式（Ｉ）：


を有する化合物を開示している。この化合物は脳中のＡβ沈着を伴う疾患を治療または予防するのに有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト身体の治療に使用するための方法及び物質に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病のような脳中のβ−アミロイドペプチド沈着を伴う疾患を治療するためまたは前記疾患に関連する認知症（痴呆）の発症を予防または遅延するための物質を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な形である。その診断はＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版，アメリカ精神医学会（ＤＳＭ−ＩＶ）発行に記載されている。アルツハイマー病は、臨床的には記憶及び一般的な認知機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には患者の皮質及び連合脳領域中の細胞外タンパク様プラークの沈着を特徴とする神経変性疾患である。前記プラークは主にβ−アミロイドペブチド（Ａβ）の繊維状集合体からなる。Ａβは、酵素β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼが関与する別々の細胞内タンパク分解事象を介してアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼが仲介するタンパク質分解の部位の変動により異なる鎖長のＡβ、例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）及びＡβ（１−４２）が生じる。Ａβ（１−４２）のようなＮ末端切断も、多分β−セクレターゼが媒介するタンパク質分解部位が変動する結果として脳中に見られる。便宜上、本明細書中で使用される“Ａβ（１−４０）”や“Ａβ（１−４２）”のような表現はＮ末端開裂された変異種も包含する。細胞外媒体に分泌した後、Ａβは初期可溶性の集合体を形成し、この集合体がＡＤにおける重要な神経毒性物質であると広く考えられており（Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００：１０４１７−２２（２００３）参照）、最終的にはＡＤの病理学的特徴である不溶性の沈着物及び濃密な神経突起プラークが生ずる。
【０００３】
脳中のＡβ沈着を伴う他の認知症状態には、脳アミロイド血管障害、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血，オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群が含まれる。
【０００４】
プラーク形成プロセスにおける各種介入処置がＡＤに対する治療として提案されてきた（例えば、Ｈａｒｄｙ及びＳｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：３５３−６（２００２）参照）。提案されている治療方法の１つが、例えばβ−またはγ−セクレターゼを阻害することによりＡβの産生を阻止または減ずることである。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＣＤＫ−３）の阻害、特にＧＳＫ−３αの阻害によりＡβの産生が阻止され得るとも報告されている（Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３：４３５−９（２００３）参照）。
【０００５】
提案されている他の治療方法には、Ａβの集合を阻止する化合物の投与及びＡβに選択的に結合する抗体の投与が含まれる。
【０００６】
別の治療方法は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減ずるようにγ−セクレターゼの作用を調節することである。こうすると、自己凝集及びプラーク形成の傾向が少なく、よって脳からより容易に除去され及び／または神経毒性がより低いと考えられているＡβの短鎖アイソフォームが優先的に分泌される。この効果を示す化合物には特定の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及びそのアナログが含まれる（国際特許出願公開第０１／７８７２１号パンフレット及び米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書；Ｗｅｇｇｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１４：２１２−１６（２００１）；Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３：１００９−１２（２００２）；及びＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８６４４−７０（２００３）参照）。ＰＰＡＲα及び／またはＰＰＡＲδの活性を調節する化合物がＡβ（１−４２）を低下させる効果を有することも報告されている（国際特許出願公開第０２／１００８３６号パンフレット）。一酸化窒素を放出させることができるＮＳＡＩＤ誘導体は、動物モデルで改善された抗神経炎症効果を示し及び／または脳内のＡβ沈着を低減させると報告されている（国際特許出願公開第０２／０９２０７２号パンフレット；Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２：２２６−５４（２００２））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
今般、特定のテトラヒドロインドールアルカン酸及び関連化合物がＡβ（１−４２）の産生を選択的に抑制するという所望される特性を有することが知見された。
【０００８】
従って、本発明によれば、式Ｉ：
【０００９】
【化６】

［式中、
Ｖは結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、
ＸはＣＲ^１ａまたはＮを表し、
ＹはＣＯ_２Ｈまたはテトラゾールを表し、
Ａｒは場合により最高６個の炭素原子を含む炭化水素基及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｚ｛ここで、ｍは０、１または２であり、Ｚはハロゲン、Ｎ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４（ここで、ｔは０、１または２である）、ＣＯ_２Ｒ^４、テトラゾール、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＣＯＲ^５、ＮＨＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、ＣＯＲ^５またはＯＣＯＲ^５を表す｝から独立して選択される最高３個の置換基を有しているフェニルを表し、
Ｒ^１はＨ、または場合により最高３個のハロゲン置換基でまたはＣＮ、ＣＦ_３、ＯＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４（ここで、ｔは０、１または２である）、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯＲ^４、ＯＣＯＲ^５またはＮＲ^４ＣＯＲ^５で置換されている最高１０個の炭素原子を含む非芳香族炭化水素基を表し、或いは
Ｒ^１は場合によりハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２Ｒ^５、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４（ここで、ｔは０、１または２である）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯＲ^４、ＯＣＯＲ^５またはＮＲ^４ＣＯＲ^５から選択される最高３個の置換基を有しているフェニル、ナフチル、ベンジルまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ^１ａはＲ^１と同義であり、
各Ｒ^２は独立してＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３はＨ、または場合によりハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルキルチオで置換されている最高１０個の炭素原子を含む炭化水素基であり、
Ｒ^４はＨ、または場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されている最高７個の炭素原子を含む炭化水素基を表し；或いは同一窒素原子に結合している２個のＲ^４基は５員または６員ヘテロ環式環を形成し得、
Ｒ^５はＨ以外のＲ^４を表し、
ｐは０、１または２であり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、またはフェニル、ベンジルまたはヘテロアリールを表し、前記したフェニル、ベンジルまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＲ^４、ＯＣＯＲ^５及びＣ_１−４アルキルから選択される最高３個の置換基を有している］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
特定の実施態様において、
Ｒ^１はＨ、または場合により最高３個のハロゲン置換基で、またはＣＮ、ＣＦ_３、ＯＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４（ここで、ｔは０、１または２である）、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯＲ^４、ＯＣＯＲ^５またはＮＲ^４ＣＯＲ^５で置換されている最高１０個の炭素原子を含む非芳香族炭化水素基を表し、或いは
Ｒ^１は場合によりハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｒ^５、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４（ここで、ｔは０、１または２である）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯＲ^４、ＯＣＯＲ^５またはＮＲ^４ＣＯＲ^５から選択される最高３個の置換基を有しているフェニル、ベンジルまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ^１ａはＲ^１と同義であり、ただしＸがＣＲ^１ａのときＲ^１及びＲ^１ａの少なくとも１つはＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
他の変数は上に定義した通りである。
【００１１】
変数が式Ｉ中またはその置換基中に複数回現れるとき、該変数は別段の記載がない限り毎回相互に独立している。
【００１２】
本明細書中で使用する場合、語句「炭化水素基」は炭素原子及び水素原子のみから構成される基を指す。前記基は１つまたは組み合わせて指定されている最高数の炭素原子と一致する直鎖、分枝鎖または環状構造からなり得、別段の記載がない限り指定されている最高数の炭素原子が可能であるときには芳香族を含めて飽和または不飽和であり得る。
【００１３】
本明細書中で使用する場合、語句「Ｃ_１−ｘアルキル」（ここで、ｘは１以上の整数である）は構成炭素原子の数が１〜ｘの範囲である直鎖及び分枝鎖アルキル基を指す。具体的アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ_２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１−６アルキル」、「Ｃ_２−６アルキニル」及び「Ｃ_１−６アルコキシ」のような誘導表現も同様に解釈される。最も適当には、前記基中の炭素原子数は６以下である。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及び塩素を含み、この中でフッ素及び塩素が好ましい。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロアリール」はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最高１０個の環原子から構成され、構成環の少なくとも１つは芳香族であり、芳香族環の少なくとも１個の原子は炭素以外である環式または多環式系を意味する。環原子の３個以下が炭素以外であることが好ましい。ヘテロアリール基の例にはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリル基、並びにそのベンゾ縮合アナログが含まれる。適当なヘテロアリール環系の更なる例には１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが含まれる。単環式５員または６員系が好ましく、特にピリジン及びチオフェンが好ましい。
【００１６】
薬剤中で使用するためには、式Ｉを有する化合物は医薬的に許容され得る塩の形態であり得る。しかしながら、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造には他の塩が使用され得る。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩の適当例には、本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。或いは、本発明の化合物が酸部分を有している場合、医薬的に許容され得る塩はその酸部分を適当な塩基を用いて中和することにより形成され得る。こうして形成された医薬的に許容され得る塩の例にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、適当な有機塩基と形成される塩（例えば、ピリジニウム塩を含めたアミン塩及び第４級アンモニウム塩）が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有している場合にはエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有している場合には更にジアステレオマーとして存在し得る。前記したすべての異性体及び任意の比率のその混合物が本発明の範囲に包含されると理解される。
【００１８】
式Ｉ中、Ｖは結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を表す。好ましい実施態様において、ＶはＣＨ_２を表す。
【００１９】
ＸはＮまたはＣＲ^１ａ、好ましくはＣＲ^１ａを表す。
【００２０】
Ｒ^３はＨ、または上に定義されているように場合により置換されている最高１０個の炭素原子を含む炭化水素基を表す。適当なＲ^３にはＨ；アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル及び３，３−ジメチルブチルのようなＣ_１−６アルキル）；置換アルキル（例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル及び３，３，３−トリフルオロプロピル）；シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのようなＣ_３−６シクロアルキル）；シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；アリール（例えば、フェニル及び４−トリフルオロメチルフェニル）；及びアリールアルキル（例えば、ベンジル及びフェネチル）が含まれる。特定の実施態様において、Ｒ^３は場合により置換されている２〜１０個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を有する炭化水素基であり、特に２〜６個の炭素原子を有するアルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ^３はｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたは３−メチルブチルである。
【００２１】
ＹはＣＯ_２Ｈまたはテトラゾール（特に、１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）を表し、好ましくはＣＯ_２Ｈを表す。
【００２２】
Ａｒは上に定義されているように場合により置換されているフェニルを表す。Ａｒで表されるフェニル基は場合により上に定義した置換基を最高３個有する。置換基が（ＣＨ_２）_ｍ−Ｚで表される基からなる場合、ｍは好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である。Ａｒがモノ置換フェニルを表す場合、置換基が４位を占めることが適当である。適当な置換基の例にはハロゲン（特に、Ｃｌ及びＦ）、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＮＨＣＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、ＣＯＭｅ、ＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ及びＮＨＣＯＮＨＭｅが含まれる。好ましい置換基にはＣｌ、Ｆ、Ｎ_３、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３及びＯＭｅが含まれる。
【００２３】
Ａｒで表される基の具体例にはフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−アジドフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル及び４−ヨードフェニルが含まれ、中でも４−トリフルオロメチルフェニルが特に好ましい。
【００２４】
Ｒ^１は好ましくはＨ；最高６個の炭素原子を有する炭化水素；またはフェニル、ナフチル、ベンジルまたはヘテロアリール（これらはいずれも上に定義したように置換されていてもよい）を表す。極めて好適には、Ｒ^１は場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール（例えば、チオフェン）を表す。好ましい置換基にはハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及び２−メチルプロピル）、ＯＣＦ_３、メトキシ及びＣＦ_３が含まれる。Ｒ^１で表される基の具体例にはＨ、フェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、２−ｎ−ブチル−４−クロロフェニル、４−クロロ−（２−メチルプロピル）フェニル及び５−クロロ−２−チエニルが含まれる。
【００２５】
Ｒ^１で表される基の更なる具体例には４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、４−シアノフェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−メチル−１−ナフチル、２−ニトロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、５−クロロビフェニル−２−イル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル及びｔ−ブチルが含まれる。
【００２６】
Ｒ^１ａはＲ^１と同一の定義を有する、即ち、Ｒ^１ａは同一範囲の化学構造から選択されるが、好ましくはＲ^１と同一ではない。好ましいＲ^１ａにはＨ、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチル）、Ｃ_３−７シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、及び場合によりＲ^１に関して定義したように置換されているフェニル（特に、４−トリフルオロメチルフェニル及び２，４−ジクロロフェニル）が含まれる。１実施態様において、ＸがＣＲ^１ａのとき、Ｒ^１及びＲ^１ａの少なくとも１つはＨまたはＣ_１−４アルキルである。別の実施態様では、Ｒ^１は場合により置換されているフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ^１ａはＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキル、好ましくはＨまたはＣ_１−４アルキルを表す。
【００２７】
更なる実施態様では、Ｒ^１はＨを表し、Ｒ^１ａはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは場合により置換されているフェニルを表す。
【００２８】
各Ｒ^２は独立してＨまたはＣ_１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。好ましくは、１つのＲ^２はＨであり、他方はＨまたはメチルである。最も好ましくは、両方のＲ^２がＨである。
【００２９】
存在するとき、Ｒ^６は直鎖または分枝鎖Ｃ_１−６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなＣ_１−４アルキル）；Ｃ_２−６アルケニル（例えば、ビニルまたはアリル）；または場合により上に定義したように置換されているフェニル、ヘテロアリールまたはベンジルを表す。好ましい置換基にはハロゲン（特に、ＣｌまたはＦ）、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３及びＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）が含まれる。好ましいヘテロアリール基はピリジル、特に３−ピリジルである。Ｒ^６で表される基の例にはメチル、エチル、イソプロピル、ビニル、３−ピリジル、フェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル及び２，５−ジメチルフェニルが含まれる。好ましい例には４−フルオロフェニルが含まれる。Ｒ^６基は−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｙ部分を有する炭素原子及びＶ中の任意の炭素原子を含めた環の利用可能部分に結合され得る。２個のＲ^６基が存在する場合、これらは同一でも異なっていてもよく、環への結合は同一環位置でも異なる環位置でもよい。ｐが２のとき、Ｒ^６基の１個以下が場合により置換されているフェニル、ヘテロアリールまたはベンジルであることが好ましい。
【００３０】
式Ｉを有する化合物のサブセットは、式ＩＩ：
【００３１】
【化７】

（式中、Ｖ、Ａｒ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^６は上記と同義であり、好ましいものは上記の通りである）
で定義される。
【００３２】
式ＩＩに従う化合物のサブセットは、１−アリールアルキル−４，５，６，７−テトラヒドロインドル−７−イル酢酸誘導体（ＶはＣＨ_２であり、各Ｒ^２はＨである）を含む。この実施態様以内では、ｐは好ましくは０または１であり、Ｒ^６は４位または６位に結合している。Ａｒは極めて好適には４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ^１は非常に好適には本明細書中に上にリストした例から選択され、Ｒ^２は非常に好適にはＨまたはＣ_１−４アルキルから選択され、Ｒ^３は非常に好適にはｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたは３−メチルブチルである。
【００３３】
式Ｉを有する化合物の第２のサブセットは、式ＩＩＩ：
【００３４】
【化８】

（式中、Ｖ、Ａｒ、ｐ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^６は上記と同義であり、好ましいものは上記の通りである）
で定義される。このサブセット内の好ましい化合物には、ＶがＣＨ_２を表し、ｐが０または１であり、Ｒ^６が６位のアルキル置換基（特に、エチル）を表すものが含まれる。式ＩＩＩ中、Ａｒは好ましくは４−トリフルオロメチルフェニルを表し、各Ｒ^２は好ましくはＨであり、Ｒ^３は好ましくはｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたは３−メチルブチルであり、Ｒ^１ａは好ましくはＣ_１−６アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）、Ｃ_３−７シクロアルキル（特に、シクロヘキシル）、または場合により置換されているフェニル（特に、４−トリフルオロメチルフェニルまたは２，４−ジクロロフェニル）から選択される。
【００３５】
式Ｉを有する化合物の第３のサブセットは、式ＩＶ：
【００３６】
【化９】

（式中、Ｖ、Ａｒ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^６は上記と同義であり、好ましいものは上記の通りである）
で定義される。
【００３７】
式Ｉに従う化合物の具体例を、添付の実施例に示す。
【００３８】
式Ｉ（式中、ＸはＣＨである）を有する化合物は、イミン（１）をニトロオレフィン（２）：
【００３９】
【化１０】

（式中、Ｖ、Ａｒ、Ｙ、ｐ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６及びＲ^１は上記と同義である）
と反応させることにより得られ得る。好ましくは、Ｒ^１は場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリールである。この反応はトルエン溶液中、例えば還流下またはマイクロ波装置において加熱することにより実施される。
【００４０】
式（１）のイミンは、アミン（３）を式（４）のシクロヘキサノン
【００４１】
【化１１】

（式中、Ｖ、Ａｒ、Ｒ^３、Ｙ、ｐ、Ｒ^２及びＲ^６は上記と同義である）
と反応させることによりｉｎ ｓｉｔｕ生成することが好都合である。この反応は水を共沸除去しながら、トルエン中で実施し得る。
【００４２】
アミン（３）は、ケトンＡｒ−ＣＯ−Ｒ^３をヒドロキシルアミンで処理し、生じたオキシムをラネーニッケル上で水素化することにより得られ得る。或いは、ケトンＡｒ−ＣＯ−Ｒ^３をα−メチルベンジルアミンと縮合させ、生じたイミンを（ＮａＢＨ_４を用いて）還元することによりビス（ベンジルアミン）ＡｒＣＨ（Ｒ^３）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈを得てもよい。後者をＰｄ／Ｃ上で水素化することにより所望のアミン（３）が得られる。キラルα−メチルベンジルアミンを使用すると、アミン（３）の単一エナンチオマーとしての単離が促進され、式Ｉ中のキラル中心の１つでの立体化学をコントロールすることができる。
【００４３】
式Ｉ（式中、ＸはＣＲ^１ａを表す）を有する化合物は、アミン（３）を１，４−ジカルボニル化合物（５）
【００４４】
【化１２】

と反応させることにより得られ得る。この反応は水を共沸除去させながら、トルエン溶液中にて酸触媒（例えば、酢酸）の存在下で実施される。或いは、この反応はジクロロメタン中−７８℃で、トリエチルアミン及びＴｉＣｌ_４の存在下で実施される。
【００４５】
化合物（５）は、エナミン（６）：
【００４６】
【化１３】

をハロ−ケトンＲ^１ａ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^１）−Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは塩化物または臭化物である）と反応させることにより得られ得る。この反応はＤＭＦ中周囲温度で実施され、Ｒ^１がＨまたはアルキルのとき特に好適である。
【００４７】
エナミン（６）は、水を共沸除去しながら、ケトン（４）からトルエン溶液中で酸触媒（例えば、酢酸）を用いてピリジンと還流させることにより形成される。
【００４８】
ジカルボニル化合物（５）に対する好ましいルートは、オレフィン（７）：
【００４９】
【化１４】

（式中、Ｖ、Ｙ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２及びＲ^６は上記と同義である）
の酸化的開裂を含む。この開裂はメタノール／ジクロロメタン中でのオゾン分解により、またはＲｕＣｌ_３及びＮａＩＯ_４での処理により実施され得る。Ｒ^１ａがＨのときはオゾン分解が好ましい。
【００５０】
オレフィン（７）は、ケトン（４）をｏ−ギ酸トリエチルで処理し、生じたジエチルケタールをアリル型アルコール：
【００５１】
【化１５】

（式中、Ｒ^１及びＲ^１ａは上記と同義である）
と反応させることにより得られ得る。この反応はプロピオン酸の存在下に約１２５℃で実施され得る。初期生成物はエノールエーテルであり、これをクライゼン転移にかけるとオレフィン（７）が得られる。
【００５２】
式Ｉ（式中、ＸはＣ−ＣＨ_３を表し、Ｒ^１はＨである）を有する化合物への代替ルートでは、ジケトン（５）に代えてアルキン（９）：
【００５３】
【化１６】

を使用してもよい。アルキン（９）は、エナミン（６）を臭化プロパルギルとトルエン中８０℃で反応させることにより形成される。
【００５４】
式Ｉ（式中、ＸはＮである）を有する化合物は、ジケトン（１０）をヒドラジン（１１）：
【００５５】
【化１７】

と反応させることにより得られ得る。この反応は還流エタノール中で実施される。ジケトン（１０）は、エナミン（６）をＲ^１−ＣＯＣｌと反応させることにより得られ得る。ヒドラジン（１１）は、Ａｒ−ＣＨ（Ｒ^３）−Ｂｒをヒドラジン水和物とイソプロパノール中７０℃で反応させることにより得られ得る（欧州特許出願公開第０２３４７０８号明細書も参照）。
【００５６】
上記したすべての化学プロセス中、Ｙで表されるカルボン酸基をメチルエステルまたはエチルエステルとして保護することが好ましく、遊離酸は最終ステップにおいて例えば水性ＴＨＦまたはジオキサン中ＬｉＯＨを用いて加水分解することにより再生される。
【００５７】
上に概説したスキームで使用される出発物質が市販されていない場合には、これらの出発物質は公表されているルートまたはその簡易な改変により得ることができる。適当な方法は本明細書中の実施例の欄に記載されている。
【００５８】
式Ｉを有する化合物は少なくとも１個の不斉中心を有しているので、エナンチオマー形態で存在する。所望ならば、各エナンチオマーは慣用の手段により純粋な形態で単離され得る。例えば、ラセミ混合物は分取キラルＨＰＬＣにより、またはジアステレオマー塩対を形成するように光学的に純粋なアミンで処理することによりその成分エナンチオマーに分割することができる。前記ジアステレオマー塩対は分別結晶により分離可能であり、これから光学的に純粋な酸が再生され得る。また、ラセミ酸を光学的に純粋なアルコールまたはアミンと反応させるとジアステレオマーエステルまたはアミドの対が形成され得、これらはクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され、加水分解するとエナンチオマー的に純粋な酸が生じ得る。こうした分割技術は式Ｉを有する化合物の合成前駆体に対しても実施可能であり、生じた光学的に純粋な中間体は式Ｉを有する化合物を光学的に純粋な形態で製造するために使用される。
【００５９】
本発明は更に、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
好ましくは、組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸投与のためまたは吸入または通気による投与のための、錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、計量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置または座剤のような単位量剤形である。主活性成分は通常医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸ジカルシウムのような一般的な錠剤化成分、またはガム、分散剤、懸濁剤、界面活性剤（例えば、ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール）及び他の医薬希釈剤（例えば、水）と混合して、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する均質な予形成組成物が形成される。予形成組成物が均質と言及されているとき、組成物が錠剤、ピル剤やカプセル剤のような等しく有効な単位量剤形に容易に小分けされ得るように活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。その後、この予形成組成物は０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有している上記したタイプの単位量剤形に小分けされる。典型的な単位量剤形は１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含有する。作用時間が長いという作用効果を与える剤形が得られるように組成物の錠剤またはピル剤にコーティングを被せたりコンパウドさせてもよい。例えば、錠剤またはピル剤は内側投与成分及び外側投与成分を含み、後者は前者上の被覆物の形態である。２つの成分は、胃での分解を阻止するように作用し、内側成分を十二指腸まで無傷で送りまたは放出を遅らすことができる腸溶層により分離され得る。前記腸溶層またはコーティングのために各種材料が使用され得、この材料には各種ポリマー酸及びポリマー酸とセラック、セチルアルコールや酢酸セルロースのような材料の混合物が含まれる。
【００６１】
本発明において有用な組成物が経口または注射により投与するために配合され得る液体剤形には水溶液、液体またはゲル充填カプセル、適当に着香させたシロップ、水性または油性懸濁液、及び食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油）、エリキシルまたは類似の医薬ビヒクルを含む着香エマルジョンが含まれる。水性懸濁液のために適当な分散または懸濁剤には合成及び天然ガム（例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウムス、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチン）が含まれる。
【００６２】
本発明はまた、治療に使用するため、特に脳中のＡβ沈着を伴う疾患の治療または予防に使用するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００６３】
本発明は更に、脳中のＡβ沈着を伴う疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００６４】
脳中のＡβ沈着を伴う疾患は、典型的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤである。
【００６５】
別の態様で、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群に関連する認知症の発症を治療、予防または遅らすための薬剤の製造における上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００６６】
本発明はまた、必要な患者に対して上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を治療有効量投与することを含む脳中のＡβ沈着を伴う疾患の治療または予防方法を提供する。
【００６７】
別の態様で、本発明は、必要な患者に対して上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を治療有効量投与することを含むアルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群に関連する認知症の発症を治療、予防または遅らす方法を提供する。
【００６８】
式（Ｉ）を有する化合物は、Ａβ（１−４０）のような短鎖アイソフォームの産生を有意に低下させることなくＡβの（１−４２）アイソフォームの産生を選択的に減ずるようにγ−セクレターゼの作用を調節する。こうすると、自己凝集して不溶性沈着物を形成する傾向が少なく、脳から容易に除去され及び／または神経毒性が弱いＡβが分泌する。従って、本発明の更なる態様は、必要な被験者に対して上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を治療的有効量投与することを含む脳中のＡβ蓄積を遅延、停止または防止するための方法を提供する。
【００６９】
式Ｉを有する化合物はγ−セクレターゼの活性を抑制するのではなく前記活性を調節するので、上記した治療効果が少ない副作用（例えば、γ−セクレターゼによりコントロールされる他のシグナル伝達経路（例えば、Ｎｏｔｃｈ）の破壊に生ずるような副作用）リスクで得られる。
【００７０】
本発明の１実施形態では、式Ｉを有する化合物はＡＤ、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤを患っている患者に対して投与される。
【００７１】
本発明の代替実施態様では、式Ｉを有する化合物は軽度の認知障害または年齢関連性認知低下を患っている患者に対して投与される。この治療の好ましい結果はＡＤの発症を予防または遅延することである。年齢関連性認知低下及び軽度認知障害（ＭＣＩ）は記憶欠乏が存在するが、認知症に関する他の診断基準を満たしていない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ及びＳｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３：７０３−１３（２００１））。（“Ｔｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２−６４−５も参照されたい）。本明細書中で使用する場合、「年齢関連性認知低下」は記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語；及び視空間機能、及びＭＭＳＥのような標準化神経心理テストで基準以下の１以上の標準偏差のスコア；の少なくとも１つが少なくとも６ヶ月間低下していることを意味する。特に、記憶が徐々に低下していることがある。より重篤なＭＣＩでは、記憶障害の程度は患者の年齢で正常と見なされる範囲を外れているが、ＡＤは存在していない。ＭＣＩと軽度ＡＤの鑑別診断はＰｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６：３０３−８（１９９９）に記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に関する追加情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８：１２９０−１３０８（２００３）により与えられる。高齢者の研究で、Ｔｈｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６０：５７７−８２（２００３））は最初にＭＣＩを呈した患者では５年以内に認知症を発症するリスクが３倍高いことを知見した。
【００７２】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９：２３−２８（２００２））は、ＭＣＩ患者における低基準海馬容量はその後のＡＤの予後指標であると報告している。また、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，１０７：４７−５１（２００３））は、全タウの高ＣＳＦレベル、ホスホタウの高ＣＳＦレベル及びＡβ４２の低ＣＳＦレベルではいずれもＭＣＩからＡＤに進行するリスクが高いと報告している。
【００７３】
この実施態様では、式Ｉを有する化合物を記憶機能が害されているが認知症の症状を示していない患者に投与することが有利である。記憶機能の障害は通常全身または脳疾患（例えば、下垂体機能不全に起因する代謝障害または卒中）に帰因しない。前記患者は特に５５歳以上、特に６０歳以上、好ましくは６５歳以上の人であり得る。前記患者では年齢に対して成長ホルモン分泌が正常なパターン及びレベルを有している場合がある。しかしながら、前記患者はアルツハイマー病を発病する追加危険因子を１つ以上有している場合がある。前記因子には、病気の家族歴、病気に対する遺伝的素因、高い血清コレステロール及び成人発症型糖尿病が含まれる。
【００７４】
本発明の特定実施態様では、式Ｉを有する化合物は、病気の家族歴、病気に対する遺伝的素因、高い血清コレステロール、成人発症型糖尿病、高い基準海馬容量、全タウの高ＣＳＦレベル、ホスホタウの高ＣＳＦレベル及びＡβ（１−４２）の低ＣＳＦレベルから選択される１つ以上のＡＤが発症する危険因子を更に有する年齢関連性認識低下またはＭＣＩを患っている患者に投与される。
【００７５】
（特に早期発症ＡＤに対する）遺伝的素因は、ＡＰＰ、プレセニリン−１遺伝子及びプレセニリン−２遺伝子を含めた多数の遺伝子の１つ以上の点突然変異により生じ得る。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４アイソフォームに対してホモ接合性の被験者はＡＤを発症するリスクが高い。
【００７６】
認知低下が遅れたり、停止するような変化が検出されるように、患者の認知低下または障害の程度を本発明に従う治療の前、その間及びその後に定期的に評価することが有利である。この目的で各種の神経心理テスト、例えば年齢及び教育について調整した基準を持つＭｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２：１９６−１９８（１９７５）；Ａｎｔｈｏｎｙら，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ．，１２：３９７−４０８（１９８２）；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４：６８９−６９２（１９８８）；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．，１８：２３８６−２３９１（１９９３））が当業界で公知である。ＭＭＳＥは成人の認知状態を簡単に定量する尺度である。ＭＭＳＥはある時点の認知低下または障害の重篤度を評価するため、個人の認識の変化を経時的に追跡するため及び治療に対する個人の応答を報告すべく認知低下または障害をスクリーニングするために使用され得る。別の適当なテストはアルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ）、特にその認知エレメント（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）（Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１：１３５６−６４（１９８４）参照）である。
【００７７】
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の活性化合物である。化合物は１〜４回／日のレジメンで投与され得る。しかしながら、場合により前記範囲外の用量が使用され得る。
【００７８】
場合により、式Ｉを有する化合物は、ＡＤまたはその症状を治療または予防するのに有用であることが公知の１つ以上の追加の化合物と組み合わせて投与され得る。これらの追加化合物には認知強化薬、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例：ドネペジル及びガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例：メマンチン）またはＰＤＥ４阻害剤（例：Ａｒｉｆｌｏ（商標）及び国際特許出願公開第０３／０１８５７９号パンフレット、同第０１／４６１５１号パンフレット、同第０２／０７４７２６号パンフレット及び同第０２／０９８８７８号パンフレットに開示されている化合物類）が含まれる。追加化合物にはコレステロール低下薬、例えばスタチン（例：シンバスタチン）も含まれる。追加化合物には脳におけるＡβの産生またはプロセシングを改変することが公知の化合物（“アミロイド改変物質”）、例えばＡβの分泌を抑制する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤及びＧＳＫ−３α阻害剤を含む）、Ａβの集合を抑制する化合物及びＡβに選択的に結合する抗体が含まれる。
【００７９】
本発明のこの実施態様では、アミロイド改変物質はＡβの分泌を抑制する化合物、例えばγ−セクレターゼ阻害剤（例えば、国際特許出願公開第０１／５３２５５号パンフレット、同第０１／６６５６４号パンフレット、同第０１／７０６７７号パンフレット、同第０１／９００８４号パンフレット、同第０１／７７１４４号パンフレット、同第０２／３０９１２号パンフレット、同第０２／３６５５５号パンフレット、同第０２／０８１４３５号パンフレット、同第０２／０８１４３３号パンフレット、同第０３／０１８５４３号パンフレット、同第０３／０１３５０６号パンフレット、同第０３／０１３５２７号パンフレット及び同第０３／０１４０７５号パンフレットに開示されているもの）；β−セクレターゼ阻害剤（例えば、国際特許出願公開第０３／０３７３２５号パンフレット、同第０３／０３０８８６号パンフレット、同第０３／００６０１３号パンフレット、同第０３／００６０２１号パンフレット、同第０３／００６４２３号パンフレット、同第０３／００６４５３号パンフレット、同第０２／００２１２２号パンフレット、同第０１／７０６７２号パンフレット、同第０２／０２５０５号パンフレット、同第０２／０２５０６号パンフレット、同第０２／０２５１２パンフレット、同第０２／０２５２０号パンフレット、同第０２／０９８８４９号パンフレット及び同第０２／１００８２０号パンフレット）；Ａβの形成または放出を抑制する他の化合物（例えば、国際特許出願公開第９８／２８２６８号パンフレット、同第０２／４７６７１号パンフレット、同第９９／６７２２１号パンフレット、同第０１／３４６３９号パンフレット、同第０１／３４５７１号パンフレット、同第００／０７９９５号パンフレット、同第００／３８６１８号パンフレット、同第０１／９２２３５号パンフレット、同第０１／７７０８６号パンフレット、同第０１／７４７８４号パンフレット、同第０１／７４７９６号パンフレット、同第０１／７４７８３号パンフレット、同第０１／６０８２６号パンフレット、同第０１／１９７９７号パンフレット、同第０１／２７１０８号パンフレット、同第０１／２７０９１号パンフレット、同第００／５０３９１号パンフレット、同第０２／０５７２５２号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／００２５９５５号明細書及び同第２００２／００２２６２１号明細書）；ＧＳＫ−３阻害剤、特にＧＳＫ−３α阻害剤（例えば、Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３：４３５−９（２００３）に開示されているリチウム）であり得る。
【００８０】
この実施態様では、アミロイド改変物質は有利にはγ−セクレターゼ阻害剤であり、この好ましい例には式ＸＩ：
【００８１】
【化１８】

［式中、
ｍは０または１であり、
Ｚはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＯＣＯＲ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＯＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａ、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールを表し、前記したヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２及びＣ_１−４アルキルから選択される０〜３個の置換基を有しており、
Ｒ^１ｂはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＯＨであり、
Ｒ^１ｃはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；ただしｍが１のときＲ^１ｂ及びＲ^１ｃの両方がＣ_１−４アルキルではなく、
Ａｒ^１はＣ_６−１０アリールまたはヘテロアリールを表し、これらはいずれもハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基を有しており、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ及びＣ_１−４アルコキシから選択される置換基を有していてもよく、
Ａｒ^２はＣ_６−１０アリールまたはヘテロアリールを表し、これらはいずれもハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基を有しており、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ及びＣ_１−４アルコキシから選択される置換基を有していてもよく、
Ｒ^２ａはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−６アルキル及びＣ_２−６アルケニルを表し、これらはいずれも場合によりハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ｂ、ＣＯ_２Ｒ^２ｂ、Ｎ（Ｒ^２ｂ）_２、ＣＯＮ（Ｒ^２ｂ）_２、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を有しており；またはＲ^２ａはＡｒを表し；または２個のＲ^２ａ基はこれらが共に結合している窒素原子と一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０〜４個の置換基を有するＮ−ヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ｒ^２ｂはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−６アルキル及びＣ_２−６アルケニルを表し、これらはいずれも場合によりハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を有しており；またはＲ^２ｂはＡｒを表し；または２個のＲ^２ｂ基はこれらが共に結合している窒素原子と一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０〜４個の置換基を有するＮ−ヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ａｒはハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、カルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイルから選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたはヘテロアリールを表し、
“ヘテロシクリル”は毎回Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最高１０個の環原子を有し、構成環のいずれもが芳香族でなく、少なくとも１個の環原子がＣ以外である環式または多環式系を指し、
“ヘテロアリール”は毎回Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最高１０個の環原子を有し、構成環の少なくとも１つが芳香族であり、前記芳香族環の少なくとも１個の環原子がＣ以外である環式または多環式系を指す］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００８２】
前記化合物は国際特許出願公開第０３／０１８５４３号パンフレットに記載されているように製造され得る。好ましい例には、式ＸＩａ：
【００８３】
【化１９】

（式中、ｍは０または１であり、ＸはＣｌまたはＣＦ_３であり、ＹはＯＨ、ＯＣ_１−６アルキル、ＮＨ_２またはＮＨＣ_１−６アルキルである）
で規定される化合物及びその製薬上許容され得る塩が含まれる。具体例には、ｍが１であり、ＹがＯＨである化合物（またはそのナトリウム塩）；及びｍが０であり、ＹがＮＨ_２またはＮＨＣ_１−６アルキルである化合物が含まれる。
【００８４】
本発明のこの実施態様で使用するための好ましいγ−セレクターゼ阻害剤は、式ＸＩＩ：
【００８５】
【化２０】

［式中、
Ｘは場合により１〜５個の炭素原子を含み、場合により最高３個のハロゲン原子で置換されている炭化水素置換基を有する二価のピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾール残基であり、
Ｒは
（ｉ）ＣＦ_３、または最高１０個の炭素原子を含み、場合によりハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_２−６アシル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されている非芳香族炭化水素基；
（ｉｉ）最高３個がＮ、Ｏ及びＳから選択され、残りが炭素である最高７個の環原子を含み、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_２−６アシル、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−４アルコキシ及びＣ_１−４アルコキシカルボニルから独立して選択される０〜３個の置換基を有する非芳香族ヘテロ環式基；
（ｉｉｉ）いずれもがハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有しているフェニルまたは６員ヘテロアリール；
（ｉｖ）場合によりハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_２−６アシル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されているＮ（Ｒ^ａ）_２（ここで、各Ｒ^ａは独立してＨまたはＣ_１−６アルキルを表す）；
から選択される］
で定義される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００８６】
Ｘは極めて好適には５−置換−チアゾル−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾル−２−イル、５−置換−１−メチルピラゾル−３−イル、１−置換−イミダゾル−４−イルまたは１−置換−１，２，４−トリアゾル−３−イルである。好ましくは、Ｒは場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール、例えばフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジルを表す。ここで、“ハロ”はフッ素または塩素を指す。特に好ましいＲ−Ｘには、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾル−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾル−３−イル及び１−（４−フルオロフェニル）イミダゾル−４−イルが含まれる。前記化合物は国際特許出願公開第０３／０９３２５２号パンフレットに開示されている方法により製造され得る。
【００８７】
或いは、アミロイド改変物質はＡβの集合を抑制する化合物であり得る。その好適な例にはキレート化剤、例えばクリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ及びＢｅａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３０：６４１−２（２００１））及び国際特許出願公開第９９／１６７４１号パンフレットに開示されている化合物、特にＤＰ−１０９（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ，Ａｎａｌ．，２４：９６７−７５（２００１））として公知の化合物が含まれる。本発明で使用するのに適した他のＡβ集合抑制剤にはＡｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として公知の化合物を含めた国際特許出願公開第９６／２８４７１号パンフレット、同第９８／０８８６８号パンフレット及び同第００／０５２０４８号バンフレットに開示されている化合物；国際特許出願公開第００／０６４４２０号パンフレット、同第０３／０１７９９４号パンフレット、同第９９／５９５７１号パンフレット及びＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）として公知の化合物；国際特許出願公開第００／１４９２８１号パンフレット、及びＰＴＩ−７７７及びＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として公知の組成物；国際特許出願公開第９６／３９８３４号パンフレット、同第０１／８３４２５号パンフレット、同第０１／５５０９３号パンフレット、同第００／７６９８８号パンフレット、同第００／７６９８７号パンフレット、同第００／７６９６９号パンフレット、同第００／７６４８９号パンフレット、同第９７／２６９１９号パンフレット、同第９７／１６１９４号パンフレット及び同第９７／１６１９１号パンフレットが含まれる。
【００８８】
或いは、アミロイド改変物質はＡβに選択的に結合する抗体であり得る。前記抗体はポリクローナルでもモノクローナルでもよいが、好ましくはモノクローナルであり、好ましくはヒトまたはヒト化である。好ましくは、前記抗体は、国際特許出願公開第０３／０１６４６６号パンフレット、同第０３／０１６４６７号パンフレット、同第０３／０１５６９１号パンフレット及び同第０１／６２８０１号パンフレットに記載されているように生体流体から可溶性Ａβを隔離し得る。適当な抗体には（国際特許出願公開第０１／６２８０１号パンフレットに記載されている）ヒト化抗体２６６及び国際特許出願公開第０３／０１６４６６号パンフレットに記載されているその修飾体が含まれる。適当な抗体には、国際特許出願公開第２００４／０３１４００号パンフレットに開示されているようなＡβ誘導拡散性リガンド（ＡＤＤＬＳ）に特異的なものも含まれる。
【００８９】
本明細書中で使用する場合、語句「組み合わせて」は、式Ｉを有する化合物及び追加の化合物の両方を治療有効量被験者に投与することが必要であるが、その方法に制限を加えない。よって、２つの化合物は被験者に対して同時に投与するために単一剤形中に混合されていても、または被験者に対して同時または逐次投与するために別々の剤形中に存在させていてもよい。逐次投与は時間的に近くても離れていてもよい。例えば、１つの化合物を朝に、他の化合物を夜に投与する。別々の化合物は同じまたは異なる頻度で投与され得る。例えば、１つの化合物は１日１回、他の化合物は１日に２回以上投与される。各化合物は同一ルートまたは異なるルートで投与され得る。例えば、１つの化合物は経口投与され、別の化合物は非経口投与される。ただし、可能ならば両方の化合物を経口投与することが好ましい。追加化合物が抗体の場合には、該抗体は通常非経口的に、式Ｉを有する化合物とは別に投与される。
【００９０】
更なる態様で、本発明は、脳中のβ−アミロイドの沈着を伴う疾患の治療または予防に使用するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び式ＸＩ（ａ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の組合せを提供する。その使用は、前記治療または予防を要する患者に対してそれぞれの化合物を同時または別々に投与することを含む。
【００９１】
更なる態様で、本発明は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び式ＸＩ（ａ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る担体中に含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は経口投与に適した単位量剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）である。
【００９２】
式Ｉを有する化合物のＡβ（１−４２）の産生を選択的に抑制する能力を以下のアッセイを用いて測定した。
【００９３】
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞を酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）を用いて４時間誘導した後、平板培養した。細胞を９６ウェルプレートにおいてフェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ，５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１％ グルタミン中３５，０００細胞／ウェル／１００μｌで平板培養し、３７℃、５％ ＣＯ_２で２時間インキュベートした。
【００９４】
１０ポイント用量応答曲線を作成するために試験用化合物をＭｅ_２ＳＯで希釈した。通常、Ｍｅ_２ＳＯ中の希釈化合物１０μｌを更に１８２μｌの希釈緩衝液（フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ，５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１％ グルタミン）で希釈し、各希釈物１０μｌを９６ウェルプレートの細胞に添加した（０．５％の最終Ｍｅ_２ＳＯ濃度を与える）。アッセイの範囲を調べるために適当なビヒクル及び阻害剤コントロールを用いた。
【００９５】
３７℃、５％ ＣＯ_２で一晩インキュベートした後、Ａβ（４０）ペプチド及びＡβ（４２）ペプチドを検出するために１０μｌ及び５０μｌの培地をそれぞれ新しいＣｏｓｔｅｒ丸底９６ウェルプレートに移した。４０μｌのＯｒｉｇｅｎ緩衝液（ＰＢＳ ２％ ＢＳＡ，０．２％ トゥイーン２０）をＡβ（４０）ウェルに添加した後、各ウェルに２５μｌの抗体プレミックスを添加した。
【００９６】
Ａβ（４０）プレミックス：１μｇ／ｍｌのルテニル化Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍｌのＯｒｉｇｅｎ緩衝液で希釈したビオチニル化４Ｇ８抗体。
【００９７】
Ａβ（４２）プレミックス：０．５μｇ／ｍｌのルテニル化Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍｌのＯｒｉｇｅｎ緩衝液で希釈したビオチニル化４Ｇ８抗体。Ｇ２−１０抗体及びＧ２−１１抗体はＣｈｅｍｉｃｏｎより供給された。
【００９８】
アッセイプレートを振とう装置において４℃で一晩インキュベートした後、Ｏｒｉｇｅｎ Ｍ８アナライザー（Ｉｇｅｎ Ｉｎｃ．）を製造業者の指示に従って較正した。２５μｌのストレプトアビジン磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ）プレミックス（Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液１ｍｌあたり４００ｇ／ｍｌのストレプトアビジンビーズ）をアッセイプレートに添加し、振とう装置において１５分間インキュベートした。１５０μｌのＯｒｉｇｅｎ緩衝液を各ウェルに添加し、プレートをＯｒｉｇｅｎ Ｍ８アナライザー（Ｉｇｅｎ Ｉｎｃ．）を用いて製造業者の指示に従って読みとった。
【００９９】
細胞生存度は、Ａβアッセイ用培地を除去した後の対応細胞において製造業者の指示に従ってＭＴＳ（Ｏｗｅｎ試薬）のホルマザンへの生還元を用いる比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（商標）ＡＱアッセイ，Ｐｒｏｍｅｇａ）により測定した。簡単に説明すると、５μｌの１０×ＭＴＳ／ＰＥＳを残り５０μｌの培地に添加した後、インキュベータに戻した。約４時間後に光学濃度を４９５ｎｍで測定した。
【０１００】
Ａβ（４０）及びＡβ（４２）の阻害のＬＤ_５０値及びＩＣ_５０値は、適切なソフトウェアを用いる非線形回帰適合分析（例えば、エクセル適合）により計算した。総シグナル及びバックグラウンドは対応Ｍｅ_２ＳＯ及び阻害剤コントロールにより規定される。
【０１０１】
本発明の化合物のＡβ（１−４２）阻害のＩＣ_５０値は、Ａβ（１−４０）阻害に関する対応ＩＣ_５０値よりも少なくとも２倍低く、通常少なくとも５倍低く、好ましくは少なくとも５０倍低い。
【実施例】
【０１０２】
中間体１
（Ｒ／Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−アミン
【０１０３】
【化２１】

【０１０４】
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オン（６ｇ，２７．８ミリモル）をエタノール（６０ｍｌ）中に含む溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７９ｇ，８３．３ミリモル）を添加し、反応物を還流加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取出し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、粗なオキシムをエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル（約１ｇ）を添加した。反応物を水素バルーン下７２時間撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し（エタノールで洗浄）、真空中で濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（５０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（５ｇ，８３％）を無色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６８−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｓ），１．３６−１．２１（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１０５】
中間体２
（２−ピロリジン−１−イルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）酢酸エチル
【０１０６】
【化２２】

【０１０７】
２−シクロヘキサノン酢酸エチル（１ｇ，５．４３ミリモル）をトルエン（２０ｍｌ）中に溶解し、ピロリジン（０．９０ｍｌ，１０．８ミリモル，２当量）及び酢酸（０．４ｍｌ）を添加した。ディーン・スターク装置をフラスコに取り付け、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の油状物（１．４ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲは標記化合物への＞９０％変換を示した。
【０１０８】
中間体３
３−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−アミン
【０１０９】
【化２３】

【０１１０】
３−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１６（６）：２３１２−１７（１９９４），２．８ｇ，０．０１モル）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中に含む溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ，０．０３モル）を添加した。溶液を１８時間還流加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。次いで、粗な反応物をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル（５匙）を添加した。反応混合物を窒素バルーン下で２日間撹拌した後、セライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、５０％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．８ｇ，２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３，３６０ＭＨ）：７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１９（３Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７３−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．００（２Ｈ，ｍ）。
【０１１１】
中間体４
Ｎ−［（１Ｅ，２Ｅ）−４，４−ジメチルペンタ−２−エン−１−イリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１１２】
【化２４】

【０１１３】
２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０８ｇ，０．０２５モル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に含む溶液にＣｕＳＯ_４（５．４２ｇ，０．０３４モル）及びジクロロメタン（６０ｍｌ）中（２Ｅ）−４，４−ジメチルペンタ−２−エナール（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５８（９）：２５１７−２２（１９９３），１．９ｇ，０．０１７モル）を順次添加した。反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した後、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、１０％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．１ｇ，５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ）：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．７Ｈｚ），１．２１（９Ｈ，ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ）。
【０１１４】
中間体５
４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−アミン
【０１１５】
【化２５】

【０１１６】
（ステップ１）
窒素下−６０℃で中間体４（１．０ｇ，６．４５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に含む溶液にブロモ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中０．４６Ｍ，２０ｍｌ，９．３ミリモル）を滴下した。混合物を３時間かけて室温までゆっくり加温した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。生成物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。３０％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛（２Ｅ）−４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−２−エン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ，７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，１５．６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１５．６Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．９Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｂｄ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．０１（９Ｈ，ｓ）。
【０１１７】
（ステップ２）
０℃で前ステップからのスルフィンアミド（１．２ｇ，３．３ミリモル）を乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に含む溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ，４．１ｍｌ，０．０１７ミリモル）を添加し、反応混合物をその温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。勾配１０−２５％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｅ）−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−２−エン−１−アミン（０．６２ｇ，７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３，３６０ＭＨｚ）：７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，１５．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．５Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１（９Ｈ，ｓ）。
【０１１８】
（ステップ３）
前ステップからのオレフィン（０．１ｇ，０．３９ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗ（４ｍｇ）を添加した。反応混合物をパールにおいて４０ｐｓｉで１２時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。勾配２０−５０％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−アミン（９０ｍｇ，８９％）を無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３，３６０ＭＨｚ）：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６７−１．６２（４Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
中間体６
１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−アミン
【０１２０】
【化２６】

【０１２１】
（ステップ１）
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の２，４−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ，４１．３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（４．５ｇ，３７．２ミリモル）及び無水ＣｕＳＯ_４（１３．１ｇ，８２．６ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。細かい懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、所望のＮ−｛（１Ｅ）−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをオフホワイト色固体（７．６２ｇ，５３％）として得た。更に精製しなかった。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３４６（ＭＨ^＋）。
【０１２２】
（ステップ２）
−７８℃でＮ−｛（１Ｅ）−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．６２ｇ，２２．０ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に含む溶液をｎ−プロピルマグネシウムクロリド（ＤＣＭ中２Ｍ，１６．５ｍｌ，３３．１ミリモル）で処理した。生じた混合物を１６時間かけて室温まで加温した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液（飽和，８０ｍｌ）を添加し、溶液をＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、黄色油状物（３．９ｇ）を得た。この油状物を乾燥メタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，１０．０ｍｌ，４０．１ミリモル）で処理した。溶液を０℃で９０分間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を塩基性（ＮａＨＣＯ_３，飽和）とし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、黄色油状物を得た。これをシリカクロマトグラフィー（１０−５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、アミンを薄い油状物（１．７５ｇ，２８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４２−４．３９（１Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｂｒ），１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．３０−１．１６（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８９（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８６（ＭＨ^＋）。
【０１２３】
中間体７
１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−アミン
【０１２４】
【化２７】

【０１２５】
（ステップ１）
ＤＣＭ（９４ｍｌ）中の２，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド（２１．５ｇ，８８．８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１６．１ｇ，１３３ミリモル）及び無水ＣｕＳＯ_４（１６．５ｇ，１０３ミリモル）の混合物を室温で１６時間、還流下で３日間撹拌した。細かい懸濁液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、オフホワイト色固体を得た。これをシリカクロマトグラフィー（４−１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、所望のＮ−｛（１Ｅ）−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色結晶性固体（１４．８ｇ，９１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．８５（２Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３４６（ＭＨ^＋）。
【０１２６】
（ステップ２）
−７８℃でＮ−｛（１Ｅ）−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．７ｇ，１９．４ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に含む溶液を中間体６のステップ２の手順を用いてｎ−プロピルマグネシウムクロリド（ＤＣＭ中２Ｍ，１５ｍｌ，２９ミリモル）で処理して、所望のアミンを薄い油状物（５．１ｇ，９４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：８．０２（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４３−４．４１（１Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｂｒ），１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．３０−１．１６（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８９（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８６（ＭＨ^＋）。
【０１２７】
中間体８
（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝アミン
【０１２８】
【化２８】

【０１２９】
（ステップ１）
マグネシウム（１７ｇ）を窒素下で１０分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）を添加した。ブロモメチルブタンの一部（５ｍｌ）を添加し、反応が開始するまで（発熱）混合物を５分間撹拌し、ブロモメチルブタンの残り（１００ｇ，０．６７２モル）を温度を３５℃以下に維持しながら（水浴）添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、温度２５℃を維持しながら４−ＣＦ_３ベンゾニトリル（１００ｇ，０．５８４ミリモル）を若干のＣｕＢｒを含有するトルエン（１Ｌ）中に含む溶液を滴下した。溶液を１時間撹拌し、１５％ Ｈ_２ＳＯ_４で注意深くクエンチした（発熱）。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。この油状物をイソヘキサンを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オン（１２６ｇ）を得た。これは放置すると固化した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ａｐｐ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８−１．６０（３Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１３０】
（ステップ２）
室温で４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オン（７０ｇ，０．３１２モル）をトルエン（５００ｍｌ）中に含む溶液にＳ−フェニルエチルアミン（４４．５ｇ，０．３７４モル）及び塩化亜鉛（２ｇ，１５．６１ミリモル）を添加した。ディーン・スターク装置を取り付け、反応物を１６時間還流した。反応物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（８００ｍｌ）、飽和塩化アンモニウムで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチリデン｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（８７ｇ）を異性体の３：１混合物として、油状物として得た。これをステップ３に直接用いた。
【０１３１】
（ステップ３）
−２０℃で４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチリデン｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（８７ｇ，０．２５モル）をメタノール（０．５Ｌ）中に含む溶液にホウ水素化ナトリウム（１０ｇ，０．２６３モル）を少しずつ添加した。溶液を０℃で０．５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで注意深くクエンチし、４Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をデカントし、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（８５ｇ）をＮＭＲによりジアステレオマーの３／１混合物として得た。これをメタノール（２５０ｍｌ）中に溶解し、フタル酸（４０ｇ）を添加した。溶液を室温で撹拌し、結晶化し始めた。混合物を室温で２時間撹拌し、固体を濾過して、単一のジアステレオマー｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンをフタル酸塩（７０．５ｇ）として得た。少量のフタル酸塩をＣＤＣｌ_３と水性Ｋ_２ＣＯ_３に分配して遊離塩基を形成し、^１Ｈ ＮＭＲを取った。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１９−１．０９（１Ｈ，ｍ），０．９５−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０１３２】
（ステップ４）
｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンのフタル酸塩（７０ｇ，０．１３５モル）及び１０％ パラジウム／炭素（９００ｍｇ）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中に含む懸濁液を４０ｐｓｉ、５７℃で３．５時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を半分に濃縮した。有機物を酢酸エチルで希釈し、４Ｎ ＮａＯＨで３回、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、標記化合物を液体（６０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６９−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．０１（１Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２４６（Ｍ＋Ｈ^＋）。α_Ｄ^２０＝−９．０（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）。
【０１３３】
エナンチオマー（＋）−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝アミンは、ステップ２においてＳ−フェニルエチルアミンの代わりにＲ−フェニルエチルアミンを使用し、中間体８と同様にして製造した。
【０１３４】
中間体９
｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミン
【０１３５】
【化２９】

【０１３６】
｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミンは、ステップ１において臭化ｎ−プロピルを使用し、中間体８と同様にして製造した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６８−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｓ），１．３６−１．２１（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１３７】
中間体１０
｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミン
【０１３８】
【化３０】

【０１３９】
｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝アミンは、ステップ２においてＳ−フェニルエチルアミンの代わりにＲ−フェニルエチルアミンを使用し、中間体９と同様に製造した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６８−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｓ），１．３６−１．２１（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１４０】
中間体１１
｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝アミン
【０１４１】
【化３１】

【０１４２】
｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝アミンは、ステップ１において臭化ｎ−ブチル、ステップ２においてＳ−フェニルエチルアミンの代わりにＲ−フェニルエチルアミンを使用し、中間体８と同様にして製造した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７１−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．１３（４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１４３】
中間体１２
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アリル−３−エチルシクロヘキサノン
【０１４４】
【化３２】

【０１４５】
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３５−７３６（２００１）に従って製造した。
【０１４６】
中間体１３
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチル−６−オキソシクロヘキシル］酢酸
【０１４７】
【化３３】

【０１４８】
中間体１２（１．０９ｇ，６．５７ミリモル）及び過ヨウ素酸ナトリウム（５．７６ｇ，２６．９３ミリモル）を四塩化炭素（１３ｍｌ）、アセトニトリル（１３ｍｌ）及び水（１９．５ｍｌ）中に含む２相溶液に三塩化ルテニウム一水和物（３２ｍｇ，８．１４ミリモル）を添加した。生じた不均質溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、ハイフロスーパーセルを介して濾過した。濾液をジクロロメタン及び水性に分配した。水性層を更にジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物を油状物（１．０ｇ，８３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：９．８４−９．７９（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０１４９】
中間体１４
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチル−６−オキソシクロヘキシル］酢酸エチル
【０１５０】
【化３４】

【０１５１】
中間体１３（１．０ｇ，５．４３ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中に含む溶液に触媒量の濃塩酸を添加した。生じた溶液を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留油を１０％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチル−６−オキソシクロヘキシル］酢酸エチルを無色油状物（９１１ｍｇ，８０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：４．１６−４．０９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５２】
中間体１５
（２Ｅ）−４，４−ジメチルペンタ−２−エン−１−オール
【０１５３】
【化３５】

【０１５４】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８（８）：３１３０−３１３８（２００３）のように製造した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０２（９Ｈ，ｓ）。
【０１５５】
中間体１６
２−イソプロピルプロパ−２−エン−１−オール
【０１５６】
【化３６】

【０１５７】
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１６８（１）：１−１１（１９７９）に記載されている手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），２．３６−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｓ），１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１５８】
中間体１７
２−シクロヘキシルプロパ−２−エン−１−オール
【０１５９】
【化３７】

【０１６０】
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１６８（１）：１−１１（１９７９）に記載されている手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：５．００（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．７４−０．９０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１６１】
中間体１８
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オール
【０１６２】
【化３８】

【０１６３】
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１６８（１）：１−１１（１９７９）に記載されている手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．０，５．９Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１６４】
中間体１９
（２Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
【０１６５】
【化３９】

【０１６６】
（ステップ１）
（２Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリル酸（１０ｇ，４６ミリモル）をエタノール（６０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここに濃Ｈ_２ＳＯ_４（２．５ｍｌ）を添加した。混合物を４８時間還流加熱し、冷却し、真空中で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、４Ｎ ＮａＯＨで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、（２Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリル酸エチル（１０．７ｇ）を薄褐色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６７】
（ステップ２）
−１０℃で（２Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリル酸エチル（１１．３ｇ，４６ミリモル）をテトラヒドロフラン中に含む溶液を撹拌し、ここに水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，１００ｍｌ，０．１１ミリモル）を滴下した。添加が終了したら、反応物を−７８℃に冷却し、メタノール（４０ｍｌ）を滴下した。次いで、塩化アンモニウム（飽和水性，７０ｍｌ）を添加した後、反応物を０℃に加温した。０℃で１５分後、反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、混合物をハイフロスーパーセルパッドを介して濾過し（酢酸エチルで十分に洗浄）、濃縮して、標記化合物（７．８ｇ）を薄黄色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３６−６．２８（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｓ）。
【０１６８】
中間体２０
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピルプロパ−２−エン−１−オール
【０１６９】
【化４０】

【０１７０】
国際特許出願公開第２００２／２００２４８７号パンフレット，ｐ．３４に記載されている手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９９（１Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１７１】
中間体２１
（２−エトキシシクロヘキサ−２−エン−１−イル）酢酸エチル及び（２，２−ジエトキシシクロヘキシル）酢酸エチルの混合物
【０１７２】
【化４１】

【０１７３】
（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（４０．２ｍｌ，０．２２８モル）をエタノール（６６ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにｐ−トルエンスルホン酸（４２２ｍｇ，２．２８ミリモル）及びｏ−ギ酸トリエチル（１１３ｍｌ，０．６８４モル）を添加した。反応混合物を９５℃に加熱し、１６時間撹拌した。ｏ−ギ酸トリエチルを除去するために混合物を真空中６０℃で２．５時間濃縮した。混合物を粗のまま次反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．１７−４．０９（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｓ），２．７１−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．０７−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．９１−１．３３（８Ｈ，ｍ），１．３１−１．１６（１４Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
中間体２２
｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン｝−１−アミン
【０１７５】
【化４２】

【０１７６】
｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−アミンは、ステップ１において臭化ｉ−ブチル、ステップ２においてＳ−フェニルエチルアミンの代わりにＲ−フェニルエチルアミンを使用し、中間体８と同様にして製造した。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３４−１．２２（３Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１７７】
中間体２３
｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝ヒドラジン
【０１７８】
【化４３】

【０１７９】
ヒドラジン一水和物（８．９ｇ）をイソプロパノール（２５ｍｌ）中に溶解し、（国際特許出願公開第２００５／０１３９８５号パンフレットに従って製造した）１−（１−ブロモブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ，７．１２ミリモル）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。この後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに排出し、３回洗浄した（Ｈ_２Ｏ）。合わせた有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、生成物の混合物を透明油中に懸濁した白色固体として得た。混合物をジエチルエーテルと摩砕して、白色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：９．２０（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｓ），１．８５（１Ｈ，ｓ），１．５９（１Ｈ，ｓ），１．２０−０．９６（２Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１８０】
実施例１
（３−フェニル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０１８１】
【化４４】

【０１８２】
（ステップ１）
ディーン・スターク装置を取り付けたフラスコ中の中間体１（４１８ｍｇ，１．９２ミリモル）をトルエン（１０ｍｌ）中に含む溶液に２−シクロヘキサノン酢酸エチル（０．３４ｍｌ，１．９２ミリモル）を添加した。反応物をＮ_２下で１６時間還流加熱した後、室温まで冷却した。生じた［（２Ｅ）−２−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝イミノ）シクロヘキシル］酢酸エチルをトルエン中に含む溶液を次ステップに直接使用した。
【０１８３】
（ステップ２）
トランス−β−ニトロスチレン（２８６ｍｇ，１．９２ミリモル）を反応混合物に添加し、ディーン・スタークトラップを還流冷却器と取り替え、反応物を４０時間還流加熱した。冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を質量指定ＨＰＬＣにより精製して、（３−フェニル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸エチル（１０７ｍｇ，１１％）を無色油状物として、ジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０１８４】
（ステップ３）
（３−フェニル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸エチル（１０７ｍｇ，２．２ミリモル）をジオキサン（５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここに水酸化リチウム（９００ｍｇ，２２．０ミリモル）を添加し、反応物を１６時間還流加熱した。冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を質量指定ＨＰＬＣにより精製して、（３−フェニル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸（５５．１ｍｇ，５５％）を無色泡状物として、ジアステレオマーＡ及びＢの１：１混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａ／Ｂ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａ／Ｂ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａ／Ｂ），７．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ａ＋Ｂ），７．２１−７．１３（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），７．０６（１Ｈ，ｓ，Ａ），６．９５（１Ｈ，ｓ，Ｂ），５．１９−５．１１（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｂ），３．０６（１Ｈ，ｓ，Ａ），２．７９−２．６５（５Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．３７−２．１９（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．１４−２．０８（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．００（１Ｈ，ｓ，Ａ／Ｂ），１．９０−１．７８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ａ＋Ｂ），１．７４−１．７０（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ａ／Ｂ），１．３８−１．３０（１Ｈ，ｍ，Ａ／Ｂ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ａ／Ｂ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ａ／Ｂ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４５４（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０１８５】
実施例２
（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛１−［（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０１８６】
【化４５】

【０１８７】
ステップ２において２，４−ジクロロ−β−ニトロスチレンを使用し、マイクロ波装置において２００℃で加熱して実施例１に記載されているように製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５２２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０１８８】
エナンチオマー及びジアステレオマーは超臨界流体クロマトグラフィーにより分離され得た。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム，２５０×１０ｍｍ（５μ），カラム温度：４０℃，移動相：８５／１５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ，流速：１０ｍｌ／分，出口圧力：１００バールで、５．５０分で溶離する純粋な実施例２ａ：（（７Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸 ^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．２４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．６６（５Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．０，０．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．２５分で溶離する実施例２ｂ：（（７Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸と実施例２ｃ：（（７Ｒ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸の混合物、最後に７．３５分で溶離する純粋な実施例２ｄ：（（７Ｒ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸 ^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．２４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．６６（５Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．０，６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）を得た。実施例２ｂ及び実施例２ｃの混合物を更に、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈカラム，２５０×１０ｍｍ（５μ），カラム温度：４０℃，移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ，流速：１０ｍｌ／分，出口圧力：１００バールを用いるＳＦＣ精製により分離して、３．０４分で溶離する実施例２ｂ：（（７Ｒ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸 ^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．４８−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．６Ｈｚ），２．１２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１．８８−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．３０（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）及び４．１３分で溶離する実施例２ｃ：（（７Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸 ^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．４８−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．６Ｈｚ），２．１２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１．８８−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．３０（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）を得た。
【０１８９】
実施例３〜１６
【０１９０】
【化４６】

【０１９１】
以下の化合物は、ステップ２において適切なニトロアルケンを使用し、実施例１及び２の手順に従って製造した。
【０１９２】
【表１】


【０１９３】
市販されていない場合には、ニトロアルケンは公表されている方法、例えばＲ^１ＣＨＯとニトロメタンの塩基触媒縮合により製造された。
【０１９４】
実施例１７
（３−（２−ブチル−４−クロロフェニル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０１９５】
【化４７】

【０１９６】
［ステップ１において［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼンの代わりに２−ブロモ−４−クロロ−１−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼンを使用し、実施例１のステップ１及び２の手順を用いて製造した］（３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸エチル（４１ｍｇ，０．０６８ミリモル）をトルエン（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中に溶解し、ｎ−ブチルボロン酸（９ｍｇ，０．０８８ミリモル）、Ｋ_３ＰＯ_４（５１ｍｇ，０．２４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（２ｍｇ，０．００７ミリモル）及び酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００７ミリモル）を添加した。混合物を５分間脱ガスした後、１００℃に加熱し、２時間３０分間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望のエステル（１２ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１９７】
このエステルを実施例１のステップ３の手順に従って加水分解して、所望の酸を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５４４（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０１９８】
実施例１８
（３−（２−（２−メチルプロピル）−４−クロロフェニル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０１９９】
【化４８】

【０２００】
ｎ−ブチルボロン酸の代わりに２−メチルプロピルボロン酸を使用し、実施例１７と同様にして製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５４４（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２０１】
実施例１９
（２−フェニル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２０２】
【化４９】

【０２０３】
（ステップ１）
［２−オキソ−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）シクロヘキシル］酢酸エチル
中間体２（６６７ｍｇ，２．８１ミリモル）をジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中に溶解し、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５６０ｍｇ，２．８１ミリモル）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。水（５ｍｌ）を添加し、反応物を更に２４時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。水性フラクションを酢酸エチルで３回再抽出し、合わせた有機フラクションを水で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、標記化合物を薄黄色油状物（４２８ｍｇ，５０％）として得た。
【０２０４】
（ステップ２）
ステップ１の生成物（２７４ｍｇ，０．９０７ミリモル）、中間体１（１９５ｍｇ，０．９０７ミリモル）、酢酸（０．１ｍｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）をディーン・ストーク装置において１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルに吸着させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色油状物（３５ｍｇ，８％）を得た。この生成物を実施例１のステップ３の方法により加水分解し、カラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／へキサン）により精製して、標記化合物を無色油状物（１８．３ｍｇ，５５％）として、ジアステレオマー（それぞれ異性体Ａ及びＢと称される）の２：１混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａ＋Ｂ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａ／Ｂ），７．３２−６．９８（１４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ，Ｂ），５．９３（１Ｈ，ｓ，Ａ），５．３２−５．２２（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ａ），３．１０−２．９６（１Ｈ，ｍ，Ｂ），２．６９−２．４９（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．４０−２．２６（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．２２−２．０８（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．０３−１．８９（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．８６−１．７１（７Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．６−１．１（７Ｈ，Ａ＋Ｂ），０．９７−０．７８（６Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４５４（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２０５】
実施例２０
（２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２０６】
【化５０】

【０２０７】
ステップ１において２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンを使用して実施例９と同様に製造して、所望生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５２２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２０８】
実施例２１
実施例２１ａ：（（７Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸及び実施例２１ｂ：（（７Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２０９】
【化５１】

【０２１０】
（ステップ１）
［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−オキソシクロヘキシル］酢酸エチル
１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンを使用し、実施例１９のステップ１の手順を用いて製造した。
【０２１１】
（ステップ２）
［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−オキソシクロヘキシル］酢酸エチル（４１５ｍｇ，１．４７ミリモル）及び｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝アミン（４３２ｍｇ，１．７６ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌しながら−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．８２ミリモル）及び四塩化チタン（０．３２ｍｌ，２．９４ミリモル）を順次滴下した。四塩化チタンを添加したら直ちに反応物は暗褐色になった。反応物をゆっくりと室温まで加温した後、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１−５％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純な（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛（１Ｓ）-４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸エチル（２５１ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく次のステップで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４９２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２１２】
（ステップ３）
前ステップからの生成物をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中に溶解し、ＫＯＨ（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を還流加熱し、１６時間撹拌した。冷却した後、反応物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、２０％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。加水分解されていない出発エステル（１５０ｍｇ）も回収された。次いで、生成物を更にＡｇｉｌｅｎｔ質量指定ＨＰＬＣにより精製すると、ジアステレオマーも分離された。
【０２１３】
（（７Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸；^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．５７−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１７．０Ｈｚ），１．７１−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．２４（３Ｈ，ｍ），１．１６−１．０４（２Ｈ，ｓ），０．９８−０．８２（６Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４６２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２１４】
（（７Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸；^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｓ），２．６４−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．５４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４１−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．２１−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４６２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２１５】
実施例２２
（２−メチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２１６】
【化５２】

【０２１７】
（ステップ１）
（２−オキソ−３−プロパ−２−イン−１−イルシクロヘキシル）酢酸エチル
中間体２（１．４ｇ，６ミリモル）をトルエン（７ｍｌ）中に溶解し、臭化プロパルギル（トルエン中８０重量％，７ｍｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。次いで、水（５ｍｌ）を添加し、反応物を更に２時間還流した。冷却した後、２Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２．５５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。標記化合物が２−シクロヘキサノン酢酸エチルとの１：１分離不能な混合物（５５０ｍｇ）として得られた。
【０２１８】
（ステップ２）
ステップ１からの生成物（２５０ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）中に溶解し、中間体１（３００ｍｇ）及び酢酸（１滴）を添加した。ディーン・スターク装置を取り付け、反応物を１６時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物（１３ｍｇ）を得た。この生成物を実施例１のステップ３の方法により加水分解し、カラムクロマトグラフィー（１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色油状物（６．２ｍｇ）として、ジアステレオマーの１．８：１混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５４（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｂ），５．７２（１Ｈ，ｓ，Ａ），５．６９（１Ｈ，ｓ，Ｂ），５．３０−５．１５（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），３．２６（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．５５−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ，Ｂ），１．８６（３Ｈ，ｓ，Ｂ），１．８４−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４０−０．８０（１４Ｈ，ｍ）。
【０２１９】
実施例２３
（２−エチル−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２２０】
【化５３】

【０２２１】
（ステップ１）
｛３−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イル］−２−オキソシクロヘキシル｝酢酸エチル
【０２２２】
【化５４】

【０２２３】
中間体２（６．４ｇ，２７ミリモル）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に溶解し、臭化クロチル（１２ｇ，９０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水（２４ｍｌ）を添加し、反応物を更に５日間撹拌した。次いで、水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。標記化合物（１．３ｇ）を無色油状物として、ジアステレオマーの混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：５．４９−５．３３（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１１（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．４１−１．２３（５Ｈ，ｍ）。
【０２２４】
（ステップ２）
（２−エチル−７ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）酢酸エチル
【０２２５】
【化５５】

【０２２６】
０℃において｛３−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イル］−２−オキソシクロヘキシル｝酢酸エチル（５６５ｍｇ，２．３７ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ，３．５６ｍｌ，３．５６ミリモル）を添加し、反応物を０℃で３５分間撹拌した。水酸化ナトリウム（４Ｎ，５．６ｍｌ）及び過酸化水素（５．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ブラインで希釈した後、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の標記化合物（３４５ｍｇ）を無色油状物として、ジアステレオマーの複合体混合物として得た。
【０２２７】
（ステップ３）
［２−オキソ−３−（２−オキソブチル）シクロヘキシル］酢酸エチル
【０２２８】
【化５６】

【０２２９】
（２−エチル−７ａ−ヒドロキシオクタヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）酢酸エチル（３４５ｍｇ，１．３４ミリモル）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにピリジン（０．５ｍｌ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（８５．７ｍｇ，２．０２ミリモル）を添加した。４時間後、反応物をＮａＨＣＯ_３（飽和水性）とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１Ｍ，水性）の１：１混合物でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の標記化合物（２１１ｍｇ）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５９−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．５Ｈｚ），２．１０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．３９−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），０．９６−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．７８−０．６８（３Ｈ，ｍ），０．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２３０】
（ステップ４）
（２−エチル−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
前ステップからのジケトンを使用し、実施例２２のステップ２（中間体１０を使用）の手順を用い、その後実施例１のステップ３の手順を用いて、標記化合物（９．６ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．５３−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．２０−０．９６（８Ｈ，ｍ），０．９０−０．８２（６Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
実施例２４
［３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル］酢酸
【０２３２】
【化５７】

【０２３３】
２−シクロヘキセン−１−オン（２０ｇ，０．２０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中に含む溶液を（−７０℃でジイソプロピルアミン（３１ｍｌ）及びｎ−ブチルリチウム（１４０ｍｌ，１．６Ｍ溶液）から製造）予め形成したリチウムジイソプロピルアミド溶液に２０分間かけて添加し、更に２０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（２５ｍｌ，０．２２８ミリモル）を滴下し、反応物を室温まで加温しながら１時間撹拌した。反応物を６Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）でクエンチし、生成物をエーテル（３×３００ｍｌ）に抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗な油状物をヘキサン／酢酸エチル（１０−２０％）混合物を溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、（２−オキソ−シクロヘキサ−３−エニル）酢酸エチルを無色油状物（１１．８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：６．９８−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．０３−６．００（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１１（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．２４（３Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
硫化ジメチル（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中のこのエステル（４ｇ，０．０２２ミリモル）及び臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル複合体（４．８８ｇ，０．０２３ミリモル）を窒素下で−４０℃に冷却し、温度が−４０℃を超えないように臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，４３．９ｍｌ）を滴下して処理した。反応物を２０分間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ）でクエンチし、生成物をエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗な油状物をヘキサン−酢酸エチル（１０−２０％）混合物を溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−シクロヘキシル］酢酸エチルを無色油状物（２．８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．２６−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０４−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．２５（３Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
前ステップからのエステルを、ステップ１においてシクロヘキサノン酢酸エチルの代わりに上記エステルを使用し、実施例１のステップ１〜３の手順を用いて所望生成物に変換した。最後にフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．６７−６．６４（２４Ｈ，ｍ），５．２６−５．１６（２Ｈ，ｍ），４．０５−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．４３−０．８２（２８Ｈ，ｍ）。
【０２３６】
実施例２５
実施例２５ａ：（（７Ｒ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸及び実施例２５ｂ：（（７Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２３７】
【化５８】

【０２３８】
（ステップ１）
中間体２１（０．２２８ミリモル）に中間体１９（３０ｇ，０．１４８ミリモル）及びプロピオン酸（１．６５ｍｌ，２２．２ミリモル）を添加した。混合物を１２５℃で６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌで２回、水で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗な油状物を１−５％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の｛３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２−オキソシクロヘキシル｝酢酸エチルを無色油状物（３３ｇ）として、ジアステレオマーＡ及びＢの１．７５：１混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．４３−７．１３（６Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），６．０９−５．９９（１Ｈ，ｍ，Ａ），５．８２−５．７２（１Ｈ，ｍ，Ｂ），５．０８−４．９６（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），４．４７−４．３３（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），４．１４−３．９９（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），３．１３−３．０１（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．８７−２．７３（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．５８−２．３３（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．２２−１．８８（６Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．７７−１．３５（６Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．２８−１．２０（８Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ）。（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチルが混入した生成物が更に３０ｇ得られた。
【０２３９】
（ステップ２）
｛３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２−オキソシクロヘキシル｝酢酸エチル（３．５ｇ，９．４８ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）及びジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。窒素、次いで酸素をそれぞれ反応混合物中に５分間通気した。次いで、反応物が青色になるまで（１．５時間）オゾンを反応混合物中に通気した。次いで、反応物に窒素を５分間通気し、硫化ジメチル（７ｍｌ，９４．８ミリモル）を添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した後、真空中で濃縮した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。所望のジケトン及びケタールを含有する混合物を更に精製することなく次のステップで用いた。
【０２４０】
（ステップ３）
前ステップからの混合物の半分（４．７４ミリモル）をトルエン（７０ｍｌ）中に溶解し、中間体８（１．３９ｇ，５．６９ミリモル）、酢酸（０．５ｍｌ）及び過塩素酸リチウム（５０４ｍｇ，４．７４ミリモル）を添加した。ディーン・スターク装置を取り付け、混合物を７２時間還流した。冷却後、反応物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）でクエンチし、セライト（商標）を介して濾過した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０１ｇ）をジアステレオマーＡ及びＢの１：１混合物として、薄黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．６０−７．５２（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａ＋Ｂ），７．３４−７．２８（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），７．２４−７．２０（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａ／Ｂ），７．０５（１Ｈ，ｓ，Ａ），６．９４（１Ｈ，ｓ，Ｂ），５．１８−５．０８（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），４．２３−４．０７（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．３４（１Ｈ，ｍ，Ｂ），３．０４−２．９８（１Ｈ，ｍ，Ａ），２．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａ＋Ｂ），２．４６−２．３８（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．２７−２．１９（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．１２−２．０４（６Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ａ／Ｂ），１．８０−１．５８（１０Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ａ／Ｂ），１．３４−１．２０（６Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），０．９４−０．８６（１２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５８１（ＭＨ^＋）。
【０２４１】
（ステップ４）
実施例１のステップ３の方法により加水分解を実施した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（７ＲＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸（８３０ｇ）をジアステレオマーＡ及びＢの１：１混合物として、無色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｂ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａ），７．４７（２Ｈ，ｓ，Ａ＋Ｂ），７．３５−７．２８（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），７．２４−７．２１（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），５．１４−５．０７（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３６（１Ｈ，ｍ，Ｂ），３．０６−３．０１（１Ｈ，ｍ，Ａ），２．７１−２．６３（２Ｈ，ｍ，Ａ），２．５０−２．３４（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．６Ｈｚ，Ｂ），２．２４−２．０５（５Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．８８−１．５３（１０Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．５１−１．４１（１Ｈ，ｄ，＝４．６Ｈｚ，ａ），１．３４−１．１２（３Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），０．９３−０．８３（１２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５５０（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２４２】
これらのジアステレオマーは超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ（５μ）カラム、カラム温度：４０℃、移動相：８５／１５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ、流速：１０ｍｌ／分、出口圧力：１００バール）により分離され得る。
【０２４３】
実施例２５ａ：（（７Ｒ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸は３．５６分に溶離した；^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３４−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４０−３．３５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．８Ｈｚ），２．１４−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（２Ｈ，ｓ），１．２５−１．１５（２Ｈ，ｍ），０．８８−０．８６（６Ｈ，ｍ）。
【０２４４】
実施例２５ｂ：（（７Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸は４．４１分に溶離した；^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ），３．０７−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（１Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。
【０２４５】
実施例２６
（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛３−フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２４６】
【化５９】

【０２４７】
中間体３（０．２ｇ，０．５４ミリモル）及び実施例２５のステップ２の生成物（０．１８ｇ，０．６５ミリモル）をトルエン（１５ｍｌ）中に溶解した。過塩素酸リチウム（５７ｍｇ，０．５４ミリモル）及び酢酸（３μｌ，０．０５ミリモル）を添加し、混合物をディーン・スターク装置において２日間還流した。次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。５％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純な（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛３−フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸エチル（３０ｍｇ）を得た。これを直接次のステップで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）６１４（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２４８】
前ステップからのエステル（０．０３ｇ，０．０５ミリモル）をジオキサン（７ｍｌ）／水（２ｍｌ）の混合物中に溶解した。次いで、ＬｉＯＨ（１２ｍｇ，０．５ミリモル）を添加し、溶液を６０℃に１４時間加熱した。次いで、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を２０％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー、その後ＨＰＬＣ（勾配６０−９８％ ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ）により精製して、標記化合物（１．２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５８６（ＭＨ^＋）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５８４（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２４９】
実施例２７
（１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２５０】
【化６０】

【０２５１】
（中間体１９の代わりに中間体１６を使用して実施例２５のステップ１の手順を用い、その後中間体１３の製造に使用した手順を用いて製造した）［３−（３−メチル−２−オキソブチル）−２−オキソシクロヘキシル］酢酸エチル（０．２５ｇ，０．９３ミリモル）及び中間体５（０．２９ｇ，１．１ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）中に溶解した。過塩素酸リチウム（９９ｍｇ，０．９３ミリモル）及び酢酸（５μｌ，０．０９ミリモル）を添加し、混合物をディーン・スターク装置において１２時間還流した。次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。５％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純な（１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチル］−２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル｝酢酸エチル（４０ｍｇ）を得た。これは直接次のステップで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４９２（ＭＨ^＋）。
【０２５２】
前ステップからの不純エステル（４０ｍｇ，０．０８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）の混合物中に溶解し、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ，０．８ミリモル）を添加し、溶液を６０℃に１４時間加熱した。次いで、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を２５％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１４ｍｇ）をジアステレオマーの１：１．４混合物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４６４（ＭＨ^＋）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４６２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２５３】
実施例２８
（２−イソプロピル−１−｛３−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２５４】
【化６１】

【０２５５】
中間体５の代わりに中間体３を使用し、実施例２７と同様にして製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４８４（ＭＨ^＋）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４８２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２５６】
実施例２９
（１−イソプロピル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２５７】
【化６２】

【０２５８】
中間体５の代わりに中間体８を使用し、実施例２７と同様にして製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４４８（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０２５９】
実施例３０
２−イソプロピル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−７−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール
【０２６０】
【化６３】

【０２６１】
実施例２９の生成物（０．３５ｇ，０．７８ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中０．５Ｍ ＮＨ_３（１．８７ｍｌ，０．９３ミリモル）を添加し、次いでＨＯＢＴ（１５８ｍｇ，１．２ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２２４ｍｇ，１．２ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ，１．９５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。勾配２０−２５％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミド（３５０ｍｇ，定量的収率）を無色固体（ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４４９（ＭＨ^＋））として得た。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、バージェス試薬（０．３７ｇ，１．５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を１０％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のニトリル（２５０ｍｇ，７４％）を無色油状物（ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）４３１（ＭＨ^＋））として得た。これをＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＮａＮ_３（３７８ｍｇ，０．５８ミリモル）及びＮＨ_４Ｃｌ（３１０ｍｇ，０．５８ミリモル）を添加し、混合物を１２５℃に１４時間加熱した。次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。２０％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のテトラゾールをジアステレオマーの１：１混合物（７ｍｇ，３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３，３６０ＭＨｚ）：７．５４−７．４９（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），７．２６−７．２２（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），７．１４−７．１２（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），５．８７（１Ｈ，ｓ，Ａ／Ｂ），５．８４（１Ｈ，ｓ，Ａ／Ｂ），５．３８−５．３６（１Ｈ，ｍ，Ａ／Ｂ），５．３２−５．２８（１Ｈ，ｍ，Ａ／Ｂ），３．４２−３．３０（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），３．２１−２．９２（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），２．５８−２．４５（４Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．７４−１．４９（６Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．４６−１．３３（２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．２４−１．２０（６Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），１．１５−１．０９（６Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ），０．９５−０．８６（１２Ｈ，ｍ，Ａ＋Ｂ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４７４（ＭＨ^＋）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４７２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２６２】
実施例３１
（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２６３】
【化６４】

【０２６４】
中間体５の代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用し、実施例２７と同様にして製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３７８（Ｍ−Ｈ^＋−）。
【０２６５】
実施例３２
（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２６６】
【化６５】

【０２６７】
ステップ１において２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに１−ブロモ−３，３−ジメチルヘキサン−２−オンを使用し、ステップ２において中間体１の代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用し、実施例１９と同様にして製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３９２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２６８】
実施例３３
２−イソプロピル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ−６−イル）酢酸
【０２６９】
【化６６】

【０２７０】
２−シクロペンタノンアセテートから中間体２を製造するために使用した手順を用いて（２−ピロリジン−１−イルシクロペンタ−２−エン−１−イル）酢酸エチルを製造し、実施例１９のステップ１の手順を用いて臭化プレニルを用いてアルキル化して、［３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−２−オキソシクロペンチル］酢酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：５．１０−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．０７（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．６１（７Ｈ，ｍ），１．５５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．２２（３Ｈ，ｍ）。
【０２７１】
この混合物（４．０ｇ，１５．８７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（７０％，４．２８ｇ，１７．４６ミリモル）を注意深く添加した後、混合物を１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機物を１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗な｛３−［（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）メチル］−２−オキソシクロペンチル｝酢酸エチルが得られ、これを非常に迅速なシリカプラグカラムを用いて精製し（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、次の反応で直接使用した。
【０２７２】
上記生成物（４．２８ｇ，１５．８７ミリモル）をトルエン（７０ｍｌ）中に溶解し、過塩素酸リチウム（１．６８ｇ，１５．８７ミリモル）を添加した。反応物を還流加熱し、２時間撹拌した。冷却した後、反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗な生成物をカラムクロマトグラフィー（５−１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の［３−（３−メチル−２−オキソブチル）−２−オキソシクロペンチル］酢酸エチル（３．６ｇ）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：４．１６−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．０８−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．１３−１．０９（６Ｈ，ｍ）。
【０２７３】
この［３−（３−メチル−２−オキソブチル）−２−オキソシクロペンチル］酢酸エチルを実施例２５のステップ３及び４の手順を用いて所望の２−イソプロピル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ−６−イル）酢酸に変換した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４３４（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２７４】
実施例３４
（２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２７５】
【化６７】

【０２７６】
実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ステップ１では、中間体１９の代わりに中間体１８を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５５０（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０２７７】
実施例３５
（２−メチル−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２７８】
【化６８】

【０２７９】
ステップ２において中間体１の代わりに中間体１０を使用し、実施例２２の手順を用いて製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３９２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２８０】
実施例３６
（２−イソプロピル−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２８１】
【化６９】

【０２８２】
ステップ１において中間体１９の代わりに中間体１６を使用し、実施例２５のステップ２の代わりに中間体１３の製造において使用した手順を使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ステップ３では、中間体８の代わりにｅｎｔ−中間体８を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４４８（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０２８３】
実施例３７
（２−イソプロピル−１−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２８４】
【化７０】

【０２８５】
ステップ１において中間体１９の代わりに中間体１６を使用し、実施例２５のステップ２の代わりに中間体１３の製造において使用した手順を使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ステップ３では、中間体８の代わりに中間体９を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４２０（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０２８６】
実施例３８
（６−エチル−２−イソプロピル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２８７】
【化７１】

【０２８８】
ステップ１において中間体１９の代わりに中間体１６を使用し、実施例２５のステップ２の代わりに中間体１３の製造において使用した手順を使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ステップ１では、中間体２１の代わりに［中間体１４から、中間体２１の製造のために使用した手順を用いて製造した］［（１Ｒ，６Ｓ）−２−エトキシ−６−エチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］酢酸エチルと［（１Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジエトキシ−６−エチルシクロヘキシル］酢酸エチルの混合物を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４７６（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０２８９】
実施例３９
（２−イソプロピル−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２９０】
【化７２】

【０２９１】
ステップ１において中間体１９の代わりに中間体１６を使用し、実施例２５のステップ２の代わりに中間体１３の製造において使用した手順を使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ステップ３では、中間体８の代わりに中間体１０を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４２０（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０２９２】
実施例４０
（２−シクロヘキシル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２９３】
【化７３】

【０２９４】
ステップ１において中間体１９の代わりに中間体１７を使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４８８（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０２９５】
実施例４１
（２−イソプロピル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２９６】
【化７４】

【０２９７】
実施例２５のステップ１及び２（ステップ１において中間体１９の代わりに中間体２０を使用）の手順、実施例２１のステップ２の手順、最後に実施例１のステップ３の手順を用いて製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５５８（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にして質量指定ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ）により分離した。
【０２９８】
実施例４２
（２−イソプロピル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０２９９】
【化７５】

【０３００】
実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ステップ１において中間体１９の代わりに［中間体２０と同様に製造した］（２Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イソプロピルプロパ−２−エン−１−オールを使用し、ステップ３において中間体８の代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５２２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３０１】
実施例４３
（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３０２】
【化７６】

【０３０３】
ステップ３において中間体８の代わりにｅｎｔ−中間体８を使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５５０（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０３０４】
実施例４４
（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３０５】
【化７７】

【０３０６】
ステップ３において中間体８の代わりに中間体１１を使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５３６（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０３０７】
実施例４５
（３−フェニル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３０８】
【化７８】

【０３０９】
ステップ１において中間体１９の代わりにシンナミルアルコールを使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４８２（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０３１０】
実施例４６
｛３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル｝酢酸
【０３１１】
【化７９】

【０３１２】
ステップ３において中間体８の代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４８０（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３１３】
実施例４７
｛３−（２−メチル−２−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル｝酢酸
【０３１４】
【化８０】

【０３１５】
ステップ１において中間体１９の代わりに中間体１５、ステップ３において中間体８の代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用し、実施例２５のステップ１〜４の手順を用いて製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）３９２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３１６】
実施例４８
（３−（２−メチル−２−プロピル）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３１７】
【化８１】

【０３１８】
実施例２５のステップ１及び２の手順（ステップ１において中間体１９の代わりに中間体１５を使用）、実施例２１のステップ２の手順（中間体８の代わりにｅｎｔ−中間体８を使用）、最後に実施例１のステップ３の手順を用いて製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）４６２（Ｍ−Ｈ^＋）。ジアステレオマーは実施例２５と同様にしてＳＦＣにより分離した。
【０３１９】
実施例４９〜６６
【０３２０】
【化８２】

【０３２１】
実施例４９〜６６は実施例１または２の手順に従って製造した。ステップ１では、中間体９、１０、２２またはｅｎｔ−中間体８を適切に使用した。ステップ２では、適切なニトロアルケンを使用した。市販されていないときには、ニトロアルケンは公開されている方法、例えばＲ^１−ＣＨＯをニトロメタンと塩基触媒縮合することにより製造した。生成物は通常２つのジアステレオマーの混合物として単離され、これらの混合物は上記と同様にしてＳＦＣまたは質量指定ＨＰＬＣにより分離できた。
【０３２２】
【表２】

【０３２３】
実施例６７
（３−［２−メチル−４−クロロフェニル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３２４】
【化８３】

【０３２５】
ｎ−ブチルボロン酸の代わりにメチルボロン酸を使用し、実施例１７と同様にして製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５０２（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３２６】
実施例６８
（３−［２−フェニル−４−クロロフェニル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３２７】
【化８４】

【０３２８】
ｎ−ブチルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用し、実施例１７と同様にして製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５６４（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３２９】
実施例６９
（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ−６−イル）酢酸
【０３３０】
【化８５】

【０３３１】
実施例２の手順に従って製造した。ステップ１では、シクロヘキサノンアセテートの代わりに２−シクロペンタノンアセテートを使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５０８（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３３２】
実施例７０
（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ−６−イル）酢酸
【０３３３】
【化８６】

【０３３４】
実施例２の手順に従って製造した。ステップ１では、シクロヘキサノンアセテートの代わりに２−シクロペンタノンアセテート、中間体１の代わりに中間体１０を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５３６（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３３５】
実施例７１
（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３３６】
【化８７】

【０３３７】
実施例２の手順に従って製造した。ステップ１では、中間体１の代わりに中間体７を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５９０（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３３８】
実施例７２
（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３３９】
【化８８】

【０３４０】
実施例２の手順に従って製造した。ステップ１では、中間体１の代わりに中間体６を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５９０（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３４１】
実施例７３
（（６Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３４２】
【化８９】

【０３４３】
実施例２の手順に従って製造した。ステップ１では、２−シクロヘキサノンアセテートの代わりに中間体１４、中間体１の代わりに中間体１０を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５５０（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３４４】
実施例７４
（（６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−６−エチル−１−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３４５】
【化９０】

【０３４６】
実施例２の手順に従って製造した。ステップ１では、２−シクロヘキサノンアセテートの代わりに中間体１４、中間体１の代わりに中間体１０を使用した。ステップ２では、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ニトロエテンの代わりに２−（４−クロロフェニル）−１−ニトロエテンを使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５１６（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３４７】
実施例７５
（（６Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３４８】
【化９１】

【０３４９】
実施例２の手順に従って製造した。ステップ１では、２−シクロヘキサノンアセテートの代わりに中間体１４、中間体１の代わりにｅｎｔ−中間体８を使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５７８（Ｍ−Ｈ^＋）。
【０３５０】
実施例７６
（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドル−７−イル）酢酸
【０３５１】
【化９２】

【０３５２】
中間体２（２ｇ，８．４４ミリモル）をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１．１８ｍｌ，８．４４ミリモル）及び２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１．７６ｇ，８．４４ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間還流下で撹拌した。その後、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソシクロヘキシル］酢酸エチル（２２０ｍｇ）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ_３）：７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１３−４．０７（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．９Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．３Ｈｚ），２．１１−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０３５３】
前ステップからのジケトン（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）及び中間体２３のＨＣｌ塩（２００ｍｇ）をＮＭＰ中に溶解し、Ｓｍｉｔｈマイクロ波反応器において２２０℃で５０分間加熱した。次いで、混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水性層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した後、ジエチルエーテルに戻し取った。エーテル中１Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ＤＭＳＯ中に取り、質量指定ＨＰＬＣにより精製して、所望のピラゾールを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）５５３（Ｍ＋Ｈ^＋）。これを実施例１のステップ３の手順を用いて加水分解して、所望生成物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ⁻）５２３（Ｍ−Ｈ^＋）。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

［式中、
Ｖは結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、
ＸはＣＲ^１ａまたはＮを表し、
ＹはＣＯ_２Ｈまたはテトラゾールを表し、
Ａｒは場合により最高６個の炭素原子を有する炭化水素基及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｚ｛ここで、ｍは０、１または２であり、Ｚはハロゲン、Ｎ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４（ここで、ｔは０、１または２である）、ＣＯ_２Ｒ^４、テトラゾール、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＣＯＲ^５、ＮＨＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^５、ＣＯＲ^５またはＯＣＯＲ^５を表す｝から独立して選択される最高３個の置換基を有しているフェニルを表し、
Ｒ^１はＨ、または場合により最高３個のハロゲン置換基でまたはＣＮ、ＣＦ_３、ＯＲ^４、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４（ここで、ｔは０、１または２である）、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯＲ^４、ＯＣＯＲ^５またはＮＲ^４ＣＯＲ^５で置換されている最高１０個の炭素原子を含む非芳香族炭化水素基を表し、或いは
Ｒ^１は場合によりハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２Ｒ^５、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^４（ここで、ｔは０、１または２である）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯＲ^４、ＯＣＯＲ^５またはＮＲ^４ＣＯＲ^５から選択される最高３個の置換基を有しているフェニル、ナフチル、ベンジルまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ^１ａはＲ^１と同義であり、
各Ｒ^２は独立してＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３はＨ、または場合によりハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルキルチオで置換されている最高１０個の炭素原子を含む炭化水素基であり、
Ｒ^４はＨ、または場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されている最高７個の炭素原子を含む炭化水素基を表し；或いは同一窒素原子に結合している２個のＲ^４基は５員または６員ヘテロ環式環を形成し得、
Ｒ^５はＨ以外のＲ^４を表し、
ｐは０、１または２であり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、またはフェニル、ベンジルまたはヘテロアリールを表し、前記したフェニル、ベンジルまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＲ^４、ＯＣＯＲ^５及びＣ_１−４アルキルから選択される最高３個の置換基を有している］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】

（式中、Ｖ、Ａｒ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^６は請求項１に定義した通りである）
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】

（式中、Ｖ、Ａｒ、ｐ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^６は請求項１に定義した通りである）
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ^１はＨ、最高６個の炭素原子を有する炭化水素、及び場合によりハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、メトキシ及びＣＦ_３から選択される最高３個の置換基を有するフェニルから選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^１ａはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、及び場合によりハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣＦ_３、メトキシ及びＣＦ_３から選択される最高３個の置換基を有するフェニルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＶはＣＨ_２を表し、各Ｒ^２はＨである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^３は２〜６個の炭素原子を有するアルキル基である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒは４−トリフルオロメチルフェニルである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
脳中のＡβ沈積を伴う疾患の治療または予防用薬剤の製造における請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
必要な患者に対して治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む脳中のＡβ沈積を伴う疾患の治療または予防方法。
【請求項１３】
式：
【化４】

を有するアミンを式：
【化５】

（式中、Ｒはメチルまたはエチルを表し、他の変数はすべて請求項１に定義した通りである）
を有する１，４−ジカルボニル化合物と反応させ、その後で加水分解することを含む請求項１に記載の式Ｉ（式中、ＸはＣＲ^１ａを表す）を有する化合物の製造方法。

【公表番号】特表２００７−５３６３６０（Ｐ２００７−５３６３６０Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２３２６（Ｐ２００７−５１２３２６）
【出願日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１７５６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８３６２
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク　シャープ　エンド　ドーム　リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】