アルデヒドデヒドロゲナーゼのモジュレーターおよびその使用方法
本開示は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)酵素活性のモジュレーターとして機能する化合物、ならびに該化合物を含む組成物および配合物を提供する。本開示は、対象化合物、または対象薬剤組成物を投与することを伴う治療方法を提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲン(例えば、F、Br、Cl、もしくはI)であり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、zは、整数0、1、または2であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、dは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項2】
Arが、式:
【化2】
[式中、R11〜R15はそれぞれ、H;ハロ;置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される]
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Arが、置換ナフタレン基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Arが、置換ピリジンオキシドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
式Ia:
【化3】
[式中、zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
R1、R2、およびR3はそれぞれ、H;ハロ;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項6】
【化4】
から選択される構造を有する、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
式Ib:
【化5】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項8】
【化6】
から選択される構造を有する、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
式Ic:
【化7】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項10】
【化8】
から選択される構造を有する、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
式Id:
【化9】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R1およびR2はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
R3は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項12】
【化10】
から選択される構造を有する、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
式Ie:
【化11】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Xbは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
R5は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項14】
【化12】
から選択される構造を有する、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
式If:
【化13】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲン(例えば、F、Br、Cl、もしくはI)であり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ、H;−OH;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項16】
構造:
【化14】
を有する、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
式II:
【化15】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、zは、整数0、1、または2であり、
R1〜R7はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R8は、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項18】
R8が、置換ピロリジン−2−オン基、置換ピロロ[2,3−d]ピリミジン基、置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン基、置換ピラジン−2−オン基、または置換4,5,6,7−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピリミジン基である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R8が、置換ピリジンオキシドである、請求項17に記載の化合物。
【請求項20】
式IIa:
【化16】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R8は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項21】
構造:
【化17】
を有する、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
式IIb:
【化18】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1は、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
R8は、置換環状基、非置換環状基、置換ヘテロ環基、および非置換ヘテロ環基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項23】
【化19】
から選択される構造を有する、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
式IIc:
【化20】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1は、H;ハロ;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
R8は、置換二環状基、非置換二環状基、置換ヘテロ二環状基、および非置換ヘテロ二環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項25】
【化21】
から選択される構造を有する、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
式IId:
【化22】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R8は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項27】
【化23】
から選択される構造を有する、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
式III:
【化24】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、C、N、O、またはSであり、nは、整数0、1または2であり、yは、整数0、1または2であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項29】
構造:
【化25】
を有する、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
式IV:
【化26】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、C、N、O、またはSであり、nは、整数0、1または2であり、yは、整数0、1または2であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
wは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、w=0であり、2)w=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
R6は、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項31】
式V:
【化27】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、C、N、O、またはSであり、nは、整数0、1または2であり、yは、整数0、1または2であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1、R2およびR3のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
mは、1〜10の整数であり、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
bは、整数0または1であり、
R4は、ヒドロキシル基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項32】
Alda−101、Alda−102、Alda−103、Alda−104a、Alda−104b、Alda−105、Alda−106、Alda−108、Alda−109、Alda−110、Alda−111、またはAlda−112である、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
a)請求項1、5、7、9、11、13、16、17、20、22、24、26、28、30、および31のいずれか一項に記載の化合物と、
b)製薬上許容される添加剤と
を含む、薬剤組成物。
【請求項34】
経口送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項35】
皮膚への局所送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項36】
眼への送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項37】
全身送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項38】
注射のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項39】
経皮的送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項40】
経皮パッチによる送達のために配合される、請求項39に記載の組成物。
【請求項41】
連続的送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項42】
移植可能なポンプによる送達のために配合される、請求項41に記載の組成物。
【請求項43】
気道への送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項44】
個体に有効量の請求項33に記載の組成物を投与することを含み、アルデヒドが、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである、個体において毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満に減少させる方法。
【請求項45】
生体アルデヒドが、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド(MDA)、3,4−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド(DOPAL)、3,4−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒ(DOPEGAL)、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、trans−2−ノネナール、4−オキソ−2−ノネナール、または4−ヒドロキシ−2−ノネナール(HNE)である、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
異種アルデヒドが、摂取または吸入される環境アルデヒドである、請求項44に記載の方法。
【請求項47】
アルコール不耐性、アルコール嗜癖、またはアルコール乱用障害を有する個体に、有効量の請求項33に記載の組成物を投与することを含む、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、またはアルコール乱用障害を治療する方法。
【請求項48】
個体に有効量の請求項33に記載の薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする個体において急性または慢性のフリーラジカル関連疾患を治療する方法。
【請求項49】
急性のフリーラジカル関連疾患が、癲癇発作である、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
急性のフリーラジカル関連疾患が、皮膚への光損傷である、請求項48に記載の方法。
【請求項51】
個体に有効量の請求項33に記載の組成物を投与することを含む、個体において眼の障害を治療する方法。
【請求項52】
眼の障害が、加齢性白内障、続発性白内障、外傷性白内障、先天性白内障、加齢黄斑変性症、または放射線白内障である、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記組成物が、ALDH3作用剤を含む、請求項51に記載の方法。
【請求項54】
個体に有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体において上皮細胞への放射線誘発損傷を治療する方法。
【請求項55】
請求項33に記載の組成物を投与することを含む、請求項54に記載の方法。
【請求項56】
放射線誘発損傷が、放射線皮膚炎をもたらす、請求項54に記載の方法。
【請求項57】
前記組成物を、個体の皮膚に局所的に投与する、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する前に投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する後に投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項60】
前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する前および後の両方で投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項61】
放射線誘発損傷が、粘膜炎をもたらす、請求項54に記載の方法。
【請求項62】
前記組成物を、個体における粘膜表面に投与する、請求項61に記載の方法。
【請求項63】
個体に有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体が頭頸部癌を発生させる可能性を減少させる方法。
【請求項64】
個体が、噛みビンロウの習慣的使用である、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
前記組成物が、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、口内リンス剤、チューインガム、またはロゼンジ剤である、請求項63に記載の方法。
【請求項66】
a)アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物と、
b)癌化学療法剤または電離放射線と
を投与することを含み、
ALDH作用剤および癌化学療法剤、またはALDH作用剤および電離放射線が、癌を治療するのに有効な併用量で投与される、個体において癌を治療する方法。
【請求項67】
化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物(ビンカ)アルカロイド、またはステロイドホルモンである、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
電離放射線が、外照射療法または近接照射療法によって投与される、請求項66に記載の方法。
【請求項69】
ALDH作用剤の投与が、癌を治療するのに必要な化学療法剤または電離放射線の量を減少させる、請求項66に記載の方法。
【請求項70】
ALDH2のE487に対応するアミノ酸において少なくとも1つのE→Kの置換を含み、対応する野生型ALDHポリペプチドの酵素活性の約70%未満を示す、変異体アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)ポリペプチド。
【請求項71】
a)請求項70に記載の変異体ALDHポリペプチドを、ALDHのための基質、および試験剤と接触させるステップ、及び
b)変異体ALDHの酵素活性に対する試験剤の効果があれば、それを決定するステップを含み、変異体ALDHの酵素活性を増加させる薬剤が、ALDH作用剤である、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)ポリペプチドの作用剤を同定するin vitroの方法。
【請求項72】
前記決定ステップが、生成されたNADHのレベルを測定することを含む、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
前記測定が、蛍光定量的アッセイの使用を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
個体に有効量のアルドヘヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体が口腔癌または肺癌を発生させる可能性を減少させる方法。
【請求項75】
ALDH作用剤が、経口的に投与される、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
ALDH作用剤が、気道に投与される、請求項74に記載の方法。
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲン(例えば、F、Br、Cl、もしくはI)であり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、zは、整数0、1、または2であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、dは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項2】
Arが、式:
【化2】
[式中、R11〜R15はそれぞれ、H;ハロ;置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される]
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Arが、置換ナフタレン基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Arが、置換ピリジンオキシドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
式Ia:
【化3】
[式中、zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
R1、R2、およびR3はそれぞれ、H;ハロ;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項6】
【化4】
から選択される構造を有する、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
式Ib:
【化5】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項8】
【化6】
から選択される構造を有する、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
式Ic:
【化7】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項10】
【化8】
から選択される構造を有する、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
式Id:
【化9】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R1およびR2はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
R3は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項12】
【化10】
から選択される構造を有する、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
式Ie:
【化11】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Xbは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
R5は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項14】
【化12】
から選択される構造を有する、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
式If:
【化13】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲン(例えば、F、Br、Cl、もしくはI)であり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
A=CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ、H;−OH;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Xdは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項16】
構造:
【化14】
を有する、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
式II:
【化15】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、zは、整数0、1、または2であり、
R1〜R7はそれぞれ、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
R8は、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項18】
R8が、置換ピロリジン−2−オン基、置換ピロロ[2,3−d]ピリミジン基、置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン基、置換ピラジン−2−オン基、または置換4,5,6,7−テトラヒドロ−テトラゾロ[1,5−a]ピリミジン基である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R8が、置換ピリジンオキシドである、請求項17に記載の化合物。
【請求項20】
式IIa:
【化16】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R8は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項21】
構造:
【化17】
を有する、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
式IIb:
【化18】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1は、H;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
R8は、置換環状基、非置換環状基、置換ヘテロ環基、および非置換ヘテロ環基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項23】
【化19】
から選択される構造を有する、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
式IIc:
【化20】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1は、H;ハロ;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;置換または非置換のアルケニル基;および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
R8は、置換二環状基、非置換二環状基、置換ヘテロ二環状基、および非置換ヘテロ二環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項25】
【化21】
から選択される構造を有する、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
式IId:
【化22】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、H、C、N、O、またはハロゲンであり、nは、整数0または1であり、yは、整数0または1であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0、1、または2であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R8は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項27】
【化23】
から選択される構造を有する、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
式III:
【化24】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、C、N、O、またはSであり、nは、整数0、1または2であり、yは、整数0、1または2であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
Xcは、C、N、O、またはSであり、cは、整数0または1であり、
Arは、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項29】
構造:
【化25】
を有する、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
式IV:
【化26】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、C、N、O、またはSであり、nは、整数0、1または2であり、yは、整数0、1または2であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
wは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、w=0であり、2)w=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Xbは、C、N、O、またはSであり、bは、整数0または1であり、
R6は、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項31】
式V:
【化27】
[式中、XnおよびXyはそれぞれ、独立して、C、N、O、またはSであり、nは、整数0、1または2であり、yは、整数0、1または2であり、
−−−(点線)は、任意選択の結合であり、
zは、整数0または1であり、但し、1)X=ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、z=0であり、2)z=0であるとき、X=Oであり、−−−は結合ではなく、1個または複数の酸素原子(X)が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
R1、R2およびR3のそれぞれは、H;C;N;O;ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード);置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
mは、1〜10の整数であり、
Aは、CまたはSであり、A=Cであるとき、a=1であり、A=Sであるとき、a=2であり、
bは、整数0または1であり、
R4は、ヒドロキシル基、置換または非置換のフェニル基;脂肪族基、アルキル基;置換アルキル基;アルケニル基;アルキニル基;置換または非置換の環状基;置換または非置換のヘテロ環基;置換または非置換のアリール基;置換または非置換のヘテロアリール基;置換または非置換の二環状基;置換または非置換のヘテロ二環状基;置換または非置換の多環状基;および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される]
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
【請求項32】
Alda−101、Alda−102、Alda−103、Alda−104a、Alda−104b、Alda−105、Alda−106、Alda−108、Alda−109、Alda−110、Alda−111、またはAlda−112である、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
a)請求項1、5、7、9、11、13、16、17、20、22、24、26、28、30、および31のいずれか一項に記載の化合物と、
b)製薬上許容される添加剤と
を含む、薬剤組成物。
【請求項34】
経口送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項35】
皮膚への局所送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項36】
眼への送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項37】
全身送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項38】
注射のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項39】
経皮的送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項40】
経皮パッチによる送達のために配合される、請求項39に記載の組成物。
【請求項41】
連続的送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項42】
移植可能なポンプによる送達のために配合される、請求項41に記載の組成物。
【請求項43】
気道への送達のために配合される、請求項33に記載の組成物。
【請求項44】
個体に有効量の請求項33に記載の組成物を投与することを含み、アルデヒドが、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである、個体において毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満に減少させる方法。
【請求項45】
生体アルデヒドが、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド(MDA)、3,4−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド(DOPAL)、3,4−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒ(DOPEGAL)、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、trans−2−ノネナール、4−オキソ−2−ノネナール、または4−ヒドロキシ−2−ノネナール(HNE)である、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
異種アルデヒドが、摂取または吸入される環境アルデヒドである、請求項44に記載の方法。
【請求項47】
アルコール不耐性、アルコール嗜癖、またはアルコール乱用障害を有する個体に、有効量の請求項33に記載の組成物を投与することを含む、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、またはアルコール乱用障害を治療する方法。
【請求項48】
個体に有効量の請求項33に記載の薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする個体において急性または慢性のフリーラジカル関連疾患を治療する方法。
【請求項49】
急性のフリーラジカル関連疾患が、癲癇発作である、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
急性のフリーラジカル関連疾患が、皮膚への光損傷である、請求項48に記載の方法。
【請求項51】
個体に有効量の請求項33に記載の組成物を投与することを含む、個体において眼の障害を治療する方法。
【請求項52】
眼の障害が、加齢性白内障、続発性白内障、外傷性白内障、先天性白内障、加齢黄斑変性症、または放射線白内障である、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記組成物が、ALDH3作用剤を含む、請求項51に記載の方法。
【請求項54】
個体に有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体において上皮細胞への放射線誘発損傷を治療する方法。
【請求項55】
請求項33に記載の組成物を投与することを含む、請求項54に記載の方法。
【請求項56】
放射線誘発損傷が、放射線皮膚炎をもたらす、請求項54に記載の方法。
【請求項57】
前記組成物を、個体の皮膚に局所的に投与する、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する前に投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する後に投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項60】
前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する前および後の両方で投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項61】
放射線誘発損傷が、粘膜炎をもたらす、請求項54に記載の方法。
【請求項62】
前記組成物を、個体における粘膜表面に投与する、請求項61に記載の方法。
【請求項63】
個体に有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体が頭頸部癌を発生させる可能性を減少させる方法。
【請求項64】
個体が、噛みビンロウの習慣的使用である、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
前記組成物が、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、口内リンス剤、チューインガム、またはロゼンジ剤である、請求項63に記載の方法。
【請求項66】
a)アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物と、
b)癌化学療法剤または電離放射線と
を投与することを含み、
ALDH作用剤および癌化学療法剤、またはALDH作用剤および電離放射線が、癌を治療するのに有効な併用量で投与される、個体において癌を治療する方法。
【請求項67】
化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物(ビンカ)アルカロイド、またはステロイドホルモンである、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
電離放射線が、外照射療法または近接照射療法によって投与される、請求項66に記載の方法。
【請求項69】
ALDH作用剤の投与が、癌を治療するのに必要な化学療法剤または電離放射線の量を減少させる、請求項66に記載の方法。
【請求項70】
ALDH2のE487に対応するアミノ酸において少なくとも1つのE→Kの置換を含み、対応する野生型ALDHポリペプチドの酵素活性の約70%未満を示す、変異体アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)ポリペプチド。
【請求項71】
a)請求項70に記載の変異体ALDHポリペプチドを、ALDHのための基質、および試験剤と接触させるステップ、及び
b)変異体ALDHの酵素活性に対する試験剤の効果があれば、それを決定するステップを含み、変異体ALDHの酵素活性を増加させる薬剤が、ALDH作用剤である、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)ポリペプチドの作用剤を同定するin vitroの方法。
【請求項72】
前記決定ステップが、生成されたNADHのレベルを測定することを含む、請求項71に記載の方法。
【請求項73】
前記測定が、蛍光定量的アッセイの使用を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
個体に有効量のアルドヘヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体が口腔癌または肺癌を発生させる可能性を減少させる方法。
【請求項75】
ALDH作用剤が、経口的に投与される、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
ALDH作用剤が、気道に投与される、請求項74に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【公表番号】特表2012−506856(P2012−506856A)
【公表日】平成24年3月22日(2012.3.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−533170(P2011−533170)
【出願日】平成21年10月19日(2009.10.19)
【国際出願番号】PCT/US2009/005714
【国際公開番号】WO2010/062308
【国際公開日】平成22年6月3日(2010.6.3)
【出願人】(503115205)ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ (69)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年3月22日(2012.3.22)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年10月19日(2009.10.19)
【国際出願番号】PCT/US2009/005714
【国際公開番号】WO2010/062308
【国際公開日】平成22年6月3日(2010.6.3)
【出願人】(503115205)ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ (69)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]