＣＨ２−フェニルの使用を含む。
【００４０】
工程（ｉｉｉ）は典型的には、プロセス（ｃ）について前述したように好適な脱保護反応の使用を含む。例えば、Ｐ２がｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護は、典型的には適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、適当な温度、例えば０℃から室温の間でのトリフルオロ酢酸の使用を含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には水溶性カルボジイミドおよびＨＯＢＴの存在下での式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物との反応を含む。
工程（ｖ）は典型的には、プロセス（ｃ）について前述したような適当な脱保護反応の使用を含む。例えば、Ｐ３が−ＣＯＯＣＨ２−フェニルを表す場合、脱保護は典型的には、適当な触媒、例えばパラジウムを適当な溶媒、例えば水およびエタノールの存在下、適当な水素供給源、例えばギ酸アンモニウムの存在下、適当な温度、例えば６０℃で使用することを含む。
【００４１】
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的手順を用いて商業的に入手可能な化合物から調製することができるかのいずれかである。
式（Ｘ）の化合物は、公知であるか、または公知方法にしたがって調製できるかのいずれかである。
本発明のさらなる態様として、医薬として、特に高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患にかかっている患者の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物がこのように提供される。
【００４２】
本発明の別の態様に従って、高いβ―アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患にかかっている患者を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用が提供される。
さらなる態様または別の態様において、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患にかかっているヒトまたは動物患者の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を前記ヒトまたは動物患者に投与する方法が提供される。
本発明のさらなる態様として、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬化合物が提供される。
【００４３】
当業者らは、本明細書における治療に関する言及は、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患の予防ならびに治療に及ぶことを理解するであろう。
本発明の化合物は、任意の都合の良い方法で投与されるように処方することができ、従って本発明はさらに高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患の治療において用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を、所望により１以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む医薬組成物をその範囲内に含む。
【００４４】
高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患は．アルツハイマー病、軽度の認識障害、ダウン症、オランダ型β−アミロイド沈着症を伴う遺伝性脳出血、脳β−アミロイド脈管障害および様々なタイプの退行性痴呆、例えばパーキンソン病と関連するもの、進行性核上麻痺、大脳基底変成および拡散ルイス体型アルツハイマー病を包含する。
最も好ましくは、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患はアルツハイマー病である。
かかる医薬処方を調製する方法であって、成分を混合することを含む方法も提供される。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬との組み合わせにおいて用いることができる。このような他の治療薬の適当な例は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩およびリバスチグミンン）、ガンマセクレターゼ阻害剤、抗炎症薬（例えば、シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤）、酸化防止剤（例えばビタミンＥおよびｇｉｎｋｏｌｉｄｅｓｏｒ）、スタチンまたはｐ−グリコプロテイン（ｇＰＴ）阻害剤（例えば、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、メゲストロールアセテート、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、アクリジン誘導体、例えばＧＦ１２０９１８、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２および９１８）である。
化合物が他の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、化合物は任意の都合の良い経路で連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、例えば、経口、吸入、鼻内、口腔、経腸、非経口、局所、舌下、鞘内または直腸投与、好ましくは経口投与用に処方することができる。
経口投与用錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿、セルロースまたはポリビニルピロリドン；フィラー、例えばラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム；あるいは湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、当該分野において周知の方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは水または他の適当なビヒクルで使用前に構成するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガー・シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムまたは水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；あるいは保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸を含有することができる。調製物はさらに、緩衝塩、フレーバー、着色剤および／または甘味料（例えばマンニトール）を適宜含有することができる。
【００４７】
口腔投与に関しては、組成物は公知方法で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
化合物はさらに、例えば通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するとして処方することもできる。
本発明の化合物は、ボーラス注入法または持続注入による非経口投与用に処方することもでき、また単位投与形態、例えばアンプル、バイアル少容量注入またはあらかじめ封入されたシリンジ、または保存料が添加された複数回投与用容器中で提供することができる。組成物は、水性または非水性ビヒクル中溶液、懸濁液、または乳液などの形態をとることができ、処方剤、例えば酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤および／または等張性調節剤などを含有することができる。あるいは、活性成分は適当なビヒクル、例えば無菌無パイロゲン水で使用前に構成するための粉末形態であってもよい。乾燥固体形態は、無菌粉末を無菌的に個々の無菌容器中に充填するか、または無菌溶液を無菌的に各容器中に充填し、凍結乾燥することにより調製することができる。
【００４８】
本発明の化合物が局所投与される場合、これらはクリーム、軟膏または貼付剤として提供することができる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。
前記障害の治療において使用される化合物の用量は、該障害の重さ、患者の体重および他の同様の因子に関して通常どおりに変化するであろう。しかしながら、適当な単位投与量の一般的な規準は、０．０５〜３０００ｍｇであり；このような単位投与量は、１日につき１回以上、例えば１日につき１回、２回、３回または４回（好ましくは１または２回）投与することができ；このような治療は数週間、数ヶ月または数年に及び得る。
これらに限定されないが、本明細書において記載される特許および特許出願を包含する全ての刊行物は、それぞれ個々の開示が具体的かつ個別に記載されているかのように、本明細書の一部として参照される。
【００４９】
（実施例）
中間体の調製
Ｆ１の説明
（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１．５ｇ、８．０ミリモル、１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．８４ｇ、９．６ミリモル、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．４７ｇ、９．６ミリモル、１．２当量）、４−エチルモルホリン（１．７６ｇ、１６ミリモル、２当量）およびシクロヘキシルアミン（１．１ｍｌ、９．６ミリモル、１．２当量）を室温で１６時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させた。有機相を２Ｎ水性ＨＣｌ溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、無色油状物として（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１）（２．２ｇ、９８％）を得た。
【００５０】
Ｆ２の説明
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｆ２）
（３−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１９．７２ｇ、０，１０１ｍ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油中、８．８ｇ、０．２２２モル、２．２当量）を添加し、次いでヨードメタン（２６ｍｌ、０．４モル、４当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液間で分配した。２層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、オレンジ色油状物として２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｆ２）（２０．８５ｇ、９８％）を得た。
【００５１】
Ｆ３の説明
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ｆ３）
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｆ２）（２０．９５ｇ、９４ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液（９０ｍｌ、１８０ミリモル、１．９当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでｐＨ１に酸性化した。水性相を次いでＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色油状物として２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ｆ３）（１５ｇ、８２％）を得た。
【００５２】
Ｆ４の説明
［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｆ４）
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ｆ３）（１ｇ、５．１５ミリモル、１当量）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液に、室温でＮＥｔ３（１．０７ｍｌ、７．７２ミリモル、１．５当量）を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍｌ、１０．３ミリモル、２当量）を添加した。得られる混合物を次いで８０℃に２時間加熱し、次いでベンジルアルコール（１．６１ｍｌ、１５．４５ミリモル、３当量）を添加し、溶液をさらに２時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液間で分配した。２層を分離し、水性相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、黄色ゴム状物として［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｆ４）（１ｇ、６５％）を得た。
【００５３】
Ｆ５の説明
１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（Ｆ５）
フラスコに［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｆ４）（１ｇ、３．３４ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（２．１ｇ、３３ミリモル、１０当量）、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍｌ）を入れた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドを用いて触媒を濾過により除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ水性溶液で希釈した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、次いで塩基性にしてｐＨ１３にし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色ゴム状物として１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（Ｆ５）（２９０ｍｇ、５３％）を得た。
【００５４】
Ｆ６の説明
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−プロピオンアミド（Ｆ６）
（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１）（２．３２ｇ、８．６ミリモル、１当量）を４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（４０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、白色固体として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩塩（Ｆ６）（２．０ｇ、９５％）を得た。
【００５５】
Ｆ７の説明
５−ニトロ−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ７）
５−ニトロ−イソフタル酸モノメチルエステル（１０ｇ、４４ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中懸濁液を（ＣＯＣｌ）２（４．３６ｍｌ、５０ミリモル、１．１当量）、続いて数滴のＤＭＦで処理した。得られた混合物を３０分間３５℃で撹拌し、次いで０℃に冷却した。３２％水性アンモニア（１０ｍｌ、過剰）をゆっくりと添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。形成された沈殿を濾過して、白色固体として５−ニトロ−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ７）（９ｇ、９０％）を得た。
【００５６】
Ｆ８の説明
３−シアノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ８）
５−ニトロ−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ７）（５００ｍｇ、２．２３ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中懸濁液をＮＥｔ３（１．２ｇ、１２．０ミリモル、５．４当量）および無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍｇ、６．７ミリモル、３当量）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で処理し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびｉｓｏ−ヘキサンで磨砕して、白色固体として３−シアノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ８）（２５０ｍｇ、５４％）を得た。
【００５７】
Ｆ９の説明
３−アミノ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（Ｆ９）
３−シアノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ８）（７００ｍｇ、３．３９ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、ＳｎＣｌ２（３．２ｇ、１７ミリモル、５当量）を添加した。得られた混合物を還流温度で２時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を氷冷ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。水性相を、白色沈殿が現れるまで２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で、次いでこの沈殿が消えるまでゆっくりと１２．５Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。この添加の間、温度を１０℃より低く維持した。２層を分離し、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄褐色固体として３−アミノ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（Ｆ９）（３００ｍｇ、５０％）を得た。
【００５８】
Ｆ１０の説明
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１０）
５−ニトロ−イソフタル酸モノメチルエステル（１．０ｇ、４．４４ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中懸濁液を（ＣＯＣｌ）２（６５５ｍｇ、５．２ミリモル、１．２当量）、続いて数滴のＤＭＦで処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでジプロピルアミン（１．６５ｇ、１５ミリモル、３．４当量）を添加し、得られた溶液をさらに３０分間撹拌した。溶液を次いで２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物として５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１０）（１．５ｇ、１１０％）を得た。
【００５９】
Ｆ１１の説明
５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１１）
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１０）（１．５ｇ、４．９ミリモル、１当量）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（３．０ｇ、４９ミリモル、１０当量）、１０％木炭上Ｐｄ（５０％湿潤、２５０ｍｇ、０．０８２当量ｗ／ｗ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）の混合物を５０℃で９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色ワックス状固体として５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１１）（１．２ｇ、８８％）を得た。
【００６０】
Ｆ１２の説明
３−シクロペント−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル；
３−シクロペント−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル；
３−シクロペント−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル（Ｆ１２）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（１ｇ、２．３５ミリモル、１当量）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、シクロペンテン（４１５μｌ、４．７ミリモル、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１０ミリモル、０．０５当量）、ｔｒｉ（ｏ−トリル）ホスフィン（７０ｍｇ、０．２３ミリモル、０．１当量）およびトリエチルアミン（９８０μｌ、７ミリモル、３当量）を添加した。得られた混合物を１２５℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏ間で分配した。２層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１）により精製して、無色油状物として３−シクロペント−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−シクロペント−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−シクロペント−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（Ｆ１２）（４５０ｍｇ、４６％）の混合物を得た。
【００６１】
Ｆ１３の説明
３−シクロヘキシ−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル；
３−シクロヘキシ−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル；
３−シクロヘキシ−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ ブチルエステル（Ｆ１３）
シクロヘキセンをシクロペンテン（４７０μ０ｌ、４．７ミリモル、２当量）のかわりに使用し、３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（１ｇ、２．３５ミリモル、１当量）を使用して、Ｆ１２の説明に関して記載した方法と類似した方法でＦ１３を調製し、これにより、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）による精製後、３５０ｍｇ（４０％）の３−シクロヘキシ−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル、３−シクロヘキシ−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステルおよび３−シクロヘキシ−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステルの混合物（Ｆ１３）を得た。
【００６２】
Ｆ１４の説明
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−（２−メチル−プロペニル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１４）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（３００ｍｇ、０．７ミリモル、１当量）のＤＭＥ（７ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３５ミリモル、０．０５当量）を添加し、懸濁液を３０分間撹拌した。２，４，６ トリイソブテニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（Ｆ．ＫｅｒｉｎｓおよびＤ．Ｆ．Ｏ’Ｓｈｅａ ｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００２、６７、４９６８−４９７１により記載されているようにして入手）（４６６ｍｇ、０．７ミリモル、１当量）およびＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７ミリモル、１当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却しＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１）により精製して、淡黄色油状物として３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−（２−メチル−プロペニル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１４）（２５０ｍｇ、８９％）を得た。
【００６３】
Ｆ１５の説明
３−（ヒドロキシ−メチル−ブト−１−イニル）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１５）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２００ｍｇ、０．４７ミリモル、１当量）のＤＭＥ（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、１．１８ミリモル、２．５当量）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ミリモル、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５ミリモル、０．１当量）、１０％木炭上パラジウム（１４ｍｇ、０．０１３ミリモル、０．０２８当量）を添加し、溶液を室温で１５分間撹拌した。２−メチル−３−ブチン−２−オール（１１３μｌ、１．１５ミリモル、２．５当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。セライトのパッドを通した濾過により触媒を除去し、濾液をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ水性ＨＣｌ溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により精製して、無色油状物として３−（ヒドロキシ−メチル−ブト−１−イニル）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１５）（１５０ｍｇ、７５％）を得た。
【００６４】
Ｆ１６の説明
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１６）
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（６５ｇ、３５７ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（６５０ｍｌ）中溶液に０℃でＳＯＣｌ２（３９ｍｌ、５３６ミリモル、１．５当量）を滴下した。得られた溶液を室温に温め、１６時間撹拌した。さらにＳＯＣｌ２（１０ｍｌ、１３７ミリモル、０．４当量）を滴下し、溶液を室温で５時間、５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。固体残留物をＡｃＯＥｔ／ｉｓｏ−ヘキサンで磨砕して、淡黄色固体として３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１６）（５５ｇ、７８％）を得た。
【００６５】
Ｆ１７の説明
３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１７）
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１６）（３８ｇ、１９４ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）中溶液に、ＮＥｔ３（３２ｍｌ、２３０ミリモル、１．２当量）、続いて塩化４−クロロブチリル（２４．７ｍｌ、２２０ミリモル、１．１３当量）を２０分かけて滴下した。得られた混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。有機相を次いで２Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をｉｓｏ−ヘキサンおよびＥｔ２Ｏで磨砕して、褐色固体として３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１７）（５６ｇ、９６％）を得た。
【００６６】
Ｆ１８の説明
３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１８）
３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１７）（５６ｇ、１８６ミリモル、１当量）のＴＨＦ（５００ｍｌ）中溶液に、窒素下でＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、８ｇ、２００ミリモル、１．０７当量）を１０分かけて数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、発泡が止まるまでＭｅＯＨを滴下した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をｉｓｏ−ヘキサンで磨砕して、淡黄褐色固体として３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１８）（３８．５ｇ、７８％）を得た。
【００６７】
Ｆ１９の説明
３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１９）
フラスコに、３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１８）（５ｇ、１９ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、７５０ｍｇ、７．５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（１１．９ｇ、１９０ミリモル、１０当量）、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドを通して触媒を濾過した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。水性相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、灰白色固体を得た。触媒を次いでＤＭＦで３回洗浄し、合した有機相を真空中で濃縮した。残留物を先に得られた物質と合わせ、Ｅｔ２Ｏで磨砕して、白色固体としてアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１９）（３．９ｇ、８８％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００６８】
Ｆ２０の説明
３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２０）
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１６）（４５ｇ、２２９ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍｌ）中溶液に、ピリジン（１８．５ｍｌ、２２９ミリモル、１当量）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ミリモル、触媒量）および３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２８ｍｌ、２３０ミリモル、１当量）を添加した。得られた混合物を４０時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ水性ＨＣｌ溶液で希釈した。得られた固体を濾過して、３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２３ｇ、３２％）を得た。濾液を分離し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびｉｓｏ−ヘキサンで磨砕して、さらに５０ｇ（６５％）の３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２０）を淡褐色固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝３３４．９、ＲＴ＝３．１１分
【００６９】
Ｆ２１の説明
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２１）
３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２０）（７３ｇ、２１７ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（６００ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０ｍｌ、４３０ミリモル、２当量）を添加し、得られた混合物を３時間還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、２Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をｉｓｏ−ヘキサンおよびＡｃＯＥｔで磨砕して、淡褐色固体として３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２１）（５８ｇ、８８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝３１８．０、ＲＴ＝２．７８分。
【００７０】
Ｆ２２の説明
３−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２２）
フラスコに、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２１）（２５ｇ、８３ミリモル、１当量）および１０％木炭上パラジウム（０）（５０％湿潤、５ｇ、１０％ｗ／ｗ）およびＥｔＯＨ（５００ｍｌ）を入れた。得られた懸濁液を水素雰囲気下（大気圧）で４時間撹拌し、セライトのパッドを通して触媒を濾過して除去した。触媒をＤＭＦで３回洗浄し、合した有機層を真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、残存する触媒を除去するためにセライトのパッドを通して再び濾過した。有機相を真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、淡褐色固体として３−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２２）（１８ｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．０、ＲＴ＝２．１６分。
【００７１】
Ｆ２３の説明
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｆ２３）
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（１７．６ｇ、９６．６ミリモル、１当量）の４８％水性ＨＢｒ中溶液（１８０ｍｌ）に０℃でＮａＮＯ２（８．６７ｇ、１２６ミリモル、１．３当量）を２０分かけて数回に分けて添加した。この添加の間、温度を８℃より低く維持した。得られた混合物を次いで、ＣｕＢｒ（９．７ｇ、６７．６ミリモル、０．７当量）の４８％水性ＨＢｒ溶液（５０ｍｌ）中懸濁液に６５℃で４０分かけて添加した。この添加の間、温度を６０℃より高く維持した。得られた混合物を７０℃で４５分間撹拌し、室温に冷却し、１Ｌの水で希釈した。水性相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合した有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色固体として３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｆ２３）（２１ｇ、８８％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝ ２４５．７、ＲＴ＝２．８２分。
【００７２】
Ｆ２４の説明
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２４）
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２４）を、３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｆ２３）からＦ４６に記載されたのと類似した手順にしたがって調製した。
【００７３】
Ｆ２７の説明
３−アミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２７）
フラスコに、３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２６）（４００ｍｇ、１．１４ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、４０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（７１８ｍｇ、１１．４ミリモル、１０当量）Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡オレンジ色個体として、３−アミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２７）（３３０ｍｇ、９０％）を得た。
【００７４】
Ｆ２８の説明
５−エトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ２８）
Ｋ２ＣＯ３（３１．６ｇ、２２３ミリモル、２．２３当量）およびヨードエタン（１７．８ｍｌ、２３０ミリモル、２．３当量）を５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（２１ｇ、１００ミリモル、１当量）のアセトン（５００ｍｌ）中溶液に室温で添加した。得られた溶液を１６時間還流し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機層を２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として５−エトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ２８）（２３ｇ、９６％）を得た。ＲＴ＝３．１３分。
【００７５】
Ｆ２９の説明
５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ２９）
５−エトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ２８）（２２ｇ、９２．４ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（４４０ｍｌ）中溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（８７．８ｍｌ、８７．８ミリモル、０．９５当量）を添加し、得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＡｃＯＥｔおよび１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液間で分配した。水性層をＡｃＯＥｔで抽出し、酸性化してｐＨ１にし、ＡｃＯＥｔで再抽出した。第二の有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ２９）（１７ｇ、８２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝２４２．０、ＲＴ＝２．７９分。
【００７６】
Ｆ３０の説明
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３０）
ＮＥｔ３（１４．２ｍｌ、１０２ミリモル、１．３当量）およびジフェニルホスホリルアジド（２２ｍｌ、１０２ミリモル、１．３当量）を５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ２９）（１７．６ ｇ、７８．６ミリモル、１当量）のトルエン（２５０ｍｌ）中懸濁液に添加し、混合物を８０℃で３時間過熱した。ベンジルアルコール（１２ｍｌ、１１８ミリモル、１．５当量）を添加し、得られた混合物を４時間還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ（３００ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、白色固体として３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３０）（１５ｇ、６２％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３２８．１、ＲＴ＝３．４６分。
【００７７】
Ｆ３１の説明
３−アミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３１）
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３０）（１５ｇ、４５．５ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、１．５ｇ、５％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（１５ｇ、４５５ミリモル、１０当量）Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＡｃＯＥｔ間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで再抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡緑色固体として３−アミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３１）（８．８ｇ、９９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．１、ＲＴ＝２．４９分。
【００７８】
Ｆ３２の説明
５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３２）
５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（２１ｇ、１００ミリモル、１当量）のＤＭＦ（３００ｍｌ）中溶液に、室温でＤＡＢＣＯ（１４．６ｇ、１３０ミリモル、１．３当量）、続いてジメチルチオカルバモイルクロリド（１４．８ｇ、１２０ミリモル、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間、６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、水性相をＡｃＯＥｔで再抽出した。合した有機溶液を連続して５％水性クエン酸溶液、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物として５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３２）（２３．５ｇ、７９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０、ＲＴ＝３．０６分。
【００７９】
Ｆ３３の説明
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３３）
５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３２）（１５．５ ｇ、５２．２ミリモル、１当量）を２００℃で２４時間、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで室温に冷却した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１、次いで３／１）により精製して、５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３３）（７．０ｇ、４５％）および回収された５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３２）（２．７７ｇ、１８％）を、どちらも白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０、ＲＴ＝２．９２分。
【００８０】
Ｆ３４の説明
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ３４）
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３３）（６ｇ、２０．２ミリモル、１当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、室温で２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（９．６ｍｌ、１９．２ミリモル、０．９５当量）を添加した。得られた混合物を１１時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。２層を分離し、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。ｐＨ１に酸性化した後、水性相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮して、白色固体として５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ３４）（４．５４ｇ、７９％）を得た。
【００８１】
Ｆ３５の説明
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３５）
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ３４）（４．５６ｇ、１６．１ミリモル、１当量）のトルエン（１００ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（６．７ｍｌ、４８ミリモル、３当量）およびジフェニルホスホリルアジド（５．２ｍｌ、２４ミリモル、１．５当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブタノール（４．６ｍｌ、４８ミリモル、３当量）を添加した。溶液を８０℃でさらに１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、得られた溶液を連続して、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液、２Ｎ水性ＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１〜６／４）で精製することにより、白色固体としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３５）（２．２４ｇ、４０％）を得た。
【００８２】
Ｆ３６の説明
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプト−安息香酸（Ｆ３６）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３５）（２．２４ｇ、６．３ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２３ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（７ｍｌ、１４ミリモル、２．２当量）を添加した。得られた混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよび１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液間で分配した。水性相をｐＨ１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮して、白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプト−安息香酸（Ｆ３６）（１．５４ｇ、９０％）を得た。
【００８３】
Ｆ３７の説明
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３７）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプト−安息香酸（Ｆ３６）（０．６８ｇ、２．５２ミリモル、１当量）のアセトン（１５ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．３ミリモル、１０当量）およびヨードメタン（４７３μｌ、７．５９ミリモル、３当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８５／１５）により精製して、白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３７）（０．４７ｇ、６３％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２９６．１、ＲＴ＝３．５１分。
【００８４】
Ｆ３８の説明
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｆ３８）
Ｆ３８をＦ３７について記載したのと同様にして、ヨードエタンをアルキル化剤として使用し、０．６８ｇ（２．５３ミリモル）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３６）から調製して、白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｆ３８）（０．５８ｇ、７１％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３２４．２、ＲＴ＝３．７９分。
【００８５】
Ｆ３９の説明
３−アミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｆ３９）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３７）（０．５４ｇ、１．８２ミリモル、１当量）をジオキサン（２ｍｌ）中に溶解させ、４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（１６ミリモル、４ｍｌ、８．８当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した、アミンの塩酸塩を沈殿させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、３−アミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｆ３９）（０．２２４ｇ、５２％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．１
ＲＴ＝２．６８分。
【００８６】
Ｆ４０の説明
３−アミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル塩酸塩（Ｆ４０）
Ｆ４０を中間体３９と同様にして、０．５７ｇ（１．７５ミリモル）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチル（Ｆ３８）から調製して、白色固体としてＦ４０を得た；０．３３５ｇ（７３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．１、ＲＴ＝３．１３分。
【００８７】
Ｆ４１の説明
３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４１）
３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（５０ｇ、１５３ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３０．８ｇ、１６０ミリモル、１．０５当量）、ＤＭＡＰ（１４ｇ、１１４ミリモル、０．７５当量）およびｔｅｒｔ−ブタノール（９０ｍｌ、９１７ミリモル、６当量）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４．６７ｇ、３８ミリモル、０．２５当量）を次いで添加し、溶液をさらに２４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、連続して、２Ｎ水性ＨＣｌ溶液、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色固体として３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４１）（５０．６ｇ、８６％）を得た。
【００８８】
次の化合物をＦ４１に関して記載したのと同様にして調製した：
【表１】
【００８９】
Ｆ４５の説明
３−アミノ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４５）
３−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４４）（１ｇ、４．５ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）中溶液に、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、１００ｍｇ、５％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（２．８ｇ、４５ミリモル、１０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。触媒をセライトのパッド上で濾過することにより除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、無色油状物として３−アミノ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４５）（７９６ｍｇ、９２％）を得た。
【００９０】
Ｆ４６の説明
３−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ４６）
３−アミノ−４−クロロ−安息香酸（１．７ｇ、１０ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１．４６ｍｌ、２０ミリモル、２当量）を添加した。得られた溶液を１６時間還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で２回、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物として３−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ４６）（１．８ｇ、９７％）を得た。
【００９１】
Ｆ４７の説明
４−（（Ｚ／Ｅ）−ブト−２−エニルアミノ）−３，５−ジヨード−安息香酸エチルエステル（Ｆ４７）
４−アミノ−３，５−ジヨード−安息香酸エチルエステル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから商業的に入手可能）（７２．６ｇ、０．１７ミリモル、１当量）のＤＭＦ（４５０ｍｌ）中溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、ＮａＨ（６０％鉱油中、７．３ｇ、０．１８ミリモル、１．０５当量）を数回に分けて２分かけて添加した。１０分後、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中クロチルブロミド（２１．５ｍｌ、０．２１ミリモル、１．２当量）をカニューレから５分かけて添加し、得られた混合物を３０分かけて室温に温めた。５ｍｌのＥｔＯＨを添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、ピンク色固体として標記化合物（Ｆ４７）（８２ｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．０、ＲＴ＝４．９３分。
【００９２】
Ｆ４８の説明
３−エチル−７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｆ４８）
４−（（Ｚ／Ｅ）−ブト−２−エニルアミノ）−３，５−ジヨード−安息香酸エチルエステル（Ｆ４７）（１５ｇ、３１．８ミリモル、１当量）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、室温で窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５７ｍｇ、１．６ミリモル、０．０５当量）、ＮａＣＯＯＨ（６．５ｇ、９５．６ミリモル、３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（８．４ｇ、７９．６ミリモル、２．５当量）およびＮｂｕ４Ｃｌ（８．０ｇ、３５．０ミリモル、１．１当量）を添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下、８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により残留物を精製して、白色固体として標記化合物（Ｆ４８）（６．３ｇ、５８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．０、ＲＴ＝３．８６分。
【００９３】
Ｆ４９の説明
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 エチルエステル（Ｆ４９）
３−エチル−７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｆ４８）（８５０ｍｇ、２．４８ミリモル、１当量）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液に、室温、窒素雰囲気下、カルバミン酸ベンジル（５６２ｍｇ、３．７２ミリモル、１．５当量）、ヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１３ミリモル、０．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．０５ｇ、４．８ミリモル、２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２６μｌ、０．２５ミリモル、０．１当量）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｆ４９）（２５０ｍｇ、２７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１、ＲＴ＝３．７３分。
【００９４】
Ｆ５０の説明
７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｆ５０）
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｆ４９）（２５０ｍｇ、０．６８ｍｇ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、ＮＨ４ＣＯＯＨ（４３１ｍｇ、６．８ミリモル、１０当量）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）、Ｐｄ（１０％ｗ／ｗ木炭上、５０ｍｇ、０．０２当量ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。さらに２００ｍｇのＰｄ（１０％ｗ／ｗ木炭上、０．０８当量ｗ／ｗ）を次いで添加し、得られた混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去し、ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、灰白色固体として標記化合物（Ｆ５０）（１５０ｍｇ、９５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．１、ＲＴ＝３．１９分。
【００９５】
Ｆ５１の説明
１，１，５−トリメチル−ヘキシルアミン（Ｆ５１）
Ｆ５１を、Ｓ．Ｓ．ＢｅｒｇおよびＤ．Ｔ．Ｃｏｗｌｉｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１９７１、１６５３−１６５８に従って得た。
【００９６】
説明１
３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）
３−アミノ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、６６ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中溶液に、室温でピリジン（５．８６ｍｌ、７２．６ミリモル、１．１当量）、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５．３７ｍｌ、７０ミリモル、１．０６当量）およびＤＭＡＰ（１ｇ、８．２ミリモル、０．１２当量）を添加し、得られた混合物をこの温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を２Ｎ ＨＣｌ水性溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物として３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）（１３．４ｇ、８９％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２２８．０、ＲＴ＝２．４０分。
【００９７】
次の化合物を説明１において記載した手順にしたがって、適当なアニリン出発物質から調製した：
【表２】
【００９８】
説明１６
５−メタンスルホニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（Ｄ１６）
説明１７に記載した手順と同様にして、５−アミノ−ニコチン酸エチルエステル（Ｈ．Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ ２００２、８（５）、１２１８−１２２６に従って調製した）からＤ１６を得た。
【００９９】
説明１７
２−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸エチルエステル（Ｄ１７）
２−アミノ−イソニコチン酸エチルエステル（Ｓｅｅｗｏｏｄ、Ｄ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４（１）、７８−９３に従って得た）（１ｇ、６．０２ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中溶液に、室温でピリジン（７００μｌ、８．６ミリモル、１．４当量）、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（６０６μｌ、０．７８ミリモル、１．２５当量）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ミリモル、０．１３当量）を添加し、得られた混合物をこの温度で１６時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３飽和水性溶液間で分配した。２層を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕し、沈殿を濾過して、オレンジ色固体として２−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸エチルエステル（Ｄ１７）（１．６ｇ、１１０％）を得た。
【０１００】
説明２７
３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（Ｄ２７）
フラスコに窒素雰囲気下、４−ブロモ−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．２５ｍｌ、８．９ミリモル、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４ ｇ、１３．４ミリモル、１．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０１ｍｇ、０．４５ミリモル、０．０５当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４１６ｍｇ、０．６７ミリモル、０．０７５当量）およびトルエン（３０ｍｌ）を入れた。３−アミノ−安息香酸エチルエステル（１．６ｍｌ、１０．７ミリモル、１．２当量）を次いでシリンジから添加し、得られた混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、２Ｎ ＨＣｌ水性溶液、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１）により残留物を精製して、灰白色固体として３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（Ｄ２７）（６００ｍｇ、２１％）を得た。
【０１０１】
説明２７に記載されたのと同様にして、適当なアニリンおよびアリールハライドから次の化合物を調製した：
【表３】
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
説明４７
３−（ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４７）
フラスコに窒素雰囲気下、３−ブロモ−ピリジン（９０８μｌ、９．４２ミリモル、１当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．３６ｇ、１４．１ミリモル、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８６ｍｇ、０．０９ミリモル、０．０１当量）、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド（８０ｍｇ、０．１９ミリモル、０．０２当量） およびジオキサン（３０ｍｌ）を入れた。３−アミノ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．４ミリモル、１．１当量）を次いで添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ 水性溶液で洗浄した。水性相を２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液で塩基性にしてｐＨ１３にし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）により精製して、淡黄色油状物として３−（ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４７）（４２０ｍｇ、１６％）を得た。
【０１０４】
説明４７に記載されたのと同様にして、適当なアニリンおよびアリールハライドから次の化合物を得た：
【表５】
【０１０５】
エステルの調製
エステル１
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ１）
３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）（２ｇ、８．７ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中溶液に、フェニルボロン酸（２．１ｇ、１７．５ミリモル、２当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．９ｇ、１０ミリモル、１．１５当量）、ＮＥｔ３（２．４ｍｌ、１７．５ミリモル、２当量）および粉末活性化４Ａモレキュラシーブ（１ｇ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでモレキュラシーブをセライトのパッドを通して濾過して除去し、有機相を２Ｎ ＨＣｌ水性溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水性溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１）により精製して、白色固体として３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ１）（６８０ｍｇ、２６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ−ＳＯ２Ｍｅ］＋＝２２７．０、Ｒ．Ｔ．＝３．０４
【０１０６】
エステル１について記載した手順と同様にして、対応するＮ−アリールスルホンアミドおよびボロン酸出発物質から次のエステルを調製した：
【表６】
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
エステル１６
５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ニコチン酸エチルエステル（Ｃ１６） エステル１７と同様にして、５−メタンスルホニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（Ｄ１６）からエステル１６を調製した。
【０１０９】
エステル１７
２−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−イソニコチン酸エチルエステル（Ｃ１７）
２−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸エチルエステル（Ｄ１７）（１．４７ｇ、６．０２ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中溶液に、フェニルボロン酸（２．２ｇ、１８．０ミリモル、３当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．１９ｇ、１２．０６ミリモル、２当量）、ＮＥｔ３（２．５ｍｌ、１８．０ミリモル、３当量）および粉末化活性化４Ａモレキュラシーブ（１ｇ、７０％ｗ／ｗ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでモレキュラシーブをセライトのパッドを通して濾過して除去し、得られた溶液を真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液間で分配し、２層を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により精製して、黄色固体として２−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−イソニコチン酸エチルエステル（Ｃ１７）（３９４ｍｇ、２１％）を得た。
【０１１０】
エステル１について記載された手順と同様にして、対応するＮ−アリールスルホンアミドおよびボロン酸出発物質から次のエステルを調製した：
【０１１１】
エステル２７
３−［メタンスルホニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（Ｃ２７）
３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（Ｄ２７）（６００ｍｇ、１．９４ミリモル、１当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中、２．４５ｍｌ、４．９ミリモル、２．５当量）を滴下し、得られた混合物をこの温度でさらに５分間撹拌し、メタンスルホニルクロリド（３７６μｌ、４．９ミリモル、２．５当量）を次いで滴下し、得られた混合物を３０分かけて室温に温め、次いでＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ水性溶液、２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）により精製して、無色油状物として３−［メタンスルホニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（Ｃ２７）（４５０ｍｇ、６０％）を得た。
【０１１２】
エステル２７について記載された手順と同様にして、適当なジフェニルアミンから、適当なアルキルスルホニルクロリドを使用して、次のエステルを得た：
【表８】
【０１１３】
エステル４７
３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４７）
３−（ピリジン−３−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４７）（４２０ｍｇ、１．５６ミリモル、１当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中、２．３３ｍｌ、４．６７ミリモル、３当量）を滴下し、得られた混合物をこの温度でさらに５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（３６１μｌ、４．９ミリモル、２．５当量）を次いで滴下し、得られた混合物を３０分かけて室温に温め、次いでＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）により精製して、淡黄色油状物として３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４７）（２３０ｍｇ、４２％）を得た。
【０１１４】
エステル４７について記載された手順と同様にして、適当なジフェニルアミン出発物質から次のエステルを得た：
【表９】
【０１１５】
エステル４９
３−エチルアミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ４９）
３−アミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２７）（３３０ｍｇ、１．０３ミリモル、１当量）の（ＣＨ２Ｃｌ）２（１０ｍｌ）中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０６ｍｇ、１．４４ミリモル、１．４当量）、アセトアルデヒド（８６μｌ、１．４４ミリモル、１．４当量）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（７１μｌ、１．２４ミリモル、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）により精製して、淡黄色固体として３−エチルアミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ４９）（２６０ｍｇ、７２％）を得た。
【０１１６】
エステル５０
３−（ベンジル−メチル−アミノ）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５０）
フラスコに、窒素雰囲気下、３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（８００ｍｇ、１．９ミリモル、１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７４ｍｇ、２．８５ミリモル、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ミリモル、０．０５当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５０ｍｇ、０．１４ミリモル、０．０７５当量）およびトルエン（２０ｍｌ）を入れた。Ｎ−メチルベンジルアミン（３６８μｌ、２．８５ミリモル、１．５当量）を次いでシリンジから添加し、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いでＮ−メチルベンジルアミン（２００μｌ、１．５４ミリモル、０．８当量）を添加した。３時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離し、水性相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）により精製して、淡黄色油状物として３−（ベンジル−メチル−アミノ）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５０）（６００ｍｇ、６８％）を得た。
【０１１７】
エステル５１
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５１）
フラスコに、窒素雰囲気下、３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（１．１ｇ、２．５８ミリモル、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６１ミリモル、１．４当量）、トリスジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０５ミリモル、０．０２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１５ミリモル、０．０６当量）およびトルエン（２０ｍｌ）を入れた。ピロリジン−２−オン（２１６μｌ、２．８４ミリモル、１．１当量）を次いでシリンジから添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ミリモル、０．０２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２１ミリモル、０．０８５当量）およびピロリジン−２−オン（１００μｌ、１．３１ミリモル、０．５当量）を次いで添加し、撹拌を１００℃で１６時間続けた。混合物を次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配し、水性相をＡｃＯＥｔで再抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／２）により精製して、白色固体として３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５１）（１．０ｇ、９０％）を得た。
【０１１８】
エステル５３
３−エチニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５３）
３−（ヒドロキシ−メチル−ブト−１−イニル）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１５）（６００ｍｇ、１．４０ミリモル、１当量）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油中分散液、６０ｍｇ、１．５ミリモル、１．１当量）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温に冷却しＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡褐色油状物として３−エチニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５３）（５５０ｍｇ、１０５％）を得た。
【０１１９】
エステル５４
（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（Ｃ５４）
エステル５４を、エステル５５について記載した手順に従って、（２−メチルフェニル）ボロン酸を２．６−ジメチルフェニルボロン酸の代わりに用いて調製し、３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）から（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（Ｃ５４）（１３０ｍｇ、６３％）を得た。
【０１２０】
エステル５５
（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ジメチル−ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５５）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２００ｍｇ、０．４７ミリモル、１当量）のトルエン（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０４７ミリモル、０．１当量）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（７４ｍｇ、０．４９ミリモル、１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７１ミリモル、１．５当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）により精製して、淡黄色油状物として（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ジメチル−ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５５）（１３０ｍｇ、６１％）を得た。
【０１２１】
エステル ５６
３−シクロペンチル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５６）
３−シクロペント−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−シクロペント−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−シクロペント−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１２）（４５０ｍｇ、１．０９ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中溶液に、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、４５０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（６８７ｍｇ、１０．９０ミリモル、１０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。触媒をセライトのパッド上で濾過することにより除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、無色油状物として３−シクロペンチル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５６）（４２０ｍｇ、９２％）を得た。
【０１２２】
エステル５６について記載した手順と同様にして、次のエステルを調製した：
【表１０】
【０１２３】
エステル５８
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−プロプ−１−イニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５８）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２００ｇ、０．４７ミリモル、１当量）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ミリモル、０．０３当量）およびトリブチル−プロプ−１−イニル−スズ（１７１μｌ、０．５６ミリモル、１．２当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１７／３）により精製して、無色油状物として３−（エタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−プロプ−１−イニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５８）（１５０ｍｇ、８３％）を得た。
【０１２４】
ＢＯＣ−保護アミンの調製
説明Ｇ１
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ１）
（（Ｓ）−（Ｓ）−１−オキシラニル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３８ミリモル、１当量）［Ｃｈｉｒｅｘ １８１９Ｗ９４ ロット＃９９２４３８２］をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解させ、シクロヘキシルアミン（１３ｍｌ、１１４ミリモル、３当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１２時間還流温度で過熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発化させることにより除去した。得られた白色固体をＨ２Ｏ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した後、真空中で乾燥させて、（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ１）（９．０ｇ、６６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２
【０１２５】
説明Ｇ１に関して記載されたのと同様にして、シクロヘキシルアミンを表示された出発物質と置換することにより、次のＢＯＣ−保護アミンを調製した：
【表１１】
【０１２６】
アミンの調製
アミン１
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルアミノ−４−フェニル−ブタン−２−オール二塩酸塩（Ｂ１）
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ１）（９ｇ、２５ミリモル、１当量）をＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（６０ｍｌ、過剰）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌し、次いで溶媒を真空中で蒸発化させることにより除去した。得られた残留物をＡｃＯＥｔ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した後、真空中で乾燥して、白色固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルアミノ−４−フェニル−ブタン−２−オール二塩酸塩（Ｂ１）（７．４ｇ、８８％）を得た。
【０１２７】
アミン１について記載されたのと同様にして、適当なＢＯＣ−保護アミンを（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置換することにより、次のアミンを調製した。場合によっては、４Ｍジオキサン中ＨＣｌを３当量のｐ−トルエンスルホン酸と置換して、ｔｏｓｉｃ酸塩を生成物として得た。
【表１２】
【０１２８】
酸の調製
酸１（Ａ１）
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ１）
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ１）（６８０ｍｇ、２．２３ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（５ｍｌ、１０ミリモル、４．５当量）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨの大部分を真空中で除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。２Ｎ水性ＨＣｌ溶液を用いて水性層を酸性化し、形成された白色沈殿をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ１）（６００ｍｇ、９２％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１２９】
酸１について記載されたのと同様にして、適当な出発物質から次の酸を調製した：
【表１３】
【０１３０】
酸１６
５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ニコチン酸（Ａ１６）
５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ニコチン酸エチルエステル（Ｃ１６）（５１４ｍｇ、１．６ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ、４０ミリモル、過剰）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＨの大部分を真空中で除去した。残留物をＡｃＯＥｔおよび５％クエン酸水性溶液（ｐＨ４）間で分配し、２層を分離した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮して、クリーム色固体として５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ニコチン酸（Ａ１６）（１３０ｍｇ、２８％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３１】
酸１６について記載されたのと同様にして、適当な出発物質から次の酸を調製した：
【表１４】
【０１３２】
酸１について記載されたのと同様して、適当な出発物質から次の酸を調製した：
【表１５】
【０１３３】
【表１６】
【０１３４】
【表１７】
【０１３５】
酸４４
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ４４）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２ｇ、４．７ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＦ３ＣＯＯＨ（１／１、３０ｍｌ）中溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。トルエンとの共沸蒸留により微量の溶媒を除去した。残留物をＥｔ２Ｏ／ｉｓｏ−ヘキサン（１：１）で磨砕し、濾過して、白色固体として３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ４４）（１．４５ｍｇ、８３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３６】
酸４４について記載されたのと同様にして、適当な出発物質から次の酸を調製した：
【表１８】
【０１３７】
酸５９
３−メタンスルホニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ５９）
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−メチルスルファニル−安息香酸（Ａ１４）（６７ｍｇ、０．１９９ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１、１２ｍｌ）中溶液に、オキソン（４８８ｍｇ、０．７９ミリモル、４当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、固体を得、これをＥｔ２Ｏで磨砕して、白色固体として３−メタンスルホニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ５９）（６６ｍｇ、９０％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３６８．０、ＲＴ＝２．６４分。
【０１３８】
酸６０
３−エタンスルホニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ６０）
Ａ６０を、酸５９について記載したのと同様にして、５３ｍｇ（０．１５ミリモル）の３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−エチルスルファニル−安息香酸（Ａ１５）から調製し、白色固体として５６ｍｇ（９６％）の３−エタンスルホニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ６０）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３８２．０、ＲＴ＝２．７３分。
【０１３９】
実施例の調製
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ１）
【化１０】
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ１）（４５ｍｇ、０．１５ミリモル、１当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、室温で（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩（Ｂ２）（６３ｍｇ、０．１５ミリモル、１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ、０．１５ミリモル、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ、０．１５ミリモル、１．２当量）および４−エチルモルホリン（１２０μｌ、０．９３ミリモル、６当量）を添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕することにより精製して、白色固体としてＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ１）（４６ｍｇ、５０％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．２
ＲＴ＝２．６３分。
【０１４０】
実施例２〜７９（Ｅ２〜Ｅ７９）
実施例１と同様にして、下記の表中に表示された適当な酸およびアミンから実施例２〜７９を調製した：
【表１９】
【０１４１】
【表２０】
【０１４２】
【表２１】
【０１４３】
【表２２】
【０１４４】
【表２３】
【０１４５】
【表２４】
【０１４６】
【表２５】
【０１４７】
【表２６】
【０１４８】
【表２７】
【０１４９】
【表２８】
【０１５０】
【表２９】
【０１５１】
【表３０】
【０１５２】
【表３１】
【０１５３】
【表３２】
【０１５４】
【表３３】
【０１５５】
【表３４】
【０１５６】
【表３５】
【０１５７】
【表３６】
【０１５８】
【表３７】
【０１５９】
【表３８】
【０１６０】
【表３９】
【０１６１】
【表４０】
【０１６２】
【表４１】
【０１６３】
【表４２】
【０１６４】
【表４３】
【０１６５】
実施例８０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（Ｅ８０）
【化１１】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ４５）（１４０ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）のＤＭＥ（０．７ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ミリモル、０．０５当量）を添加し、懸濁液を１０分間撹拌し、ＤＭＥ（１．３ｍｌ）中２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（４９ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）およびＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９６／４）により精製して、淡黄色泡状物としてＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（Ｅ８０）（１００ｍｇ、７７％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．２
ＲＴ＝２．９２分
【０１６６】
実施例８１〜８３
実施例８０と同様にして、実施例４５（Ｅ４５）および適当なビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（Ｆ．ＫｅｒｉｎｓおよびＤ．Ｆ．Ｏ’Ｓｈｅａ ｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００２、６７、４９６８−４９７１に記載されているとおり）から実施例８１〜８３を調製した：
【表４４】
【０１６７】
実施例８４
５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド（Ｅ８４）
【化１２】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ４５）（１４０ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０１ミリモル、０．０５当量）、フェニルボロン酸（２９ｍｇ、０．２４ミリモル、１．２当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７ｍｇ、０．０２ミリモル、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６ミリモル、３当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物として５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸 ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド（Ｅ８４）（８４ｍｇ、６１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８．２
ＲＴ＝３．１０分。
【０１６８】
実施例８５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−エチル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ８５）
【化１３】
フラスコに、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（Ｅ８０）（１００ｍｇ、０．１６ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、１００ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（９９ｍｇ、１．６ミリモル、１０当量）Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体としてＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−エチル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ８５）（７０ｍｇ、７０％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．３
ＲＴ＝２．８６分
【０１６９】
実施例８６〜８７（Ｅ８６〜Ｅ８７）
実施例８５（Ｅ８５）について記載されたのと同様にして、適当な出発物質から実施例８６〜８７を調製した：
【表４５】
【０１７０】
実施例８８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−メチルアミノ−ベンズアミド（Ｅ８８）
【化１４】
フラスコに、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−ヒドロキシ−プロピル］−（ベンジル−メチル−アミノ）−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ３９）（５０ｍｇ、０．０７ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、５ｍｇ、５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（４４ｍｇ、０．７ミリモル、１０当量）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液およびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、白色固体としてＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−メチルアミノ−ベンズアミド（Ｅ８８）（１８ｍｇ、４１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．２、ＲＴ＝２．６２分。
【０１７１】
実施例８９〜９０（Ｅ８９からＥ９０）
実施例１と同様にして、下記の表に表示した適当な酸およびアミンから実施例８９〜９０を調製した：
【表４６】
【０１７２】
本発明の化合物を以下の分析法に従ってインビトロでの生物学的活性について試験することができる：
（Ｉ）Ａｓｐ−２阻害活性
３８４ウェルプレート中の分析される各化合物について次のものを添加した：
ａ）１μｌの試験化合物のＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は５００μＭからの２連続希釈のうちの１つを１０回使用する）。
ｂ）１０μｌの緩衝液中基質（ＦＡＭ−［ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ］−ＴＡＭＲＡ）溶液。これは、２ｍｌの２ｍＭの基質のＤＭＳＯ溶液を４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウム ｐＨ＝４．５、１ｌ Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％トリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）中に希釈し、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節することにより調製した。アミノメチルフルオロセイン（ＦＡＭ）およびテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）は、協同してＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫペプチドの開裂に際して５３５ｎｍで蛍光を発光する蛍光分子である。
ｃ）１０μｌの酵素溶液。これは、１６ｍｌの５００ｎＭ酵素溶液を３８４ｍｌの緩衝液（前記のようにして調製）中に希釈することにより調製する。
ブランクのウェル（酵素溶液を緩衝液で置換）は、各プレート上、対照として含まれている。ウェルを１時間室温でインキュベートし、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ蛍光計／分光光度計（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）を用いて蛍光を読みとった。
【０１７３】
（ＩＩ）カテプシン阻害分析
３８４ウェルプレート中、分析される各化合物について、次のものを添加した：
ａ）１μｌの試験化合物のＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は５００μＭからの２連続希釈のうちの１つを１０回使用する）。
ｂ）１０μｌの緩衝液中基質（ＦＡＭ−［ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ］−ＴＡＭＲＡ）溶液。これは、２ｍｌの２ｍＭ基質のＤＭＳＯ溶液を４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ＝４．５、１ｌ Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％トリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）中に希釈し、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節することにより調製した。
ｃ）１０μｌの酵素溶液。これは、１．６ｍｌの２００単位／ｍｌ（１０ｍＭ ＨＣｌ中）酵素溶液を３９８．４ｍｌの緩衝液（前記のようにして調製）中に希釈することにより調製する。
ブランクウェル（酵素溶液を緩衝液で置換）は各プレート上で対照として含まれている。ウェルを１時間室温でインキュベートし、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ蛍光計／分光光度計（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）を用いて蛍光を読みとる。
【０１７４】
薬理学的データ
Ｅ１−Ｅ９０の化合物を分析（Ｉ）および（ＩＩ）において試験し、次の範囲内の阻害を示した：１〜５０００ｎＭ（Ａｓｐ−２）および５０〜２５０００ｎＭ（ＣａｔＤ）。さらに詳細には、Ｅ１７、２５、３８、４１、４６、４９、５０、５５−５６、６０、６１、６４、７７、８３および８７の化合物は、次の範囲内で阻害を示した：１〜１００ｎＭ（Ａｓｐ−２）および２００〜２５００ｎＭ（ＣａｔＤ）。最も具体的には、Ｅ３８、４１、４９、５５、６０、６４、７７および８７の化合物は、次の範囲内で阻害活性を示した：１〜１０ｎＭ（Ａｓｐ−２）および４００−１０００ｎＭ。
【０１７５】
略号
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノフェノール
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＭＥ ジメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＨＯＢＴ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＦＡＭ カルボキシフルオロセイン
ＴＡＭＲＡ カルボキシテトラメチルローダミン
［ ］ 関連するペプチド配列をコードする一文字アミノ酸コード
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する新規ヒドロキシエチルアミン化合物、その調製法、これらを含有する組成物および高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患、特にアルツハイマー病の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
アルツハイマー病は、老人斑の形態におけるβ−アミロイド（Ａβ）の細胞外沈着が疾患の重要な病理学上の特徴である変成脳障害である（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．（２００１）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８１：７４１−７６６）。老人斑の存在は、顕著な炎症反応およびニューロン損失を伴う。Ａβは可溶性および不溶性フィブリル形態において存在し、特定のフィブリル形態が主な神経毒性種として同定されている（Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．およびＣｉｔｒｏｎ，Ｍ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｎ ２７：４１９−４２２）。加えて、痴呆はプラーク負荷量よりも可溶性アミロイドのレベルと、より密接に関連することが報告されている（Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．ら（２０００）Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．１２：１５７１−１５７７；Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ．（２００１）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１：８−１９）。Ａβは、Ａｓｐ２と呼ばれるアスパラギン酸プロテアーゼ酵素（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシンとも呼ばれる）によりベータアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる）の開裂により産生されることが知られている（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．およびＫｏｎｉｇ，Ｇ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ４０２：４７１−４７２）。
【０００３】
従って、Ａｓｐ２酵素の阻害はＡＰＰ処理のレベルを減少させ、その結果、脳内で見いだされるＡβペプチドのレベルを減少させることが提唱されている。従って、Ａｓｐ２酵素の阻害はアルツハイマー病の治療における有効な治療標的であると考えられる。
ＡＰＰは様々なタンパク分解酵素により開裂される（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．およびＫｏｎｉｇ，Ｇ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ４０２：４７１−４７２）。アミロイド生成経路における重要な酵素はＡｓｐ２（β−セクレターゼ）およびγ−セクレターゼであり、これらはどちらもアスパラギン酸プロテイナーゼであり、これらの酵素によるＡＰＰの開裂によりＡβが生成する。Ａβ形成を除外する非アミロイド生成性α−セクレターゼ経路は、多くのプロテイナーゼにより触媒されることが示されており、最良の候補はＡＤＡＭ１０、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼである。Ａｓｐはインビトロでα−およびβ−セクレターゼ活性の両方を示すことが主張されている。Ａｓｐ１およびＡｓｐ２の発現のパターンはかなり異なり、Ａｓｐ２は膵臓および脳において最も高度に発現され、一方、Ａｓｐ１の発現は多くの他の抹消組織において起こる。Ａｓｐ２ノックアウトマウスは、Ａｓｐ２の欠失はＡβ産生を排除することを示し、またこの動物モデルにおいて内因性Ａｓｐ１はＡｓｐ２欠損と置換できないことも示す（Ｌｕｏ，Ｙ．ら（２００１）Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：２３１−２３２；Ｃａｉ，Ｈ．ら（２００１）Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：２３３−２３４；Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら（２００１）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０：１３１７−１３２４）。
【０００４】
医薬がアルツハイマー病の治療において治療的に有用であるためには、前記医薬はＡｓｐ２酵素の有効な阻害物質であるのが好ましいが、理想的にはアスパラギン酸プロテイナーゼファミリーの他の酵素、例えばカテプシンＤよりもＡｓｐ２に関して選択性であるべきである（Ｃｏｎｎｏｒ，Ｇ．Ｅ．（１９９８）Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．，＆Ｗｏｅｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．（編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｌｏｎｄｏｎ．ｐｐ８２８−８３６）。
ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５０５およびＷＯ０２／０２５０６（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）は、アルツハイマー病の治療において有用であるとされるβ−セクレターゼ活性を有する一連のヒドロキシエチルアミン化合物を記載している。
本発明者らは、Ａｓｐ２酵素の有効な阻害物質である新規化合物を見いだし、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患、例えばアルツハイマー病の治療においてこれらの化合物に有効である可能性を示した。
【特許文献１】ＷＯ０１／７０６７２
【特許文献２】ＷＯ０２／０２５１２
【特許文献３】ＷＯ０２／０２５０５
【特許文献４】ＷＯ０２／０２５０６
【非特許文献１】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．（２００１）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８１：７４１−７６６
【非特許文献２】Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．およびＣｉｔｒｏｎ，Ｍ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｎ ２７：４１９−４２２
【非特許文献３】Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．ら（２０００）Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．１２：１５７１−１５７７
【非特許文献４】Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ．（２００１）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１：８−１９
【非特許文献５】Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．およびＫｏｎｉｇ，Ｇ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ４０２：４７１−４７２
【非特許文献６】Ｌｕｏ，Ｙ．ら（２００１）Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：２３１−２３２
【非特許文献７】Ｃａｉ，Ｈ．ら（２００１）Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：２３３−２３４
【非特許文献８】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら（２００１）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０：１３１７−１３２４
【非特許文献９】Ｃｏｎｎｏｒ，Ｇ．Ｅ．（１９９８）Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．，＆Ｗｏｅｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．（編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｌｏｎｄｏｎ．ｐｐ８２８−８３６
【０００５】
（発明の開示）
従って、本発明の第一の態様に従って、式（Ｉ）：
【化１】
【０００６】
（式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを表す；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
Ｒ２ａは水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表す；
ｎは０、１または２を表す；
Ａは−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｒ２ｂ）＝または−Ｎ＝を表す；
Ｒ２ｂはＣ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシを表す；
Ｂは−Ｃ（Ｒ３）＝または−Ｎ＝を表す；
Ｒ３は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロサイクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、スルホキシド、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ≡ＣＲ１６、−Ｃ０−６アルキル−（ＣＦ２）ｑＣＦ３、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＯＲ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３、あるいはＲ３は隣接する炭素原子上のＲ２ｂと一緒になって縮合５〜７員飽和または部分飽和炭素環式または複素環式環（所望によりＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を表す；
【０００７】
Ｒ４は所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ５は水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（ＲｇＲｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール、−Ｃ（ＲｋＲｌ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（ＲｍＲｎ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲｏＲｐ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
【０００８】
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ＲｂおよびＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルを表すか、またはＲａおよびＲｂ、ＲｃおよびＲｄ、ＲｇおよびＲｈ、ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｌならびにＲｍおよびＲｎはこれらが結合している隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成することができる；
Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ｑは０〜３を表す；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のアルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシ基の１以上（例えば、１、２または３）を含む；
前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す）、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルカノイル基の１以上（例えば、１、２、または３）で所望により置換されていてもよい）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。
【０００９】
本発明の一態様において、前記定義の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここにおいて、
Ｒ２はＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ２ａは水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表す；
Ｒ３は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロサイクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、スルホキシド、ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ≡ＣＲ１６、−Ｃ０−６アルキル−（ＣＦ２）ｑＣＦ３、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＯＲ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３を表すか、またはＲ３は隣接する炭素原子上のＲ２ｂと一緒になって５〜７員縮合飽和または部分飽和炭素環式または複素環式環を形成する；
【００１０】
Ｒ５は水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（ＲｇＲｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール、−Ｃ（ＲｋＲｌ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（ＲｍＲｎ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲｏＲｐ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ｑは１〜３を表す。
【００１１】
アルキルは対応するアルキルの直鎖および分岐鎖脂肪族異性体の両方を包含する。アルケニルも同様に解釈されると理解される。
Ｃ３−８シクロアルキルは、対応するアルキルの全ての脂環式（分岐を含む）異性体を包含する。
「アリール」は、単環式炭素環式芳香環（例えばフェニル）および二環式炭素環式芳香環（例えばナフチル）または炭素環式ベンゾ縮合環（例えば、フェニル環に縮合したＣ３−８シクロアルキル）を包含する。
【００１２】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の複素原子を含有する単環式および二環式複素環式芳香環炭素環を包含する。単環式複素環式芳香環の例としては、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、テトラゾリルなどが挙げられる。二環式複素環式芳香環の例としては、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
【００１３】
「ヘテロサイクリル」とは、窒素、硫黄または酸素から選択される１〜３個の複素原子を含有する５〜７員非芳香族単環を包含する。複素環式非芳香環の例としては、例えば、モルホリンイル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサチアラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなどが挙げられる。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、所望により、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）または−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（例えば、−ＣＯＮＨ２）基などの１以上で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル）を表す。
さらに好ましくは、Ｒ１は、所望により１以上のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル）を表す。
最も好ましくは、Ｒ１はアリール、例えば非置換フェニル、または所望によりハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基により置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１５】
好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、ｉ−プロピルまたはブチルを表し、さらに好ましくはメチルを表す。
好ましくは、ｎは０または１であり、さらに好ましくは１である。
ｎが１を表す場合、Ｒ２ａは好ましくはＣ１−３アルキル（例えば、メチル）またはハロゲン（例えば、フッ素）であり、さらに好ましくはハロゲン（例えばフッ素）である。
ｎが１を表す場合、Ｒ２ａは好ましくはＢ基に関して炭素環／複素環のパラ位にある。 Ａが−Ｃ（Ｒ２ｂ）＝を表す場合、Ｒ２ｂは好ましくは：
ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）；または
Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）である。
【００１６】
Ａが−Ｃ（Ｒ２ｂ）＝を表す場合、Ｒ２ｂはさらに好ましくはフッ素である。
好ましくは、Ａは−Ｃ（Ｈ）または−Ｎ＝を表し、さらに好ましくは−Ｃ（Ｈ）＝を表す。
好ましくは、Ｒ３は：
ハロゲン（例えば、臭素）；
Ｃ１−６アルキル（例えば、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル）；
Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）；
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
シアノ；
所望により１以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；
所望により１または２個のオキソ基（例えば、２−オキソピロリジニルまたは１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル）で置換されていてもよいヘテロサイクリル（例えば、ピロリジニルまたはイソチアゾリジニル）；
−ＮＲ７Ｒ８；
−ＯＲ１３；
−ＳＯ２Ｒ１４；
−ＳＲ１５；
−Ｃ≡ＣＲ１６；または
−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８
を表す。
【００１７】
さらに、好ましくは、Ｒ３は隣接する炭素原子上のＲ２ｂと一緒になって、所望によりＣ１−６アルキル基（例えば、エチル）で置換されていてもよい部分的に飽和した複素環（例えば、ピロリン）基を形成する。
さらに好ましくは、Ｒ３は：
ハロゲン（例えば、臭素）；
Ｃ１−６アルキル（例えば、ｉ−プロピル）；
Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）；
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）；
−ＮＲ７Ｒ８；
−ＯＲ１３；
−ＳＲ１５；または
オキソ基で置換されたヘテロサイクリル（例えば、ピロリジニル）を表す（例えば、２−オキソピロリジニル）。
【００１８】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、エチルプロピル、ジメチルプロピルまたはメチルブチル）；
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
アリール（例えば、フェニル）；
−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）；
−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル）；または
−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＯＣＨ３）を表す。
【００１９】
さらに好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）またはＣ１−６アルキル−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル）、特に水素またはＣ１−６アルキルを表す。
最も好ましくは、Ｒ７は水素を表し、Ｒ８はＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）を表す。
好ましくは、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル（例えば、エチルまたはイソプロピル）を表す。
好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）を表す。
さらに好ましくは、Ｒ１５はエチルを表す。
好ましくは、Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１７およびＲ１８は独立して、Ｃ１−６アルキル（例えば、プロピル）を表す。
好ましくは、Ｒ４は、所望により１または２個のハロゲン原子（例えば、フッ素）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル−アリール（例えば、ベンジル）を表す。さらに好ましくは、Ｒ４は非置換ベンジルを表す。
【００２１】
好ましくは、Ｒ５は：
−Ｃ１−１０アルキル（例えば、１，５−ジメチルヘキシルまたは１，１，５−トリメチルヘキシル）；
−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）；
所望により１以上のハロゲン、シアノ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）基により置換（例えば、３位および５位で置換）されていてもよい−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール（例えば、ベンジルまたは１−フェニル−１−メチルエチル）；
−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）；または
−Ｃ３−８シクロアルキル−アリールを表す。
【００２２】
さらに好ましくは、Ｒ５は：
所望により−ＯＣＦ３または−ＣＦ３基により置換されていてもよい−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール（例えば、ベンジル）；または
−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）を表す。
好ましくは、ＲｃおよびＲｄは独立して水素またはメチルを表し，さらに好ましくはＲｃ水素を表し、Ｒｄはメチルを表す。
好ましくは、ＲｉおよびＲｊは独立して水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表すか、あるいはこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成する。
【００２３】
好ましい本発明の化合物の例は、以下に示すＥ１−Ｅ９０、またはその医薬上許容される塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医療において使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容されるべきであると理解される。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されているもの、例えば、無機または有機酸とで形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。本発明はその範囲内に全ての可能な化学量論的および非化学量論量的形態を包含する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶性または非結晶性形態において調製することができ、結晶であるならば、例えば水和物などとして所望により溶媒和されてもよい。本発明はその範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば水和物）ならびに様々な量の溶媒（例えば水）を含有する化合物を包含する。
式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）において存在することができ、本発明はこれらの立体異性形態のそれぞれおよびラセミ混合物を包含するその混合物に及ぶ。異なる立体異性形態は、通常の方法により互いに分離することができ、または任意の所定の異性体は立体特異性または不斉合成により得ることができる。本発明はさらに、任意の互変異性形態およびその混合物にも及ぶ。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）のエナンチオマーの形態である：
【化２】
【００２５】
式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載するような方法により調製することができる。
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその活性化および／または所望により保護されていてもよい誘導体：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、ｎ、ＡおよびＢは前記定義の通りである）を式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
（式中、Ｒ４およびＲ５は前記定義の通りである）と反応させること；または
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、ｎ、Ａ、ＢおよびＲ４は前記定義の通りである）を適当なアルデヒドまたはケトンで還元的にアルキル化することを含む式（Ｉ）の化合物の調製；または
（ｃ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護すること；およびその後所望により
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換することを含む。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物が活性化誘導体（例えば、カルボン酸を酸塩化物、混合無水物、活性エステル、例えばメシレートまたはトシレート、Ｏ−アシルイソ尿素または他の種に活性化することによる）である場合、プロセス（ａ）は典型的には前記活性化誘導体をアミンで処理することを含む（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐｓ（Ｐａｔａｉ、Ｓ．編）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐｔ．１（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ．ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Gｒｏｕｐｓ（Ｐａｔａｉ，Ｓ．編）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ（Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．編）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７０，ｐ７３ｆｆ）。式（ＩＩ）の酸およびアミンを好ましくは１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの活性化剤の存在下で反応させる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物がカルボン酸である場合、プロセス（ａ）は典型的には、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、適当な温度、例えば０℃から室温の間での水溶性カルボジイミド、ＨＯＢＴおよび適当な塩基、例えばターシャリーアルキルアミンまたはピリジンの使用を含む。
プロセス（ｂ）は典型的には適当な溶媒、例えばエタノール、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンの存在下、適当な温度、例えば０℃から室温の間でのナトリウムボロヒドリドトリアセテートの使用を含む。
【００２８】
プロセス（ｃ）において、保護基およびその除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Gｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，第３版、１９９９）において見いだすことができる。適当なアミン保護基としては、アリールスルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル）、カルバモイル（例えばベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは必要に応じて加水分解または水素添加分解により除去することができる。他の適当なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられ、これは塩基触媒加水分解により除去することができる。適当なヒドロキシ保護基は、シリルベースの基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルであり、これは標準的方法を用いて、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸などの酸またはテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ素供給源の使用により除去することができる。
【００２９】
プロセス（ｄ）は、通常の相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成または除去およびスルホニル化を用いて行うことができる。かかる相互変換反応の例としては、標準的水素化または還元的条件を用いて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｂは−Ｃ（Ｒ３）＝を表し、Ｒ３はＣ２−６アルケニル含有基を表す）を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＣ２−６アルキル含有基を表す）に相互変換することを含む。かかる相互変換反応のさらに別の例は、標準的水素化または還元的条件を用いて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３を表す）を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２を表す）に相互変換することを包含する。かかる相互変換反応のさらに別の例は、標準的水素化または還元的条件を用いて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はニトロ基を表す）を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＮＨ２を表す）に相互変換することを含む。かかる相互変換反応のさらに別の例は、標準的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件を用いて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はハロゲン原子を表す）を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＣ２−６アルケニル基を表す）に変換することを含む。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物および／またはその活性化され、所望により保護されてもよい誘導体は次のプロセスにしたがって調製することができる：
【化６】
（式中、Ｒ２ａ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りであり、Ｐ１は適当な基、例えばＣ１−６アルキルを表し、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、ヨウ素、塩素または臭素）を表し、Ｌ２は適当な基、例えばボロン酸またはボロンエステル、を表す）。
【００３１】
工程（ｉ）は典型的には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンおよび適当な塩基、例えばピリジンおよびジメチルアミノリジンを適当な温度、例えば室温で使用することを含む。
工程（ｉｉ）は典型的には酢酸銅（ＩＩ）を適当な溶媒、例えばジクロロメタンおよび適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な温度、例えば室温で使用することを含む（Ｃｈａｎら（１９９８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ３９，２９３３−２９３６）。
【００３２】
工程（ｉｉｉ）は典型的にはカルボン酸エステルを酸に変換するための標準的方法、例えばリチウムまたナトリウム塩などの適当な水酸化物塩を適当な溶媒、例えばメタノール中、適当な温度、例えば室温で使用することを含む。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、この変換は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な温度、例えば０℃でのトリフルオロ酢酸などの適当な酸の使用により達成することができる。式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を次いで前記プロセス（ａ）に記載されているようにして調製することができる。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物または活性化され、所望により保護されていてもよいその誘導体は、次のプロセスにしたがって調製することもできる：
【化７】
（式中、Ｒ２ａ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１およびＬ１は前記定義の通りであり、Ｌ３は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素、塩素またはヨウ素）、ＯＳＯ２（ＣＦ２）０−７ＣＦ３を表す）。
【００３４】
工程（Ｉ）は典型的には、炭酸セシウム、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび適当な触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の適当な溶媒（例えば、トルエン）の存在下、適当な温度、例えば１００℃での使用を含む。
工程（ｉｉ）は典型的には、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下、適当な温度、例えば−７８℃から室温に加熱してリチウムジイソプロピルアミドを使用することを含む。
【００３５】
工程（ｉｉｉ）は典型的には、カルボン酸エステルを酸に変換するための標準的方法、例えば適当な溶媒、例えばメタノール中、適当な温度、例えば室温で、適当な水酸化物塩、例えばリチウムまたはナトリウム塩を使用することを含む。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、この変換は、適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸を適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な温度、例えば０℃で使用することを含む。式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を次いで前記のプロセス（ａ）において記載されたようにして調製することができる。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、次のプロセスにしたがって調製することができる：
【化８】
（式中、Ｒ４およびＲ５は前記定義の通りであり、Ｐ２は適当なアミン保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルを表す）。
【００３７】
工程（ｉ）は典型的には、適当な溶媒、例えばエタノールの存在下、適当な温度、例えば還流温度での式（Ｘ）の化合物の式ＮＨ２Ｒ５の化合物との反応を含む。
工程（ｉｉ）は典型的には、プロセス（ｃ）について前述したような適当な脱保護反応を使用することを含む。例えば、Ｐ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は典型的には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、適当な温度、例えば０℃から室温の間でトリフルオロ酢酸を使用することを含む。
【００３８】
式（ＩＶ）の化合物は、次のプロセスにしたがって調製することができる：
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ４およびＰ２は前記定義の通りであり、Ｐ３はＰ２と異なる適当なアミン保護基、例えば−ＣＯＯＣＨ２−フェニルを表す）。
【００３９】
工程（ｉ）は典型的には、式（Ｘ）の化合物の水性アンモニア中、適当な溶媒、例えば、エタノールの存在下、適当な温度、例えば還流温度での反応を含む。
Ｐ３が−ＣＯＯＣＨ２−フェニルを表す場合、工程（ｉｉ）は典型的には、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下、適当な温度、例えば０℃から室温の間でのＣｌＣＯＯＣＨ２−フェニルの使用を含む。
【００４０】
工程（ｉｉｉ）は典型的には、プロセス（ｃ）について前述したように好適な脱保護反応の使用を含む。例えば、Ｐ２がｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護は、典型的には適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、適当な温度、例えば０℃から室温の間でのトリフルオロ酢酸の使用を含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には水溶性カルボジイミドおよびＨＯＢＴの存在下での式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物との反応を含む。
工程（ｖ）は典型的には、プロセス（ｃ）について前述したような適当な脱保護反応の使用を含む。例えば、Ｐ３が−ＣＯＯＣＨ２−フェニルを表す場合、脱保護は典型的には、適当な触媒、例えばパラジウムを適当な溶媒、例えば水およびエタノールの存在下、適当な水素供給源、例えばギ酸アンモニウムの存在下、適当な温度、例えば６０℃で使用することを含む。
【００４１】
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的手順を用いて商業的に入手可能な化合物から調製することができるかのいずれかである。
式（Ｘ）の化合物は、公知であるか、または公知方法にしたがって調製できるかのいずれかである。
本発明のさらなる態様として、医薬として、特に高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患にかかっている患者の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物がこのように提供される。
【００４２】
本発明の別の態様に従って、高いβ―アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患にかかっている患者を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用が提供される。
さらなる態様または別の態様において、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患にかかっているヒトまたは動物患者の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を前記ヒトまたは動物患者に投与する方法が提供される。
本発明のさらなる態様として、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬化合物が提供される。
【００４３】
当業者らは、本明細書における治療に関する言及は、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患の予防ならびに治療に及ぶことを理解するであろう。
本発明の化合物は、任意の都合の良い方法で投与されるように処方することができ、従って本発明はさらに高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患の治療において用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を、所望により１以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む医薬組成物をその範囲内に含む。
【００４４】
高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患は．アルツハイマー病、軽度の認識障害、ダウン症、オランダ型β−アミロイド沈着症を伴う遺伝性脳出血、脳β−アミロイド脈管障害および様々なタイプの退行性痴呆、例えばパーキンソン病と関連するもの、進行性核上麻痺、大脳基底変成および拡散ルイス体型アルツハイマー病を包含する。
最も好ましくは、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患はアルツハイマー病である。
かかる医薬処方を調製する方法であって、成分を混合することを含む方法も提供される。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬との組み合わせにおいて用いることができる。このような他の治療薬の適当な例は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩およびリバスチグミンン）、ガンマセクレターゼ阻害剤、抗炎症薬（例えば、シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤）、酸化防止剤（例えばビタミンＥおよびｇｉｎｋｏｌｉｄｅｓｏｒ）、スタチンまたはｐ−グリコプロテイン（ｇＰＴ）阻害剤（例えば、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、メゲストロールアセテート、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、アクリジン誘導体、例えばＧＦ１２０９１８、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２および９１８）である。
化合物が他の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、化合物は任意の都合の良い経路で連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、例えば、経口、吸入、鼻内、口腔、経腸、非経口、局所、舌下、鞘内または直腸投与、好ましくは経口投与用に処方することができる。
経口投与用錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿、セルロースまたはポリビニルピロリドン；フィラー、例えばラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム；あるいは湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、当該分野において周知の方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは水または他の適当なビヒクルで使用前に構成するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガー・シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムまたは水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；あるいは保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸を含有することができる。調製物はさらに、緩衝塩、フレーバー、着色剤および／または甘味料（例えばマンニトール）を適宜含有することができる。
【００４７】
口腔投与に関しては、組成物は公知方法で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
化合物はさらに、例えば通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するとして処方することもできる。
本発明の化合物は、ボーラス注入法または持続注入による非経口投与用に処方することもでき、また単位投与形態、例えばアンプル、バイアル少容量注入またはあらかじめ封入されたシリンジ、または保存料が添加された複数回投与用容器中で提供することができる。組成物は、水性または非水性ビヒクル中溶液、懸濁液、または乳液などの形態をとることができ、処方剤、例えば酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤および／または等張性調節剤などを含有することができる。あるいは、活性成分は適当なビヒクル、例えば無菌無パイロゲン水で使用前に構成するための粉末形態であってもよい。乾燥固体形態は、無菌粉末を無菌的に個々の無菌容器中に充填するか、または無菌溶液を無菌的に各容器中に充填し、凍結乾燥することにより調製することができる。
【００４８】
本発明の化合物が局所投与される場合、これらはクリーム、軟膏または貼付剤として提供することができる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。
前記障害の治療において使用される化合物の用量は、該障害の重さ、患者の体重および他の同様の因子に関して通常どおりに変化するであろう。しかしながら、適当な単位投与量の一般的な規準は、０．０５〜３０００ｍｇであり；このような単位投与量は、１日につき１回以上、例えば１日につき１回、２回、３回または４回（好ましくは１または２回）投与することができ；このような治療は数週間、数ヶ月または数年に及び得る。
これらに限定されないが、本明細書において記載される特許および特許出願を包含する全ての刊行物は、それぞれ個々の開示が具体的かつ個別に記載されているかのように、本明細書の一部として参照される。
【００４９】
（実施例）
中間体の調製
Ｆ１の説明
（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１．５ｇ、８．０ミリモル、１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．８４ｇ、９．６ミリモル、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．４７ｇ、９．６ミリモル、１．２当量）、４−エチルモルホリン（１．７６ｇ、１６ミリモル、２当量）およびシクロヘキシルアミン（１．１ｍｌ、９．６ミリモル、１．２当量）を室温で１６時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させた。有機相を２Ｎ水性ＨＣｌ溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、無色油状物として（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１）（２．２ｇ、９８％）を得た。
【００５０】
Ｆ２の説明
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｆ２）
（３−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１９．７２ｇ、０，１０１ｍ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油中、８．８ｇ、０．２２２モル、２．２当量）を添加し、次いでヨードメタン（２６ｍｌ、０．４モル、４当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液間で分配した。２層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、オレンジ色油状物として２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｆ２）（２０．８５ｇ、９８％）を得た。
【００５１】
Ｆ３の説明
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ｆ３）
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｆ２）（２０．９５ｇ、９４ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液（９０ｍｌ、１８０ミリモル、１．９当量）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでｐＨ１に酸性化した。水性相を次いでＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色油状物として２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ｆ３）（１５ｇ、８２％）を得た。
【００５２】
Ｆ４の説明
［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｆ４）
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（Ｆ３）（１ｇ、５．１５ミリモル、１当量）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液に、室温でＮＥｔ３（１．０７ｍｌ、７．７２ミリモル、１．５当量）を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍｌ、１０．３ミリモル、２当量）を添加した。得られる混合物を次いで８０℃に２時間加熱し、次いでベンジルアルコール（１．６１ｍｌ、１５．４５ミリモル、３当量）を添加し、溶液をさらに２時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液間で分配した。２層を分離し、水性相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、黄色ゴム状物として［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｆ４）（１ｇ、６５％）を得た。
【００５３】
Ｆ５の説明
１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（Ｆ５）
フラスコに［１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｆ４）（１ｇ、３．３４ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（２．１ｇ、３３ミリモル、１０当量）、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍｌ）を入れた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドを用いて触媒を濾過により除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ水性溶液で希釈した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、次いで塩基性にしてｐＨ１３にし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色ゴム状物として１−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（Ｆ５）（２９０ｍｇ、５３％）を得た。
【００５４】
Ｆ６の説明
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−プロピオンアミド（Ｆ６）
（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１）（２．３２ｇ、８．６ミリモル、１当量）を４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（４０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、白色固体として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩塩（Ｆ６）（２．０ｇ、９５％）を得た。
【００５５】
Ｆ７の説明
５−ニトロ−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ７）
５−ニトロ−イソフタル酸モノメチルエステル（１０ｇ、４４ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中懸濁液を（ＣＯＣｌ）２（４．３６ｍｌ、５０ミリモル、１．１当量）、続いて数滴のＤＭＦで処理した。得られた混合物を３０分間３５℃で撹拌し、次いで０℃に冷却した。３２％水性アンモニア（１０ｍｌ、過剰）をゆっくりと添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。形成された沈殿を濾過して、白色固体として５−ニトロ−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ７）（９ｇ、９０％）を得た。
【００５６】
Ｆ８の説明
３−シアノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ８）
５−ニトロ−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ７）（５００ｍｇ、２．２３ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中懸濁液をＮＥｔ３（１．２ｇ、１２．０ミリモル、５．４当量）および無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍｇ、６．７ミリモル、３当量）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で処理し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびｉｓｏ−ヘキサンで磨砕して、白色固体として３−シアノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ８）（２５０ｍｇ、５４％）を得た。
【００５７】
Ｆ９の説明
３−アミノ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（Ｆ９）
３−シアノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ８）（７００ｍｇ、３．３９ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、ＳｎＣｌ２（３．２ｇ、１７ミリモル、５当量）を添加した。得られた混合物を還流温度で２時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を氷冷ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。水性相を、白色沈殿が現れるまで２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で、次いでこの沈殿が消えるまでゆっくりと１２．５Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。この添加の間、温度を１０℃より低く維持した。２層を分離し、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄褐色固体として３−アミノ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（Ｆ９）（３００ｍｇ、５０％）を得た。
【００５８】
Ｆ１０の説明
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１０）
５−ニトロ−イソフタル酸モノメチルエステル（１．０ｇ、４．４４ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中懸濁液を（ＣＯＣｌ）２（６５５ｍｇ、５．２ミリモル、１．２当量）、続いて数滴のＤＭＦで処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでジプロピルアミン（１．６５ｇ、１５ミリモル、３．４当量）を添加し、得られた溶液をさらに３０分間撹拌した。溶液を次いで２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物として５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１０）（１．５ｇ、１１０％）を得た。
【００５９】
Ｆ１１の説明
５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１１）
５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１０）（１．５ｇ、４．９ミリモル、１当量）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（３．０ｇ、４９ミリモル、１０当量）、１０％木炭上Ｐｄ（５０％湿潤、２５０ｍｇ、０．０８２当量ｗ／ｗ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）の混合物を５０℃で９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色ワックス状固体として５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸メチルエステル（Ｆ１１）（１．２ｇ、８８％）を得た。
【００６０】
Ｆ１２の説明
３−シクロペント−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル；
３−シクロペント−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル；
３−シクロペント−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル（Ｆ１２）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（１ｇ、２．３５ミリモル、１当量）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、シクロペンテン（４１５μｌ、４．７ミリモル、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１０ミリモル、０．０５当量）、ｔｒｉ（ｏ−トリル）ホスフィン（７０ｍｇ、０．２３ミリモル、０．１当量）およびトリエチルアミン（９８０μｌ、７ミリモル、３当量）を添加した。得られた混合物を１２５℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏ間で分配した。２層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１）により精製して、無色油状物として３−シクロペント−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−シクロペント−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−シクロペント−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（Ｆ１２）（４５０ｍｇ、４６％）の混合物を得た。
【００６１】
Ｆ１３の説明
３−シクロヘキシ−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル；
３−シクロヘキシ−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル；
３−シクロヘキシ−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ ブチルエステル（Ｆ１３）
シクロヘキセンをシクロペンテン（４７０μ０ｌ、４．７ミリモル、２当量）のかわりに使用し、３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（１ｇ、２．３５ミリモル、１当量）を使用して、Ｆ１２の説明に関して記載した方法と類似した方法でＦ１３を調製し、これにより、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）による精製後、３５０ｍｇ（４０％）の３−シクロヘキシ−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル、３−シクロヘキシ−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステルおよび３−シクロヘキシ−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔブチルエステルの混合物（Ｆ１３）を得た。
【００６２】
Ｆ１４の説明
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−（２−メチル−プロペニル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１４）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（３００ｍｇ、０．７ミリモル、１当量）のＤＭＥ（７ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３５ミリモル、０．０５当量）を添加し、懸濁液を３０分間撹拌した。２，４，６ トリイソブテニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（Ｆ．ＫｅｒｉｎｓおよびＤ．Ｆ．Ｏ’Ｓｈｅａ ｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００２、６７、４９６８−４９７１により記載されているようにして入手）（４６６ｍｇ、０．７ミリモル、１当量）およびＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７ミリモル、１当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却しＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１）により精製して、淡黄色油状物として３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−（２−メチル−プロペニル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１４）（２５０ｍｇ、８９％）を得た。
【００６３】
Ｆ１５の説明
３−（ヒドロキシ−メチル−ブト−１−イニル）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１５）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２００ｍｇ、０．４７ミリモル、１当量）のＤＭＥ（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、１．１８ミリモル、２．５当量）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ミリモル、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５ミリモル、０．１当量）、１０％木炭上パラジウム（１４ｍｇ、０．０１３ミリモル、０．０２８当量）を添加し、溶液を室温で１５分間撹拌した。２−メチル−３−ブチン−２−オール（１１３μｌ、１．１５ミリモル、２．５当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。セライトのパッドを通した濾過により触媒を除去し、濾液をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ水性ＨＣｌ溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により精製して、無色油状物として３−（ヒドロキシ−メチル−ブト−１−イニル）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１５）（１５０ｍｇ、７５％）を得た。
【００６４】
Ｆ１６の説明
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１６）
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（６５ｇ、３５７ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（６５０ｍｌ）中溶液に０℃でＳＯＣｌ２（３９ｍｌ、５３６ミリモル、１．５当量）を滴下した。得られた溶液を室温に温め、１６時間撹拌した。さらにＳＯＣｌ２（１０ｍｌ、１３７ミリモル、０．４当量）を滴下し、溶液を室温で５時間、５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。固体残留物をＡｃＯＥｔ／ｉｓｏ−ヘキサンで磨砕して、淡黄色固体として３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１６）（５５ｇ、７８％）を得た。
【００６５】
Ｆ１７の説明
３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１７）
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１６）（３８ｇ、１９４ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）中溶液に、ＮＥｔ３（３２ｍｌ、２３０ミリモル、１．２当量）、続いて塩化４−クロロブチリル（２４．７ｍｌ、２２０ミリモル、１．１３当量）を２０分かけて滴下した。得られた混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。有機相を次いで２Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をｉｓｏ−ヘキサンおよびＥｔ２Ｏで磨砕して、褐色固体として３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１７）（５６ｇ、９６％）を得た。
【００６６】
Ｆ１８の説明
３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１８）
３−（４−クロロ−ブタノイルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１７）（５６ｇ、１８６ミリモル、１当量）のＴＨＦ（５００ｍｌ）中溶液に、窒素下でＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、８ｇ、２００ミリモル、１．０７当量）を１０分かけて数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、発泡が止まるまでＭｅＯＨを滴下した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をｉｓｏ−ヘキサンで磨砕して、淡黄褐色固体として３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１８）（３８．５ｇ、７８％）を得た。
【００６７】
Ｆ１９の説明
３−アミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１９）
フラスコに、３−ニトロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１８）（５ｇ、１９ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、７５０ｍｇ、７．５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（１１．９ｇ、１９０ミリモル、１０当量）、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドを通して触媒を濾過した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。水性相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、灰白色固体を得た。触媒を次いでＤＭＦで３回洗浄し、合した有機相を真空中で濃縮した。残留物を先に得られた物質と合わせ、Ｅｔ２Ｏで磨砕して、白色固体としてアミノ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ１９）（３．９ｇ、８８％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００６８】
Ｆ２０の説明
３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２０）
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ１６）（４５ｇ、２２９ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍｌ）中溶液に、ピリジン（１８．５ｍｌ、２２９ミリモル、１当量）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ミリモル、触媒量）および３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２８ｍｌ、２３０ミリモル、１当量）を添加した。得られた混合物を４０時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ水性ＨＣｌ溶液で希釈した。得られた固体を濾過して、３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２３ｇ、３２％）を得た。濾液を分離し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびｉｓｏ−ヘキサンで磨砕して、さらに５０ｇ（６５％）の３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２０）を淡褐色固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝３３４．９、ＲＴ＝３．１１分
【００６９】
Ｆ２１の説明
３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２１）
３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２０）（７３ｇ、２１７ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（６００ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０ｍｌ、４３０ミリモル、２当量）を添加し、得られた混合物を３時間還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、２Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をｉｓｏ−ヘキサンおよびＡｃＯＥｔで磨砕して、淡褐色固体として３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２１）（５８ｇ、８８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝３１８．０、ＲＴ＝２．７８分。
【００７０】
Ｆ２２の説明
３−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２２）
フラスコに、３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２１）（２５ｇ、８３ミリモル、１当量）および１０％木炭上パラジウム（０）（５０％湿潤、５ｇ、１０％ｗ／ｗ）およびＥｔＯＨ（５００ｍｌ）を入れた。得られた懸濁液を水素雰囲気下（大気圧）で４時間撹拌し、セライトのパッドを通して触媒を濾過して除去した。触媒をＤＭＦで３回洗浄し、合した有機層を真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、残存する触媒を除去するためにセライトのパッドを通して再び濾過した。有機相を真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、淡褐色固体として３−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２２）（１８ｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．０、ＲＴ＝２．１６分。
【００７１】
Ｆ２３の説明
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｆ２３）
３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（１７．６ｇ、９６．６ミリモル、１当量）の４８％水性ＨＢｒ中溶液（１８０ｍｌ）に０℃でＮａＮＯ２（８．６７ｇ、１２６ミリモル、１．３当量）を２０分かけて数回に分けて添加した。この添加の間、温度を８℃より低く維持した。得られた混合物を次いで、ＣｕＢｒ（９．７ｇ、６７．６ミリモル、０．７当量）の４８％水性ＨＢｒ溶液（５０ｍｌ）中懸濁液に６５℃で４０分かけて添加した。この添加の間、温度を６０℃より高く維持した。得られた混合物を７０℃で４５分間撹拌し、室温に冷却し、１Ｌの水で希釈した。水性相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合した有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色固体として３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｆ２３）（２１ｇ、８８％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝ ２４５．７、ＲＴ＝２．８２分。
【００７２】
Ｆ２４の説明
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２４）
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２４）を、３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸（Ｆ２３）からＦ４６に記載されたのと類似した手順にしたがって調製した。
【００７３】
Ｆ２７の説明
３−アミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２７）
フラスコに、３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ２６）（４００ｍｇ、１．１４ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、４０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（７１８ｍｇ、１１．４ミリモル、１０当量）Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡オレンジ色個体として、３−アミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２７）（３３０ｍｇ、９０％）を得た。
【００７４】
Ｆ２８の説明
５−エトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ２８）
Ｋ２ＣＯ３（３１．６ｇ、２２３ミリモル、２．２３当量）およびヨードエタン（１７．８ｍｌ、２３０ミリモル、２．３当量）を５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（２１ｇ、１００ミリモル、１当量）のアセトン（５００ｍｌ）中溶液に室温で添加した。得られた溶液を１６時間還流し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機層を２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として５−エトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ２８）（２３ｇ、９６％）を得た。ＲＴ＝３．１３分。
【００７５】
Ｆ２９の説明
５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ２９）
５−エトキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ２８）（２２ｇ、９２．４ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（４４０ｍｌ）中溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（８７．８ｍｌ、８７．８ミリモル、０．９５当量）を添加し、得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＡｃＯＥｔおよび１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液間で分配した。水性層をＡｃＯＥｔで抽出し、酸性化してｐＨ１にし、ＡｃＯＥｔで再抽出した。第二の有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ２９）（１７ｇ、８２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋＝２４２．０、ＲＴ＝２．７９分。
【００７６】
Ｆ３０の説明
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３０）
ＮＥｔ３（１４．２ｍｌ、１０２ミリモル、１．３当量）およびジフェニルホスホリルアジド（２２ｍｌ、１０２ミリモル、１．３当量）を５−エトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ２９）（１７．６ ｇ、７８．６ミリモル、１当量）のトルエン（２５０ｍｌ）中懸濁液に添加し、混合物を８０℃で３時間過熱した。ベンジルアルコール（１２ｍｌ、１１８ミリモル、１．５当量）を添加し、得られた混合物を４時間還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ（３００ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、白色固体として３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３０）（１５ｇ、６２％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３２８．１、ＲＴ＝３．４６分。
【００７７】
Ｆ３１の説明
３−アミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３１）
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３０）（１５ｇ、４５．５ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、１．５ｇ、５％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（１５ｇ、４５５ミリモル、１０当量）Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＡｃＯＥｔ間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで再抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡緑色固体として３−アミノ−５−エトキシ−安息香酸メチルエステル（Ｆ３１）（８．８ｇ、９９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．１、ＲＴ＝２．４９分。
【００７８】
Ｆ３２の説明
５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３２）
５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（２１ｇ、１００ミリモル、１当量）のＤＭＦ（３００ｍｌ）中溶液に、室温でＤＡＢＣＯ（１４．６ｇ、１３０ミリモル、１．３当量）、続いてジメチルチオカルバモイルクロリド（１４．８ｇ、１２０ミリモル、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間、６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、水性相をＡｃＯＥｔで再抽出した。合した有機溶液を連続して５％水性クエン酸溶液、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物として５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３２）（２３．５ｇ、７９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０、ＲＴ＝３．０６分。
【００７９】
Ｆ３３の説明
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３３）
５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３２）（１５．５ ｇ、５２．２ミリモル、１当量）を２００℃で２４時間、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで室温に冷却した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１、次いで３／１）により精製して、５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３３）（７．０ｇ、４５％）および回収された５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３２）（２．７７ｇ、１８％）を、どちらも白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０、ＲＴ＝２．９２分。
【００８０】
Ｆ３４の説明
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ３４）
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸ジメチルエステル（Ｆ３３）（６ｇ、２０．２ミリモル、１当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、室温で２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（９．６ｍｌ、１９．２ミリモル、０．９５当量）を添加した。得られた混合物を１１時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。２層を分離し、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。ｐＨ１に酸性化した後、水性相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮して、白色固体として５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ３４）（４．５４ｇ、７９％）を得た。
【００８１】
Ｆ３５の説明
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３５）
５−ジメチルカルバモイルスルファニル−イソフタル酸モノメチルエステル（Ｆ３４）（４．５６ｇ、１６．１ミリモル、１当量）のトルエン（１００ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（６．７ｍｌ、４８ミリモル、３当量）およびジフェニルホスホリルアジド（５．２ｍｌ、２４ミリモル、１．５当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブタノール（４．６ｍｌ、４８ミリモル、３当量）を添加した。溶液を８０℃でさらに１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、得られた溶液を連続して、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液、２Ｎ水性ＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１〜６／４）で精製することにより、白色固体としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３５）（２．２４ｇ、４０％）を得た。
【００８２】
Ｆ３６の説明
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプト−安息香酸（Ｆ３６）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３５）（２．２４ｇ、６．３ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２３ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（７ｍｌ、１４ミリモル、２．２当量）を添加した。得られた混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよび１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液間で分配した。水性相をｐＨ１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮して、白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプト−安息香酸（Ｆ３６）（１．５４ｇ、９０％）を得た。
【００８３】
Ｆ３７の説明
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３７）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メルカプト−安息香酸（Ｆ３６）（０．６８ｇ、２．５２ミリモル、１当量）のアセトン（１５ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．３ミリモル、１０当量）およびヨードメタン（４７３μｌ、７．５９ミリモル、３当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８５／１５）により精製して、白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３７）（０．４７ｇ、６３％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２９６．１、ＲＴ＝３．５１分。
【００８４】
Ｆ３８の説明
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｆ３８）
Ｆ３８をＦ３７について記載したのと同様にして、ヨードエタンをアルキル化剤として使用し、０．６８ｇ（２．５３ミリモル）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３６）から調製して、白色固体として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（Ｆ３８）（０．５８ｇ、７１％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３２４．２、ＲＴ＝３．７９分。
【００８５】
Ｆ３９の説明
３−アミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｆ３９）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル（Ｆ３７）（０．５４ｇ、１．８２ミリモル、１当量）をジオキサン（２ｍｌ）中に溶解させ、４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（１６ミリモル、４ｍｌ、８．８当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した、アミンの塩酸塩を沈殿させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、３−アミノ−５−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（Ｆ３９）（０．２２４ｇ、５２％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．１
ＲＴ＝２．６８分。
【００８６】
Ｆ４０の説明
３−アミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチルエステル塩酸塩（Ｆ４０）
Ｆ４０を中間体３９と同様にして、０．５７ｇ（１．７５ミリモル）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルスルファニル−安息香酸エチル（Ｆ３８）から調製して、白色固体としてＦ４０を得た；０．３３５ｇ（７３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．１、ＲＴ＝３．１３分。
【００８７】
Ｆ４１の説明
３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４１）
３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（５０ｇ、１５３ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３０．８ｇ、１６０ミリモル、１．０５当量）、ＤＭＡＰ（１４ｇ、１１４ミリモル、０．７５当量）およびｔｅｒｔ−ブタノール（９０ｍｌ、９１７ミリモル、６当量）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４．６７ｇ、３８ミリモル、０．２５当量）を次いで添加し、溶液をさらに２４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、連続して、２Ｎ水性ＨＣｌ溶液、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色固体として３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４１）（５０．６ｇ、８６％）を得た。
【００８８】
次の化合物をＦ４１に関して記載したのと同様にして調製した：
【表１】
【００８９】
Ｆ４５の説明
３−アミノ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４５）
３−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４４）（１ｇ、４．５ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）中溶液に、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、１００ｍｇ、５％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（２．８ｇ、４５ミリモル、１０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。触媒をセライトのパッド上で濾過することにより除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、無色油状物として３−アミノ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ４５）（７９６ｍｇ、９２％）を得た。
【００９０】
Ｆ４６の説明
３−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ４６）
３−アミノ−４−クロロ−安息香酸（１．７ｇ、１０ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１．４６ｍｌ、２０ミリモル、２当量）を添加した。得られた溶液を１６時間還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で２回、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物として３−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（Ｆ４６）（１．８ｇ、９７％）を得た。
【００９１】
Ｆ４７の説明
４−（（Ｚ／Ｅ）−ブト−２−エニルアミノ）−３，５−ジヨード−安息香酸エチルエステル（Ｆ４７）
４−アミノ−３，５−ジヨード−安息香酸エチルエステル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから商業的に入手可能）（７２．６ｇ、０．１７ミリモル、１当量）のＤＭＦ（４５０ｍｌ）中溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、ＮａＨ（６０％鉱油中、７．３ｇ、０．１８ミリモル、１．０５当量）を数回に分けて２分かけて添加した。１０分後、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中クロチルブロミド（２１．５ｍｌ、０．２１ミリモル、１．２当量）をカニューレから５分かけて添加し、得られた混合物を３０分かけて室温に温めた。５ｍｌのＥｔＯＨを添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、ピンク色固体として標記化合物（Ｆ４７）（８２ｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．０、ＲＴ＝４．９３分。
【００９２】
Ｆ４８の説明
３−エチル−７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｆ４８）
４−（（Ｚ／Ｅ）−ブト−２−エニルアミノ）−３，５−ジヨード−安息香酸エチルエステル（Ｆ４７）（１５ｇ、３１．８ミリモル、１当量）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、室温で窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５７ｍｇ、１．６ミリモル、０．０５当量）、ＮａＣＯＯＨ（６．５ｇ、９５．６ミリモル、３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（８．４ｇ、７９．６ミリモル、２．５当量）およびＮｂｕ４Ｃｌ（８．０ｇ、３５．０ミリモル、１．１当量）を添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下、８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により残留物を精製して、白色固体として標記化合物（Ｆ４８）（６．３ｇ、５８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．０、ＲＴ＝３．８６分。
【００９３】
Ｆ４９の説明
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 エチルエステル（Ｆ４９）
３−エチル−７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｆ４８）（８５０ｍｇ、２．４８ミリモル、１当量）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液に、室温、窒素雰囲気下、カルバミン酸ベンジル（５６２ｍｇ、３．７２ミリモル、１．５当量）、ヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１３ミリモル、０．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．０５ｇ、４．８ミリモル、２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２６μｌ、０．２５ミリモル、０．１当量）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、白色固体として標記化合物（Ｆ４９）（２５０ｍｇ、２７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１、ＲＴ＝３．７３分。
【００９４】
Ｆ５０の説明
７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｆ５０）
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｆ４９）（２５０ｍｇ、０．６８ｍｇ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、ＮＨ４ＣＯＯＨ（４３１ｍｇ、６．８ミリモル、１０当量）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）、Ｐｄ（１０％ｗ／ｗ木炭上、５０ｍｇ、０．０２当量ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。さらに２００ｍｇのＰｄ（１０％ｗ／ｗ木炭上、０．０８当量ｗ／ｗ）を次いで添加し、得られた混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去し、ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、２相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、灰白色固体として標記化合物（Ｆ５０）（１５０ｍｇ、９５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．１、ＲＴ＝３．１９分。
【００９５】
Ｆ５１の説明
１，１，５−トリメチル−ヘキシルアミン（Ｆ５１）
Ｆ５１を、Ｓ．Ｓ．ＢｅｒｇおよびＤ．Ｔ．Ｃｏｗｌｉｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１９７１、１６５３−１６５８に従って得た。
【００９６】
説明１
３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）
３−アミノ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、６６ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中溶液に、室温でピリジン（５．８６ｍｌ、７２．６ミリモル、１．１当量）、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５．３７ｍｌ、７０ミリモル、１．０６当量）およびＤＭＡＰ（１ｇ、８．２ミリモル、０．１２当量）を添加し、得られた混合物をこの温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を２Ｎ ＨＣｌ水性溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物として３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）（１３．４ｇ、８９％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝２２８．０、ＲＴ＝２．４０分。
【００９７】
次の化合物を説明１において記載した手順にしたがって、適当なアニリン出発物質から調製した：
【表２】
【００９８】
説明１６
５−メタンスルホニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（Ｄ１６）
説明１７に記載した手順と同様にして、５−アミノ−ニコチン酸エチルエステル（Ｈ．Ｈ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ ２００２、８（５）、１２１８−１２２６に従って調製した）からＤ１６を得た。
【００９９】
説明１７
２−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸エチルエステル（Ｄ１７）
２−アミノ−イソニコチン酸エチルエステル（Ｓｅｅｗｏｏｄ、Ｄ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４（１）、７８−９３に従って得た）（１ｇ、６．０２ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中溶液に、室温でピリジン（７００μｌ、８．６ミリモル、１．４当量）、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（６０６μｌ、０．７８ミリモル、１．２５当量）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ミリモル、０．１３当量）を添加し、得られた混合物をこの温度で１６時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３飽和水性溶液間で分配した。２層を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕し、沈殿を濾過して、オレンジ色固体として２−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸エチルエステル（Ｄ１７）（１．６ｇ、１１０％）を得た。
【０１００】
説明２７
３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（Ｄ２７）
フラスコに窒素雰囲気下、４−ブロモ−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．２５ｍｌ、８．９ミリモル、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４ ｇ、１３．４ミリモル、１．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０１ｍｇ、０．４５ミリモル、０．０５当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４１６ｍｇ、０．６７ミリモル、０．０７５当量）およびトルエン（３０ｍｌ）を入れた。３−アミノ−安息香酸エチルエステル（１．６ｍｌ、１０．７ミリモル、１．２当量）を次いでシリンジから添加し、得られた混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、２Ｎ ＨＣｌ水性溶液、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１）により残留物を精製して、灰白色固体として３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（Ｄ２７）（６００ｍｇ、２１％）を得た。
【０１０１】
説明２７に記載されたのと同様にして、適当なアニリンおよびアリールハライドから次の化合物を調製した：
【表３】
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
説明４７
３−（ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４７）
フラスコに窒素雰囲気下、３−ブロモ−ピリジン（９０８μｌ、９．４２ミリモル、１当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．３６ｇ、１４．１ミリモル、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８６ｍｇ、０．０９ミリモル、０．０１当量）、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド（８０ｍｇ、０．１９ミリモル、０．０２当量） およびジオキサン（３０ｍｌ）を入れた。３−アミノ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．４ミリモル、１．１当量）を次いで添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ 水性溶液で洗浄した。水性相を２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液で塩基性にしてｐＨ１３にし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）により精製して、淡黄色油状物として３−（ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４７）（４２０ｍｇ、１６％）を得た。
【０１０４】
説明４７に記載されたのと同様にして、適当なアニリンおよびアリールハライドから次の化合物を得た：
【表５】
【０１０５】
エステルの調製
エステル１
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ１）
３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｄ１）（２ｇ、８．７ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中溶液に、フェニルボロン酸（２．１ｇ、１７．５ミリモル、２当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．９ｇ、１０ミリモル、１．１５当量）、ＮＥｔ３（２．４ｍｌ、１７．５ミリモル、２当量）および粉末活性化４Ａモレキュラシーブ（１ｇ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでモレキュラシーブをセライトのパッドを通して濾過して除去し、有機相を２Ｎ ＨＣｌ水性溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水性溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／１）により精製して、白色固体として３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ１）（６８０ｍｇ、２６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ−ＳＯ２Ｍｅ］＋＝２２７．０、Ｒ．Ｔ．＝３．０４
【０１０６】
エステル１について記載した手順と同様にして、対応するＮ−アリールスルホンアミドおよびボロン酸出発物質から次のエステルを調製した：
【表６】
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
エステル１６
５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ニコチン酸エチルエステル（Ｃ１６） エステル１７と同様にして、５−メタンスルホニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（Ｄ１６）からエステル１６を調製した。
【０１０９】
エステル１７
２−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−イソニコチン酸エチルエステル（Ｃ１７）
２−メタンスルホニルアミノ−イソニコチン酸エチルエステル（Ｄ１７）（１．４７ｇ、６．０２ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中溶液に、フェニルボロン酸（２．２ｇ、１８．０ミリモル、３当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．１９ｇ、１２．０６ミリモル、２当量）、ＮＥｔ３（２．５ｍｌ、１８．０ミリモル、３当量）および粉末化活性化４Ａモレキュラシーブ（１ｇ、７０％ｗ／ｗ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでモレキュラシーブをセライトのパッドを通して濾過して除去し、得られた溶液を真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液間で分配し、２層を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により精製して、黄色固体として２−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−イソニコチン酸エチルエステル（Ｃ１７）（３９４ｍｇ、２１％）を得た。
【０１１０】
エステル１について記載された手順と同様にして、対応するＮ−アリールスルホンアミドおよびボロン酸出発物質から次のエステルを調製した：
【０１１１】
エステル２７
３−［メタンスルホニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（Ｃ２７）
３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（Ｄ２７）（６００ｍｇ、１．９４ミリモル、１当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中、２．４５ｍｌ、４．９ミリモル、２．５当量）を滴下し、得られた混合物をこの温度でさらに５分間撹拌し、メタンスルホニルクロリド（３７６μｌ、４．９ミリモル、２．５当量）を次いで滴下し、得られた混合物を３０分かけて室温に温め、次いでＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ水性溶液、２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）により精製して、無色油状物として３−［メタンスルホニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（Ｃ２７）（４５０ｍｇ、６０％）を得た。
【０１１２】
エステル２７について記載された手順と同様にして、適当なジフェニルアミンから、適当なアルキルスルホニルクロリドを使用して、次のエステルを得た：
【表８】
【０１１３】
エステル４７
３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４７）
３−（ピリジン−３−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４７）（４２０ｍｇ、１．５６ミリモル、１当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中、２．３３ｍｌ、４．６７ミリモル、３当量）を滴下し、得られた混合物をこの温度でさらに５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（３６１μｌ、４．９ミリモル、２．５当量）を次いで滴下し、得られた混合物を３０分かけて室温に温め、次いでＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）により精製して、淡黄色油状物として３−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４７）（２３０ｍｇ、４２％）を得た。
【０１１４】
エステル４７について記載された手順と同様にして、適当なジフェニルアミン出発物質から次のエステルを得た：
【表９】
【０１１５】
エステル４９
３−エチルアミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ４９）
３−アミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｆ２７）（３３０ｍｇ、１．０３ミリモル、１当量）の（ＣＨ２Ｃｌ）２（１０ｍｌ）中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０６ｍｇ、１．４４ミリモル、１．４当量）、アセトアルデヒド（８６μｌ、１．４４ミリモル、１．４当量）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（７１μｌ、１．２４ミリモル、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）により精製して、淡黄色固体として３−エチルアミノ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ４９）（２６０ｍｇ、７２％）を得た。
【０１１６】
エステル５０
３−（ベンジル−メチル−アミノ）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５０）
フラスコに、窒素雰囲気下、３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（８００ｍｇ、１．９ミリモル、１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７４ｍｇ、２．８５ミリモル、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ミリモル、０．０５当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５０ｍｇ、０．１４ミリモル、０．０７５当量）およびトルエン（２０ｍｌ）を入れた。Ｎ−メチルベンジルアミン（３６８μｌ、２．８５ミリモル、１．５当量）を次いでシリンジから添加し、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いでＮ−メチルベンジルアミン（２００μｌ、１．５４ミリモル、０．８当量）を添加した。３時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離し、水性相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）により精製して、淡黄色油状物として３−（ベンジル−メチル−アミノ）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５０）（６００ｍｇ、６８％）を得た。
【０１１７】
エステル５１
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５１）
フラスコに、窒素雰囲気下、３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（１．１ｇ、２．５８ミリモル、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６１ミリモル、１．４当量）、トリスジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０５ミリモル、０．０２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１５ミリモル、０．０６当量）およびトルエン（２０ｍｌ）を入れた。ピロリジン−２−オン（２１６μｌ、２．８４ミリモル、１．１当量）を次いでシリンジから添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ミリモル、０．０２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２１ミリモル、０．０８５当量）およびピロリジン−２−オン（１００μｌ、１．３１ミリモル、０．５当量）を次いで添加し、撹拌を１００℃で１６時間続けた。混合物を次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔ間で分配し、水性相をＡｃＯＥｔで再抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／２）により精製して、白色固体として３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５１）（１．０ｇ、９０％）を得た。
【０１１８】
エステル５３
３−エチニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５３）
３−（ヒドロキシ−メチル−ブト−１−イニル）−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１５）（６００ｍｇ、１．４０ミリモル、１当量）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油中分散液、６０ｍｇ、１．５ミリモル、１．１当量）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温に冷却しＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡褐色油状物として３−エチニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５３）（５５０ｍｇ、１０５％）を得た。
【０１１９】
エステル５４
（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（Ｃ５４）
エステル５４を、エステル５５について記載した手順に従って、（２−メチルフェニル）ボロン酸を２．６−ジメチルフェニルボロン酸の代わりに用いて調製し、３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）から（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸ジメチル−エチルエステル（Ｃ５４）（１３０ｍｇ、６３％）を得た。
【０１２０】
エステル５５
（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ジメチル−ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５５）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２００ｍｇ、０．４７ミリモル、１当量）のトルエン（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０４７ミリモル、０．１当量）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（７４ｍｇ、０．４９ミリモル、１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７１ミリモル、１．５当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨ水性溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）により精製して、淡黄色油状物として（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ジメチル−ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５５）（１３０ｍｇ、６１％）を得た。
【０１２１】
エステル ５６
３−シクロペンチル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５６）
３−シクロペント−１−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−シクロペント−２−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−シクロペント−３−エニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１２）（４５０ｍｇ、１．０９ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中溶液に、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、４５０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（６８７ｍｇ、１０．９０ミリモル、１０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。触媒をセライトのパッド上で濾過することにより除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、無色油状物として３−シクロペンチル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５６）（４２０ｍｇ、９２％）を得た。
【０１２２】
エステル５６について記載した手順と同様にして、次のエステルを調製した：
【表１０】
【０１２３】
エステル５８
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−プロプ−１−イニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５８）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２００ｇ、０．４７ミリモル、１当量）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ミリモル、０．０３当量）およびトリブチル−プロプ−１−イニル−スズ（１７１μｌ、０．５６ミリモル、１．２当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１７／３）により精製して、無色油状物として３−（エタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−プロプ−１−イニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ５８）（１５０ｍｇ、８３％）を得た。
【０１２４】
ＢＯＣ−保護アミンの調製
説明Ｇ１
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ１）
（（Ｓ）−（Ｓ）−１−オキシラニル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３８ミリモル、１当量）［Ｃｈｉｒｅｘ １８１９Ｗ９４ ロット＃９９２４３８２］をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解させ、シクロヘキシルアミン（１３ｍｌ、１１４ミリモル、３当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１２時間還流温度で過熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発化させることにより除去した。得られた白色固体をＨ２Ｏ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した後、真空中で乾燥させて、（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ１）（９．０ｇ、６６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２
【０１２５】
説明Ｇ１に関して記載されたのと同様にして、シクロヘキシルアミンを表示された出発物質と置換することにより、次のＢＯＣ−保護アミンを調製した：
【表１１】
【０１２６】
アミンの調製
アミン１
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルアミノ−４−フェニル−ブタン−２−オール二塩酸塩（Ｂ１）
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ１）（９ｇ、２５ミリモル、１当量）をＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（６０ｍｌ、過剰）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌し、次いで溶媒を真空中で蒸発化させることにより除去した。得られた残留物をＡｃＯＥｔ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した後、真空中で乾燥して、白色固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルアミノ−４−フェニル−ブタン−２−オール二塩酸塩（Ｂ１）（７．４ｇ、８８％）を得た。
【０１２７】
アミン１について記載されたのと同様にして、適当なＢＯＣ−保護アミンを（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置換することにより、次のアミンを調製した。場合によっては、４Ｍジオキサン中ＨＣｌを３当量のｐ−トルエンスルホン酸と置換して、ｔｏｓｉｃ酸塩を生成物として得た。
【表１２】
【０１２８】
酸の調製
酸１（Ａ１）
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ１）
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ１）（６８０ｍｇ、２．２３ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（５ｍｌ、１０ミリモル、４．５当量）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨの大部分を真空中で除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。２Ｎ水性ＨＣｌ溶液を用いて水性層を酸性化し、形成された白色沈殿をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ１）（６００ｍｇ、９２％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１２９】
酸１について記載されたのと同様にして、適当な出発物質から次の酸を調製した：
【表１３】
【０１３０】
酸１６
５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ニコチン酸（Ａ１６）
５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ニコチン酸エチルエステル（Ｃ１６）（５１４ｍｇ、１．６ミリモル、１当量）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ、４０ミリモル、過剰）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＨの大部分を真空中で除去した。残留物をＡｃＯＥｔおよび５％クエン酸水性溶液（ｐＨ４）間で分配し、２層を分離した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮して、クリーム色固体として５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ニコチン酸（Ａ１６）（１３０ｍｇ、２８％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３１】
酸１６について記載されたのと同様にして、適当な出発物質から次の酸を調製した：
【表１４】
【０１３２】
酸１について記載されたのと同様して、適当な出発物質から次の酸を調製した：
【表１５】
【０１３３】
【表１６】
【０１３４】
【表１７】
【０１３５】
酸４４
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ４４）
３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ４４）（２ｇ、４．７ミリモル、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＦ３ＣＯＯＨ（１／１、３０ｍｌ）中溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。トルエンとの共沸蒸留により微量の溶媒を除去した。残留物をＥｔ２Ｏ／ｉｓｏ−ヘキサン（１：１）で磨砕し、濾過して、白色固体として３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ４４）（１．４５ｍｇ、８３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３６】
酸４４について記載されたのと同様にして、適当な出発物質から次の酸を調製した：
【表１８】
【０１３７】
酸５９
３−メタンスルホニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ５９）
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−メチルスルファニル−安息香酸（Ａ１４）（６７ｍｇ、０．１９９ミリモル、１当量）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１、１２ｍｌ）中溶液に、オキソン（４８８ｍｇ、０．７９ミリモル、４当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、固体を得、これをＥｔ２Ｏで磨砕して、白色固体として３−メタンスルホニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ５９）（６６ｍｇ、９０％）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３６８．０、ＲＴ＝２．６４分。
【０１３８】
酸６０
３−エタンスルホニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ６０）
Ａ６０を、酸５９について記載したのと同様にして、５３ｍｇ（０．１５ミリモル）の３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−エチルスルファニル−安息香酸（Ａ１５）から調製し、白色固体として５６ｍｇ（９６％）の３−エタンスルホニル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ６０）を得た。［Ｍ−Ｈ］−＝３８２．０、ＲＴ＝２．７３分。
【０１３９】
実施例の調製
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ１）
【化１０】
３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−安息香酸（Ａ１）（４５ｍｇ、０．１５ミリモル、１当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、室温で（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩（Ｂ２）（６３ｍｇ、０．１５ミリモル、１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ、０．１５ミリモル、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ、０．１５ミリモル、１．２当量）および４−エチルモルホリン（１２０μｌ、０．９３ミリモル、６当量）を添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕することにより精製して、白色固体としてＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ１）（４６ｍｇ、５０％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．２
ＲＴ＝２．６３分。
【０１４０】
実施例２〜７９（Ｅ２〜Ｅ７９）
実施例１と同様にして、下記の表中に表示された適当な酸およびアミンから実施例２〜７９を調製した：
【表１９】
【０１４１】
【表２０】
【０１４２】
【表２１】
【０１４３】
【表２２】
【０１４４】
【表２３】
【０１４５】
【表２４】
【０１４６】
【表２５】
【０１４７】
【表２６】
【０１４８】
【表２７】
【０１４９】
【表２８】
【０１５０】
【表２９】
【０１５１】
【表３０】
【０１５２】
【表３１】
【０１５３】
【表３２】
【０１５４】
【表３３】
【０１５５】
【表３４】
【０１５６】
【表３５】
【０１５７】
【表３６】
【０１５８】
【表３７】
【０１５９】
【表３８】
【０１６０】
【表３９】
【０１６１】
【表４０】
【０１６２】
【表４１】
【０１６３】
【表４２】
【０１６４】
【表４３】
【０１６５】
実施例８０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（Ｅ８０）
【化１１】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ４５）（１４０ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）のＤＭＥ（０．７ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ミリモル、０．０５当量）を添加し、懸濁液を１０分間撹拌し、ＤＭＥ（１．３ｍｌ）中２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（４９ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）およびＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９６／４）により精製して、淡黄色泡状物としてＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（Ｅ８０）（１００ｍｇ、７７％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．２
ＲＴ＝２．９２分
【０１６６】
実施例８１〜８３
実施例８０と同様にして、実施例４５（Ｅ４５）および適当なビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（Ｆ．ＫｅｒｉｎｓおよびＤ．Ｆ．Ｏ’Ｓｈｅａ ｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００２、６７、４９６８−４９７１に記載されているとおり）から実施例８１〜８３を調製した：
【表４４】
【０１６７】
実施例８４
５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド（Ｅ８４）
【化１２】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−ブロモ−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ４５）（１４０ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０１ミリモル、０．０５当量）、フェニルボロン酸（２９ｍｇ、０．２４ミリモル、１．２当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７ｍｇ、０．０２ミリモル、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６ミリモル、３当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物として５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸 ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド（Ｅ８４）（８４ｍｇ、６１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８．２
ＲＴ＝３．１０分。
【０１６８】
実施例８５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−エチル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ８５）
【化１３】
フラスコに、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−ビニル−ベンズアミド（Ｅ８０）（１００ｍｇ、０．１６ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、１００ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（９９ｍｇ、１．６ミリモル、１０当量）Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体としてＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−エチル−５−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ８５）（７０ｍｇ、７０％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．３
ＲＴ＝２．８６分
【０１６９】
実施例８６〜８７（Ｅ８６〜Ｅ８７）
実施例８５（Ｅ８５）について記載されたのと同様にして、適当な出発物質から実施例８６〜８７を調製した：
【表４５】
【０１７０】
実施例８８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−メチルアミノ−ベンズアミド（Ｅ８８）
【化１４】
フラスコに、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−ヒドロキシ−プロピル］−（ベンジル−メチル−アミノ）−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド（Ｅ３９）（５０ｍｇ、０．０７ミリモル、１当量）、１０％木炭上パラジウム（５０％湿潤、５ｍｇ、５％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（４４ｍｇ、０．７ミリモル、１０当量）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを通して濾過して除去した。ＥｔＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液およびＡｃＯＥｔで希釈した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、白色固体としてＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（メタンスルホニル−フェニル−アミノ）−５−メチルアミノ−ベンズアミド（Ｅ８８）（１８ｍｇ、４１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．２、ＲＴ＝２．６２分。
【０１７１】
実施例８９〜９０（Ｅ８９からＥ９０）
実施例１と同様にして、下記の表に表示した適当な酸およびアミンから実施例８９〜９０を調製した：
【表４６】
【０１７２】
本発明の化合物を以下の分析法に従ってインビトロでの生物学的活性について試験することができる：
（Ｉ）Ａｓｐ−２阻害活性
３８４ウェルプレート中の分析される各化合物について次のものを添加した：
ａ）１μｌの試験化合物のＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は５００μＭからの２連続希釈のうちの１つを１０回使用する）。
ｂ）１０μｌの緩衝液中基質（ＦＡＭ−［ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ］−ＴＡＭＲＡ）溶液。これは、２ｍｌの２ｍＭの基質のＤＭＳＯ溶液を４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウム ｐＨ＝４．５、１ｌ Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％トリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）中に希釈し、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節することにより調製した。アミノメチルフルオロセイン（ＦＡＭ）およびテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）は、協同してＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫペプチドの開裂に際して５３５ｎｍで蛍光を発光する蛍光分子である。
ｃ）１０μｌの酵素溶液。これは、１６ｍｌの５００ｎＭ酵素溶液を３８４ｍｌの緩衝液（前記のようにして調製）中に希釈することにより調製する。
ブランクのウェル（酵素溶液を緩衝液で置換）は、各プレート上、対照として含まれている。ウェルを１時間室温でインキュベートし、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ蛍光計／分光光度計（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）を用いて蛍光を読みとった。
【０１７３】
（ＩＩ）カテプシン阻害分析
３８４ウェルプレート中、分析される各化合物について、次のものを添加した：
ａ）１μｌの試験化合物のＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は５００μＭからの２連続希釈のうちの１つを１０回使用する）。
ｂ）１０μｌの緩衝液中基質（ＦＡＭ−［ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ］−ＴＡＭＲＡ）溶液。これは、２ｍｌの２ｍＭ基質のＤＭＳＯ溶液を４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ＝４．５、１ｌ Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％トリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）中に希釈し、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節することにより調製した。
ｃ）１０μｌの酵素溶液。これは、１．６ｍｌの２００単位／ｍｌ（１０ｍＭ ＨＣｌ中）酵素溶液を３９８．４ｍｌの緩衝液（前記のようにして調製）中に希釈することにより調製する。
ブランクウェル（酵素溶液を緩衝液で置換）は各プレート上で対照として含まれている。ウェルを１時間室温でインキュベートし、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ蛍光計／分光光度計（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）を用いて蛍光を読みとる。
【０１７４】
薬理学的データ
Ｅ１−Ｅ９０の化合物を分析（Ｉ）および（ＩＩ）において試験し、次の範囲内の阻害を示した：１〜５０００ｎＭ（Ａｓｐ−２）および５０〜２５０００ｎＭ（ＣａｔＤ）。さらに詳細には、Ｅ１７、２５、３８、４１、４６、４９、５０、５５−５６、６０、６１、６４、７７、８３および８７の化合物は、次の範囲内で阻害を示した：１〜１００ｎＭ（Ａｓｐ−２）および２００〜２５００ｎＭ（ＣａｔＤ）。最も具体的には、Ｅ３８、４１、４９、５５、６０、６４、７７および８７の化合物は、次の範囲内で阻害活性を示した：１〜１０ｎＭ（Ａｓｐ−２）および４００−１０００ｎＭ。
【０１７５】
略号
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノフェノール
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＭＥ ジメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＨＯＢＴ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＦＡＭ カルボキシフルオロセイン
ＴＡＭＲＡ カルボキシテトラメチルローダミン
［ ］ 関連するペプチド配列をコードする一文字アミノ酸コード
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを表す；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
Ｒ２ａは水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表す；
ｎは０、１または２を表す；
Ａは−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｒ２ｂ）＝または−Ｎ＝を表す；
Ｒ２ｂはＣ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシを表す；
Ｂは−Ｃ（Ｒ３）＝または−Ｎ＝を表す；
Ｒ３は水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロサイクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、スルホキシド、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ≡ＣＲ１６、−Ｃ０−６アルキル−（ＣＦ２）ｑＣＦ３、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＯＲ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３、あるいはＲ３は隣接する炭素原子上のＲ２ｂと一緒になって縮合５〜７員飽和または部分飽和炭素環式または複素環式環（Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を表す；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ５は水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（ＲｇＲｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール、−Ｃ（ＲｋＲｌ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（ＲｍＲｎ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲｏＲｐ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ＲｂおよびＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルを表すか、またはＲａおよびＲｂ、ＲｃおよびＲｄ、ＲｇおよびＲｈ、ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｌならびにＲｍおよびＲｎはこれらが結合している隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成することができる；
Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ｑは０〜３を表す；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のアルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシ基の１以上（例えば、１、２または３）を含む；
前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す）、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルカノイル基の１以上（例えば、１、２、または３）で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
式Ｅ１〜Ｅ９０の化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を１以上の医薬上許容される希釈剤または担体との混合物において含む医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用される請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の、高いβアミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療における使用。
【請求項６】
請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療用医薬の製造における使用。
【請求項７】
高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療または予防法であって、患者に有効量の請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項８】
高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療において用いられる請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを表す；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
Ｒ２ａは水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシを表す；
ｎは０、１または２を表す；
Ａは−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｒ２ｂ）＝または−Ｎ＝を表す；
Ｒ２ｂはＣ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシを表す；
Ｂは−Ｃ（Ｒ３）＝または−Ｎ＝を表す；
Ｒ３は水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロサイクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、スルホキシド、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ≡ＣＲ１６、−Ｃ０−６アルキル−（ＣＦ２）ｑＣＦ３、−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＯＲ１９、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３、あるいはＲ３は隣接する炭素原子上のＲ２ｂと一緒になって縮合５〜７員飽和または部分飽和炭素環式または複素環式環（Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を表す；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ５は水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｃＲｄ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（ＲｇＲｈ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲｉＲｊ）−アリール、−Ｃ（ＲｋＲｌ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（ＲｍＲｎ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲｏＲｐ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルを表す；
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ＲｂおよびＲｄは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルを表すか、またはＲａおよびＲｂ、ＲｃおよびＲｄ、ＲｇおよびＲｈ、ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｌならびにＲｍおよびＲｎはこれらが結合している隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成することができる；
Ｒ１２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表す；
ｑは０〜３を表す；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のアルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシ基の１以上（例えば、１、２または３）を含む；
前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表す）、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルカノイル基の１以上（例えば、１、２、または３）で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
式Ｅ１〜Ｅ９０の化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を１以上の医薬上許容される希釈剤または担体との混合物において含む医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用される請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の、高いβアミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療における使用。
【請求項６】
請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の、高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療用医薬の製造における使用。
【請求項７】
高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療または予防法であって、患者に有効量の請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項８】
高いβ−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴づけられる疾患の治療において用いられる請求項１または２において定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００６−５２０３５８（Ｐ２００６−５２０３５８Ａ）
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０４６８５（Ｐ２００６−５０４６８５）
【出願日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００２６４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０３７６
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００２６４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０３７６
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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