アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害のための縮合イミダゾロ誘導体

【課題】アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼ阻害剤として、ならびにアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼが仲介する障害または疾患の処置のために使用するための新規イミダゾール誘導体の提供。
【解決手段】アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害剤として下式で例示される化合物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼ阻害剤として、ならびにアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼが仲介する障害または疾患の処置のために使用するための新規イミダゾール誘導体に関する。
【発明の開示】
【0002】
本発明は、式(I)
【化1】

〔式中、
nは1、または2、または3であり;
Rは水素、(C−C)アルキル、または(C−C)アルケニルであり、該(C−C)アルキルおよび(C−C)アルケニルは、−O−Rおよび−N(R)(R)から成る群から独立して選択される1〜5個の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、RおよびRは、独立して水素、(C−C)アルキル、アシル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、これらの各々はハロ、(C−C)アルコキシおよび(C−C)アルキルから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく;または
Rは−C(O)O−R10、または−C(O)N(R11)(R12)、ここで、R10、R11およびR12は水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、アリール、アリール−(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、これらの各々はハロ、ヒドロキシル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、およびアリールから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく、ここで、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
、R、R、R、およびRは水素、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、HN−、(C−C)ハロアルキル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール(heretoaryl)、−C(O)OR10、および−N(R13)(R14)から成る群から独立して選択され、該(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは(C−C)アルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C−C)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C−C)ジアルキルアミノ、(C−C)アルコキシ−(C−C)アルキル(alky)−、および(C−C)ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく、該R10は上記の定義と同じ意味を有し、該R13およびR14は、独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)ハロアルキル、(C−C)ハロアルコキシ、アリールおよびシアノから成る群から選択される。ただしR、R、R、R、およびRの3個以上が同時に水素ではなく;
13およびR14はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
RおよびRは、一体となってO、N、またはSから選択される0個または1個のヘテロ原子を含む5−6員環を所望により形成してよく;
【0003】
およびRは独立して水素、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、ここで、フェニルおよびベンジルはハロ、(C−C)アルコキシおよび(C−C)アルキルから成る群から選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてよく;
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらは以下の構造式により示される部分(A)を所望により形成してよく:
【化2】

(式中、RおよびRは独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、アシル、−COOR15または−COR15であり、該R15は水素、(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキル、アリール、または−NHである);または
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらが該炭素原子と一緒になって3−8員環を所望により形成してよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体混合物を提供する。
【0004】
好ましくは、本発明は、Rが水素、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、−C(O)O−R10、または−C(O)N(R11)(R12)であり、該(C−C)アルキルおよび(C−C)アルケニルはヒドロキシル、(C−C)アルコキシ、ハロ、−NH、または(C−C)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
ここで、R10、R11およびR12が独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C10)アリール−(C−C)アルキル−、(C−C)シクロアルキル、または(C−C)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(C−C)アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;ここで、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
、R、R、R、およびRが独立して水素、ハロ、シアノ、−NH、(C−C)ジアルキルアミノ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキル、(C−C10)アリール、または(5−9)員ヘテロアリールから選択され、該(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキルおよび(C−C10)アリールは、ハロ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、−NH、シアノ、ニトロ、(C−C)アルコキシ−(C−C)アルキル−、または(C−C)ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしR、R、R、R、およびRの3個以上が同時に水素ではない;RおよびRは、一体となってO、N、またはSから選択される0個または1個のヘテロ原子を含む5−6員環を所望により形成してよく;
およびRが独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(A)を形成してよく、ここで、RおよびRは独立して水素、または(C−C)アルキルであるか、RおよびRは該炭素原子と一体となって3−8員環を所望により形成してよい;
式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体混合物を提供する。
【0005】
一つの態様において、本発明は式(II)
【化3】

〔式中、R、R、R、R、R、R、RおよびRは、式(I)について上記で定義のものと同じ意味を有する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;またはその光学異性体混合物を提供する。
【0006】
好ましくは、本発明は、Rが水素、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、−C(O)O−R10、または−C(O)N(R11)(R12)であり、該(C−C)アルキルおよび(C−C)アルケニルはヒドロキシル、(C−C)アルコキシ、ハロ、−NH、または(C−C)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
ここで、R10、R11およびR12が独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C10)アリール−(C−C)アルキル−、(C−C)シクロアルキル、または(C−C)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(C−C)アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;ここで、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
、R、R、R、およびRが独立して水素、ハロ、シアノ、−NH、(C−C)ジアルキルアミノ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキル、(C−C10)アリール、または(5−9)員ヘテロアリールから選択され、該(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキルおよび(C−C10)アリールは、ハロ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、−NH、シアノ、ニトロ、(C−C)アルコキシ−(C−C)アルキル−、または(C−C)ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしR、R、R、R、およびRの3個以上が同時に水素ではない;RおよびRは、一体となってO、N、またはSから選択される0個または1個のヘテロ原子を含む5−6員環を所望により形成してよく;
およびRが独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(A)を形成してよく、ここで、RおよびRは独立して水素、または(C−C)アルキルであるか、RおよびRは該炭素原子と一体となって3−8員環を所望により形成してよい;
式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体混合物を提供する。
【0007】
他の態様において、本発明は式(III)
【化4】

〔式中、R、R、R、R、R、R、RおよびRは、式(I)について上記で定義のものと同じ意味を有する。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;またはその光学異性体混合物を提供する。
【0008】
好ましくは、本発明は、Rが水素、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、−C(O)O−R10、または−C(O)N(R11)(R12)であり、該(C−C)アルキルおよび(C−C)アルケニルはヒドロキシル、(C−C)アルコキシ、ハロ、−NH、または(C−C)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
ここで、R10、R11およびR12が独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C10)アリール−(C−C)アルキル−、(C−C)シクロアルキル、または(C−C)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(C−C)アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;ここで、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
、R、R、R、およびRが独立して水素、ハロ、シアノ、−NH、(C−C)ジアルキルアミノ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキル、(C−C10)アリール、または(5−9)員ヘテロアリールから選択され、該(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキルおよび(C−C10)アリールは、ハロ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、−NH、シアノ、ニトロ、(C−C)アルコキシ−(C−C)アルキル−、または(C−C)ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしR、R、R、R、およびRの3個以上が同時に水素ではない;RおよびRは、一体となってO、N、またはSから選択される0個または1個のヘテロ原子を含む5−6員環を所望により形成してよく;
およびRが独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(A)を形成してよく、ここで、RおよびRは独立して水素、または(C−C)アルキルであるか、RおよびRは該炭素原子と一体となって3−8員環を所望により形成してよい;
式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体混合物を提供する。
【0009】
他の態様において、本発明は式(IV)
【化5】

〔式中、R、R、R、R、R、R、RおよびRは、式(I)について上記で定義のものと同じ意味を有する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;またはその光学異性体混合物を提供する。
【0010】
好ましくは、本発明は、Rが水素、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、−C(O)O−R10、または−C(O)N(R11)(R12)であり、該(C−C)アルキルおよび(C−C)アルケニルはヒドロキシル、(C−C)アルコキシ、ハロ、−NH、または(C−C)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
ここで、R10、R11およびR12が独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C10)アリール−(C−C)アルキル−、(C−C)シクロアルキル、または(C−C)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(C−C)アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;ここで、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
、R、R、R、およびRが独立して水素、ハロ、シアノ、−NH、(C−C)ジアルキルアミノ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキル、(C−C10)アリール、または(5−9)員ヘテロアリールから選択され、該(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキルおよび(C−C10)アリールは、ハロ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、−NH、シアノ、ニトロ、(C−C)アルコキシ−(C−C)アルキル−、または(C−C)ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしR、R、R、R、およびRの3個以上が同時に水素ではない;RおよびRは、一体となってO、N、またはSから選択される0個または1個のヘテロ原子を含む5−6員環を所望により形成してよく;
およびRが独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(A)を形成してよく、ここで、RおよびRは独立して水素、または(C−C)アルキルであるか、RおよびRは該炭素原子と一体となって3−8員環を所望により形成してよい;
式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体混合物を提供する。
【0011】
本発明の解釈の目的で、以下の定義を適用し、そして適当である限り、単数表現で使用されている用語は複数を含み、そして逆もそうである。
【0012】
ここで使用される用語“アルキル”は、完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素部分を意味する。好ましくは本アルキルは1〜6個の炭素原子、より好ましくは1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜7個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0013】
ここで使用される用語“アルコキシ”は、アルキル−O−(ここで、アルキルは上記で定義の通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。ここで使用される用語“低級アルコキシ”は、約1−7個、好ましくは約1−4個の炭素を有するアルコキシを意味する。
【0014】
ここで使用される用語“アシル”は、カルボニル官能性を介して親構造に結合している直鎖、分枝または環状配置またはそれらの組み合わせの1〜10個の炭素原子の基R−C(O)−を意味する。このような基は飽和または不飽和、および脂肪族または芳香族性であってよい。好ましくは、アシル残基のRはアルキル、またはアルコキシ、またはアリール、またはヘテロアリールである。また好ましくは、アシル残基中の1種以上の炭素を、親への結合点がカルボニルに残っている限り、窒素、酸素または硫黄で置き換えてよい。例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含むが、これらに限定されない。低級アシルは、1〜4個の炭素を含むアシルを意味する。
【0015】
ここで使用される用語“シクロアルキル”は、3−12個の炭素原子の所望により置換されていてよい飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような1個以上の置換基で置換されていてよい。単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどを含む。三環式炭化水素基の例はアダマンチルなどを含む。
【0016】
ここで使用される用語“シクロアルコキシ”は−O−シクロアルキル基を意味する。
【0017】
用語“アリール”は、環部分に6−20個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは(C−C10)アリールである。非限定的例はフェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、その各々は、所望によりアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−C(O)−O−、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アミノ、HS−、アルキル−S−、アリール−S−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、カルバモイル、アルキル−S(O)−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなど(ここで、Rは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−などである)のような1−4個の置換基で置換されていてよい。
【0018】
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単環式芳香環、または一緒に縮合している、共有結合により結合している、またはメチレンもしくはエチレン部分のような共通の基に結合している多環式芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。共通の結合基はまたベンゾフェノンにおけるようなカルボニルまたはジフェニルエーテルにおけるような酸素またはジフェニルアミンにおけるような窒素でもあり得る。
【0019】
ここで使用される用語“カルバモイル”は、HNC(O)−、アルキル−NHC(O)−、(アルキル)NC(O)−、アリール−NHC(O)−、アルキル(アリール)−NC(O)−、ヘテロアリール−NHC(O)−、アルキル(ヘテロアリール)−NC(O)−、アリール−アルキル−NHC(O)−、アルキル(アリール−アルキル)−NC(O)−などを意味する。
【0020】
ここで使用される用語“スルホニル”は、R−SO−(ここで、Rは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール(hereoaryl)、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである)を意味する。
【0021】
ここで使用される用語“スルホンアミド”は、アルキル−S(O)−NH−、アリール−S(O)−NH−、アリール−アルキル−S(O)−NH−、ヘテロアリール−S(O)−NH−、ヘテロアリール−アルキル−S(O)−NH−、アルキル−S(O)−N(アルキル)−、アリール−S(O)−N(アルキル)−、アリール−アルキル−S(O)−N(アルキル)−、ヘテロアリール−S(O)−N(アルキル)−、ヘテロアリール(hereoarrl)−アルキル−S(O)−N(アルキル)−などを意味する。
【0022】
ここで使用される用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、少なくとも1個の炭素原子含有環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、例えば、4−7員単環式、7−12員二環式または10−15員三環式環系の、所望により置換されていてよい完全に飽和または不飽和、芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてもよい。本ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【0023】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イルなどを含む。
【0024】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドリドリル(dihydroidolyl)、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]−ピリジニル]またはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドル−2−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどを含む。
【0025】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【0026】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに以下から成る群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換された、本明細書で定義のヘテロ環式基を意味する:
(a) アルキル;
(b) ヒドロキシル(または保護されたヒドロキシ);
(c) ハロ;
(d) オキソ、すなわち、=O;
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f) アルコキシ;
(g) シクロアルキル;
(h) カルボキシ;
(i) ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する);
(j) アルキル−O−C(O)−;
(k) メルカプト;
(l) ニトロ;
(m) シアノ;
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o) アリール;
(p) アルキル−C(O)−O−;
(q) アリール−C(O)−O−;
(r) アリール−S−;
(s) アリールオキシ;
(t) アルキル−S−;
(u) ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v) カルバモイル;
(w) アリール−アルキル−;および
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【0027】
ここで使用される用語“スルファモイル”は、HNS(O)−、アルキル−NHS(O)−、(アルキル)NS(O)−、アリール−NHS(O)−、アルキル(アリール)−NS(O)−、(アリール)NS(O)−、ヘテロアリール−NHS(O)−、アラルキル−NHS(O)−、ヘテロアラルキル−NHS(O)−などを意味する。
【0028】
ここで使用される用語“アリールオキシ”は、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義の通りである)の両方を意味する。
【0029】
ここで使用される用語“ヘテロアリール”は、N、OまたはSから選択される1〜8個のヘテロ原子を有する、5−14員単環式または二環式または縮合多環式環系を意味する。好ましくは、本ヘテロアリールは5−10または5−7員環系である。典型的ヘテロアリール基は2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−または3−ピロリル、2−、4−、または5−イミダゾリル、3−、4−、または5−ピラゾリル、2−、4−、または5−チアゾリル、3−、4−、または5−イソチアゾリル、2−、4−、または5−オキサゾリル、3−、4−、または5−イソオキサゾリル、3−または5−1,2,4−トリアゾリル、4−または5−1,2、3−トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−、または4−ピリジル、3−または4−ピリダジニル、3−、4−、または5−ピラジニル、2−ピラジニル、2−、4−、または5−ピリミジニルを含む。
【0030】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が1種以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環と縮合しており、結合のためのラジカルまたは点がヘテロ芳香環上にある、基も意味する。非限定的例は、1−、2−、3−、5−、6−、7−、または8−インドリジニル、1−、3−、4−、5−、6−、または7−イソインドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インダゾリル、2−、4−、5−、6−、7−、または8−プリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、または9−キノリジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−isoキノリル、1−、4−、5−、6−、7−、または8−フタラジニル、2−、3−、4−、5−、または6−ナフチリジニル、2−、3−、5−、6−、7−、または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−、または8−シンノリニル、2−、4−、6−、または7−プテリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−4aHカルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−カルバゾリル(carbzaolyl)、1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−カルボリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−、または10−フェナンスリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−アクリジニル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−ペルイミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、または10−フェナトロリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、または9−フェナジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−、または10−フェノチアジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−、または10−フェノキサジニル、2−、3−、4−、5−、6−、またはl−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−、または10−ベンズイソキノリニル、2−、3−、4−、またはチエノ[2,3−b]フラニル、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−、または11−7H−ピラジノ[2,3−c]カルバゾリル,2−、3−、5−、6−、または7−2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、2−、3−、4−、5−、7−、または8−5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1−、3−、または5−1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、2−、4−、または5−4H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、3−、5−、または8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、2−、3−、5−、または6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、1−、3−、6−、7−、8−、または9−フロ[3,4−c]シンノリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、10、または11−4H−ピリド[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、6−、または7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、4−、5−、6−、または7−ベンゾチアゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−ベンズオキサピニル、2−、4−、5−、6−、7−、または8−ベンゾオキサジニル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−、または11−1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンズアザビニルを含むがこれらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール(heteroary)基は、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−イソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【0031】
ヘテロアリール基は単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。
【0032】
ここで使用される用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【0033】
ここで使用される用語“アシルアミノ”は、アシル−NH−(ここで、“アシル”は本明細書で定義の通りである)を意味する。
【0034】
ここで使用される用語“アルコキシカルボニル”は、アルコキシ−C(O)−(ここで、アルコキシは本明細書で定義の通りである)を意味する。
【0035】
ここで使用される用語“アルカノイル”は、アルキル−C(O)−(ここで、アルキルは本明細書で定義の通りである)を意味する。
【0036】
ここで使用される用語“アルケニル”は、2〜20個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。本アルケニル基は、好ましくは約2〜8個の炭素原子を有する。
【0037】
ここで使用される用語“ハロアルキル”は、ここで記載の1個以上のハロで置換されている、本明細書で定義のアルキルを意味する。好ましくは、本ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたは過ハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロをアルキル基中に含み得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを、アルキル中に含む。好ましくは、本ポリハロアルキルは、12個、10個、または8個、または6個、または4個、または3個、または2個までのハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。過ハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキルを意味する。
【0038】
ここで使用される用語“ハロアルコキシ”は、ハロアルキル−O−(ここで、ハロアルキルは本明細書で定義の通りである)を意味する。
【0039】
ここで使用される用語“アルキルアミノ”は、アルキル−NH−(ここで、アルキルは本明細書で定義の通りである)を意味する。
【0040】
ここで使用される用語“ジアルキルアミノ”は、(アルキル)(アルキル)N−(ここで、アルキルは本明細書で定義の通りである)を意味する。
【0041】
ここで使用される用語“異性体”は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。またここで使用される用語“光学異性体”は、ある本発明化合物について存在し得、幾何学的異性体を含む、種々の立体異性体配置のいずれかを意味する。置換基が炭素原子のキラル中心で結合し得ることが理解される。故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせできない鏡像である立体異性体である。エナンチオマー対の1:1混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるときラセミ混合物を示すために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。本絶対立体化学は、Cahn−lngold−Prelog R−Sシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はRまたはSのいずれかにより特定できる。絶対配置が未知である分割化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転する方向(右旋性または右旋性)に依存して、(+)または(−)と指定し得る。加えて、絶対配置が未知である分割化合物は、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)保持時間(t)により指定できる。本明細書に記載のいくつかの化合物は、1個以上の不斉中心を有し、故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学上、(R)−または(S)−と定義し得る他の立体異性形態を生じる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全てのこのような可能な異性体を含む。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造でき、または慣用の技術で分割できる。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はEまたはZ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、本シクロアルキル置換基はcisまたはtrans配置を有し得る。全ての互変異性形態も包含することを意図する。
【0042】
ここで使用される用語“薬学的に許容される塩”は、生物学的にまたは他の点でも望ましくないものではない本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物はアミノおよび/またはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在のために、酸および/または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成できる。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成できる。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み;特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、1級、2級、および3級アミン、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などなどを含む天然に存在する置換アミン、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、塩基性または酸性部分から、慣用の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と、化学量論量の適当な塩基(例えばNa、Ca、Mg、またはK水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と酸を反応させることにより、製造できる。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中、またはこれら2種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実施可能であれば好ましい。適当な塩のさらなるリストは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)に見ることができ、これは引用により本明細書に包含する。
【0043】
ここで使用される用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知の通り、任意のそして全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、薬剤安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、このような物質およびこれらの組み合わせを含む(例えば、引用により本明細書に包含するRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と適合しない場合以外、治療用または医薬組成物中へのその使用が意図される。
【0044】
本発明の化合物の“治療的有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答を誘発する、症状を軽減する、疾患進行を減速するまたは遅延する、または疾患を予防するなどの本発明の化合物量を意味する。好ましい態様において、本“有効量”はアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼいずれかの発現を阻害するまたは減少させる量を意味する。
【0045】
ここで使用される用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、本動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども意味する。好ましい態様において、本対象はヒトである。
【0046】
ここで使用される用語“障害”または“疾患”は、機能の何らかの混乱または異常;病的な肉体的または精神状態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary(W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)参照。
【0047】
ここで使用される用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状、または疾患の軽減、または生物学的活性または過程の基本活性の顕著な減少を意味する。好ましくは、本状態は、アルドステロンシンターゼまたはアロマターゼの異常発現によるものであり、そして生物学的活性または過程はアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼの異常発現に関連するものである。
【0048】
一つの態様において、ここで使用される何らかの疾患または障害の“処置する”または“処置”なる用語は、疾患または障害の軽減のためである(すなわち、疾患の発症またはその臨床症状の少なくとも1種の阻止または軽減)。他の態様において“処置する”または“処置”は、患者により認識され得ない少なくとも1個の物理的パラメータの軽減を意味する。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”なる用語は、患または障害の肉体的(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的(例えば、物理的パラメータの安定化)、または両方の疾調節を意味する。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発症または進行の予防または遅延を意味する。
【0049】
ここで使用される用語“異常”は、正常な活性または特性と異なる活性または特性を意味する。
【0050】
ここで使用される用語“異常活性”は、野生型または天然遺伝子またはタンパク質の活性と異なる、または健常対象の遺伝子またはタンパク質の活性と異なる活性を意味する。本異常活性は正常活性より弱くても強くてもよい。一つの態様において、本“異常活性”は、遺伝子から転写されるmRNA産生の異常(過剰または不足いずれか)を含む。他の態様において、本“異常活性”は、遺伝子からのポリペプチド産生の異常(過剰または不足いずれか)を含む。他の態様において、本異常活性は、mRNAまたはポリペプチドの正常レベルと約15%、約25%、約35%、約50%、約65%、約85%、約100%またはそれ以上異なるmRNAまたはポリペプチドのレベルを意味する。好ましくは、mRNAまたはポリペプチドのレベルは、該mRNAまたはポリペプチドの正常レベルよりも高いか低いかのいずれかであり得る。さらに別の態様において、本異常活性は、対応する遺伝子中の変異により、野生型タンパク質の正常活性と異なるタンパク質の機能的活性を意味する。好ましくは、本異常活性は正常活性より強くても弱くてもよい。本変異は、遺伝子のコーディングまたは転写プロモーター領域のような非コーディング領域においてであり得る。本変異は置換、欠失、挿入であり得る。
【0051】
ここで使用される、本発明の文脈内における単数表現(とりわけ特許請求の範囲の文脈において)は、ここで特記しない限りまたは文脈から反することが明らかでない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。ここで記載の値の範囲は、その範囲内に入る個々の別々の数値を個々に記載することの単なる省略法として機能することを意図する。ここで特記しない限り、個々の値は、個々にここに記載されているのと同様に本明細書内に包含される。ここに記載の全ての方法は、ここで特記しない限りまたは文脈から反することが明らかでない限り、任意の適当な順番で行い得る。ここで提供される何らかのおよび全ての例、または例示表現(例えば“のような”)は、本発明をよりよく説明することのみを意図し、請求している以外に本発明の範囲を限定を主張するものではない。本明細書中の用語は、本発明の実施に必須の、何れかの請求項に記載していない要素も示すものとして解釈してはならない。
【0052】
本発明の化合物上の全ての不斉炭素原子は、(R)−、(S)−または(R,S)−配置、好ましくは(R)−または(S)−配置である。不飽和結合を有する原子上の置換基は、可能であれば、cis−(Z)−またはtrans(E)−形で存在する。故に、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何学的(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物として、可能な異性体の一つまたはそれらの混合物の形であり得る。
【0053】
得られるすべての異性体混合物は、構成分子の物理化学的差異に基づいて、純粋幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分離できる。
【0054】
得られるすべての最終生成物または中間体のラセミ体は、既知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基と共に得られるそのジアステレオマー塩の分割により、そして光学活性酸性または塩基性化合物の遊離により、光学アンチポードに分割できる。特に、イミダゾリル部分を、本発明の化合物をそれらの光学アンチポードに、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O'−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により分割するためにこのように用い得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割できる。
【0055】
最後に、本発明の化合物は、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体としてのいずれかで得られる。
【0056】
本発明の化合物に塩基性基が存在するとき、本化合物は、その酸付加塩に、特に、構造式のイミダゾリル部分との酸付加塩に、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、無機酸または有機酸と形成できる。適当な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を含むが、これらに限定されない。適当な有機酸は、カルボン酸、例えば非置換であるかまたは例えばハロゲンで置換されている(C−C)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレインまたはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば(C−C)アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸;または非置換であるか、例えばハロゲンで置換されているアリールスルホン酸を含むが、これらに限定されない。好ましいのは塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【0057】
本発明の化合物に酸性基が存在するとき、本化合物は薬学的に許容される塩基との塩に変換できる。このような塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩;有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびN−メチル−D−グルカミン塩;アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、慣用法を使用して、遊離にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で形成し得る。後者の溶液からは、塩はエーテル、例えば、ジエチルエーテルで沈殿し得る。得られる塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらおよび他の塩はまた得られた化合物の生成にも使用できる。
【0058】
塩基性基および酸基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はまた分子内塩を形成できる。
【0059】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、本プロドラッグの対象への投与後に、加水分解、代謝などのようなインビボ生理学的作用を介して本発明の化合物へと化学的に修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関連する適性および技術は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に2個の非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分類できる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、1種以上の保護基を含み、そして代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される、対応する活性剤化合物と比較して不活性であるか低い活性を有する化合物である。活性剤形態および何らかの遊離される代謝生成物の両方とも許容される低毒性でなければならない。典型的に、活性剤化合物の形成は、以下のタイプの一つである代謝過程または反応を含む:
【0060】
1. 酸化反応、例えばアルコール、カルボニル、および酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化(hydroxyation)、脂環式炭素原子のヒドロキシル化(hydroxyation)、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、珪素、リン、砒素、および硫黄の酸化、酸化的N−脱アルキル化(delakylation)、酸化的O−およびS−脱アルキル化(delakylation)、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応。
【0061】
2. 還元反応、例えばカルボニル基の還元、アルコール性基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、および他の還元反応。
【0062】
3. 酸化状態が変化しない他の反応、例えばエステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的開裂、非芳香族性ヘテロ環の加水分解的開裂、多重結合での水和および脱水、脱水反応から得られる新規原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、水素ハライド分子の除去、および他のこのような反応。
【0063】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位(複数もある)への取り込みおよび/または局所的送達を改善する、輸送部分を含む薬剤化合物である。このような担体プロドラッグについて望ましくは、薬剤部分と輸送部分の間が共有結合である、本プロドラッグが薬剤化合物と比較して不活性であるか活性が低い、そして遊離される何らかの輸送部分が許容可能な非毒性である。輸送部分が取り込みを増加することを意図するプロドラッグについて、典型的に輸送部分の遊離は速くなければならない。他の場合において、ゆっくりした送達を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の分子、例えばシクロデキストリンを利用することが望ましい。本明細書に引用により包含するCheng et al.、US20040077595、仮出願番号10/656,838参照。このような担体プロドラッグは、経口投与薬剤についてしばしば有益である。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性の1種以上の改善のために用い得る:増加した親油性、増加した薬理学的有効期間、増加した部位特異性、減少した毒性および有害反応、および/または薬剤製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、親油性カルボン酸によるヒドロキシ基の、またはアルコール、例えば、脂肪族アルコールによるカルボン酸基のエステル化により増加し得る。Wermuth, The Practice of Medicinal 化学, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【0064】
プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのS−アシルおよびO−アシル誘導体であって、ここで、アシルは本明細書で定義の意味を有する。好ましいのは、生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステルおよび当分野で慣用的に使用されるその他である。加えて、アミンはアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体として遮蔽でき、これはエステラーゼによりインビボで開裂されて遊離薬剤およびホルムアルデヒドを形成する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503(1989))。さらに、酸性NH基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬剤は、N−アシルオキシメチル基で遮蔽できる(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier(1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとして遮蔽できる。EP039,051(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【0065】
本化合物、それらの塩およびプロドラッグの形の化合物の間の密接な関係から見て、本発明の化合物に関するすべての言及は、適当であり好都合である限り、対応する本発明の化合物のプロドラッグをも含むと理解すべきである。
【0066】
さらに、その塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形でも得ることができ、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【0067】
本発明の化合物は価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物はアルドステロンシンターゼ阻害剤として有用である。アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)は、副腎皮質におけるアルドステロン産生の最後の工程、すなわち、11−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの変換を触媒するミトコンドリアチトクロームP450酵素である。アルドステロンシンターゼは、心臓、臍帯、腸間膜および肺動脈、大動脈、内皮および血管細胞のような全ての心血管組織で発現することが証明されている。さらに、アルドステロンシンターゼの発現は細胞中のアルドステロン産生と密接に相関する。アルドステロン活性またはアルドステロンレベルの増加が、鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧、心室性不整脈および他の有害な影響などのような異なる疾患を誘発し、アルドステロンまたはアルドステロンシンターゼの阻害が有用な治療法であることが観察されている。例えば、Ulmschenider et al. “Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2),” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006); Bureik et al., “Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11β-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension,” Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004); Bos et al., “Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist,” J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005); Jaber and Madias, “Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?” Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan and Movahed, “The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure,” Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, “Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment,” Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175( 2004); Harris and Rangan, “Retardation of kidney failure ‐ applying principles to practice,” Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, “Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation,” Steroids, online publication November 2005; Brown, “Aldosterone and end-organ damage,” Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, “Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists,” Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre and Swynghedauw, “Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone,” J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002)参照。従って、アルドステロンシンターゼ阻害剤としての本発明の化合物は、アルドステロンシンターゼが仲介するまたはアルドステロンシンターゼの阻害に応答性の障害または疾患の処置にも有用である。特に、アルドステロンシンターゼ阻害剤としての本発明の化合物は、異常アルドステロンシンターゼ活性により特徴付けられる障害または疾患の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物はまた低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームX、肥満、腎症、心筋梗塞後遺症、冠動脈心疾患、炎症、コラーゲンの形成亢進、心または心筋線維症のような線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される障害または疾患の処置にも有用である。
【0068】
さらに、本発明の化合物はアロマターゼ阻害剤として有用である。アロマターゼはチトクロームP450酵素であり、エストラジオール、エストロンおよびエストロールのようなエストロゲンの性腺外生合成において中心的役割を有し、筋肉および脂肪組織に広く分布する(Longcope C, Pratt J H, Schneider S H, Fineberg S E, 1977, J. Clin. Endocrinol. Metab. 45:1134-1145)。アロマターゼ活性の増加がエストロゲン依存性障害または疾患と関連することが確認されている。従って、本発明の化合物はまたアロマターゼの異常発現により特徴付けられる障害または疾患の処置にも有用である。好ましくは、本発明の化合物はエストロゲン依存性障害または疾患の処置に有用である。より好ましくは、本発明の化合物は、女性化乳房、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮類線維腫、機能障害性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、不妊症、線維嚢胞性乳腺疾患、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択されるエストロゲン依存性障害または疾患の処置に有用である。
【0069】
加えて、本発明は以下を提供する:
− 医薬として使用するための本発明の化合物;
− アルドステロンシンターゼが仲介するまたはアルドステロンシンターゼの阻害に応答性の障害または疾患、またはアルドステロンシンターゼの異常活性または発現により特徴付けられる進行遅延および/または処置用医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用。
− アロマターゼが仲介するまたはアロマターゼの阻害に応答性の障害または疾患、またはアロマターゼの異常活性または発現により特徴付けられる進行遅延および/または処置用医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用。
− 低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームX、肥満、腎症、心筋梗塞後遺症、冠動脈心疾患、コラーゲンの形成亢進、心または心筋線維症のような線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される障害または疾患の進行遅延および/または処置用医薬組成物のための本発明の化合物の使用。
− 女性化乳房、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮類線維腫、機能障害性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、不妊症、線維嚢胞性乳腺疾患、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択される障害または疾患の進行遅延および/または処置用医薬組成物のための本発明の化合物の使用。
【0070】
式(I)−(IV)の化合物は以下の章に記載の方法により製造できる。
【0071】
一般に、式(II)の化合物は、13工程含むスキーム1に従い製造できる。
スキーム1
【化6】

【0072】
上記スキームの個々の工程に関して、工程1は、(V)のイミダゾールのN1上に適当な保護基、好ましくはトリフェニルメチルを、(V)と適当な試薬、例えばトリフェニルメチルクロライドを、ピリジン存在下で反応させることにより導入することに関する。工程2は、カルボン酸の適当な還元剤、好ましくはBH・THF複合体による還元に関する。工程3は工程2で得られるアルコールの、シリルエーテル、好ましくはt−ブチルジメチルシリルエーテルとしての、適当な試薬、例えばt−ブチルジメチルシリルクロライドによる、適当な塩基、好ましくはEtNまたはイミダゾール、および非プロトン性溶媒、好ましくはDMFまたはCHCl存在下での保護に関し、(VI)を得る。
【0073】
あるいは(VI)は(V)から4工程を経て製造できる。工程1において、(V)を対応するメチルエステルに、メタノールとの、酸、好ましくはHCl存在下での反応により変換する。工程2は、イミダゾールのN1の、好ましくはトリフェニルメチルでの、トリフェニルメチルクロライドとの適当な塩基、好ましくはEtN存在下での反応による保護に関する。工程3は工程1で形成したエステルの、適当な還元剤、好ましくはLiAlHとの、非プロトン性溶媒、好ましくはTHF中の反応による還元に関する。工程4は、前段落の工程3に記載の通り得られるアルコール部分のシリルエーテルとしての保護に関し、(VI)を得る。
【0074】
工程4は、(VI)と適当なアルキル化剤(VII)(例えばX=Br)での、非プロトン性溶媒、好ましくはCHCN中の反応に関し、(VIII)を得る。アルキル化剤(VII)または(IX)は、対応するトルエンまたはフェニル酢酸エステル誘導体を、適当な臭素化剤、例えばNBSで、適当なラジカルイニシエーター、例えばAIBNまたはベンゾイルペルオキシド存在下処理することにより製造できる。あるいは、アルキル化剤(VII)は、置換ベンジルアルコールの対応するハライドへの、例えば、CBrおよびPPhでの処理による変換により製造できる。
【0075】
工程6は、(VIII)と適当な塩基、好ましくはLHMDS、および適当な求電子試薬、好ましくはシアノメチルホルメートまたはクロロメチルホルメートとの反応に関する。工程7は、t−ブチルジメチルシリル保護基の酸、好ましくはHClでの処理による除去に関し、エステル(X)を得る。
【0076】
あるいは(X)は、工程5に示す、(VI)の適当なアルキル化剤(IX)(式中、好ましくはX=Brである)でのアルキル化、その後の工程7に記載の通りのシリル保護基の除去に関する。
【0077】
工程8は、アルコール(X)の適当な脱離基、好ましくはメシレートへの、(X)をメタンスルホニルクロライドで、適当な塩基、好ましくはEtN、および非プロトン性溶媒、好ましくはCHCl存在下で反応させることによる変換に関する。工程9は、工程8からのメシレートと適当な塩基、好ましくはEtNを、極性非プロトン性溶媒、好ましくはDMFまたはCHCN中で反応させることによる分子内アルキル化に関し、R=COアルキルである式(I)の化合物を提供する。
【0078】
加えて、R=COアルキルである工程9からの化合物を、適当な金属アルコキシド、好ましくは水酸化リチウムで、溶媒、例えばHOおよびTHF中処理して、R=COHである工程10からの化合物を得ることができる。工程11は、R=COHである化合物の適当な溶媒、好ましくはDMSO中での加熱による脱カルボキシル化に関し、R=Hである工程12からの化合物を得る。
【0079】
さらに式(I)の他の化合物は、R=COHであるカルボン酸(I)の、対応する酸クロライドへの、適当な塩素化試薬、好ましくは塩化オキサリルでの、非プロトン性溶媒、好ましくはCHCl中の処理による変換を起点として製造できる。得られた酸クロライドを、次いで適当な求核分子、好ましくはアルコールまたはアミンと、適当な塩基の存在下で反応させて、R=CO10またはCONR11NR12である式(I)の化合物を得る(工程12)。
【0080】
あるいは、式(II)の化合物は、4工程を含むスキーム2により製造できる。
スキーム2
【化7】

【0081】
上記スキーム2の個々の工程に関して、工程1は既知のカルボン酸エステル(XI)の対応するアルデヒド(XII)への、適当な還元剤、好ましくはDIBAL−H、および非プロトン性溶媒、好ましくはCHClでの処理による還元に関する。工程2は、アルデヒド(XII)と適当な有機金属試薬(XIII)(好ましくはM=Li、MgBr、またはMgClである)との反応に関し、アルコール(XIV)を得る。本有機金属試薬(XIII)は販売業者から入手するか、または強塩基、例えばn−BuLiを作用させることにより標準的条件下で産生する。
【0082】
工程3は(XIV)のアルコール部分の、脱離基、好ましくはメシレートへの、(XIV)とメタンスルホニルクロライド、および適当な塩基、好ましくはEtNの、溶媒、好ましくはCHCl中の反応による変換に関する。工程4はイミダゾールの分子内N3の、工程3で製造したメシレートの極性非プロトン性溶媒、好ましくはCHCNまたはDMF中での加温によるアルキル化に関し、式(II)の化合物を得る。
【0083】
あるいは、式(II)の化合物は、R、R、またはRがハロゲンまたはシュードハロゲン、例えば、ブロマイドまたはトリフラートである他の式(II)の化合物から、アルキル、アルケニル、またはアリールボロン酸、ボロン酸エステル、またはボロキシン;有機スタンナン;有機亜鉛;金属アルコキシド;アルコール;アミド;などのパラジウムまたは銅触媒カップリングにより製造でき、対応するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミノ類似体を得る。これらの変換は、R、R、および/またはRがハロゲンまたはシュードハロゲンと同じである、例えばBrである式(II)の化合物から、R、R、および/またはRがアルキルまたはアリールである式(II)の化合物への、ボロン酸などとの、触媒、好ましくはPd(PPh)、塩基、好ましくは水酸化カリウムおよび炭酸ナトリウム存在下の鈴木クロスカップリングによる変換を含み、式(II)の化合物を得る。さらに式(II)の他の化合物は、既に得られている式(II)の化合物から、ラジカルR、R、R、R、R、およびRの独立した、例えば、ニトロ基のアニリンへの還元またはエステルのアルコールへの還元のような当業者に既知の方法による変換により製造する。
【0084】
あるいは、式(II)の化合物は、3工程を含むスキーム3により製造できる。
スキーム3
【化8】

【0085】
スキーム3の個々の工程に関して、工程1は、イミダゾール(XV)のN3の親電子物質(VII)でのアルキル化に関し、(XVI)を得る。工程2は、(XVI)のアルコールの脱離基、好ましくはクロライドへの、適当な塩素化試薬、好ましくは塩化チオニルとの反応による変換に関する。工程3は、工程2から得られるクロライドの、塩基、好ましくはLDAとの反応による分子内アルキル化に関し、R=Hである式(II)の化合物を得る。
【0086】
一般に、式(III)または(IV)の化合物は、スキーム4に従い、(II)の製造に関してスキーム3において工程2および3として上述した環化に準じて、脱離基上の得られるアニオンの環化を行うための、例えばアルコール(XVII)の適当な脱離基、好ましくはSOClでの処理により産生されるクロライドへの変換と、続く強塩基、例えばt−BuOK、LDA、またはLHMDSなどでの脱保護により製造できる。
スキーム4
【化9】

【0087】
あるいは、式(III)または(IV)の化合物はスキーム5に従い、2級アルコール(XVIIII)の適当な脱離基、例えばクロライドまたはメシレート(工程1)への変換、および続く上記スキーム2の工程3および4に準じた分子内環化(工程2)により製造できる。
スキーム5
【化10】

【0088】
加えて、式(III)または(IV)の化合物は、既に製造されている式(III)または(IV)の化合物から、ラジカルR、R、R、R、R、およびRの独立した、例えば、ニトロ基のアニリンへの還元またはエステルのアルコールへの還元のような当業者に既知の方法による操作により製造できる。例えば、式(III)または(IV)の化合物は、R、R、またはRがハロゲンまたはシュードハロゲン、例えば、ブロマイドまたはトリフラートである他の式(III)または(IV)の化合物から、アルキル、アルケニル、またはアリールボロン酸、ボロン酸エステル、またはボロキシン;有機スタンナン;有機亜鉛;金属アルコキシド;アルコール;アミド;などのパラジウムまたは銅触媒カップリングにより製造でき、対応するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミノ類似体を得る。これら変換は、R、R、および/またはRがハロゲンまたはシュードハロゲンと同じであり得る、例えばBrである式(III)または(IV)の化合物から、R、R、および/またはRがアルキルまたはアリールである式(III)または(IV)の化合物への、ボロン酸などとの、触媒、好ましくはPd(PPh)、塩基、好ましくは水酸化カリウムおよび炭酸ナトリウム存在下の鈴木クロスカップリングによる変換を含み、式(III)または(IV)の化合物を得る。さらなる式(III)または(IV)の化合物は、R=Hである化合物(III)または(IV)から、強塩基、例えばLHMDS、続く適当な親電子物質、例えばヨウ化メチルまたはアリルブロマイドでの処理により製造でき、RがHではない式(III)または(IV)の化合物を得る。
【0089】
加えて、式(I)の化合物は、RおよびRがHではなく、そしてRおよびRが反応して、RおよびRが一体となって環である化合物を形成し得る、既存の式(I)の化合物から製造できる。
【0090】
中間体アルコール(XVII)は、スキーム6に従う、シリルエーテル(XIX)、好ましくはTBSエーテルの、例えば、酸性条件下でのまたは類似エステル(XX)の、好ましくはNaBHでの還元による脱保護により、製造できる。
スキーム6
【化11】

【0091】
エーテル(XIX)およびエステル(XX)は、スキーム7に従う適当に保護されたイミダゾール(XXI)または(XXII)各々の、適当な親電子物質(VII)を使用したN−アルキル化により製造できる。
スキーム7
【化12】

【0092】
N−保護イミダゾール中間体(XXI)および(XXII)はスキーム8に従い製造する。酸(XXIII)のアルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールでの、酸性条件下でのエステル化、続くイミダゾール窒素の、好ましくはN−トリチル類似体としての保護により製造し、RおよびRが水素である(XXII)を得る。(XXII)のアルコールへの、適当な還元剤、好ましくはNaBHでの還元、続くTBSエーテルとしての保護により(XXI)を得る。RおよびRが両方とも水素ではないエステル(XXII)を、エステル(XXII)の適当な親電子物質、例えば臭化ベンジルでの、塩基性条件下のアルキル化により製造できる。エステル(XXII)の、RおよびRが両方とも水素ではないエーテル(XXI)への変換は、上記に準じた還元および得られるアルコールの保護により行い得る。水素ではない置換基Rおよび/またはRは、イミダゾールに隣接する炭素に、エステル(XXV)を、適当な塩基、例えばLDA、および親電子物質、例えばヨウ化メチルで処理することにより導入できる。RがHであるエステル(XXII)は、ケトン(XXIV)のBioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2273に概説の方法に準じたWittigオレフィン化により製造できる。続くオレフィン部分の、適当な還元剤、例えば水素での、パラジウム触媒を用いた還元により、エステル(XXII)を得る。エステル(XXV)を、Rおよび/またはRが水素であるエステル(XXV)の、塩基性条件下、適当な親電子物質、例えばヨウ化メチル存在下でのアルキル化により製造する。エステル(XXV)からエーテル(XXI)へのホモロゲーションは、適当な試薬、例えばLAHでの還元、続くアルデヒドへの酸化、アルデヒドのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドから製造したイリドでの処理により達成でき、ホモログアルデヒドを得る。アルデヒドの還元およびアルコールの保護により、エーテル(XXI)を得る。
スキーム8
【化13】

【0093】
が上記で定義の通りである式(IV)の化合物は、スキーム9に従い、アルデヒドまたはケトン(XXIV)から、適当に置換されたホスホニウム塩、例えば3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイドを塩基、好ましくはn−BuLiの存在下で使用した、Wittigオレフィン化により製造する。得られたオレフィンの還元により、Rが水素である飽和エーテル(XXI)を得て、それを(VI)から(VIII)への変換についてスキーム1で概説した工程4に準じてブロマイド(VII)でN−アルキル化する。
スキーム9
【化14】

【0094】
加えて、水素ではない置換基Rを、スキーム10に従い、エステル(XXII)からオレフィン(XXVI)への以下の3工程の変換により式(IV)の化合物に導入できる:1)1級アルコールの還元、2)アルデヒドへのSwern酸化および3)Wittigオレフィン化によるオレフィン(XXVI)への変換。オレフィン(XXVI)とエノン(XXVII)の第2世代Grubbs触媒を使用した交差メタセシスによりエノン(XXVIII)を得て、それは適当な求核分子、例えばアルキル亜鉛試薬との銅仲介共役付加に付され、飽和ケトン(XXIX)を得る。(XXIX)の適当な試薬、例えばNaBHでの還元により、2級アルコール(XVIII)を得る。
スキーム10
【化15】

【0095】
一般に、本発明の化合物のエナンチオマーは、ラセミ混合物を分割する当業者に既知の方法により、例えば、ジアステレオマー塩の形成および再結晶により、またはキラルクロマトグラフィーもしくはキラル固定相を用いたHPLC分離により製造できる。
【0096】
ここに記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、所望により、製造有機化学において一般的な慣用の保護基により保護してよい。保護アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、穏やかな条件で、分子フレームワークを破壊するか、他の望ましくない副反応が起こることなく、遊離アミノチオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に変換できるものである。
【0097】
保護基を導入する目的は、官能基を、望む化学変換を行うために使用する条件下の反応成分との望まない反応から保護するためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシル基、アミノ基など)、該置換基が一部である分子の構造および安定性および反応条件に依存する。
【0098】
これらの条件に合う既知の保護基およびそれらの導入と除去は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【0099】
上記反応は標準法に従い、好ましくは、試薬に対して不活性であり、それらの溶媒であるような希釈剤、触媒、縮合剤または該他の薬剤各々の存在下または非存在下および/または不活性雰囲気下、低温、室温または高温で、好ましくは使用する溶媒の沸点またはほぼ沸点で、および大気圧または超大気圧下で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に明示する。
【0100】
本発明は、さらに、任意の工程で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を本反応条件下その場で形成させるか、または反応成分をそれらの塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本方法の全ての変法を含む。
【0101】
本発明の化合物および中間体はまた互いにそれ自体一般的に既知の方法に従い変換できる。
【0102】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのような特定の投与経路のために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、ピル、顆粒、粉末または坐薬を含む固体形態、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に製造できる。本医薬組成物は、滅菌のような通常の製薬操作に付してもよく、また通常の不活性希釈剤、滑剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを添加してもよく、さらにそれらの両方を実施してもよい。
【0103】
好ましくは、本医薬組成物は、以下の成分を活性成分と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである:
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;望むならば
d) 崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤。
【0104】
錠剤は当分野で既知の方法に従いフィルムコートまたは腸溶性コートしてよい。
【0105】
経口投与のための適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の何れかの方法に従い製造し、そしてこのような組成物は薬学的に洗練されたおよび味のよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される1種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と共に含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。本錠剤はコートされていないか、または胃腸管での崩壊を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知の技術でコートされている。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を使用できる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
【0106】
注射可能組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、そして坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物は通常の混合、造粒またはコーティング法により各々製造でき、約0.1−75%、好ましくは約1−50%の活性成分を含む。
【0107】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒である。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により本化合物の宿主の皮膚への制御されたおよび予定された速度での長期間にわたる送達のための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【0108】
例えば、皮膚および眼への局所投与のための適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えばエアロゾルによる送達のための噴霧可能製剤などを含む。このような局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のための皮膚適用に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーにおける予防的使用のためなどに、特に適する。故に、それらは、化粧品を含む局所投与製剤の分野での使用に特に適する。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【0109】
本発明は、さらに、水が一部の化合物の分解を促進し得るため、本発明化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水(例えば、5%)を添加することは、製剤の長期間の貯蔵寿命または安定性のような特性を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として医薬分野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability:Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80参照。実質的に、水および熱はある化合物の分解を加速する。故に、水の製剤に対する影響は、水分および/または湿度が製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送および使用の間に一般的に遭遇するため非常に顕著であり得る。
【0110】
本発明の無水医薬組成物および投与は、無水または低含水成分を使用して、低水分または低湿度条件で製造できる。ラクトースおよび1級または2級アミンを含む少なくとも1種の活性成分を含む医薬組成物および投与形態は、製造、包装および/または貯蔵中の水分および/または湿度との接触が予期されるならば、好ましくは無水である。
【0111】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造および貯蔵しなければならない。従って、無水組成物は、好ましくは、それらを適当な処方キット中に包含し得るような、水への暴露を防止し得ることが既に知られている材料を使用して包装する。適当な包装の例は、密封ホイル、プラスチック、単位投与量コンテナー(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【0112】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減少させる1種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここでは“安定化剤”とよぶこのような薬剤は、例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【0113】
本医薬組成物は、上記で定義の治療的有効量の本発明の化合物を単独で、または1種以上の治療剤と組み合わせて、例えば、各々当分野で報告の治療的有効量で含む。このような治療剤は、以下の群から選択される少なくとも1種または2種またはそれ以上を含む:
(i) アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(ii) HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iii) アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iv) カルシウムチャネルブロッカー(CCB)またはその薬学的に許容される塩、
(v) 二機能性アンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(vi) エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(vii) レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(viii) 利尿剤またはその薬学的に許容される塩、
(ix) ApoA−I摸倣剤;
(x) 抗糖尿病剤;
(xi) 肥満改善剤;
(xii) アルドステロン受容体ブロッカー;
(xiii) エンドセリン受容体ブロッカー;
(xiv) CETP阻害剤;
(xv) Na−K−ATPase膜ポンプ阻害剤;
(xvi) ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーまたはアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー;
(xvii) 中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;および
(xviii) 変力剤。
【0114】
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のAT1−受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさない活性成分であると理解すべきである。AT受容体阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に使用できる。
【0115】
AT受容体アンタゴニストのクラスは種々の構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性の化合物である。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、以下の式
【化16】

のE−1477と命名される化合物、以下の式
【化17】

のSC−52458と命名される化合物、および以下の式
【化18】

のZD−8731と命名される化合物、またはいずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記できる。
【0116】
好ましいAT−受容体アンタゴニストは、製品化されているような薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
【0117】
HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤(別名ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コエンザイムAレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む脂質のレベルの低下のために使用し得る活性剤と理解すべきである。
【0118】
HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチン、およびベロスタチン(velostatin)、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記できる。
【0119】
好ましいHMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤は製品化されているような薬剤であり、最も好ましいのはフルバスタチンおよびピタバスタチンまたは、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩である。
【0120】
アンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへの酵素的分解の、いわゆるACE阻害剤(別名アンギオテンシン変換酵素阻害剤)での中断は、血圧制御の有効な変法であり、故にまた鬱血性心不全の治療法として利用可能とする。
【0121】
ACE阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラート(enaprilat)、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記できる。
【0122】
好ましいACE阻害剤は製品化されているような薬剤であり、最も好ましいのはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【0123】
CCBのクラスは、本質的にジヒドロピリジン(DHP)および、ジルチアゼム型およびベラパミル型CCBのような非DHPを含む。
【0124】
該組み合わせに有用なCCBは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンから成る群から選択されるDHP代表例およびフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル(tiapamil)およびベラパミルから成る群から選択される好ましくは非DHP代表例、およびいずれの場合も、その薬学的に許容される塩である。全てのこれらのCCBは、例えば抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈剤として、治療的に使用されている。
【0125】
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または、例えば具体的CCBに依存して、その薬学的に許容される塩を含む。DHPとしてとりわけ好ましいのはアムロジピンまたは薬学的に許容される塩、とりわけそのベシル酸塩である。とりわけ好ましい非DHP代表例は、ベラパミルまたは薬学的に許容される塩、とりわけその塩酸塩である。
【0126】
好ましい二機能性アンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤は、例えば、オマパトリラート(参照:EP629627)、ファシドトリルまたはファシドトリラート(fasidotrilate)、または、適当であれば、それらの薬学的に許容される塩を含む。
【0127】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン(参照:EP526708A)、さらに、テゾセンタン(参照:WO96/19459)、またはいずれの場合も、その薬学的に許容される塩である。
【0128】
適当なレニン阻害剤は、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、特記できるのは、ジテキレン(ditekiren)(化学名:[1S−[1R,2R,4R(1R,2R)]]−1−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−プロリル−L−フェニルアラニル−N−[2−ヒドロキシ−5−メチル−1−(2−メチルプロピル)−4−[[[2−メチル−1−[[(2−ピリジニルメチル(mrthyl))アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−N−アルファ−メチル−L−ヒスチジンアミド);テルラキレン(terlakiren)(化学名:[R−(R,S)]−N−(4−モルホリニルカルボニル)−L−フェニルアラニル−N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2−ヒドロキシ−3−(1−メチルエトキシ)−3−オキソプロピル]−S−メチル−L−システインアミド);およびザンキレン(zankiren)(化学名:[1S−[1R[R(R)],2S,3R]]−N−[1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−アルファ−[[2−[[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−アミノ]−4−チアゾールプロパンアミド)、好ましくは、いずれの場合も、それらの塩酸塩、Speedelにより開発されたSPP630、SPP635およびSPP800から成る群から選択される化合物である。
【0129】
本発明の好ましいレニン阻害剤は、各々式(A)および(B)
【化19】

のRO 66−1132およびRO 66−1168、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0130】
特に、本発明は、式(C)
【化20】

〔式中、Rはハロゲン、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;Rはハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;RおよびRは独立して分枝鎖C3−6アルキルであり;そしてRはシクロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6ジアルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルカノイルアミノ−C1−6アルキル、HO(O)C−C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−(O)C−C1−6アルキル、HN−C(O)−C1−6アルキル、C1−6アルキル−HN−C(O)−C1−6アルキルまたは(C1−6アルキル)N−C(O)−C1−6アルキルである。〕
のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体であるレニン阻害剤;またはその薬学的に許容される塩である。
【0131】
アルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよく、好ましくは1〜6個のC原子、とりわけ1〜4個のC原子を含む。例はメチル、エチル、n−およびi−プロピル、n−、i−およびt−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。
【0132】
ハロゲンアルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよく、好ましくは1〜4個のC原子、とりわけ1または2個のC原子を含む。例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2−クロロエチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルである。
【0133】
アルコキシとして、RおよびRは直鎖でも分枝鎖でもよく、好ましくは1〜4個のC原子を含む。例はメトキシ、エトキシ、n−およびi−プロピルオキシ、n−、i−およびt−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
【0134】
アルコキシアルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよい。本アルコキシ基は、好ましくは1〜4個のC原子、とりわけ1または2個のC原子を含み、そして本アルキル基は好ましくは1〜4個のC原子を含む。例はメトキシメチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、4−メトキシブチル、5−メトキシペンチル、6−メトキシヘキシル、エトキシメチル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、4−エトキシブチル、5−エトキシペンチル、6−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、2−プロピルオキシエチルおよび2−ブチルオキシエチルである。
【0135】
1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよい。本アルコキシ基は好ましくは1〜4個のC原子、とりわけ1または2個のC原子を含み、そして本アルキルオキシ基は好ましくは1〜4個のC原子を含む。例はメトキシメチルオキシ、2−メトキシエチルオキシ、3−メトキシプロピルオキシ、4−メトキシブチルオキシ、5−メトキシペンチルオキシ、6−メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、2−エトキシエチルオキシ、3−エトキシプロピルオキシ、4−エトキシブチルオキシ、5−エトキシペンチルオキシ、6−エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、2−プロピルオキシエチルオキシおよび2−ブチルオキシエチルオキシである。
【0136】
好ましい態様において、Rがメトキシ−またはエトキシ−C1−4アルキルオキシであり、そしてRが好ましくはメトキシまたはエトキシである。特に好ましいのは、Rが3−メトキシプロピルオキシであり、そしてRがメトキシである式(III)の化合物である。
【0137】
分枝鎖アルキルとして、RおよびRは好ましくは3〜6個のC原子を含む。例はi−プロピル、i−およびt−ブチル、ならびにペンチルおよびヘキシルの分枝鎖異性体である。好ましい態様において、式(C)の化合物中のRおよびRはいずれの場合もi−プロピルである。
【0138】
シクロアルキルとして、Rは好ましくは3〜8環炭素原子を含んでよく、3または5がとりわけ好ましい。いくつかの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。本シクロアルキルは、1個以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリルなどで所望により置換されていてよい。
【0139】
アルキルとして、Rはアルキルの形の直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは1〜6個のC原子を含む。アルキルの例は上記である。メチル、エチル、n−およびi−プロピル、n−、i−およびt−ブチルが好ましい。
【0140】
1−6ヒドロキシアルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよく、好ましくは2〜6個のC原子を含む。いくつかの例は2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−、3−または4−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルである。
【0141】
1−6アルコキシ−C1−6アルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよい。本アルコキシ基は、好ましくは1〜4個のC原子を含み、そして本アルキル基は、好ましくは2〜4個のC原子を含む。いくつかの例は2−メトキシエチル、2−メトキシプロピル、3−メトキシプロピル、2−、3−または4−メトキシブチル、2−エトキシエチル、2−エトキシプロピル、3−エトキシプロピル、および2−、3−または4−エトキシブチルである。
【0142】
1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよい。本アルカノイルオキシ基は、好ましくは1〜4個のC原子を含み、そして本アルキル基は、好ましくは2〜4個のC原子を含む。いくつかの例はホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチルおよびブチロイルオキシエチルである。
【0143】
1−6アミノアルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよく、好ましくは2〜4個のC原子を含む。いくつかの例は2−アミノエチル、2−または3−アミノプロピルおよび2−、3−または4−アミノブチルである。
【0144】
1−6アルキルアミノ−C1−6アルキルおよびC1−6ジアルキルアミノ−C1−6アルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよい。本アルキルアミノ基は、好ましくはC1−4アルキル基を含み、そして本アルキル基は好ましくは2〜4個のC原子を有する。いくつかの例は2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、3−ジメチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチルおよび4−ジメチルアミノブチルである。
【0145】
HO(O)C−C1−6アルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよく、本アルキル基は、好ましくは2〜4個のC原子を含む。いくつかの例はカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルである。
【0146】
1−6アルキル−O−(O)C−C1−6アルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよく、そして本アルキル基は、好ましくは互いに独立して1〜4個のC原子を含む。いくつかの例はメトキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、4−メトキシ−カルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−エトキシカルボニルプロピル、および4−エトキシカルボニルブチルである。
【0147】
N−C(O)−C1−6アルキルとして、Rは直鎖でも分枝鎖でもよく、そして本アルキル基は、好ましくは2〜6個のC原子を含む。いくつかの例はカルバミドメチル、2−カルバミドエチル、2−カルバミド−2,2−ジメチルエチル、2−または3−カルバミドプロピル、2−、3−または4−カルバミドブチル、3−カルバミド−2−メチルプロピル、3−カルバミド−1,2−ジメチルプロピル、3−カルバミド−3−エチルプロピル、3−カルバミド−2,2−ジメチルプロピル、2−、3−、4−または5−カルバミドペンチル、4−カルバミド−3,3−または−2,2−ジメチルブチル。好ましくは、Rが2−カルバミド−2,2−ジメチルエチルである。
【0148】
従って、好ましいのは式
【化21】

〔式中、Rは3−メトキシプロピルオキシであり;Rはメトキシであり;そしてRおよびRはイソプロピルである。〕
を有する式(C)のδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミド誘導体;またはその薬学的に許容される塩であり;化学的に2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドと定義され、アリスキレンとしても既知である。
【0149】
用語“アリスキレン”は、具体的に定義していないならば、遊離塩基およびその塩、とりわけその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩の両方として理解すべきである。
【0150】
利尿剤は、例えば、クロロサイアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、メチルクロサイアザイド、およびクロルタリドンから成る群から選択されるサイアザイド誘導体である。最も好ましいのはヒドロクロロサイアザイドである。
【0151】
ApoA−I摸倣剤は、例えば、とりわけ式D−W−F−K−A−F−Y−D−K−V−A−E−K−F−K−E−A−Fの、D4Fペプチドである。
【0152】
抗糖尿病剤は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する特性を有する活性成分であるインスリン分泌促進剤を含む。インスリン分泌促進剤の例は、ビグアナイド誘導体、例えば、メトホルミンまたは、適当であれば、その薬学的に許容される塩、とりわけその塩酸塩である。他のインスリン分泌促進剤は、スルホニルウレア(SU)、とりわけ細胞膜におけるSU受容体を介したインスリン分泌のシグナルの伝達により膵臓β細胞かのインスリン分泌を促進するもの、(しかしこれらに限定されない)トルブタミド;クロルプロパミド;トラザミド;アセトヘキサミド;4−クロロ−N−[(1−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド);グリベンクラミド(グリブリド);グリクラジド;1−ブチル−3−メタニリルウレア;カルブタミド;グリボルヌリド;グリピジド;グリキドン;グリソキセピド;グリブチアゾール;グリブゾール(glibuzole);グリヘキサミド;グリミジン;グリピナミド;フェンブタミド;およびトリルシクラミド、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0153】
インスリン分泌促進剤は、さらに短時間作用型インスリン分泌促進剤、例えば式
【化22】

のフェニルアラニン誘導体ナテグリニド[N−(trans−4−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−D−フェニルアラニン](参照:EP196222およびEP526171)およびレパグリニド[(S)−2−エトキシ−4−{2−[[3−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−2−オキソエチル}安息香酸]を含む。レパグリニドはEP589874、EP147850A2、特に61頁の実施例11、およびEP207331A1に記載されている。それは、例えばNovoNormTM商品名の下に製品化されている剤形で投与できるカルシウム(2S)−2−ベンジル−3−(cis−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)−プロピオネート二水和物(ミチグリニド−参照:EP507534);さらに遊離または薬学的に許容される塩形のグリメピリドのような新世代SU(参照:EP31058)がある。ナテグリニドは、同様にEP0526171B1またはUS5,488,510に各々開示のような結晶変形を含み、とりわけ、結晶変形の同定、製造および特徴付けに関連するそれらの対象とりわけ該米国特許の請求項8から10の(H型結晶変形に関して)ならびにEP196222B1におけるB型結晶変形に関する対応する記載、とりわけB型結晶変形の同定、製造および特徴付けに関する記載は本明細書に引用により包含する。好ましくは、本発明において、本BまたはH型、より好ましくはH型を使用する。ナテグリニドは、例えばSTARLIXTMの商品名で販売されている形で投与できる。
【0154】
インスリン分泌促進剤は、同様に長時間作用型インスリン分泌促進剤DPP−IV阻害剤、GLP−1およびGLP−1アゴニストを含む。
【0155】
DPP−IVはGLP−1の不活性化を担う。より具体的に、DPP−IVはGLP−1受容体アンタゴニストを産生し、それによりGLP−1に対する生理学的応答を短くする。GLP−1は膵臓インスリン分泌の主要刺激因子であり、グルコース処理に対して直接有益な効果を有する。
【0156】
DPP−IV阻害剤はペプチド性、好ましくは、非ペプチド性であり得る。DPP−IV阻害剤は、いずれの場合も例えばWO98/19998、DE 196 16 486 A1、WO00/34241およびWO95/15309に一般的におよび具体的に開示されており、いずれの場合も化合物請求項および作業実施例の最終生成物、最終生成物の対象、医薬製剤および請求項を、これらの文献を引用することにより本明細書に包含する。好ましいのはWO98/19998の実施例3およびWO00/34241の実施例1にそれぞれ具体的に記載の化合物である。
【0157】
GLP−1は、例えば、W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707により、およびUS5,705,483に記載のインスリン分泌性タンパク質である。
【0158】
ここで使用する用語“GLP−1アゴニスト”は、特にUS5,120,712、US5,118666、US5,512,549、WO91/11457に、およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264(1989)12826により開示のGLP−1(7−36)NHの変異体および類似体を意味する。用語“GLP−1アゴニスト”は、とりわけ、化合物中、Arg36のカルボキシ末端アミド官能性が、GLP−1(7−36)NH分子の37位でGlyに置換されているような化合物、およびGLN−GLP−1(7−37)、D−GLN−GLP−1(7−37)、アセチルLYS−GLP−1(7−37)、LYS18−GLP−1(7−37)and、特に、GLP−1(7−37)OH、VAL−GLP−1(7−37)、GLY−GLP−1(7−37)、THR−GLP−1(7−37)、MET−GLP−1(7−37)および4−イミダゾプロピオニル−GLP−1を含むそれらの変異体および類似体GLP−1(7−37)を含む。Diabetologia 1999, 42, 45-50においてGreigにより記載のGLPアゴニスト類似体エキセンディン−4もまた特に好ましい。
【0159】
インスリン増感剤は、障害されたインスリン受容体機能を回復させ、インスリン抵抗性を低下させ、結果的にインスリン感受性を高める。
【0160】
適当なインスリン増感剤は、例えば、適当な血糖降下チアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン)である。
【0161】
適当なグリタゾンは、例えば、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチル−チアゾリジン−2,4−ジオン(エングリタゾン)、5−{[4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ダルグリタゾン)、5−{[4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(シグリタゾン)、5−{[4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(DRF2189)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(BM−13.1246)、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン(AY−31637)、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(AD−5075)、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(DN−108)5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドル−1−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ロシグリタゾン)、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(ピオグリタゾン)、5−{[4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(トログリタゾン)、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(MCC555)、5−{[2−(2−ナフチル)−ベンズオキサゾル−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(T−174)および5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297)である。好ましいのはピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンである。
【0162】
他の抗糖尿病剤は、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPases)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子摸倣化合物およびグルタミン−フルクトース−6−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤のようなインスリンシグナル伝達経路調節剤;グルコース−6−ホスファターゼ(G6Pase)の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノイルピルベートカルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤のような調節不全の肝臓グルコース産生に影響する化合物;ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ(PDHK)阻害剤;胃排出の阻害剤;インスリン;GSK−3の阻害剤;レチノイドX受容体(RXR)アゴニスト;ベータ−3ARのアゴニスト;非結合タンパク質(UCP)のアゴニスト;非グリタゾン型PPARγアゴニスト;二機能性PPARα/PPARγアゴニスト;抗糖尿病性バナジウム含有化合物;グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびGLP−1アゴニストのようなインクレチンホルモン;ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト;ミグリトール;およびα−アドレナリンアンタゴニスト;を含み、ここで、活性成分は、いずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する。
【0163】
肥満改善剤はオーリスタットのようなリパーゼ阻害剤およびシブトラミン、フェンテルミンのような食欲抑制剤を含む。
アルドステロン受容体ブロッカーはスピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
エンドセリン受容体ブロッカーはボセンタンなどを含む。
【0164】
CETP阻害剤は、HDLからLDLおよびVLDLへの種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)仲介輸送を阻害する化合物を意味する。このようなCETP阻害活性は、標準アッセイ(例えば、米国特許6,140,343)に従って当業者により容易に決定される。本CETP阻害剤は、米国特許6,140,343および米国特許6,197,786に記載のものを含む。これらの特許に記載のCETP阻害剤は、例えばトルセトラピブとしても既知である[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルのような化合物を含む。CETP阻害剤はまた米国特許6,723,752に記載され、それは、(2R)−3−{[3−(4−クロロ−3−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを含む多くのCETP阻害剤を含む。CETP阻害剤はまた2004年3月23日出願の米国特許仮出願番号10/807,838に記載のものを含む。米国特許5,512,548は、CETP阻害剤としての活性を有するある種のポリペプチド誘導体を開示し、またある種のCETP−阻害性ロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有類似体がJ. Antibiot., 49(8):815-816(1996), およびBioorg. Med. Chem. Lett.;6:1951-1954(1996)に各々記載されている。さらに、本CETP阻害剤はまたWO2000/017165、WO2005/095409およびWO2005/097806に記載のものを含む。
【0165】
Na−K−ATPase阻害剤は、細胞膜を通るNaおよびK交換を阻害するのに使用できる。このような阻害剤は、例えばジゴキシンであり得る。
【0166】
ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーは:エスモロール、とりわけその塩酸塩;アセブトロール(米国特許3,857,952に記載の通り製造できる);アルプレノロール(オランダ特許出願6,605,692に記載の通り製造できる);アモスラロール(米国特許4,217,305に記載の通り製造できる);アロチノロール(米国特許3,932,400に記載の通り製造できる);アテノロール(米国特許3,663,607または3,836,671に記載の通り製造できる);ベフノロール(米国特許3,853,923に記載の通り製造できる);ベタキソロール(米国特許4,252,984に記載の通り製造できる);ベバントロール(米国特許3,857,981に記載の通り製造できる);ビソプロロール(米国特許4,171,370に記載の通り製造できる);ボピンドロール(米国特許4,340,541に記載の通り製造できる);ブクモロール(米国特許3,663,570に記載の通り製造できる);ブフェトロール(米国特許3,723,476に記載の通り製造できる);ブフラロール(米国特許3,929,836に記載の通り製造できる);ブニトロロール(米国特許3,940,489および3,961,071に記載の通り製造できる);ブプランドロール(buprandolol)(米国特許3,309,406に記載の通り製造できる);ブチリジンヒドロクロライド(フランス特許1,390,056に記載の通り製造できる);ブトフィロロール(米国特許4,252,825に記載の通り製造できる);カラゾロール(ドイツ特許2,240,599に記載の通り製造できる);カルテオロール(米国特許3,910,924に記載の通り製造できる);カルベジロール(米国特許4,503,067に記載の通り製造できる);セリプロロール(米国特許4,034,009に記載の通り製造できる);セタモロール(cetamolol)(米国特許4,059,622に記載の通り製造できる);クロラノロール(ドイツ特許2,213,044に記載の通り製造できる);ジレバロール(Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670に記載の通り製造できる);エパノロール(欧州特許公開出願番号41,491に記載の通り製造できる);インデノロール(米国特許4,045,482に記載の通り製造できる);ラベタロール(米国特許4,012,444に記載の通り製造できる);レボブノロール(米国特許4,463,176に記載の通り製造できる);メピンドロール(Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241に記載の通り製造できる);メチプラノロール(チェコスロバキア特許出願128,471に記載の通り製造できる);メトプロロール(米国特許3,873,600に記載の通り製造できる);モプロロール(米国特許3,501,7691に記載の通り製造できる);ナドロール(に記載の通り製造できる)米国特許3,935,267;ナドキソロール(米国特許3,819,702に記載の通り製造できる);ネビバロール(米国特許4,654,362に記載の通り製造できる);ニプラジロール(米国特許4,394,382に記載の通り製造できる);オキシプレノロール(英国特許1,077,603に記載の通り製造できる);ペルブトロール()米国特許3,551,493に記載の通り製造できる;ピンドロール(スイス特許469,002および472,404に記載の通り製造できる);プラクトロール(米国特許3,408,387に記載の通り製造できる);プロネタロール(英国特許909,357に記載の通り製造できる);プロプラノロール(米国特許3,337,628および3,520,919に記載の通り製造できる);ソタロール(Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88に記載の通り製造できる);スフィナロール(ドイツ特許2,728,641に記載の通り製造できる);タリンドール(米国特許3,935,259および4,038,313に記載の通り製造できる);テルタロロール(米国特許3,960,891に記載の通り製造できる);チリソロール(米国特許4,129,565に記載の通り製造できる);チモロール(米国特許3,655,663に記載の通り製造できる);トリプロロール(米国特許3,432,545に記載の通り製造できる);およびキシベノロール(米国特許4,018,824に記載の通り製造できる)を含むが、これらに限定されない。
【0167】
アルファ−アドレナリン受容体ブロッカーは:アモスラロール(米国特許4,217、307に記載の通り製造できる);アロチノロール(米国特許3、932,400に記載の通り製造できる);ダピプラゾール(米国特許4,252,721に記載の通り製造できる);ドキサゾシン(米国特許4,188,390に記載の通り製造できる);フェンスピリド(米国特許3,399,192に記載の通り製造できる);インドラミン(米国特許3,527,761に記載の通り製造できる);ラベトロール(上記の通り製造できる);ナフトピドリル(米国特許3,997,666に記載の通り製造できる);ニセルゴリン(米国特許3,228、943に記載の通り製造できる);プラゾシン(米国特許3,511、836に記載の通り製造できる);タモスロシン(米国特許4、703,063に記載の通り製造できる);トラゾリン(米国特許2,161,938に記載の通り製造できる);トリマゾシン(米国特許3,669,968に記載の通り製造できる);およびヨヒンビン(天然源から当業者に既知の方法により単離できる)を含むが、これらに限定されない。
【0168】
利尿ペプチドは、心房(ANP)、脳由来(BNP)およびC型ナトリウム利尿(CNP)ペプチドを含むペプチドのファミリーを構成する。ナトリウム利尿ペプチドは、血管拡張、ナトリウム利尿、利尿、低下したアルドステロン遊離、低下した細胞増殖、および交感神経系阻害に影響し、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系が血圧およびナトリウムと水の平衡の制御へのそれらの関与を示唆する。中性エンドペプチダーゼ24.11(NEP)阻害剤は、ナトリウム利尿ペプチドの分解を妨げ、いくつかの心血管障害の管理に有益な可能性のある薬理学的作用を発揮する。該組み合わせに有効なNEP阻害剤は、カンドキサトリル、シノルファン(sinorphan)、SCH 34826およびSCH 42495から成る群から選択される薬剤である。
【0169】
変力剤は:ジゴキシン、ジギトキシン、ジギタリス、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ミルリノン、アムリノンおよびノルエピネフリンなどから成る群から選択される。
【0170】
本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に同じまたは異なるけりで、または一緒に同じ医薬製剤として投与できる。
【0171】
さらに、上記の組み合わせは、同時の、別々のまたは連続的投与(使用)を介して対象に投与できる。同時投与(使用)は、2種または3種またはそれ以上の活性成分の1個の固定された組み合わせの形を取りうるか、または個々に製剤された2種または3種またはそれ以上の活性成分の同時投与による。連続投与(使用)は、組み合わせ中の好ましくは1種(またはそれ以上の)化合物または活性成分を一つの時点で、他の化合物または活性成分を異なる時点で、すなわち、時間的にずれた方法で、好ましくは組み合わせが個々に投与した単独化合物よりもより効果を示す(とりわけ相乗性を示す)ような方法で投与することを意味する。別々の投与(使用)は、好ましくは組み合わせ中の複数化合物または活性成分を互いに独立して異なる時点で投与することを意味し、好ましくは2種、または3種またはそれ以上の化合物が、両化合物の測定可能な血中レベルの重複が、重なってしまう態様で(同時に)存在しないような方法で投与する。
【0172】
2種または3種またはそれ以上の、連続的な、別々の、および同時投与の組み合わせが可能であり、好ましくは組み合わせ化合物−薬剤が、組み合わせ化合物−薬剤を独立して、それらの治療効果に相互作用が見られないほど長い間隔で投与したときに見られる効果を超える併用の治療効果を示し、相乗効果がとりわけ好ましい。
【0173】
あるいは、本医薬組成物は、上記で定義の治療的有効量の本発明の化合物を単独で、または抗エストロゲン;抗アンドロゲン;ゴナドレリンアゴニスト;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性剤;アルキル化剤;抗新生物代謝拮抗剤;プラチン化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする/減少させる化合物、抗血管形成化合物;細胞分化工程を誘発する化合物;モノクローナル抗体;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;ビスホスホネート;ヘパラナーゼ阻害剤;生物学的応答修飾剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;Flt−3活性を標的とする、減少させるまたは阻害する薬剤;HSP90阻害剤;抗増殖性抗体;HDAC阻害剤;セリン/スレオニンmTORキナーゼの活性/機能を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物;ソマトスタチン受容体アンタゴニスト;抗白血病化合物;腫瘍細胞障害アプローチ;EDGバインダー;リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;光線力学的治療;抗血管新生ステロイド;コルチコステロイド含有インプラント;AT1受容体アンタゴニスト;およびACE阻害剤から選択される1種以上の治療剤と組み合わせて、例えば、各々治療的有効量で含む。
【0174】
加えて、本発明は:
− 医薬として使用するための本発明の医薬組成物または組み合わせ;
− アルドステロンシンターゼが仲介するまたはアルドステロンシンターゼの阻害に応答性の、またはアルドステロンシンターゼの異常活性または発現により特徴付けられる障害または疾患の進行遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用。
−アロマターゼが仲介するまたはアロマターゼの阻害に応答性の、またはアロマターゼの異常活性または発現により特徴付けられる障害または疾患の進行遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用。
− 低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームX、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲンの増加した形成、心臓または心筋線維症のような線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される障害または疾患の進行遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用。
− 女性化乳房、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮類線維腫、機能障害性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、不妊症、線維嚢胞性乳腺疾患、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択される障害または疾患の進行遅延および/または処置のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用。
【0175】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約50−70kgの対象のために約1−1000mgの活性成分、好ましくは約5−500mgの活性成分の単位投与量である。本化合物、本医薬組成物または本組み合わせの治療的有効量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度に依存する。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、本障害または疾患の予防、処置または阻止に必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
【0176】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用した、インビトロおよびインビボ試験により証明可能である。本発明の化合物は、インビトロに溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、そしてインビボに経腸的、非経腸的、有利には静脈内に、例えば、懸濁液としてまたは水性溶液で投与できる。インビトロでの投与範囲は約10−3モル濃度および10−9モル濃度である。インビボ治療的有効量は投与経路に依存し、約0.1−500mg/kg、好ましくは約1−100mg/kgの範囲であり得る。
【0177】
本発明の化合物の活性は、文献に十分に記載されている以下のインビトロおよびインビボ法により評価できる。Fieber, A et al. (2005), “Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II‐Induced Organ Damage,” Circulation, 111:3087-3094; see also Stresser DM, Turner SD, McNamara J, et al (2000), “A high-throughput screen to identify inhibitors of aromatase (CYP19),” Anal Biochem; 284:427-30。ここに引用の全ての文献は、その全体を引用により包含する。
【0178】
特に、本アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼ阻害活性は、インビトロで以下のアッセイに従い決定できる。
【0179】
ヒト副腎皮質癌腫NCI−H295R細胞株をAmerican Type Culture Collection(Manassas, VA)から得る。インスリン/トランスフェリン/セレン(ITS)−Aサプリメント(100x)、DMEM/F−12、抗生物質/抗真菌剤(100x)、およびウシ胎児血清(FCS)をGibco(Grand Island, NY)から購入する。抗マウスPVTシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズおよびNBS 96ウェルプレートをそれぞれAmersham(Piscataway, NJ)およびCorning(Acton, MA)から得る。固体黒色96ウェル平底プレートをCostar(Corning, NY)から購入する。アルドステロンおよびアンギオテンシン(Ang II)はSigma(St. Louis, MO)から購入する。D−[1,2,6,7−H(N)]アルドステロンはPerkinElmer(Boston, MA)から得た。Nu−血清は、BD Biosciences(Franklin Lakes, NJ)の製品であった。NADPH再生系、ジベンジルフルオレッセイン(DBF)、およびヒトアロマターゼsupersomes(登録商標)はGentest(Woburn, MA)から得る。
【0180】
アルドステロン活性のインビトロ測定のために、ヒト副腎皮質癌腫NCI−H295R細胞をNBS 96ウェルプレートに、10%FCS、2.5%Nu−血清、1μg ITS/ml、および1x 抗生物質/抗真菌剤を添加したDMEM/F12を含む100μlの増殖培地中、25,000細胞/ウェル密度で播種する。培地を、3日間、37℃で、5%CO/95%空気雰囲気下インキュベートした後に変える。翌日、細胞を100μlのDMEM/F12で濯ぎ、1μM Ang IIおよび種々の濃度の化合物を含む100μlの処置培地と、4個のウェルで、37℃で24時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、50μlの培地を各ウェルから採り、マウス抗アルドステロンモノクローナル抗体を使用したRIAによりアルドステロン産生を測定する。
【0181】
アルドステロン活性の測定はまた96ウェルプレート形式を使用しても行い得る。各試験サンプルを、0.1%Triton X−100、0.1%ウシ血清アルブミン、および12%グリセロールを含むホスフェート緩衝化食塩水(PBS)中、0.02μCiのD−[1,2,6,7−H(N)]アルドステロンおよび0.3μgの抗アルドステロン抗体と、200μlの最終容量で、室温で1時間インキュベートする。抗マウスPVT SPAビーズ(50μl)を次いで各ウェルに添加し、一晩、室温でインキュベートし、その後Microbetaプレートカウンターを使用して計測する。各サンプル中のアルドステロン量を、既知量の該ホルモンを使用して作成した標準曲線との比較により計算する。
【0182】
アロマターゼ活性を測定するために、ヒトアロマターゼアッセイを、わずかに改変した文献プロトコール(Stresser et al, 2000)に従い96ウェル平底プレートで行う。簡単に言うと、50mM カリウムホスフェート、pH7.4中の2.6mM NADP、6.6mM グルコース6−ホスフェート、6.6mM MgCl、および0.8U/ml グルコース−6−ホスフェートデハイドロゲナーゼを含む10μlのNADPH再生系を、所望の濃度の試験化合物と、30℃で10分、100μlの総容量でインキュベートする。その後、100μlの50mM カリウムホスフェート、pH7.4中の、4pmolのヒトアロマターゼ、20μgのコントロールミクロソームタンパク質、および4μM DBFを各ウェルに添加し、30℃で90分インキュベートする。75μlの2N NaOHの各ウェルへの添加により反応を停止する。2時間後、生成物である、フルオレッセインを各々485および538nmの励起および放出波長を使用したフルオリメーターにより測定する。
【0183】
試験化合物の全濃度−応答曲線を少なくとも3回行う。IC50値を、Microsoft XLfitからの非線形最小二乗曲線適合プログラムを使用して導く。
【0184】
アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼのインビボ阻害活性を以下のアッセイにより決定できる。
【0185】
試験化合物(すなわち、潜在的アルドステロンシンターゼ阻害剤)を、インビボで、急性二次性高アルドステロン症の有意識ラットモデルでプロファイリングする。野生型ラットに、慢性的に内在させた動脈および静脈カニューレを設置し、それは拘束/スイベル系を介して体外に出す。移動できるラットを、動物を妨害することなく採血および非経腸薬剤投与を可能にする特別なケージに飼育する。アンギオテンシンIIを、血漿アルドステロン濃度(PAC)を、200倍の1−5nMに上昇するのに十分なレベルで連続的に静脈内輸液する。このPAC増加を、安定レベルで少なくとも8−9時間維持する。試験化合物を、アンギオテンシンII輸液の1時間後、PACが定常レベルに増加したときに経口で(胃管栄養法を介して)または非経腸的に(動脈カテーテルを介して)投与する。動脈血サンプルを、その後のPACおよび試験薬剤濃度の決定のために試験薬剤投与前および投与後種々の時間(24時間まで)に回収する。これらの測定から、種々のパラメータ、例えば、1)試験薬剤によるPAC低下の開始と期間、2)半減期、クリアランス、分布容量および経口倍アビリティのような試験薬剤の薬物動態学的パラメータ、3)用量/PAC応答、用量/試験薬剤、および試験薬剤濃度/PAC応答相関、および4)用量および濃度−有効性および試験剤の効果を導き得る。成功裏の試験化合物は、PACを用量および時間依存的形態で、約0.01〜約10mg/kg i.a.またはp.o.の用量範囲で低下させる。
【0186】
【表1】

【表2】

【表3】

【0187】
略語
DCM:ジクロロメタン
DIBAL:ジイソブチルアルミニウムハイドライド
DMAP:N,N−ジメチルアミノピリジン
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ESI:エレクトロスプレーイオン化
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HRMS:高解像度質量分析
IPA:イソプロピルアルコール
IR:赤外線分光学
KHMDS:カリウムヘキサメチルジシラジド
LAH:リチウムアルミニウムハイドライド
LCMS:液体クロマトグラフィー/質量分析
LDA:リチウムジイソプロイルアミド
LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
min:分
MS:質量分析
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴
PS−PPh−Pd(0):ポリマー支持パラジウムトリフェニルホスフィン複合体
TBSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロライド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMEDA:テトラメチルエチレンジアミン
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
TMSCl:トリメチルシリルクロライド
TLC:薄層クロマトグラフィー
Tr:トリチル
:保持時間
TMEDA:テトラメチルエチレンジアミン
【実施例】
【0188】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏温度で記載する。他に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約15mmHg〜100mmHg(=20−133mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造式は、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、MS、IR、NMRにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。以下の実施例の化合物は、アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼ両方について約0.1nM〜約10,000nMの範囲のIC50値を有する。
【0189】
実施例1
臭化ベンジル
A. 4−ブロモメチル−3−クロロベンゾニトリル(cas # 21924-83-4)
【化23】

3−クロロ−4−メチルベンゾニトリル(2.34g、15.4mmol)、NBS(3.0g、16.9mmol)およびベンゾイルペルオキシド(0.37g、1.54mmol)を四塩化炭素(50mL、0.3M)に取り込み、反応の完了がTLCにより判断されるまで還流する。混合物を次いで室温に冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5%EtOAc/ヘキサン)で精製して、4−ブロモメチル−3−クロロベンゾニトリルを白色固体として得る。HRMS(ESI)m/z 229.9133(229.9193がCClBrN、M+Hの計算値)。
【0190】
以下の化合物を対応するトルエンから同様に製造する:
4−ブロモメチル−3−フルオロベンゾニトリル(cas # 105942-09-4)
4−ブロモメチル−2−ブロモベンゾニトリル(cas # 89892-38-6)
4−ブロモメチル−3−メトキシベンゾニトリル(cas # 104436-60-4)
4−ブロモメチル−3−ニトロベンゾニトリル(cas # 223512-70-7)
3−ブロモ−4−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(cas # 78946-25-5)
【0191】
B. 4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチルベンゾニトリル
【化24】

4−メチル−3−トリフルオロメチルベンゾニトリルを、実施例1Aに従いNBSで臭素化して、4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.94(s, 1H), 7.85(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.63(s, 2H)。
【0192】
C. 4−ブロモメチル−3−トリフルオロメトキシベンゾニトリル
【化25】

CuBr(25.5g、114mmol)のCHCN(500mL)中の混合物に、0℃で亜硝酸t−ブチル(17.7mL、148mmol)を添加する。次いで4−アミノ−3−トリフルオロメトキシベンゾニトリル(20.0g、99.0mmol)を4回、10分にわたり添加する。混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣をEtOおよび1M HClに分配する。水性相をEtOでさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮する。固体残渣を次いでヘキサンでトリチュレートして、4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシベンゾニトリルを黄色結晶性固体として得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.47(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.59(m, 1H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H)。
【0193】
4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシベンゾニトリル(10.0g、37.6mmol)、KCO(15.6g、113mmol)、トリメチルボロキシン(5.5mL、39.5mmol)およびDMF(150mL)の混合物を10分窒素で脱気し、その後Pd(PPh)(4.34g、3.76mmol)を添加する。混合物を次いで密封し、120℃で14時間加熱する。混合物を次いで濃縮し、次いでEtOおよび50%塩水溶液に分配する。水性相をEtOでさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィークロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、4−メチル−3−トリフルオロメトキシベンゾニトリルを得る。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.40(s, 3H), 7.40(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50(s, 1 H), 7.51(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H). MS(ESI)m/z 202.1。
【0194】
4−メチル−3−トリフルオロメトキシベンゾニトリルを、実施例1Aに従いNBSで臭素化して、4−ブロモメチル−3−トリフルオロメトキシベンゾニトリルを得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)4.51(s, 2H), 7.55(br s, 1H), 7.59(d, J=8.0z, 1 H), 7.64(d, J=8.0 Hz, 1 H)。
【0195】
D. 4−ブロモメチル−2,5−ジメトキシベンゾニトリル
【化26】

J. Med. Chem. 1976, 19(12), 1400-1404に概説の工程に準じて、2,5−ジメトキシ−4−メチルベンズアルデヒド(14.8g、82.2mmol)をピリジン(300mL)に溶解し、それにヒドロキシルアミンヒドロクロライド(6.8g、98.6mmol)を添加する。懸濁液を105℃で2時間加熱する。酢酸無水物酢酸無水物(15.5mL、164mmol)を次いで反応物に添加し、撹拌をさらに2時間続ける。溶液を蒸発乾固し、EtOAcおよび飽和水性NaHCOに分配する。有機フラクションを乾燥させ(NaSO)、蒸発させて黄色固体を得て、それをヘキサンに取り込み、濾過して、2,5−ジメトキシ−4−メチルベンゾニトリルを白色固体として得る。(cas # 51267-09-5)MS(ESI)m/z 178.2(M+H)。
【0196】
2,5−ジメトキシ−4−メチルベンゾニトリル(4.06g、21.5mmol)を実施例1Aに従いNBSで臭素化して、4−ブロモメチル−2,5−ジメトキシベンゾニトリルを得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)6.95(s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.43(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.80(s, 3H)。
【0197】
以下を同様に製造する:
4−ブロモメチル−3−ブロモベンゾニトリル(cas # 89892-39-7)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.87(d, 1H, J=1.2 Hz), 7.60(dd, 1H, J=7.6, 1.2 Hz), 7.57(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.58(s, 2H)。
【化27】

【0198】
D. 2−ブロモメチル−4'−フルオロビフェニル(cas # 791078-01-8)
【化28】

4−フルオロフェニルボロン酸(2.5g、13.4mmol)、2−ブロモベンジルアルコール(2.81g、20.1mmol)およびPd(PPh)(0.25g、0.216mmol)のDME(20mL)中の混合物にNaCO水性溶液(11.5mL、2.7M、31mmol)を添加する。混合物を密封容器中で115℃で一晩加熱する。反応を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈する。水性層をEtOAcでさらに抽出する(2X)。合わせた有機層を水、飽和NHCl、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させる。濃縮後、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/CHCl)で精製して、(4'−フルオロビフェニル−2−イル)−メタノールを油状物として得る。(cas # 773871-75-3) 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.46-7.43(m, 1H), 7.32-7.22(m, 4H), 7.18-7.16(m, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 4.48(d, J=5.5 Hz, 2H), 1.68(br s, 1H)。
【0199】
(4'−フルオロビフェニル−2−イル)−メタノール(2.58g、12.8mmol)のCHCl(100mL)溶液に、四臭化炭素(7.40g、22.3mmol)を添加する。溶液を0℃に冷却し、次いでトリフェニルホスフィン(7.53g、28.7mmol)を少しずつ添加する。反応を0℃で1.5時間、次いで室温で90時間撹拌し、その後溶媒を除去する。得られる残渣をEtOおよび水に分配し、次いで濾過する。層を分離し、水性層をEtOで抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製して、2−ブロモメチル−4'−フルオロビフェニルを油状物として得る。(別の製造法がJ. Med. Chem. 2004, 47(22), 5441にある) 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.50(m, 1H), 7.43-7.31(m, 4H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.15-6.80(m, 2H), 4.42(s, 2H)。
【0200】
E. ブロモ−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸メチルエステル
【化29】

(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸(5.0g、27.1mmol)をMeOH(100mL)に溶解する。それに濃HSO(5mL)を添加し、溶液を還流で2時間暖める。その時点で、溶液を蒸発乾固し、EtOAcに取りこむ。溶液を飽和水性NaHCOで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、蒸発させて、(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸メチルエステル(cas# 588-14-7)を黄色油状物として得る。MS(ESI)m/z 199.3(M+H)。
【0201】
(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸メチルエステル(5.16g、26.0mmol)を四塩化炭素(300mL)に、NBS(5.56g、31.3mmol)およびベンゾイルペルオキシド(0.63g、2.60mmol)と共に溶解し、2時間還流する。溶液を次いで室温に冷却し、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5:95→EtOAc/ヘキサン2:8)で精製して、ブロモ−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸メチルエステルを黄色油状物として得る。1H NMR(CDCl3)δ 7.37(d, J=12 Hz, 1H), 7.26−7.23(m, 1H), 6.93(t, J=8 Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.81 s, 3H)。
【0202】
実施例2
置換イミダゾール中間体
A. 1−トリチル−4−カルボキシアルデヒド−1H−イミダゾール(cas #33016-47-6)
【化30】

J. Med. Chem. 2002, 45(1), 177に概説の方法に従い、イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(15.0g、156.2mmol)のDMF(300mL)溶液にトリエチルアミン(43.8ml、312mmol)、続いてトリチルクロライド(44.4g、159.0mmol)を添加する。反応混合物を環境温度で18時間撹拌し、その後溶媒を真空で除去する。得られる固体をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。有機相を真空で濃縮して、所望の物質を固体として得る。
【0203】
B. 1−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)エタノール(cas #62256-50-2)
【化31】

1−トリチル−4−カルボキシアルデヒド−1H−イミダゾール(11.7g、34.6mmol)のTHF(250ml)溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロマイド(12.6mL、38mmol、ジエチルエーテル中3.0M)を添加する。反応混合物を15℃で4時間撹拌し、その後水(10mL)、続いて水性塩化アンモニウムでクエンチする。反応を酢酸エチルで抽出し、30mLの飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機溶媒を真空で除去する。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、1:1〜1:0)により、所望の生成物を得る。MS(ESI)m/z 355(M+H). (J. Med. Chem. 1977, 20(5), 721に準じて製造)。
【0204】
C. 1−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)エタノン(cas #116795-55-2)
【化32】

1−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)エタノール(8.06g、22.7mmol)のジオキサン(400mL)溶液に、二酸化マンガン(9.9g、113.8mmol)を添加する。反応混合物を90℃に加熱し、18時間撹拌する。反応を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過する。濾過した溶媒を真空で除去して、生成物を得る。MS(ESI)m/z 353(M+H)(Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2251.に準じて製造)。
【0205】
D. (1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)酢酸(cas # 168632-03-9)
【化33】

トリチルクロライド(51g、0.18mol)を(1H−イミダゾル−4−イル)酢酸ヒドロクロライド(25g、0.15mol)のピリジン(500mL)懸濁液に添加する。これを室温で16時間撹拌し、その最後にMeOH(150mL)を添加する。この溶液を室温で1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をCHClに取り込み、1M 水性クエン酸溶液(2X)および塩水で洗浄する。有機相を無水NaSOで乾燥させ、蒸発させて粘性残渣を得てそれをジエチルエーテルに取り込み、蒸発させて生成物を白色固体として得て、それをさらに精製することなく使用する。MS(ESI)m/z 368.9(M+H)(J. Org. Chem. 1993, 58, 4606から適合させた方法、またWO2003013526で製造)
【0206】
E. 2−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)エタノール(cas # 127607-62-9)
【化34】

(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)酢酸(65g、0.17mol)をTHF(400mL)に懸濁し、0℃に冷却する。これにBH・THF溶液(350mL、1.0M)を添加する。得られた透明溶液を0℃で30分撹拌し、その後LCMSで反応の完了が示されるまで室温に暖める。溶液を再び0℃に冷却し、水(250mL)で注意深くクエンチする。得られる溶液をEtOAc(300mL)で希釈し、分液漏斗に移し、水性層をEtOAcで抽出する。有機相を無水NaSOで乾燥させ、蒸発させて粘性残渣を得て、それをエタノールアミン(800mL)に取り込み、90℃で2時間加熱する。反応を分液漏斗に移し、EtOAc(1L)で希釈し、水(3X600mL)で洗浄する。有機相を無水NaSOで乾燥させ、蒸発させて2−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)−エタノールを白色固体として得て、それをさらに精製することなくそのまま使用する。MS(ESI)m/z 354.8(M+H)(別の製造法がJ. Med. Chem. 1996, 39(19), 3806にある)。
【0207】
F. 4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
【化35】

2−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)エタノール(20g、56.5mmol)をCHCl(500mL)に溶解する。これにイミダゾール(11.5g、169mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(10.2g、67.8mmol)を添加する。溶液を室温でLCMSが反応の完了を示すまで撹拌する。溶液をCHClおよび水性飽和NaHCOに分配する。有機層をさらに水性飽和NaHCOおよび塩水で洗浄する。有機相を無水NaSOで乾燥させ、蒸発させて油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン3:7)で精製して、3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1−トリチル−1H−イミダゾールを白色固体として得る。MS(ESI)m/z 469.3(M+H)。
【0208】
G. メチル4−[(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)]プロパン酸エステル(cas# 102676-60-8)
【化36】

3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸(5g、35.7mmol)のMeOH(140mL)中の白色懸濁液にHCl/ジオキサン(4M、29mL、116mmol)を滴下する。得られる透明溶液を環境温度までゆっくり暖め、一晩撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、高真空ポンプで乾燥させて、油状物を得る。
【0209】
3−(1H−イミダゾル−4−イル)プロピオン酸メチルエステルヒドロクロライド(6.8g、35.7mmol)のCHCN(160mL)溶液に、トリチルクロライド(11.0g、39.5mmol)を少しずつ0℃で、続いてトリエチルアミン(40mL)を塩化する。白色懸濁液混合物を環境温度で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を200mL HO−氷に懸濁して、1時間撹拌する。固体を回収し、高真空ポンプ下で乾燥させて、白色固体を得る。(J. Med. Chem. 1996, 39(6), 1220.で製造)
【0210】
H. (1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)酢酸メチルエステル(cas# 145133-11-5)
【化37】

上記Gの方法に従い対応する酸から製造。(US5140034で製造)
【0211】
I. 4−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
【化38】

LAH(1.0g、26.4mmol)のTHF(80mL)懸濁液に、0℃で3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)プロパン酸メチルエステル(6.76g、17.1mmol)を少しずつ添加する。次いで得られる混合物を環境温度で一晩撹拌する。反応を水、15%水酸化ナトリウム、および水でクエンチし、次いで塩化メチレンで希釈し、濾過する。フィルター上の沈殿を塩化メチレンで洗浄する。濾液を蒸発乾固して、粗化合物を得る。
【0212】
上記粗化合物(7.46g、20.3mmol)のDMF(60mL)溶液に環境温度でイミダゾール(2.07g、30.4mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(3.5g、23.2mmol)および、続いてDMAP(70mg)を添加する。混合物を環境温度で一晩撹拌する。混合物をEtOAcおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して所望の化合物を得る。
【0213】
J.3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)酪酸エチルエステル(cas# 698367-52-1)
【化39】

表題エステルを、Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2273に概説の方法に従い製造するNaH(鉱油中60%分散、1.7g、42.5mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、環境温度でトリエチルホスホノアセテート(8.53mL、42.6mmol)を滴下する。この混合物に1−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)エタノン(10g、28.4mmol)のTHF(100mL)溶液をゆっくり添加する。得られる混合物を還流で3時間加熱する。反応混合物を氷に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して粗固体を得る。
【0214】
Parrビン中の3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)ブト−2−エノイック酸エチルエステル(5g、11.8mmol)の脱気したエタノール(100mL)の溶液に、5%パラジウム/炭素(0.5g)を添加する。ビンを窒素でパージし、排気し、水素ガス(15psi)を添加する。ビンをParr水素化装置上に置き、18時間振盪する。水素を排気し、ビンを窒素ガスでパージする。反応混合物を次いで珪藻土を通して濾過し、透明液体溶液を回収し、溶媒を真空で除去して粗油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。
【0215】
K. 2,2−ジメチル−2−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化40】

(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)酢酸メチルエステル(10g、26.2mmol)のTHF(150mL)溶液に、0℃でNaH粉末(鉱油中60%分散、3.15g、78.8mmol)を添加する。懸濁液を0℃で0.5時間撹拌し、次いでCHI(4mL、64.1mmol)を添加する。得られる混合物を環境温度に暖め、一晩撹拌する。懸濁液混合物に、Florisil(2.5g)を添加し、固体をセライトパッドを通した濾過により除去する。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcおよび塩水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して粗油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。
【0216】
L. 2,2−ジメチル−2−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)プロピオンアルデヒド(cas# 64464-49-9)
【化41】

2,2−ジメチル−2−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)プロピオン酸メチルエステル(4.2g、10.2mmol)のTHF(40mL)溶液に、0℃でLAH(600mg、15.8mmol)を添加する。得られる懸濁液を0℃で2時間撹拌する。反応を水、15%水酸化ナトリウム、および水でクエンチし、次いで塩化メチレンで希釈し、濾過する。フィルター上の沈殿を塩化メチレンで洗浄する。濾液を蒸発乾固して、粗化合物を得る。
【0217】
上記粗化合物(3.83g、10.0mmol)のCHCl(50mL)溶液に、環境温度でDess-Martinペルヨウジナンを少しずつ添加する。得られる透明溶液を環境温度で2時間撹拌する。反応を1N 水性Na、飽和水性NaHCOでクエンチし、CHClで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して粗油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。(別の製造法がBioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2251.にある)
【0218】
M. 3,3−ジメチル−3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)ブタン−1−オール
【化42】

メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(11.0g、32.1mmol)のTHF(15mL)懸濁液に、環境温度でt−BuOK/THF(1.0M、30mL、30mmol)を添加する。得られる混合物を環境温度で約10分撹拌し、次いで2,2−ジメチル−2−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)プロピオンアルデヒド(3.6g、9.5mmol)のTHF(70mL)溶液を添加する。混合物を環境温度で一晩撹拌する。反応を飽和NHClでクエンチし、混合物をEtOAcおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。
【0219】
上記化合物(1.04g、2.55mmol)の10%HO−THF(22mL)溶液に、環境温度でTsOH樹脂を添加する。混合物を環境温度で2時間撹拌する。混合物から樹脂を濾去し、CHClで洗浄する。有機層を中和し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗化合物を得る。
【0220】
上記粗化合物のTHF(10mL)溶液に、0℃でLAH(150mg、3.95mmol)混合物を添加し、0℃で30分撹拌する。反応を水、15%水酸化ナトリウム、および水でクエンチし、次いで塩化メチレンで希釈し、濾過する。フィルター上の沈殿を塩化メチレンで洗浄する。濾液を蒸発乾固して、油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。
【0221】
N. 4−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1,1−ジメチル−プロピル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
【化43】

3,3−ジメチル−3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)ブタン−1−オール(0.87g、2.2mmol)のCHCl(10mL)溶液に、環境温度でイミダゾール(200mg、2.94mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(350mg、2.32mmol)を添加する。混合物を環境温度で一晩撹拌する。混合物をEtOAcおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。
【0222】
O. (EおよびZ)−4−[4−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブト−1−エニル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
【化44】

3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル−1−ブロマイドを、トリフェニルホスホニウム塩に先行文献(Tetrahedron Letters 1997, 38(20), 3647-3650)に従い変換する。ブロマイド(25g、95mmol)のトルエン(200mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(40g、158mmol)を添加する。反応混合物を105℃で18時間撹拌する。混合物を次いで1時間にわたり室温に冷却させる。白色固体を濾取し、ヘキサン(50mL)で洗浄し、次いで酢酸エチルで洗浄し、真空下で24時間乾燥させる。
【0223】
[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]トリフェニルホスホニウムブロマイド(35.5g、68.9mmol)に、無水THF(300mL)をカニューレを通して添加する。この懸濁液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5M、30mL、75mmol)をシリンジを介して添加する。混合物を20分、−78℃で撹拌し、その後1−トリチル−4−カルボキシアルデヒド−1H−イミダゾール(20.0g、59.1mmol)のTHF(300mL)溶液をカニューレを通して添加する。混合物を30分にわたり室温に暖め、次いでさらに3.5時間、室温で添加する。反応をメタノール(20mL)、続いて水性飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチする。反応混合物を次いで酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムに分配する。有機を真空で濃縮して、粗生成物を得る。クロマトグラフィー精製(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン0:1〜3:2)により生成物である、cisおよびtrans異性体の混合物を白色固体として得る。MS(ESI)m/z 495(M+H)。
【0224】
P. (EおよびZ)−4−[4−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチル−ブト−1−エニル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
【化45】

表題化合物を、実施例2Cから、上記Oと同様の方法で製造する。MS(ESI)m/z 509(M+H)
【0225】
Q. 4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
【化46】

Parrビン中のE−およびZ−4−[4−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブト−1−エニル]−1−トリチル−1H−イミダゾール(7.4g、14.9mmol)の脱気したエタノール中の混合物に5%パラジウム/炭素(0.1g)を添加する。ビンを窒素でパージし、排気し、水素ガス(30psi)を添加する。ビンをParr水素化装置に置き、18時間振盪する。水素を排気し、ビンを窒素ガスでパージする。反応混合物を次いで珪藻土を通して濾過し、透明液体溶液を回収し、溶媒を真空で除去して生成物を白色固体として得る。MS(ESI)m/z 497(M+H)。
【0226】
R. 4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルブチル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
【化47】

表題化合物をE−およびZ−4−[4−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルブト−1−エニル]−1−トリチル−1H−イミダゾール混合物から、上記Qと類似の方法で製造する。MS(ESI)m/z 511(M+H)。
【0227】
実施例3
A. 4−{5−[2−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]イミダゾル−1−イルメチル}−3−クロロベンゾニトリル
【化48】

4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1−トリチル−1H−イミダゾール(3.98g、8.5mmol)および4−ブロモメチル−3−クロロベンゾニトリル(2.93g、12.7mmol)をMeCN(40mL)に溶解し、80℃で5時間加熱する。室温に冷却後、MeOH(40mL)およびEtNH(7mL)を次いで添加し、溶液を70℃で1時間暖める。溶液を蒸発乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アセトン/CHCl 1:3 → MeOH/CHCl 5:95)を介して精製し、4−{5−[2−tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチル]−イミダゾル−1−イルメチル}−3−クロロベンゾニトリルを油状物として得る。MS(ESI)m/z 376.3, 378.3(M+H)。
【0228】
B. {5−[2−Tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]イミダゾル−1−イル}−(2−クロロ−4−シアノフェニル)酢酸メチルエステル
【化49】

4−{5−[2−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]イミダゾル−1−イルメチル}−3−クロロベンゾニトリル(1.7g、4.52mmol)を無水THF(30mL)に溶解し、−78℃で撹拌し、その後LHMDSのTHF溶液(8.1mL、1.0M)を添加する。15分後、メチルシアノホルメート(0.38mL、4.74mmol)を添加し、溶液を−78℃で2時間放置する。過剰のLHMDSを水性飽和NHClでクエンチし、混合物を室温に暖める。混合物を次いでEtOAcで希釈し、水性飽和NHCl(2X)で洗浄する。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させる。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:1 → EtOAc)で精製して、{5−[2−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−イミダゾル−1−イル}−(2−クロロ−4−シアノフェニル)酢酸メチルエステルを油状物として得る。MS(ESI)m/z 434.3, 436.3(M+H)。
【0229】
C. 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
【化50】

{5−[2−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−イミダゾル−1−イル}−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−酢酸メチルエステル(2.8g、6.46mmol)のTHF(25mL)溶液を0℃に冷却し、その後1,4−ジオキサン中のHCl溶液(10mL、4.0M、40mmol)を添加する。LCMSで判断して反応完了後、溶液をEtOAcおよび水性飽和NaHCOに分配する。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させて粗アルコール、(2−クロロ−4−シアノフェニル)−[5−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾル−1−イル]−酢酸メチルエステルを得て、それをさらに精製することなく使用する。MS(ESI)m/z 320.1, 322.1(M+H)。
【0230】
粗(2−クロロ−4−シアノフェニル)−[5−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾル−1−イル]酢酸メチルエステル(2.06g、6.46mmol)をCHCl(25mL)に溶解し、0℃で撹拌し、その後EtN(1.4mL、9.69mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.6mL、7.75mmol)を添加する。反応完了後、溶液をCHClおよび水性飽和NaHCOに分配する。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させて粗(2−クロロ−4−シアノフェニル)−[5−(2−メタンスルホニルオキシエチル)イミダゾル−1−イル]−酢酸メチルエステルそれをさらに精製することなく使用する。MS(ESI)m/z 398.2, 400.2(M+H)。
【0231】
粗(2−クロロ−4−シアノフェニル)−[5−(2−メタンスルホニルオキシエチル)イミダゾル−1−イル]−酢酸メチルエステル(2.56g、6.45mmol)を乾燥DMF(50mL)に溶解し、それにKCO(2.67g、19.4mmol)、NaI(2.9g、19.4mmol)およびEtN(2.7mL、19.4mmol)を添加する。反応を80℃で2時間撹拌し、その後濃縮乾固する。残渣を次いでEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させて粗残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(アセトン/CHCl 1:3)で精製して、5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルを油状物として得る。MS(ESI)m/z 302.2, 304.2(M+H)を得る. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.64-2.76(m, 2 H), 2.97-3.06(m, 1 H), 3.84(s, 3 H), 3.86-3.93(m, 1 H), 6.56(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87(s, 1 H), 7.50(obs d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.52(s, 1H), 7.73(s, 1 H)。
【0232】
D. 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸
【化51】

5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.6g、2.0mmol)をTHF/水3:2(20mL)に溶解し、それにLiOH(0.17g、4.0mmol)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、その後pH6に1M HClで中和する。溶液を蒸発乾固して、酸、5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸を固体として得る。MS(ESI)m/z 288.2, 290.2(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)(アンモニウム塩) δ ppm 2.64-2.74(m, 1 H), 2.77-2.86(m, 1 H), 2.94-3.02(m, 1 H), 3.74(ddd, J=13.1, 9.1, 8.0 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85(s, 1 H), 7.59(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.84(d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.91(s, 1 H)。
【0233】
E. 3−クロロ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル
【化52】

5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(0.02g、70μmol)をDMSO(2mL)およびEtN(0.2mL)に溶解し、100℃で2時間加熱する。溶液を蒸発乾固し、残渣を逆相HPLC(5−100%MeCN/水w/0.1%TFA)で精製して、3−クロロ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−ベンゾニトリルを白色固体として得る。MS(ESI)m/z 244.2, 246.2(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(TFA塩)δ ppm 2.60-2.73(m, 1 H), 3.08-3.20(m, 2 H), 3.22-3.36(m, 1 H), 6.04(dd, J=7.6, 5.8 Hz, 1 H), 6.91(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.61(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.81(d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.53(s, 1 H)。
【0234】
類似の方法により以下の化合物を製造する(表2):
【表4】

【表5】

【表6】

【0235】
F. 実施例3に記載の式IIの選択化合物のキラル分割
1)(R)および(S)−3−クロロ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を70%EtOAc:ヘキサン移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=22.4分)およびエナンチオマーB(t=41.9分)を得る。
【0236】
2)(R)および(S)−5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物のエナンチオマーの分割を15%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak ASカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=51.8分)およびエナンチオマーB(t=63.2分)を得る。
【0237】
3)(R)および(S)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−メトキシベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を1%EtOH:MeCN移動相と共にChiralPak AS−Hカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=16.7分)およびエナンチオマーB(t=25.7分)を得る。
【0238】
4)(R)および(S)−5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物のエナンチオマーの分割を30%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak ADカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=31.6分)およびエナンチオマーB(t=41.7分)を得る。
【0239】
5)(R)および(S)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−フルオロベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割をMeCN移動相と共にChiralPak AS−Hカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=16.7分)およびエナンチオマーB(t=22.5分)を得る。
【0240】
6)(R)および(S)−5−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物のエナンチオマーの分割を20%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak ASカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=61.4分)およびエナンチオマーB(t=73.8分)を得る。
【0241】
7)(R)および(S)−3−ブロモ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を25%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak AS−Hカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=44.0分)およびエナンチオマーB(t=66.0分)を得る。
【0242】
8)(R)および(S)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−トリフルオロメトキシベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を10%IPA:ヘプタン移動相と共にChiralPak AS−Hカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=53.4分)およびエナンチオマーB(t=59.4分)を得る。
【0243】
実施例4
A. 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−メチルベンゾニトリル
【化53】

実施例3(表2)に記載の3−ブロモ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル(0.100g、0.347mmol)およびトリメチルボロキシン(0.145g、1.04mmol)のDME(3mL)、NaCO水性溶液(0.69mL、2M)およびKOH(0.17mL、2M)を添加する。窒素で脱気した後、Pd(PPh)(0.040g、0.035mmol)を添加する。混合物をマイクロ波反応器中、130℃で1.5時間加熱する。その時点でLCMSは出発物質の消費を示した。溶液を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。得られる水性層をさらに酢酸エチル(3X)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後粗生成物を0.45μmフィルターを通して濾過し、次いで分取HPLC(0%で5分および0−34%アセトニトリルと0.1%TFAで17分)で精製する。MS(ESI)m/z 224.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.33-2.42(m, 1 H), 2.43(s, 3 H), 2.84-2.95(m, 2 H), 3.07-3.18(m, 1 H), 5.54(dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H), 6.65(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.83(s, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.41(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50(s, 1 H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割ChiralPak AS−Hカラムおよび9:1 ヘキサン/EtOHを使用したキラルHPLCで達成して、エナンチオマーA(t=84分)およびエナンチオマーB(t=104分)を得る。
【0244】
以下を同様に製造する:
1) 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−ビニルベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 236.2(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.36-2.51(m, 1 H), 2.83-2.96(m, 2 H), 3.05-3.18(m, 1 H), 5.57(d, J=11.6 Hz, 1 H), 5.63(dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H), 5.77(d, J=17.2 Hz, 1 H), 6.69(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85(s, 1 H), 6.90(dd, J=17.2, 11.1 Hz, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.48(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.78(d, J=1.5 Hz, 1 H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、4:1 ヘプタン/IPA移動相と共にChiralPak AS−Hカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=32.3分)およびエナンチオマーB(t=58.2分)を得る。
【化54】

【0245】
2) 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−((E)−プロペニル)ベンゾニトリル。
MS(ESI)m/z 250.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.97(d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.37-2.49(m, 1 H), 2.82-2.95(m, 2 H), 3.04-3.18(m, 1 H), 5.62(dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H), 6.16-6.30(m, 1 H), 6.53(d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.42(d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.71(s, 1 H)。
【化55】

【0246】
実施例3(表2)に記載の2−ブロモ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリルから実施例4Aに準じて以下を製造する:
1) 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−2−ビニルベンゾニトリル
MS(ESI)m/z 236.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.43-2.56(m, 1 H), 2.85-3.01(m, 2 H), 3.05-3.17(m, 1 H), 5.35(dd, J=7.8, 5.6 Hz, 1 H), 5.57(d, J=11.1 Hz, 1 H), 5.90(d, J=17.4 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.01-7.10(m, 2 H), 7.31(s, 1 H), 7.35(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.63(d, J=8.1 Hz, 1 H)。
【化56】

【0247】
2) 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−2−メチルベンゾニトリル
MS(ESI)m/z 224.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CD3CN)(TFA塩)δ ppm 2.51(s, 3 H), 2.52-2.61(m, 1 H), 2.94-3.20(m, 3 H), 5.65(app t, J=6.9 Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H), 7.18-7.23(obs m, 1 H), 7.26(s, 1 H), 7.70(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H)。
【化57】

【0248】
B. 6−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−4'−フルオロ−ビフェニル−3−カルボニトリル
【化58】

3−ブロモ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル(0.100g、0.347mmol)および4−フルオロフェニルボロン酸(0.158g、1.04mmol)のDME(2mL)溶液に、NaCO水性溶液(0.69mL、2M)およびKOH(0.17mL、2M)を添加する。窒素で脱気した後、Pd(PPh)(0.040g、0.035mmol)を添加する。混合物をマイクロ波反応器中、130℃で20分加熱する。LCMSは出発物質の消費を示した。溶液を次いで酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈する。得られる水性層をさらに酢酸エチル(3X)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで10%MeOH/DCM)、続いて分取HPLC(0−50%アセトニトリルと0.1%TFAで21分)で精製する。濃縮および遊離塩化後、6−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−4'−フルオロビフェニル−3−カルボニトリルを白色粉末として得る。MS(ESI)m/z 304.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.38-2.54(m, 1 H), 2.76-3.03(m, 3 H), 5.33(app t, J=6.7 Hz, 1 H), 6.79(s, 1 H), 7.01(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.15-7.24(m, 3 H), 7.29(dd, J=13.4, 5.1 Hz, 2 H), 7.54-7.65(m, 2 H)。
【0249】
以下を同様に製造する:
1) 6−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−4'−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル。MS(ESI)m/z 316.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.60-2.73(m, 1 H), 2.96-3.10(m, 2 H), 3.12-3.24(m, 1 H), 3.88(s, 3 H), 5.63(app t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.03(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.06(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.14(s, 1 H), 7.21(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.65-7.70(m, 1 H), 7.66(s, 1 H), 8.32(br s, 1 H)。
【化59】

【0250】
2) 2−[5−シアノ−2−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)フェニル]−5−フルオロインドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
MS(ESI)m/z 443.2(M+H)
【化60】

【0251】
3) 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−(5−フルオロ−1H−インドル−2−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 343.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.50-2.61(m, 1 H), 2.86-3.04(m, 2 H), 3.06-3.17(m, 1 H), 5.77(dd, J=8.0, 5.4 Hz, 1 H), 6.56(d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.81(s, 1 H), 6.94(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01(app dt, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.09(s, 1 H), 7.30(dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.38(dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1 H), 7.57(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.85(d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.93(br s, 1 H)。
【化61】

【0252】
実施例3(表2)に記載の2−ブロモ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリルから、以下を実施例4Bに準じて製造する:
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−4'−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル。MS(ESI)m/z 304.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.48-2.62(m, 1 H), 2.89-3.05(m, 2 H), 3.08-3.20(m, 1 H), 5.42(dd, J=7.7, 5.9 Hz, 1 H), 6.95(s, 1 H), 7.04(app t, J=9.0 Hz, 2 H), 7.13-7.21(m, 3 H), 7.46(dd, J=8.7, 5.2 Hz, 2 H), 7.54(s, 1 H)。
【化62】

【0253】
C. 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−(n−プロピル)ベンゾニトリル
【化63】

4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−((E)−プロペニル)ベンゾニトリル(0.150g、0.602mmol)、20%(w/w)パラジウム/炭素(0.040g)、THF(15mL)、およびEtOH(15mL)の懸濁液を、水素雰囲気(1atm)下、60時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を次いでフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで10%MeOH/EtOAc)で精製して、4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−(n−プロピル)ベンゾニトリルを白色固体として得る。MS(ESI)m/z 252.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.04(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.63-1.77(m, 2 H), 2.33-2.45(m, 1 H), 2.62-2.80(m, 2 H), 2.92(app t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.04-3.19(m, 1 H), 5.58(dd, J=7.8, 5.6 Hz, 1 H), 6.73(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.81(s, 1 H), 7.25(s, 1 H), 7.41(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.51(s, 1 H)。
【0254】
以下を同様に製造する:
1) 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−エチルベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 238.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.34(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.34-2.47(m, 1 H), 2.68-2.88(m, 2 H), 2.89-2.97(m, 2 H), 3.07-3.19(m, 1 H), 5.59(dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 6.72(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.28(s, 1 H), 7.43(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.55(d, J=1.3 Hz, 1 H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、ChiralPak AS−Hカラムおよび4:1 ヘプタン/i−PrOHを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=28.1分)およびエナンチオマーB(t=43.1分)を得る。
【化64】

【0255】
2) 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−2−エチルベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 238.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.28(t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.37-2.55(m, 1 H), 2.78-3.01(m, 4 H), 3.02-3.18(m, 1 H), 5.26-5.40(m, 1 H), 6.82(br s, 1 H), 6.99(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.05(br s, 1 H), 7.30(br s, 1 H), 7.60(d, J=7.8 Hz, 1 H)。
【化65】

【0256】
D. 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−エトキシベンゾニトリル
【化66】

実施例3(表2)に記載の3−ブロモ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル(0.090g、0.312mmol)、Pd(dba)(0.029g、0.031mmol)、BINAP(0.039g、0.062mmol)、CsCO(0.204g、0.625mmol)、EtOH(0.091mL、1.54mmol)、およびDME(4mL)を、マイクロ波反応器中、135℃で1.5時間加熱する。その時点でLCMSは出発物質の消費を示した。混合物を濾過し、次いで濾液を濃縮する。残渣を次いでフラッシュクロマトグラフィー(0−10%MeOH/DCM)give 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−エトキシベンゾニトリルで精製する。MS(ESI)m/z 254.1(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)(TFA塩)δ ppm 1.32(t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.69-2.82(m, 1 H), 3.07-3.22(m, 3 H), 4.02-4.22(m, 2 H), 5.92-6.03(m, 1 H), 7.27(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.36(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.43(d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.68(s, 1 H)。
【0257】
以下を同様に製造する:
3−ブトキシ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 282.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.01(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.46-1.59(m, 2 H), 1.78-1.88(m, 2 H), 2.38-2.49(m, 1 H), 2.77-2.93(m, 2 H), 3.02-3.15(m, 1 H), 4.06(app t, J=6.3 Hz, 2 H), 5.67(dd, J=8.2, 4.2 Hz, 1 H), 6.66(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.82(s, 1 H), 7.13(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.17(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.36(s, 1 H)。
【化67】

【0258】
実施例3(表2)に記載の2−ブロモ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリルから、以下を実施例4Dに準じて製造する:
1) 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−2−メトキシベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 240.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CD3CN)(TFA塩)δ ppm 2.97-3.17(m, 4 H), 3.91(s, 3 H), 5.65(app t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.90(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.01(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H), 7.65(d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H)。
【化68】

【0259】
2) 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 279.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.97-2.03(m, 4 H), 2.44-2.58(m, 1 H), 2.85-2.98(m, 2 H), 2.99-3.13(m, 1 H), 3.53-3.60(m, 4 H), 5.25(dd, J=7.7, 5.9 Hz, 1 H), 6.26(d, J=1.3 Hz, 1 H), 6.38(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.85(s, 1 H), 7.42(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.44(s, 1 H)。
【化69】

【0260】
E. 3−フルオロ−4−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル
【化70】

実施例3(表2)に記載の4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル(0.050g、0.220mmol)、18−クラウン−6(0.006g、0.022mmol)、およびTHF(2mL)の溶液を−78℃に冷却する。KHMDS(0.66mL、0.5M)を次いで添加する。20分後、MeI(0.07mL、1.10mmol)を添加する。2.5時間後、溶液を飽和水性NaHCOおよびDCMで希釈する。水性層をさらにDCM(3x20mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50−100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、3−フルオロ−4−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリルを白色固体として得る。MS(ESI)m/z 242.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δppm 2.01(s, 3 H), 2.49-2.62(m, 1 H), 2.73-2.99(m, 3 H), 6.35(app t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.31(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.40(d, J=10.9 Hz, 1 H), 7.55(s, 1 H)。
【0261】
F. 3−フルオロ−4−(7−メチレン−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル
【化71】

3−フルオロ−4−(5−ヨード−イミダゾル−1−イルメチル)ベンゾニトリル
【化72】

4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(17.1g、39.2mmol)および4−ブロモメチル−3−フルオロベンゾニトリル(9.65g、45.08mmol)の150mLの乾燥アセトニトリル中の混合物を室温で7日間撹拌する。濃縮後、残渣をメタノールと混合し、還流で1.5時間加熱する。溶媒をその後除去し、残渣を1M HCl(300mL)で処理する。得られる懸濁液を濾過し、HCl(1M)で洗浄する。合わせた溶液を飽和NaHCO溶液でPH9−10に調節する。得られる沈殿を濾過により回収し、真空オーブンで乾燥させる。MS(ESI)m/z(M+H)328.1。
【0262】
3−フルオロ−4−[1−(5−ヨード−イミダゾル−1−イル)−ブト−3−エニル]ベンゾニトリル
【化73】

LDA(THF中1.5M、20.85mL、31.7mmol)を3−フルオロ−4−(5−ヨード−イミダゾル−1−イルメチル)ベンゾニトリル(7.98g、24.4mmol)の150mLの乾燥THF懸濁液に−78℃で滴下する。この温度で1時間後、アリルブロマイド(2.09mL、24.4mmol)をゆっくり添加し、得られる混合物を−78℃で3時間撹拌する。反応を飽和NHCl溶液でクエンチし、CHClで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させる。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュカラムで精製する。MS(ESI)m/z(M+H)368.0。
【0263】
3−フルオロ−4−[1−(5−ヨード−イミダゾル−1−イル)−ブト−3−エニル]ベンゾニトリル(2.14g、5.83mmol)、PS−PPh−Pd(0.06mmol)およびEtN(4.0mL、29.15mmol)の20mLのDMF中の混合物を150℃にマイクロ波で1時間加熱する。濾過および蒸発後、残渣を1M HCl溶液でほとんど溶解する。得られる黒色混合物を濾過し、溶液を続いて飽和NaHCO溶液でPH9−10に調節する。得られる混合物をCHClで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させる。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュカラムで精製する。MS(ESI)m/z 240.3(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.37-7.33(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.82(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.71(dd, J=12.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.35(t, J=4.0 Hz, 1H), 4.98(t, J=4.0 Hz, 1H), 3.83-3.76(m, 1H), 3.05-2.99(m, 1H)。表題化合物のエナンチオマーの分割をEtOH−ヘキサン(20%、v/v)移動相と共にChiralPak IAカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=21分)およびエナンチオマーB(t=25分)を得る。
【0264】
G. 5'−[2−フルオロ−4−シアノ−フェニル]−5',6'−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7'−ピロロ[1,2−c]イミダゾール]
【化74】

TFA(0.234mL、3mmol)の0.6mLの乾燥CHCl溶液をEtZn(ヘキサン中1M、3.06mL、3.06mmol)の溶液に0℃で滴下する。得られる懸濁液をその後CH(0.246mL、3.06mmol)のCHCl(0.4mL)溶液で処理する。2時間、0℃の後、3−フルオロ−4−(7−メチレン−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル(333.8mg、1.392mmol)のCHCl溶液を添加する。一晩後、反応を飽和NaHCO溶液でクエンチし、CHCl(20mLx4)で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させる。濾過および蒸発後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、112mgの油状物を得る。MS(ESI)m/z 254.2(M+H). 1H NMR(400.3 MHz, CDCl3):δ 8.93(s, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.45(d, J=8.00 Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.27(brs, 1H), 3.22(m, 1H), 2.61(d, J=12 Hz, 1H), 1.33-1.19(m, 2H), 1.16-1.14(m, 1H), 0.90-0.85(m, 1H)。
【0265】
実施例5
A. 5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
【化75】

4−[2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチル]−1−トリチル−1H−イミダゾール(6.5g、14.0mmol)およびブロモ−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸メチルエステル(5.8g、21.0mmol)を60mL MeCN中、室温で2日間撹拌する。その時点でMeOH(50mL)およびEtNH(50mL)を次いで添加し、得られる溶液を75℃で0.5時間加熱する。溶液を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM 1:9→EtOAc/DCM 1:1)で精製して、{5−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−イミダゾル−1−イル}−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸メチルエステルを油状物として得る。MS(ESI)m/z 423.3(M+H)。
【0266】
{5−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−イミダゾル−1−イル}−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−酢酸メチルエステル(3.1g、7.34mmol)をTHF(100mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでジオキサン中のHCl(11mL、4.0M)を添加する。2時間後、溶液を蒸発乾固し、得られるアルコール、(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−イミダゾル−1−イル]酢酸メチルエステルをさらに精製することなく使用する。MS(ESI)m/z 309.2(M+H)。
【0267】
(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−[5−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾル−1−イル]−酢酸メチルエステル(2.26g、7.34mmol)をDCM(100mL)に溶解し、0℃に冷却し、その後EtN(5.1mL、36.7mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.7mL、8.81mmol)を添加する。1時間後、溶液を分液漏斗に移し、DCMおよび飽和水性NaHCOに分配する。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させて粗残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→MeOH/DCM 5:95)で精製して、純粋中間体メシレートを黄色油状物として得る。MS(ESI)m/z 387.2(M+H)。
【0268】
上記メシレート(1.8g、4.66mmol)を乾燥THF(50mL)に溶解し、−78℃に冷却する。この溶液にLHMDS(5.6mL、1.0M THF)を添加する。溶液を次いで徐々に室温に12時間にわたり暖める。溶液を次いでEtOAcおよび飽和水性NHClに分配する。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM→MeOH/DCM 5:95)で精製して、5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルを得る。MS(ESI)m/z 291.2(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.64-2.86(m, 3 H), 3.31-3.40(m, 1 H), 3.79(s, 3 H), 3.84(s, 3 H), 6.62-6.68(m, 1 H), 6.76(s, 1 H), 6.80-6.89(m, 2 H), 7.72(s, 1 H)。
【0269】
B. 5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール
【化76】

5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.530g、1.82mmol)をTHF/水(20mL)(3:2)に溶解し、この溶液にLiOH(0.230g、9.58mmol)を添加する。1時間後、溶液を1M HClでpH4−5にし、次いで蒸発乾固して、5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸を得て、それをさらに精製することなく使用する。MS(ESI)m/z 277.2(M+H)。
【0270】
上記酸(0.500g、1.81mmol)をDMSO(8.0mL)およびEtN(3.0mL)に溶解し、マイクロ波反応器中、200℃で0.5時間加熱する。溶液を蒸発乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM 5:95→MeOH/DCM 1:9)で精製して、5−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾールを薄黄色固体として得る。MS(ESI)m/z 233.3(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.44-2.58(m, 1 H), 2.81-3.11(m, 3 H), 3.91(s, 3 H), 5.25(app t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.82-6.91(m, 3 H), 6.95(app t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.35(s, 1 H)。
【0271】
実施例5a
A. 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3,5−ジフルオロベンゾニトリル
【化77】

3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)プロピオン酸メチルエステル(7.75g、19.5mmol)、J. Org. Chem. 2000, 65, 2229-2230、をDCM(300mL)に溶解し、−78℃に冷却する。これにDIBALのトルエン溶液(21.0mL、1.5M)を添加する。2時間後MeOH(20mL)、続いて飽和水性Rochelle塩溶液(50mL)を添加する。混合物をDCMおよび飽和水性Rochelle塩溶液に分配する。有機相を乾燥させ(NaSO)、蒸発させる。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM 1:99 → MeOH/DCM 5:95)で精製して、本アルデヒド、3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)プロピオンアルデヒドを黄色ガム(cas # 184030-88-4)として得る。1H NMR(CDCl3)δ 9.83(s, 1H), 7.38−7.31(m, 10H), 7.16−7.12(m, 6H), 6.58(s, 1H), 2.90(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.83−2.79(m, 2H)。
【0272】
ジイソプロピルアミン(0.53mL、3.75mmol)を5mL THFに溶解し、−78℃に冷却する。これにn−BuLi(2.3mL、ヘキサン中1.6M)を添加する。15分後、3,5−ジフルオロベンゾニトリル(0.52g、3.75mmol)およびTHF(5mL)の溶液を添加し、溶液をその温度で0.5時間維持し、その後3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)プロピオンアルデヒドおよびTHF(20mL)の溶液を添加する。2時間後、溶液をEtOAcで希釈し、飽和水性NHClでクエンチする。混合物を次いでEtOAcおよび飽和水性NHClに分配する。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン2:8→EtOAc)で精製して、3,5−ジフルオロ−4−[1−ヒドロキシ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)−プロピル]ベンゾニトリルを黄色粉末として得る。MS(ESI)m/z 506.2(M+H)。
【0273】
3,5−ジフルオロ−4−[1−ヒドロキシ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)−プロピル]ベンゾニトリル(0.105g、0.21mmol)をDMF(5mL)に溶解し、0℃に冷却する。これにをEtN(0.043mL、0.31mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.019mL、0.25mmol)添加する。2時間後、LCMSは中間体メシレートの存在を示す[MS(ESI)m/z 584.3(M+H)]。溶液を蒸発乾固し、DMF(5mL)に溶解し、それにKCO(0.086g、0.62mmol)およびNaI(0.093g、0.62mmol)を添加し、混合物を90℃で0.5時間加熱する。溶液を次いで蒸発させ、MeCNに溶解し、濾過する。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM 1:99 → MeOH/DCM 1:9)で精製して、4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3,5−ジフルオロベンゾニトリルを得る。MS(ESI)m/z 246.2(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.72-2.85(m, 1 H), 2.93-3.05(m, 1 H), 3.08-3.21(m, 2 H), 5.75(app t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.79(s, 1 H), 7.18-7.41(m, 3 H)。
【0274】
B. 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−フルオロ−5−メトキシベンゾニトリル
【化78】

3−フルオロ−4−[1−ヒドロキシ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)−プロピル]−5−メトキシベンゾニトリルの合成に使用する条件は、3,5−ジフルオロ−4−[1−ヒドロキシ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)−プロピル]ベンゾニトリルの合成に関する上記方法と同様である。MS(ESI)m/z 537.2(M+H)。
【0275】
3−フルオロ−4−[1−ヒドロキシ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)−プロピル]−5−メトキシベンゾニトリル(0.283g、0.55mmol)をDCM(5mL)に溶解し、それに塩化チオニル(0.12mL、1.64mmol)を添加する。溶液を還流で1時間加熱し、その後反応を環境温度に冷却し、DCMおよび飽和水性NaHCOに分配する。有機層を乾燥させ(NaSO)、蒸発させる。
【0276】
粗クロライドをDMF(5mL)に溶解し、それにKCO(0.243g、1.76mmol)およびNaI(0.25g、1.66mmol)を添加し、混合物を120℃で0.5時間、マイクロ波チュで加熱する。溶液を次いで蒸発させ、MeCNに溶解し、濾過する。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM 1:99 → MeOH/DCM 1:9)および最後にHPLCで精製して、4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−フルオロ−5−メトキシベンゾニトリルをTFA塩として得る。MS(ESI)m/z 258.3(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(TFA塩)δ ppm 2.79-2.93(m, 1 H), 3.05-3.19(m, 2 H), 3.19-3.31(m, 1 H), 3.86(s, 3 H), 6.05(app t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03(s, 1 H), 7.07(s, 1 H), 7.10(dd, J=9.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.32(s, 1 H)。
【0277】
実施例6
A. 4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−ニトロベンゾニトリル
【化79】

先に記載の一般的ベンジル臭素化により製造した3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1−トリチル−1H−イミダゾール(1.00g、2.13mmol)および4−ブロモメチル−3−ニトロベンゾニトリル(cas# 223512-70-7、WO9919301に製造)(0.77g、3.20mmol)をMeCN(11mL)に溶解し、室温で15時間撹拌する。その時点で溶液をMeOH(5mL)およびEtNH(1mL)で希釈し、次いで70℃で1.5時間暖める。溶液を次いで蒸発乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20−100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、4−{5−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]イミダゾル−1−イルメチル}−3−ニトロベンゾニトリルを油状物として得る。MS(ESI)m/z 387.0(M+H)。
【0278】
4−{5−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]イミダゾル−1−イルメチル}−3−ニトロベンゾニトリル(0.540g、1.40mmol)をTHF(8mL)およびMeOH(2mL)に溶解し、0℃に冷却する。次いでHClのジオキサン溶液(1.75mL、4.0M、7mmol)を添加する。0.5時間後、溶液を濃縮する。
【0279】
粗残渣、4−[5−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾル−1−イルメチル]−3−ニトロベンゾニトリルを次いでCHCl(10mL)に取り込み、0℃に冷却し、EtN(0.58mL、4.19mmol)で処理する。この溶液にメタンスルホニルクロライド(0.13mL、1.68mmol)を添加する。0.5時間後、溶液をCHCl(10mL)および飽和水性NaHCO(20mL)で希釈する。有機層をさらにCHCl(3X20mL)で抽出し、合わせた層を乾燥させ(NaSO)、濃縮して粗メタンスルホン酸2−[3−(4−シアノ−2−ニトロベンジル)−3H−イミダゾル−4−イル]エチルエステルを得る。メタンスルホン酸2−[3−(4−シアノ−2−ニトロベンジル)−3H−イミダゾル−4−イル]−エチルエステル残渣、DMF(17mL)、ヨウ化ナトリウム(0.630g、4.19mmol)、EtN(0.58mL、4.19mmol)、および炭酸カリウム(0.580g、4.19mmol)の懸濁液を60℃で1時間、次いで75℃でさらに2時間加熱する。その時点で懸濁液を濃縮し、CHCl(20mL)および飽和水性NaHCO(20mL)で希釈する。有機層をCHCl(3X20mL)でさらに抽出し、合わせた層を乾燥させる(NaSO)。残渣を次いでHPLC(逆相、CHCN/HO)で精製して、4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−ニトロベンゾニトリルを固体として得る。MS(ESI)m/z 254.9(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.48-2.57(m, 1 H), 2.81-2.92(m, 1 H), 2.92-3.01(m, 1 H), 3.35-3.47(m, 1 H), 6.03(dd, J=8.6, 3.5 Hz, 1 H), 6.80(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.89(s, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.81(dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.41(d, J=1.8 Hz, 1 H)。
【0280】
B. 3−アミノ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル
【化80】

4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−ニトロベンゾニトリル(0.054g、0.212mmol)をTHF(2mL)およびEtOH(2mL)に溶解し、5%パラジウム/炭素(湿)(15mg)を次いで添加する。混合物を水素雰囲気下に一晩置く。混合物を次いで濾過し、濃縮する。残渣をHPLC(逆相、CHCN/HO)で精製して、3−アミノ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリルを固体として得る。MS(ESI)m/z 225.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CH3CN)(TFA塩)δ ppm 2.45-2.57(m, 1 H), 2.99-3.16(m, 3 H), 4.47(br s, 2 H), 5.68-5.75(m, 1 H), 6.69(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.98(d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.09(d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.21(s, 1 H), 8.32(s, 1 H)。
【0281】
C. 1−[5−シアノ−2−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)フェニル]−3−エチルウレア
【化81】

実施例6Bに記載の3−アミノ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル(0.090g、0.420mmol)、およびDMF(5mL)にエチルイソシアネート(0.040mL、0.510mmol)を添加する。溶液を70℃でマイクロ波反応器中1.5時間加熱し、続いて70℃で油浴中一晩加熱する。溶液を次いで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1−10%MeOH/CHCl)で精製して、1−[5−シアノ−2−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)フェニル]−3−エチルウレアを得る。MS(ESI)m/z 296.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.16(t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.47-2.62(m, 1 H), 2.82-3.04(m, 2 H), 3.05-3.17(m, 1 H), 3.21-3.33(m, 2 H), 5.63(app t, J=6.8 Hz, 1 H), 5.80(br s, 1 H), 6.82(s, 1 H), 6.91(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.30(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.53(br s, 1 H), 7.97(d, J=1.3 Hz, 1 H)。
【0282】
D. N−[5−シアノ−2−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−フェニル]−ブチルアミド
【化82】

実施例6Bに記載の3−アミノ−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)ベンゾニトリル(0.095g、0.42mmol)のDMF(3mL)溶液をEtN(0.09mL、0.64mmol)およびブチリルクロライド(0.05mL、0.51mmol)で室温で処理する。1時間後、溶液を濃縮する。分取HPLCによる精製により、N−[5−シアノ−2−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−フェニル]−ブチルアミドを得る。MS(ESI)m/z 295.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.01(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.67-1.80(m, 2 H), 2.35(t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.49-2.61(m, 1 H), 2.88-3.01(m, 2 H), 3.05-3.18(m, 1 H), 5.56(dd, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 6.97(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.40(s, 1 H), 7.45(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.70(br s, 1 H), 7.91(s, 1 H)。
【0283】
実施例7
A. 5−(4'−フルオロビフェニル−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール
【化83】

2−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)エタノール(0.65g、1.80mmol)、アセトニトリル(9mL)およびCHCl(12mL)の懸濁液に2−ブロモメチル−4'−フルオロビフェニル(0.478g、1.80mmol)のCHCl(2mL)溶液を添加する。得られる混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をMeOHに取り込み、75℃で3.5時間加熱する。溶液を次いで濃縮し、残渣をCHClおよび水性5%NaHCOに分配する。水性層を次いでCHCl(3X)で抽出する。合わせた有機層を次いで塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させる。残渣を次いでフラッシュクロマトグラフィー(CHCl/MeOH)で精製して、2−[3−(4'−フルオロビフェニル−2−イルメチル)−3H−イミダゾル−4−イル]エタノールを得る。MS(ESI)m/z 297.1(M+H)。
【0284】
2−[3−(4'−フルオロビフェニル−2−イルメチル)−3H−イミダゾル−4−イル]エタノール(0.341g、1.15mmol)のCHCl(10mL)溶液に、塩化チオニル(0.11mL、1.50mmol)を0℃で添加する。混合物を次いで還流で3時間加熱し、その後溶媒を除去し、残渣を減圧下乾燥させて、5−(2−クロロエチル)−1−(4'−フルオロビフェニル−2−イルメチル)−1H−イミダゾールを得る。残渣をTHF(60mL)に取りこむ。TMEDA(0.71ml、4.72mmol)、続いてLDAのヘキサン/THF溶液(2.62mL、1.8M)を−78℃で添加する。得られる混合物を−78℃で5時間撹拌する。過剰のLDAを次いで飽和NHClの添加によりクエンチする。混合物を次いでCHClおよび水で希釈する。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl/MeOH)で精製して、5−(4'−フルオロビフェニル−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾールを得る。MS(ESI)m/z 279.1(M+H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、ChiralPak ADカラムおよび13%IPA:ヘキサンを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=9.6分)およびエナンチオマーB(t=12.6分)を得る。エナンチオマーBについて:1H NMR(400 MHz, CDCl3)(HCl塩)δ ppm 2.68-2.79(m, 1 H), 2.95-3.06(m, 2 H), 3.13-3.22(m, 1 H), 5.55(app t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.96(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.13(s, 1 H), 7.18(app t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.27-7.32(m, 2 H), 7.33-7.38(m, 1 H), 7.40-7.49(m, 2 H), 8.01(s, 1 H)。
【0285】
以下を同様に製造する:
5−ビフェニル−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール。MS(ESI)m/z 261.3(M+H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、ChiralPak ADカラムおよび13%IPA:ヘキサンを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=9.1分)およびエナンチオマーB(t=12.4分)を得る。エナンチオマーBについて:1H NMR(400 MHz, MeOD)(TFA塩)δ ppm 2.65-2.74(m, 1 H), 3.00(ddd, J=15.6, 10.8, 8.5 Hz, 2 H), 3.09-3.19(m, 1 H), 5.67-5.73(m, 1 H), 7.08-7.14(m, 1 H), 7.27(s, 1 H), 7.32-7.41(m, 3 H), 7.42-7.50(m, 5 H), 8.66(s, 1 H)。
【化84】

【0286】
実施例8
A. 5−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸イソプロピルエステル
【化85】

5−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.186g、0.652mmol)のTHF(15mL)溶液に、LiOH水性溶液(0.065mL、2M)を添加する。溶液を室温で20分撹拌し、その時点でLCMSは出発物質しか示さなかった。その時点でさらにHO(1.5mL)を添加する。さらに1時間後、出発物質が消費されている。溶液を次いでpH5−6に1N HClで中和し、蒸発乾固する。粗酸、5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸をさらに精製することなく使用する。MS(ESI)m/z 272.0(M+H)。
【0287】
5−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(0.15g、0.279mmol)をCHCl(3mL)およびDMF(0.01ml)に懸濁し、0℃に冷却する。塩化オキサリル(0.31mL、2M)のCHCl溶液を滴下する。1時間後、i−PrOH(3mL)を添加する。2時間後、EtNを塩基性になるまで添加し、溶液を濃縮する。得られるスラリーをCHClに溶解し、水性飽和NaHCO/HO(1:1)および塩水で洗浄し、次いでNaSOで乾燥させる。濃縮後、残渣を、HPLC(2−38%MeCN/0.1%TFA含有HO)で精製して、5−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸イソプロピルエステルを固体として得る。MS(ESI)m/z 314.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CD3CN)(TFA塩)δ ppm 1.22(d, J=6.06 Hz, 3 H), 1.23(d, J=6.06 Hz, 3 H), 3.01-3.18(m, 3 H), 3.38-3.45(m, 1 H), 5.08-5.18(m, 1 H), 7.20(s, 1 H), 7.34(app t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.62-7.68(m, 2 H)8.52(s, 1 H)。
【0288】
以下を同様に製造する:
1) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸イソプロピルエステル。MS(ESI)m/z 330.2, 332.2(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.23(d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.27(d, J=6.3 Hz, 3 H), 2.63-2.77(m, 2 H), 2.94-3.07(m, 1 H), 3.81-3.93(m, 1 H), 5.09-5.22(m, 1 H), 6.54(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.89(s, 1 H), 7.50(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.73(d, J=1.5 Hz, 1 H)。
【化86】

【0289】
2) 5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸イソプロピルエステル。MS(ESI)m/z 326.3(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.18(d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.23(d, J=6.3 Hz, 3 H), 2.55-2.64(m, 1 H), 2.65-2.76(m, 1 H), 2.97(ddd, J=15.4, 9.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.61-3.71(m, 1 H), 3.88(s, 3 H), 5.04-5.14(m, 1 H), 6.57(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.83(s, 1 H), 7.14(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.21(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.58(s, 1 H)。
【化87】

【0290】
3) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸2−イソプロポキシエチルエステル。MS(ESI)m/z 374.2, 376.2(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(HCl塩)δ ppm 1.08(d, J=6.1 Hz, 3 H), 1.10(d, J=6.1 Hz, 3 H), 2.89-3.02(m, 2 H), 3.17-3.28(m, 1 H), 3.52-3.59(m, 1 H), 3.61(app t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.88-3.96(m, 1 H), 4.25-4.33(m, 1 H), 4.57-4.65(m, 1 H), 6.73(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.29(s, 1 H), 7.61(s, 1 H), 7.81(s, 1 H), 8.69(s, 1 H), 10.6(br s, 1 H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、2:8 IPA/ヘキサン移動相と共にChiralPak IAカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=23.9分)およびエナンチオマーB(t=38.6分)を得る。
【化88】

【0291】
4) 5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸2−イソプロポキシエチルエステル。MS(ESI)m/z 370.2(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.08(d, J=6.1, 3 H), 1.10(d, J=6.1, 3 H), 2.58-2.78(m, 2 H), 2.92-3.03(m, 1 H), 3.44-3.58(m, 3 H), 3.62-3.73(m, 1 H), 3.90(s, 3 H), 4.14-4.23(m, 1 H), 4.35-4.44(m, 1 H), 6.57(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.15(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.21(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.69(s, 1 H)。
【化89】

【0292】
5) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸4−フルオロベンジルエステル。MS(ESI)m/z 396.1, 398.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.68-2.80(m, 2 H), 2.99-3.09(m, 1 H), 3.84-3.91(m, 1 H), 5.22(ABq, J=11.9 Hz, 2 H), 6.56(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.92(s, 1 H), 7.01-7.08(m, 2 H), 7.23-7.28(m, 2 H), 7.50(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.70(d, J=1.5 Hz, 1 H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割をChiralPak IAカラムおよび3:7 i−PrOH/ヘキサンを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=39.2分)およびエナンチオマーB(t=60.3分)を得る。
【化90】

【0293】
6) 5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸4−フルオロベンジルエステル。MS(ESI)m/z 392.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.59(ddd, J=13.0, 8.1, 3.0 Hz, 1 H), 2.65-2.75(m, 1 H), 2.92-3.00(m, 1 H), 3.55(s, 3 H), 3.61-3.71(m, 1 H), 5.15(ABq, J=11.9 Hz, 2 H), 6.58(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.81(s, 1 H), 7.00-7.08(m, 3 H), 7.20(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.23-7.29(m, 2 H), 7.47(s, 1 H)。
【化91】

【0294】
実施例9
A. 5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(4−フルオロベンジル)メチルアミド
【化92】

粗5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(0.168g、0.59mmol)をCHCl(3mL)に懸濁し、0℃に冷却する。それにDMF(0.2mL)を添加し、続いて塩化オキサリルのCHCl溶液(0.6mL、2.0M)を添加する。2時間後、4−フルオロ−N−メチルベンジルアミン(0.23mL、1.78mmol)を添加する。反応をさらに2時間撹拌し、蒸発乾固し、EtOAcおよび飽和水性NaHCOに分配する。有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮する。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2−5%MeOH/CHCl)で精製して、5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(4−フルオロベンジル)メチルアミドを黄色固体として得る。MS(ESI)m/z 405.2(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.60(s, 3 H), 2.76-2.88(m, 2 H), 2.95-3.04(m, 1 H), 3.57-3.69(m, 1 H), 3.74(s, 3 H), 4.43(d, J=14.4 Hz, 1 H), 4.58-4.70(m, 1 H), 6.79(s, 1 H), 6.86-6.94(m, 1 H), 6.96-7.05(m, 2 H), 7.10(s, 1 H), 7.19-7.25(m, 3 H), 7.55(s, 1 H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、6:4 EtOH/ヘキサン移動相と共にChiralPak ADカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=30.2分)およびエナンチオマーB(t=36.0分)を得る。
【0295】
以下を同様に製造する:
1)5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド。MS(ESI)m/z 315.0, 317.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(TFA塩)δ ppm 1.09(t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.72-2.81(m, 1 H), 2.84(m, 1 H), 3.15-3.27(m, 2 H), 3.32-3.42(m, 1 H), 4.12-4.22(m, 1 H), 6.81(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.11(s, 1 H), 7.53(obs d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.54(s, 1H), 7.78(s, 1 H)9.52(s, 1 H)。
【化93】

【0296】
2) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド。MS(ESI)m/z 301.0, 303.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(TFA塩)δ ppm 2.74-2.79(obs m, 1 H), 2.80(d, J=4.6 Hz, 3 H), 2.85-2.94(m, 1 H), 3.19-3.28(m, 1 H), 4.13-4.22(m, 1 H), 6.83(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.11(s, 1 H), 7.53(dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.62(br s, 1 H), 7.77(d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.48(s, 1 H)。
【化94】

【0297】
3) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド。MS(ESI)m/z 315.0, 317.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(TFA塩)δ ppm 2.73(s, 3 H), 3.10(s, 3 H), 3.17-3.22(m, 2 H), 3.35-3.44(m, 2 H), 3.52-3.62(m, 2 H), 7.15(s, 1 H), 7.42(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.72(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.84(d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.61(s, 1 H)。
【化95】

【0298】
4) 3−クロロ−4−[5−(モルホリノ−4−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 356.9, 358.9(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(TFA塩)δ ppm 2.97-3.64(m, 8 H), 3.74(br s, 4 H), 7.15(s, 1 H), 7.39-7.53(m, 1 H), 7.71(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.85(s, 1 H), 8.66(s, 1 H)。
【化96】

【0299】
5) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシエチル)メチルアミド。MS(ESI)m/z 359.0, 361.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(HCl塩)δ ppm 2.78(s, 3H), 2.98-3.12(m, 1 H), 3.13-3.40(m, 6 H), 3.42-3.75(m, 1 H), 7.09(s, 1 H), 7.62(br s, 1 H), 7.73(s, 1 H), 8.46(s, 1H)。
【化97】

【0300】
6) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(4−フルオロベンジル)メチルアミド。MS(ESI)m/z 409.2, 411.2(M+H). MS(ESI)m/z 405.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.61(br s, 3 H), 2.64-2.86(m, 2 H), 2.98-3.10(m, 1 H), 3.97-4.12(m, 1 H), 4.37-4.51(m, 1 H), 4.68-4.84(m, 1 H), 6.63-6.77(m, 1 H), 6.91(s, 1 H), 7.01(app t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.15-7.26(m, 2 H), 7.48-7.58(m, 2 H), 7.73(br s, 1 H)。
【化98】

【0301】
7) 5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(2−フルオロベンジル)メチルアミド。MS(ESI)m/z 405.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δppm 2.68(br s, 3 H), 2.72-2.92(m, 2 H), 3.00(app dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H), 3.57-3.89(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 4.49-4.82(m, 2 H), 6.77(s, 1 H), 6.91(br s, 1 H), 6.99-7.18(m, 3 H), 7.18-7.32(m, 2 H), 7.43(br s, 1 H), 7.54(br s, 1 H)。
【化99】

【0302】
8) 5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(3−フルオロベンジル)メチルアミド。MS(ESI)m/z 405.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.63(br s, 3 H), 2.73-2.84(m, 1 H), 2.84-2.93(m, 1 H), 2.97-3.07(m, 1 H), 3.59-3.73(m, 1 H), 3.82(br s, 3 H), 4.44(d, J=14.4 Hz, 1 H), 4.76(m, 1 H), 6.80(s, 1 H), 6.92(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.96-7.07(m, 2 H), 7.10-7.17(m, 1 H), 7.19-7.35(m, 3 H), 7.58(s, 1 H)。
【化100】

【0303】
9) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(4−メトキシベンジル)メチルアミド。MS(ESI)m/z 421.1, 423.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.57(br s, 3 H), 2.60-2.77(m, 2 H), 2.95-3.06(m, 1 H), 3.79(s, 3 H), 4.04-4.18(m, 1 H), 4.28-4.40(m, 1 H), 4.71-4.87(m, 1 H), 6.54-6.68(m, 1 H), 6.78-6.90(m, 4 H), 7.10-7.20(m, 1 H), 7.38-7.53(m, 2 H), 7.72(br s, 1 H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割をChiralPak IAカラムおよびCHCNを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=25.9分)およびエナンチオマーB(t=40.3分)を得る。
【化101】

【0304】
10) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸イソブチルメチルアミド。MS(ESI)m/z 357.1. 359.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.87-0.93(m, 6 H), 1.95-2.12(m, 1 H), 2.59-2.80(m, 2 H), 2.69(s, 3 H), 2.96-3.06(m, 1 H), 3.06-3.18(m, 1 H), 3.31-3.46(m, 1 H), 3.95-4.12(m, 1 H), 6.61-6.75(m, 1 H), 6.88(s, 1 H), 7.53(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.60(br s, 1 H), 7.75(s, 1 H)。
【化102】

【0305】
11) 5−(2−ブロモ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド。MS(ESI)m/z 359.0, 361.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.17(t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.54-2.68(m, 1 H), 2.86(ddd, J=13.4, 8.1, 2.5 Hz, 1 H), 2.99(ddd, J=15.5, 9.0, 1.8 Hz, 1 H), 3.33-3.45(m, 2 H), 3.85-3.97(m, 1 H), 5.57(app t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.60(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.86(s, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.57(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.96(d, J=1.8 Hz, 1 H)。
【化103】

【0306】
12) 5−(2−ブロモ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド。MS(ESI)m/z 427.2, 429.2(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.80-0.97(m, 2 H), 1.06-1.29(m, 3 H), 1.44-1.58(m, 1 H), 1.57-1.76(m, 5 H), 2.56-2.70(m, 1 H), 2.83-2.94(m, 1 H), 2.94-3.03(m, 1 H), 3.08-3.25(m, 2 H), 3.83-3.96(m, 1 H), 5.63(t, J=5.7 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.85(s, 1 H), 7.49(s, 1 H), 7.57(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.96(d, J=1.5 Hz, 1 H)。
【化104】

【0307】
13) 5−(2−ブロモ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド。MS(ESI)m/z 413.0, 415.0(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.56-2.67(m, 1 H), 2.87(ddd, J=13.3, 8.1, 2.5 Hz, 1 H), 3.01(ddd, J=15.9, 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.78-3.92(m, 1 H), 3.94-4.04(m, 1 H), 4.05-4.20(m, 1 H), 6.48(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.65(s, 1 H), 7.05(br s, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.48(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.94(d, J=1.5 Hz, 1 H)。
【化105】

【0308】
14) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(2,2−ジメトキシエチル)アミド。MS(ESI)m/z 375.1, 377.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.57-2.70(m, 1 H), 2.81(ddd, J=13.3, 8.0, 2.4 Hz, 1 H), 2.95-3.05(m, 1 H), 3.30-3.36(m, 1 H), 3.36(s, 3 H), 3.38(s, 3 H), 3.58(ddd, J=13.8, 6.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.84-3.94(m, 1 H), 4.39(t, J=4.9 Hz, 1 H), 5.89(t, J=5.7 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85(s, 1 H), 7.54(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.76(d, J=1.5 Hz, 1 H)。
【化106】

【0309】
15) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)アミド。MS(ESI)m/z 331.2, 333.2(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.52-2.62(m, 1 H), 2.88(dd, J=13.8, 8.7 Hz, 1 H), 3.05-3.15(m, 1 H), 3.21-3.30(m, 1 H), 3.34-3.49(m, 2 H), 3.71-3.84(m, 1 H), 4.64(t, J=5.3 Hz, 2 H), 6.45(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.74(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.85(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.02(t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.16(d, J=1.5 Hz, 1 H)。
【化107】

【0310】
16) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸アミド。MS(ESI)m/z 287.3, 289.3(M+H);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.53-2.66(m, 2 H), 2.84-2.94(m, 1 H), 3.69-3.78(m, 1 H), 6.53(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.74(s, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.84(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.17(d, J=1.5 Hz, 1 H)。
【化108】

【0311】
17) 3−クロロ−4−[5−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 355.3, 357.3(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.20(br s, 2 H), 1.60(br s, 4 H), 2.58-2.75(m, 2 H), 2.96-3.07(m, 1 H), 3.13-3.42(m, 3 H), 3.84-4.02(m, 1 H), 3.99-4.12(m, 1 H), 6.71(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.87(s, 1 H), 7.54(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.76(d, J=1.5 Hz, 1 H)。
【化109】

【0312】
18) 3−メトキシ−4−[5−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 351.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δppm 1.58(br s, 4 H), 1.88(br s, 2 H), 2.72-2.89(m, 2 H), 2.95-3.06(m, 1 H), 3.32(br s, 4 H), 3.59-3.74(m, 1 H), 3.92(s, 3 H), 6.77(s, 1 H), 6.87-6.99(m, 1 H), 7.19(d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.24-7.30(m, 1 H), 7.54(s, 1 H)。
【化110】

【0313】
19) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド。MS(ESI)m/z 383.3, 385.3(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.24-1.86(m, 10 H), 2.54(s, 3 H), 2.56-2.78(m, 2 H), 2.93-3.11(m, 1 H), 3.15-3.32(m, 1 H), 3.98-4.16(m, 1 H), 6.63(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.86(s, 1 H), 7.44-7.60(m, 2 H), 7.74(s, 1 H)。
【化111】

【0314】
20) 5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルフェネチルアミド。MS(ESI)m/z 405.3, 407.3(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.56(br s, 3 H), 2.60-2.76(m, 2 H), 2.79-3.25(m, 3 H), 3.55(d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.67-3.83(m, 1 H), 3.98-4.13(m, 1 H), 6.62(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.88(s, 1 H), 7.13-7.36(m, 5 H), 7.44(br s, 1 H), 7.50(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.76(br s, 1 H)。
【化112】

【0315】
21) 5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(3−メトキシベンジル)メチルアミド。MS(ESI)m/z 417.4(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.62(br s, 3 H), 2.76-2.88(m, 1 H), 2.88-2.99(m, 1 H), 2.98-3.09(m, 1 H), 3.58-3.73(m, 1 H), 3.80(s, 3 H), 3.82(br s, 3 H), 4.43-4.72(m, 2 H), 6.75-6.89(m, 4 H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10-7.19(m, 1 H), 7.24(d, J=9.9 Hz, 2 H), 7.62(br s, 1 H)。
【化113】

【0316】
22) 5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(4−メトキシベンジル)メチルアミド。MS(ESI)m/z 417.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.59(br s, 3 H), 2.71-2.92(m, 2 H), 2.94-3.06(m, 1 H), 3.58-3.70(m, 1 H), 3.75(br s, 3 H), 3.80(s, 3 H), 4.36-4.48(m, 1 H), 4.54-4.72(m, 1 H), 6.78(s, 1 H), 6.81-6.95(m, 3 H), 7.11(br s, 1 H), 7.14-7.27(m, 3 H), 7.53(br s, 1 H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、3:7 EtOH/ヘプタン移動相と共にChiralPak AS−Hカラムカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=28.9分)およびエナンチオマーB(t=92.3分)を得る。
【化114】

【0317】
23) 5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシベンジル)メチルアミド。MS(ESI)m/z 417.1(M+H)。
【化115】

【0318】
B. 1,2,6',7'−テトラヒドロ−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)スピロ[3H−インドール−3,5'−[5H]ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−6−カルボニトリル
【化116】

実施例9に記載の5−(2−ブロモ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド(0.168g、0.405mmol)、CuI(0.004g、0.021mmol)、N、N`−ジメチルエチレンジアミン(0.005mL、0.042mmol)、CsCO(0.198g、0.609mmol)、およびTHF(15mL)の懸濁液を110℃で60時間加熱する。混合物を次いで濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、1,2,6',7'−テトラヒドロ−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)スピロ[3H−インドール−3,5'−[5H]ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−6−カルボニトリルを得る。MS(ESI)m/z 333.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.85-2.96(m, 1 H), 3.03-3.18(m, 2 H), 3.27-3.39(m, 1 H), 4.20-4.34(m, 1 H), 4.43-4.57(m, 1 H), 6.86(s, 1 H), 7.04(s, 1 H), 7.30(s, 1 H), 7.35(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H)。
【0319】
以下を同様に製造する:
1)1−(シクロヘキシルメチル)−1,2,6',7'−テトラヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3,5'−[5H]ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−6−カルボニトリル。MS(ESI)m/z 347.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.99-1.14(m, 2 H), 1.21(d, J=9.3 Hz, 2 H), 1.61-1.72(m, 4 H), 1.73-1.89(m, 3 H), 2.79-2.91(m, 1 H), 2.99-3.15(m, 2 H), 3.27-3.37(m, 1 H), 3.58(dd, J=7.5, 2.7 Hz, 2 H), 6.84(s, 1 H), 7.02(s, 1 H), 7.16(d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.28(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.42(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)。
【化117】

【0320】
2) 1−エチル−1,2,6',7'−テトラヒドロ−2−オキソスピロ[3H−インドール−3,5'−[5H]ピロロ[1,2−c]イミダゾール]−6−カルボニトリル。MS(ESI)m/z 279.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.34(t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.77-2.89(m, 1 H), 2.99-3.15(m, 2 H), 3.27-3.38(m, 1 H), 3.73-3.90(m, 2 H), 6.85(s, 1 H), 7.06(s, 1 H), 7.19(s, 1 H), 7.29(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H)。
【化118】

【0321】
実施例10
5−(4−エトキシカルボニル−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸
【化119】

5−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.250g、0.877mmol)のTHF/EtOH(2:1、21mL)溶液にLiOHの水性溶液(0.88mL、2M)を添加する。2.5時間後、溶液を濃縮し、得られる残渣を、HPLC(2−23%MeCN/0.1%TFA含有水)で精製する。表題化合物、5−(4−エトキシカルボニル−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸を副生成物として単離する。MS(ESI)m/z 319.0(M+H)。
【0322】
実施例11
4−(5−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−メトキシベンゾニトリル
【化120】

5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.100g、0.336mmol)をTHF(3mL)に溶解し、−10℃に冷却する。リチウムボロハイドライドのTHF溶液(0.08mL、2M)を次いで添加する。溶液を冷却浴から離し、室温に暖め、その後40℃に暖め、その時点でさらにリチウムボロハイドライド(0.08mL、2M)を添加する。溶液をその温度で1.5時間維持し、その後室温に冷却し、1M HClの添加によりクエンチする。水性後処理後残渣を80℃にエタノールアミン/CHCN(1:3)中で1時間暖める。溶液を次いで濃縮し、残渣を分取HPLC(逆相;5−100%CHCN/HOおよび0.1%TFA)で精製する。遊離塩基への変換により、4−(5−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾル−5−イル)−3−メトキシベンゾニトリルを白色固体として得る。MS(ESI)m/z 270.1(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.55-2.67(m, 1 H), 2.78-2.96(m, 3 H), 3.91(s, 3 H), 4.10(d, J=11.6 Hz, 1 H), 4.46(d, J=11.6 Hz, 1 H), 6.57(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.73(s, 1 H), 7.13-7.18(obs m, 1 H), 7.16(s, 1 H), 7.52(s, 1 H)。
【0323】
実施例12
A. 3−[3−(2−ブロモベンジル)−3H−イミダゾル−4−イル]プロピオン酸メチルエステル
【化121】

3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)プロパン酸メチルエステル(5.0g、12.6mmol)のCHCN(80mL)溶液に、2−ブロモベンジルブロマイド(2.84g、11.4mmol)のCHCN(20mL)溶液を添加する。得られる透明溶液を環境温度で週末中撹拌する。混合物を濃縮し、残った油状物を85mL メタノールに取り込み、70℃で2時間加熱する。次いで混合物を濃縮して黄色油状物を得て、それをEtOAcに取りこみ、飽和水性NaHCOおよび塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して、粘性油状物を得る。粗反応混合物をMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付し、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 323(M+H)。
【0324】
B. 3−[3−(2−ブロモベンジル)−3H−イミダゾル−4−イル]プロパン−1−オール
【化122】

3−[3−(2−ブロモベンジル)−3H−イミダゾル−4−イル]プロピオン酸メチルエステル(1.89g、5.85mmol)のMeOH溶液に、0℃でNaBHを添加し、得られる混合物を0℃で1時間撹拌し、環境温度に暖める。混合物を環境温度で3時間撹拌し、飽和水性NHClでクエンチし、飽和水性NaCOでpHを7に調節する。次いで反応混合物を濃縮し、CHClで抽出する。有機層を半飽和水性NaClで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して、白色固体を得る。MS(ESI)m/z 295(M+H)。
【0325】
C. 1−(2−ブロモベンジル)−5−(3−クロロプロピル)−1H−イミダゾール
【化123】

SOCl(0.55mL、7.54mmol)のCHCl(15mL)溶液に、0℃で3−[3−(2−ブロモベンジル)−3H−イミダゾル−4−イル]プロパン−1−オールを少しずつ添加し、得られる白色懸濁液を1.5時間還流する。混合物を氷で冷やし、回収して、淡黄褐色固体を得て、それをCHClおよび飽和水性NaHCOに分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して油状物を得る。MS(ESI)m/z 313(M+H)。
【0326】
D. 5−(2−ブロモフェニル)−5,6,7,8,−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化124】

1−(2−ブロモベンジル)−5−(3−クロロプロピル)−1H−イミダゾール(0.662g、2.12mmol)およびTMEDA(0.683mL、4.55mmol)のTHF(10mL)中のスラリーに、−78℃でLDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中1.8M、2.5mL、4.5mmol)を添加し、黄色透明溶液を−78℃で撹拌する。3.5時間後、反応を飽和水性NHClでクエンチし、混合物をEtOAcおよび飽和水性NaHCOに分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 277(M+H)。
【0327】
以下を同様に製造する:
5−(4−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 277(M+H)。
【化125】

【0328】
以下の化合物を、同様の方法で環化のためにLHMDS(THF中1.0M)をLDAの代わりに塩基として使用して製造する:5−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 295(M+H)。
【化126】

【0329】
上記実施例2Jに概説の化合物から、上記の方法により以下の環化物質が得られた:5−(2−ブロモフェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 291(M+H)。
【化127】

【0330】
実施例13
A. 5−(2−チオフェン−2−イル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化128】

5−(2−ブロモフェニル)−5,6,7,8,−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン、実施例12D(120mg、0.43mmol)のDME(2mL)溶液に、チオフェン−2−ボロン酸(166mg、1.3mmol)、水性NaCO(2M、1.0mL、2.0mmol)、およびPd(PPh)(20mg)を添加する。反応混合物を一晩還流する。混合物をEtOAcおよび1M NaOHに分配する。有機層を飽和NaHCOで洗浄し、乾燥させ、濃縮して油状物を得る。粗反応混合物をアセトン:ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付し、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 280(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.58-1.74(m, 1 H), 1.85-2.01(m, 2 H), 2.14-2.27(m, 1 H), 2.74-2.94(m, 2 H), 5.45(dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H), 6.81(s, 1 H), 7.00-7.05(m, 2 H), 7.06(s, 1 H), 7.10(dd, J=5.3, 3.5 Hz, 1 H), 7.31-7.37(m, 2 H), 7.39(dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.41-7.46(m, 1 H)。
【0331】
B. 5−(2−チオフェン−3−イル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化129】

その後、鈴木カップリング以外同様の方法で、以下の化合物も製造する:
5−(2−ブロモフェニル)−5,6,7,8,−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(95mg、0.343mmol)のDME(2mL)溶液に、チオフェン−3−ボロン酸(53mg、0.414mmol)、水性NaCO(2M、0.5mL、1.0mmol)、およびPd(PPh)(20mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分反応させる。混合物をEtOAcおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して油状物を得る。粗反応混合物をアセトン:ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 280(M+H)。
【0332】
以下を同様に製造する:
1)5−ビフェニル−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 275(M+H)。
【化130】

【0333】
2) 5−(2−フラン−2−イル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 264(M+H)。
【化131】

【0334】
以下の化合物を鈴木カップリング反応についてPS−PPh−Pd(0)樹脂をPd(PPh)の代わりに使用する以外、同様の方法で製造する:
3) 5−(4'−フルオロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 293(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.55-1.76(m, 1 H), 1.86-2.07(m, 2 H), 2.06-2.26(m, 1 H), 2.68-3.01(m, 2 H), 5.32(dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H), 6.78(s, 1 H), 6.99-7.09(m, 1 H), 7.17-7.29(m, 3 H), 7.29-7.38(m, 1 H), 7.38-7.51(m, 4 H)。
【化132】

【0335】
同様に、同じ鈴木カップリング法に従い、以下を製造する:
4) 5−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 343(M+H)。
【化133】

【0336】
5) 5−(4'−メトキシビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 305(M+H)。
【化134】

【0337】
6) 5−(2'−クロロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 309, 311(M+H)。
【化135】

【0338】
7) 5−(3'−クロロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 309, 311(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.47-1.74(m, 1 H), 1.84-2.03(m, 2 H), 2.08-2.23(m, 1 H), 2.71-2.99(m, 2 H), 5.30(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1 H), 6.78(s, 1 H), 7.00-7.10(m, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.27-7.39(m, 2 H), 7.41-7.47(m, 3 H), 7.47-7.53(m, 2 H)。
【化136】

【0339】
8) 5−(4'−クロロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 309, 311(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.51-1.70(m, 1 H), 1.81-2.01(m, 2 H), 2.03-2.21(m, 1 H), 2.66-2.96(m, 2 H), 5.29(dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1 H), 6.75(s, 1 H), 6.95-7.07(m, 1 H), 7.19(s, 1 H), 7.25-7.32(m, 1 H), 7.34-7.44(m, 4 H), 7.44-7.54(m, 2 H)。
【化137】

【0340】
9) 5−(3'、5'−ジクロロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 343, 345, 347(M+H)。
【化138】

【0341】
10) 5−(3',5'−ジフルオロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 311(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.49-1.70(m, 1 H), 1.76-1.90(m, 1 H), 1.90-2.00(m, 1 H), 2.02-2.16(m, 1 H), 2.68-2.83(m, 1 H), 2.88(dt, J=16.2, 5.1 Hz, 1 H), 5.15(dd, J=9.1, 5.1 Hz, 1 H), 6.81(s, 1 H), 6.82-6.91(m, 3 H), 7.05(s, 1 H), 7.06-7.10(m, 1 H), 7.20-7.26(m, 1 H), 7.32-7.41(m, 2 H)。
【化139】

【0342】
11) 5−(3',5'−ジメチルビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 303(M+H)。
【化140】

【0343】
12) 5−(3'−クロロ−4'−フルオロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 327,329(M+H)。
【化141】

【0344】
13) 5−(3',4'−ジクロロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 343, 345, 347(M+H)。
【化142】

【0345】
14) 5−(4'−イソプロピルビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5,−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 317(M+H)。
【化143】

【0346】
15) 5−(2'−フルオロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 293(M+H)。
【化144】

【0347】
16) 5−(2'−メトキシビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 305(M+H)。
【化145】

【0348】
17) N,N−ジメチル−[2'−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−ビフェニル−4−イル]アミン。MS(ESI)m/z 318(M+H)。
【化146】

【0349】
18) 5−(2'−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 343(M+H)。
【化147】

【0350】
19) 5−(2'−メチルビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 289(M+H)。
【化148】

【0351】
20) 5−(2'−エトキシビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 319(M+H)。
【化149】

【0352】
21)5−(2'−メトキシメチル−ビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 319(M+H)。
【化150】

【0353】
上記の化合物と同様にして、以下を実施例12Dに記載の5−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジンから製造する:
1) 5−(5−フルオロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 293(M+H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、IPA/ヘキサン移動相と共にChiralPak ADカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーAおよびエナンチオマーBを得る。エナンチオマーBについて:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.42-1.67(m, 1 H), 1.76-1.88(m, 1 H), 1.88-1.97(m, 1 H), 2.01-2.13(m, 1 H), 2.65-2.80(m, 1 H), 2.86(dt, J=15.9, 5.1 Hz, 1 H), 5.13(dd, J=9.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.78(s, 1 H), 6.97-7.02(m, 1 H), 7.02-7.10(m, 3 H), 7.28-7.36(m, 2 H), 7.36-7.49(m, 3 H)。
【化151】

【0354】
2) 5−(5,4'−ジフルオロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 311(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.33-1.60(m, 1 H), 1.66-1.79(m, 1 H), 1.79-1.91(m, 1 H), 1.90-2.03(m, 1 H), 2.60-2.73(m, 1 H), 2.79(dt, J=16.2, 4.6 Hz, 1 H), 5.01(dd, J=9.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.72(s, 1 H), 6.89(dt, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.92-7.00(m, 3 H), 7.01-7.13(m, 2 H), 7.16-7.24(m, 2 H)。
【化152】

【0355】
3) 5−(5,2'−ジフルオロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 311(M+H)。
【化153】

【0356】
4) 5−(2'−クロロ−5−フルオロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 327(M+H)。
【化154】

【0357】
5) 5−(4−フルオロ−2−チオフェン−3−イル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 299(M+H):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.58-1.68(m, 1 H), 1.74-2.02(m, 2 H), 2.05-2.22(m, 1 H), 2.67-2.82(m, 1 H), 2.88(dt, J=16.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.24(dd, J=9.2, 4.9 Hz, 1 H), 6.80(s, 1 H), 6.99-7.06(m, 4 H), 7.08(dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.21(dd, J=2.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.43(dd, J=4.8, 3.0 Hz, 1 H)。
【化155】

【0358】
C. 5−(2−ピリジン−3−イル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化156】

以下の化合物を同様の方法で修飾鈴木カップリング法を使用して製造する:
5−(2−ブロモフェニル)−5,6,7,8,−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(89mg、0.321mmol)のジオキサン(2mL)溶液に、ピリジン−3−ボロン酸1,3−プロパンジオール環状エステル(105mg、0.644mmol)、KPO(105mg、0.707mmol)、およびPS−PPhPd(0)樹脂(0.13mmol/g、100mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波上、130℃で20分反応させる。混合物をEtOAcおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して油状物を得る。粗反応混合物をMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 275(M+H)。
【0359】
以下を同様に製造する:
1) 5−(2−ピリジン−4−イル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 275(M+H)。
【化157】

【0360】
2) 2'−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ビフェニル−2−カルボニトリル。MS(ESI)m/z 300(M+H)。
【化158】

【0361】
D. (R)および(S)−5−ビフェニル−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
表題化合物のエナンチオマーの分割をを、25%IPA/ヘキサン移動相と共にChiralPak ADカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=5.3分)およびエナンチオマーB(t=8.1分)を得る。エナンチオマーBについて:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.34-1.59(m, 1 H), 1.64-1.87(m, 2 H), 1.90-2.12(m, 1 H), 2.72(t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.23(dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1 H), 6.65(s, 1 H), 6.81-6.95(m, 1 H), 7.12(s, 1 H), 7.20-7.28(m, 1 H), 7.34-7.40(m, 2 H), 7.40-7.44(m, 3 H), 7.44-7.52(m, 2 H)。
【0362】
以下は同様に分割する:
1)(R)および(S)−5−(2'−クロロビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化159】

ChiralPak ADカラムと20%IPA/ヘキサン移動相により、エナンチオマーA(t=7.0分)およびエナンチオマーB(t=8.8分)を得る。
【0363】
2)(R)および(S)−5−(2'−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化160】

ChiralPak ASカラムと10%IPA/ヘキサン移動相により、エナンチオマーA(t=15分)およびエナンチオマーB(t=21分)を得る。エナンチオマーBについて:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.45-1.54(m, 1 H), 1.78-1.90(m, 1 H), 1.90-1.98(m, 1 H), 1.99-2.09(m, 1 H), 2.67-2.81(m, 1 H), 2.81-2.92(m, 1 H), 4.74(dd, J=10.1, 4.5 Hz, 1 H), 6.78(s, 1 H), 7.08(s, 1 H), 7.16(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20-7.28(m, 1 H), 7.30-7.43(m, 3 H), 7.52(t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.58(t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.80(d, J=7.6 Hz, 1 H)。
【0364】
E. 5−(2−シクロプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化161】

実施例12Dの5−(2−ブロモフェニル)−5,6,7,8,−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジンから、Tet. Lett. 2002, 43, 6987に概説の方法に従い表題化合物に変換する。MS(ESI)m/z 239(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.78(br s, 2 H), 1.02(br s, 2 H), 1.79(br s, 1 H), 2.00(br s, 3 H), 2.31(br s, 1 H), 2.84-2.97(m, 2 H), 5.83(dd, J=7.6, 5.3 Hz, 1 H), 6.79(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.85(s, 1 H), 7.09-7.13(m, 2 H), 7.15(t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.23(t, J=7.3 Hz, 1 H)。
【0365】
5−(4−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジンから以下を同様に製造する:5−(4−シクロプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン。MS(ESI)m/z 239(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 0.68(br s, 2 H), 0.96(br s, 2 H), 1.71-1.83(m, 1 H), 1.87-2.04(m, 3 H), 2.22-2.33(m, 1 H), 2.81-2.94(m, 2 H), 5.26(dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 6.74(s, 1 H), 7.00(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.09(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.14(br s, 1 H)。
【化162】

【0366】
F. 5−ビフェニル−2−イル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化163】

5−(2−ブロモフェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン(573mg、1.97mmol)のDME(10mL)の溶液に、フェニルボロン酸(480mg、3.94mmol)、水性NaCO(2M、4mL、8.0mmol)、およびPd(PPh)(500mg)を添加する。反応混合物を還流で一晩撹拌する。混合物をEtOAcおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 289(M+H)。
【0367】
表題化合物の立体異性体分割を15%IPA/ヘキサン移動相と共にChiralPak ADカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、異性体A(t=7.8分)、異性体B(t=9.9分)、異性体C(t=17分)および異性体D(t=24分)を得る。異性体Bについて:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.35(d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.45-1.58(m, 1 H), 1.63-1.74(m, 1 H), 1.84-2.00(m, 2 H), 2.88-3.00(m, 1 H), 5.41(t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.68(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.86(s, 1 H), 7.15(s, 1 H), 7.20-7.51(m, 8 H)。
【0368】
実施例14
A. 6−[5−(3−ヒドロキシプロピル)−イミダゾル−1−イルメチル]ビフェニル−3−カルボニトリル
【化164】

実施例2Iからのイミダゾールの、実施例1Cに記載のブロマイドでのアルキル化、続いて実施例3Cの最初の工程に準じたシリル保護基の除去により製造した3−ブロモ−4−[5−(3−ヒドロキシプロピル)−イミダゾル−1−イルメチル]ベンゾニトリル(1.02g、3.2mmol)のDME(10mL)輸液に、フェニルボロン酸(586mg、4.8mmol)、水性NaCO(2M、4.8mL、9.6mmol)、およびPS−PPh−Pd(0)樹脂(0.13mmol/g、1g)を添加する。反応混合物をマイクロ波中、130℃で20分反応させる。混合物をEtOAcおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して油状物を得る。
【0369】
B. 6−[5−(3−クロロプロピル)−イミダゾル−1−イルメチル]ビフェニル−3−カルボニトリル
【化165】

SOCl(0.382mL、5.24mmol)のCHCl(20mL)溶液に、0℃で6−[5−(3−ヒドロキシプロピル)イミダゾル−1−イルメチル]ビフェニル−3−カルボニトリルを少しずつ添加し、得られる白色懸濁液を1.5時間還流する。混合物を氷中で冷却し、CHClおよび飽和水性NaHCOに分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して油性泡状物を得る。
【0370】
C. 6−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−ビフェニル−3−カルボニトリル
【化166】

6−[5−(3−クロロプロピル)イミダゾル−1−イルメチル]ビフェニル−3−カルボニトリル(1.0g、3.0mmol)のTHF(16mL)溶液に、0℃でt−BuOK/THF(1.0M、6mL、6.0mmol)を添加する。混合物を環境温度に暖め、2時間撹拌する。反応混合物を飽和水性NHClでクエンチし、CHClおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して粗油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 300(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.50-1.66(m, 1 H), 1.73-1.83(m, 1 H), 1.83-1.95(m, 1 H), 1.95-2.16(m, 1 H), 2.68-2.95(m, 2 H), 5.28(dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1 H), 6.83(s, 1 H), 7.01-7.15(m, 2 H), 7.27-7.35(m, 2 H), 7.43-7.54(m, 3 H), 7.58(s, 1 H), 7.62(d, J=8.3 Hz, 1 H)。表題化合物のエナンチオマーの分割を20%IPA/ヘキサン移動相と共にChiralPak ADカラムを使用するキラルHPLCにより達成する。
【0371】
実施例15
A. 3−ブロモ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリル
【化167】

4−{5−[3−ヒドロキシプロピル]イミダゾル−1−イルメチル}−3−ブロモベンゾニトリルを対応するクロライドに実施例14Bに従い変換する。得られるクロライドを、上記実施例14Cのように塩基、例えばt−BuOKで処理して、環化をさせ、表題化合物を得る。MS(ESI)m/z 302.1, 304.1(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.74-1.85(m, 2 H), 2.08-2.17(m, 1 H), 2.34-2.43(m, 1 H), 2.82-2.91(m, 1 H), 2.93-3.00(m, 1 H), 5.88(t, J=5.6 Hz, 1 H), 6.75(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.82(d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.69(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.09(d, J=1.5 Hz, 1 H)。
【0372】
以下を同様に製造する:
1) 3−フルオロ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 242.1(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)(HCl塩)δ ppm 1.88-1.98(m, 1 H), 2.02-2.11(m, 1 H), 2.14-2.24(m, 1 H), 2.39-2.47(m, 1 H), 2.92-3.00(m, 1 H), 3.02-3.09(m, 1 H), 5.83(dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1 H), 7.37-7.39(m, 1 H), 7.42(dd, J=10.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.67(dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.86-7.90(m, 1 H), 8.65(s, 1 H)。表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、ChiralPak AS−Hカラムおよび30 IPA:ヘキサンを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=24分)およびエナンチオマーB(t=30分)を得る。
【化168】

【0373】
2) 3−クロロ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 258.1, 260.1(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.74-1.85(m, 2 H), 2.07-2.17(m, 1 H), 2.33-2.44(m, 1 H), 2.81-2.91(m, 1 H), 2.91-3.00(m, 1 H), 5.92(d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.76(dd, J=8.1 Hz, 1 H), 6.82(s, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.65(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.89-7.95(m, 1 H)。
【化169】

【0374】
3) 3−メトキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 254.1(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)(HCl塩)δ ppm 1.85-1.95(m, 1 H), 1.95-2.04(m, 1 H), 2.18-2.28(m, 1 H), 2.31-2.41(m, 1 H), 2.99(s, 2 H), 3.88-3.94(m, 3 H), 5.85-5.92(m, 1 H), 7.09(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.32-7.41(m, 2 H), 7.48(s, 1 H), 8.53(s, 1 H)。
【化170】

【0375】
B. 3−メチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリル
【化171】

上記で製造した3−ブロモ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリルを、対応するトルエンに、Tet. Lett. 2000, 41, 6237に概説の方法により変換する。MS(ESI)m/z 238.1(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.77-1.89(m, 2 H), 1.91-2.00(m, 1 H), 2.29-2.39(m, 1 H), 2.45(s, 3 H), 2.86-2.93(m, 2 H), 5.71(t, J=6.1 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.81(s, 1 H), 7.29(s, 1 H), 7.49(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.61(s, 1 H)。
【0376】
C. 3−シクロプロピル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリル
【化172】

上記で製造した3−ブロモ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリルを、対応するシクロプロパンに、Tet. Lett. 2002, 43, 6987に概説の方法により変換する。MS(ESI)m/z 264.1(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 0.69-0.80(m, 2 H), 0.94-1.06(m, 2 H), 1.69-1.80(m, 2 H), 1.93-2.04(m, 2 H), 2.24-2.34(m, 1 H), 2.76-2.86(m, 2 H), 5.95(d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.64-6.72(m, 2 H), 7.15(s, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.39(d, J=8.1 Hz, 1 H)。
【0377】
実施例17
5−(4−シアノ−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステルを得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.67-1.77(m, 2 H), 2.10-2.17(m, 1 H), 2.78-2.88(m, 3 H), 3.83(s, 3 H), 6.87(s, 1 H), 7.11(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.46(s, 1 H), 7.64(d, J=8.3 Hz, 2 H)。
【化173】

【0378】
実施例18
4−((R)−1−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリル
【化174】

(R)−4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]リジン(yridine)−5−イル)ベンゾニトリル(1.2g、5.4mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、0℃でNBS(0.96g、5.4mmol)を添加する。反応を出発物質が完全に消費されるまで撹拌し(約2時間)、その後減圧下濃縮する。残渣をCHClおよび塩水に分配する。分離した有機相を新鮮な塩水(2x)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下濃縮する。残渣を2.5%MeOHのCHCl溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。得られる泡状物をCHClで希釈し、HCl(g)を通して10分バブリングする。生成物を減圧下での濃縮により単離する。1H NMR(400 MHz, MeOD)(HCl塩)δ ppm 1.88-1.99(m, 1 H), 2.01-2.17(m, 2 H), 2.34-2.50(m, 1 H), 2.80-2.95(m, 2 H), 5.64(dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.50(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.80(d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.54(s, 1 H)。
【0379】
実施例18
A. 3−[3−(2−ブロモベンジル)−3H−イミダゾル−4−イル]−3−メチルブタン−1−オール
【化175】

4−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1,1−ジメチルプロピル]−1−トリチル−1H−イミダゾール(650mg、1.27mmol)のCHCN(10mL)溶液に、環境温度で2−ブロモ臭化ベンジル(420mg、1.68mmol)のCHCN(10mL)溶液を添加する。得られる溶液を80℃で6時間撹拌する。混合物を環境温度に冷却し、ジエチルアミン(2mL)を添加し、続いてMeOH(10mL)混合物を75℃で1時間加熱し、環境温度で一晩撹拌する。反応混合物に、HCl/ジオキサン(4M、5mL、20mmol)を添加し、環境温度で1時間撹拌する。混合物を飽和水性NaHCOで中和し、濃縮する。残渣をCHClおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 323(M+H)。
【0380】
B. 1−(2−ブロモベンジル)−5−(3−クロロ−1,1−ジメチルプロピル)−1H−イミダゾール
【化176】

実施例14Bと同様にして、表題化合物をアルコール18Aから製造する。MS(ESI)m/z 341(M+H)。
【0381】
C. 5−(2−ブロモフェニル)−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化177】

化合物16Bを14Cに概説の方法により環化する。MS(ESI)m/z 305(M+H)。
【0382】
D. 5−ビフェニル−2−イル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン
【化178】

表題化合物を、ブロマイド16Cから実施例13Aに記載の方法により製造する。MS(ESI)m/z 303(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.40(s, 3 H), 1.44(s, 3 H), 1.59-1.74(m, 1 H), 1.76-1.92(m, 1 H), 2.12-2.32(m, 2 H), 5.19-5.35(m, 1 H), 6.94-7.05(m, 1 H), 7.22(s, 1 H), 7.29-7.34(m, 2 H), 7.34-7.40(m, 1 H), 7.40-7.52(m, 5 H), 7.89(s, 1 H)。
【0383】
実施例19
A. 6−(5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル
【化179】

6−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル(53mg、0.177mmol)のTHF(2mL)溶液に、−40℃でLHMDS(THF中1.0M、0.27mL、0.27mmol)を添加する。得られる褐色溶液を−30℃で0.5時間撹拌する。反応混合物に、ヨウ化メチル(0.017mL、0.272mmol)を添加し、混合物を環境温度に暖め、一晩撹拌する。反応混合物を飽和水性NHClでクエンチし、反応をCHClおよび塩水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して粗油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 314(M+H)。
【0384】
以下を同様に製造する:
6−(5−アリル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル。
【化180】

6−(5−アリル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリルを6−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリルおよびアリルブロマイドから上記19Aと同様に製造する。MS(ESI)m/z 340(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm(HCl塩)1.73-1.98(m, 2 H), 2.02-2.16(m, 1 H), 2.23-2.38(m, 1 H), 2.54-2.65(m, 1 H), 2.68-2.83(m, 1 H), 2.86-3.02(m, 1 H), 3.00-3.14(m, 1 H), 5.11(d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.23(d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.44-5.69(m, 1 H), 6.87(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.92(s, 1 H), 7.02-7.12(m, 1 H), 7.13-7.22(m, 1 H), 7.27-7.39(m, 3 H), 7.45(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.71(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 8.31(s, 1 H)。
【0385】
B. 6−(5−n−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル
【化181】

6−(5−アリル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル(35mg、0.103mmol)のEtOH(2mL)溶液に、環境温度でHNNH/THF(1.0M、15mL、15mmol)および飽和水性CuSO(0.1mL)を添加する。反応混合物を環境温度で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、それを水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して粗油状物を得て、それをMeOH:CHClで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)に付して、所望の化合物を得る。MS(ESI)m/z 342(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm(HCl塩)0.95(t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.21-1.33(m, 2 H), 1.80-1.90(m, 2 H), 1.90-2.02(m, 1 H), 2.09-2.37(m, 3 H), 2.59-2.68(m, 1 H), 2.71-2.85(m, 1 H), 6.81-6.88(m, 1 H), 6.90-6.98(m, 2 H), 7.19-7.25(m, 1 H), 7.27-7.39(m, 3 H), 7.43(d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.71(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 8.10-8.18(m, 1 H)。
【0386】
実施例20
cis−およびtrans−3−フルオロ−4−[7−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル
【化182】

実施例2Gで得たエステル(5.0g、12.6mmol)をトルエンとの共沸により乾燥させ、次いでTHF(20mL)に溶解する。この溶液をLHMDS(ヘキサン中1M、15.7mL、15.7mmol)のTHF(20mL)溶液に−75℃(ドライアイス−アセトン浴)で滴下する。10分後、4−フルオロ臭化ベンジル(3.57g、18.9mmol)を滴下する。混合物を−75℃で4時間撹拌し、それから10%水性酢酸を添加し、冷却浴を除去する。酢酸エチルで抽出後、有機相をNaSOで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、85:15)による精製により、生成物を油状物として得る。
【0387】
上記で得たエステル(2.15g、4.26mmol)をTHF(15mL)に溶解し、−20℃に冷却する。LiAlH(THF中1M、10.7mL、10.7mmol)を添加し、冷却浴を除去する。1時間後、室温、飽和水性NaHCOを注意深く添加する。酢酸エチルで抽出後、有機相をNaSOで乾燥させ、真空で濃縮して、生成物を油状物として得る。
【0388】
上記で得たアルコール(3.6g、7.56mmol)、TBSCl(1.25g、8.31mmol)、DMAP(0.092g、0.756mmol)およびイミダゾール(1.54g、22.6mmol)をDMF(10mL)に溶解し、75℃で4時間加熱する。酢酸エチルで希釈後、混合物を3回水で洗浄する。有機相をNaSOで乾燥させ、真空で濃縮して、生成物を油状物として得る。
【0389】
上記で得たシリルエーテル(2.0g、3.38mmol)および2−フルオロ−4−シアノ臭化ベンジル(0.94g、4.40mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、一晩還流する。室温に冷却後、メタノール(5mL)を添加し、混合物を3時間還流し、そして揮発物を真空で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、19:1)で精製して、生成物を油状物として得る。
【0390】
上記で得たアルコール上記(0.65g、1.70mmol)を四塩化炭素(5mL)に溶解し、塩化チオニル(0.51g、4.29mmol)を添加する。混合物を1.5時間還流し、室温に冷却し、飽和水性NaHCOでクエンチする。水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、19:1)による精製により、生成物を油状物として得る。
【0391】
上記で得たクロライド(0.46g、1.20mmol)をTHF(45mL)に溶解し、0℃に冷却する。カリウムtert−ブトキシド(THF中1.0M、4.8mL、4.8mmol)を滴下し、さらに30分後、10%水性酢酸を添加する。酢酸エチルで抽出後、有機相をNaSOで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、9:1)での精製により、綺麗なcis異性体およびcisとtrans異性体の混合物を得る。綺麗なtrans異性体は、混合物の分取HPLC精製によりえら得る。MS(ESI)m/z 350(M+H);cis異性体について、1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.64-1.73(m, 1 H), 2.05-2.20(m, 2 H), 2.35(dd, J=15.0, 12.8 Hz, 1 H), 2.65(d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.81-2.88(m, 1 H), 5.40(dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.61(s, 1 H), 6.87-6.96(m, 2 H), 7.05(s, 1 H), 7.09-7.18(m, 2 H), 7.35(t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47-7.57(m, 2 H);For trans 異性体, 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.85-2.13(m, 3 H), 2.39(dd, J=16.0, 11.0 Hz, 1 H), 2.49-2.61(m, 2 H), 2.87(dd, J=16.0, 4.7 Hz, 1 H), 5.90(dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.40(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.71(s, 1 H), 6.81-6.90(m, 2 H), 6.95-7.01(m, 2 H), 7.38(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.40(s, 1 H), 7.47-7.50(d, J=10.2, 1.3 Hz, 1 H)。
【0392】
以下を同様に製造する:
trans−3−メトキシ−4−[7−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 362(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(TFA塩)δ ppm 1.88-2.12(m, 3 H), 2.40(dd, J=16.0, 9.6 Hz, 1 H), 2.54(dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H), 2.63(dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H), 2.89(dd, J=16.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.89(s, 3 H), 5.80(dd, J=5.3, 3.0 Hz, 1 H), 6.26(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.82(s, 1 H), 6.88-7.04(m, 4 H), 7.09-7.16(m, 2 H), 7.22(s, 1 H)。
【化183】

【0393】
実施例21
A. 3−ブロモ−4−{4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]イミダゾル−1−イルメチル}ベンゾニトリル
【化184】

4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]−1−トリチル−1H−イミダゾール(3.95g、7.95mmol)に、アセトニトリル(300mL)を添加する。この溶液に3−ブロモ−4−ブロモメチルベンゾニトリル(2.14g、7.78mmol)を添加する。溶液を40℃で18時間撹拌する。溶媒を次いで真空で除去し、メタノール(300ml)を添加する。溶液を55℃で加熱し、1.5時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムを次いで添加し、10分撹拌する。有機溶媒を真空で除去し、粗生成物酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で除去して、粗生成物を得る。クロマトグラフィー(シリカゲル、1:0から1:1〜0:1 ヘキサン:酢酸エチル)により、純粋生成物を得る。MS(ESI)m/z 448, 450(M+H)。
【0394】
このプロトコールに従い、また以下を製造する:
1) 3−クロロ−4−{4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]−イミダゾル−1−イルメチル}ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 404, 406(M+H)。
【化185】

【0395】
2) 3−メトキシ−4−{4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]−イミダゾル−1−イルメチル}ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 400(M+H)。
【化186】

【0396】
3) 3−フルオロ−4−{4−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]−イミダゾル−1−イルメチル}ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 388(M+H)。
【化187】

【0397】
4) 2−ブロモ−4−{5−[4−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]−イミダゾル−1−イルメチル}ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 448,450(M+H)。
【化188】

【0398】
5) 1−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5−[4−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]−1H−イミダゾール。MS(ESI)m/z 441, 443(M+H)。
【化189】

【0399】
6) 1−2−ブロモ−ベンジル−5−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−ブチル]−1H−イミダゾール。MS(ESI)m/z 423, 425(M+H)。
【化190】

【0400】
7) 3−ブロモ−4−{5−(4−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルブチルイミダゾル−1−イルメチル−]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 462, 464(M+H)。
【化191】

【0401】
8) 3−ブロモ−4−{5−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ブチル]−イミダゾル−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル。MS(ESI)m/z 481, 484(M+H)。
【化192】

【0402】
実施例22
3−ブロモ−4−[5−(4−クロロブチル)−イミダゾル−1−イルメチル]ベンゾニトリル
【化193】

3−ブロモ−4−{4−[4−tert−ブチルジメチルシラニルオキシブチル]−イミダゾル−1−イルメチル}−ベンゾニトリル(1.09g、2.4mmol)に、メタノール(100ml)を添加する。この溶液に塩化水素を、ジオキサン中4M溶液(1.0ml、4.0mmol)として添加する。溶液を30分撹拌する。溶媒を次いで真空で除去して、生成物を塩化水素塩として得る。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相を採り、溶媒を真空で除去して中間体アルコールを遊離塩基として得る。この中間体に、塩化メチレン(100ml)を添加する。この溶液に塩化チオニル(1.0ml、13.6mmol)を室温で添加する。溶液を40℃に加熱し、3時間撹拌する。溶液を冷却し、溶媒および過剰の塩化チオニルを真空で除去する。得られる固体を塩化メチレンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相を取り、真空で除去して、生成物を得る。MS(ESI)m/z 352, 354,356(M+H)。
【0403】
このプロトコールに従い、また以下を製造する:
1) 3−クロロ−4−[5−(4−クロロブチル)イミダゾル−1−イルメチル]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 308, 310, 312(M+H)。
【化194】

【0404】
2) 3−メトキシ−4−[5−(4−クロロブチル)イミダゾル−1−イルメチル]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 304, 306(M+H)。
【化195】

【0405】
3) 3−フルオロ−4−[5−(4−クロロブチル)−イミダゾル−1−イルメチル]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 292, 294(M+H)。
【化196】

【0406】
4) 2−ブロモ−4−[5−(4−クロロブチル)イミダゾル−1−イルメチル]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 352, 354, 356(M+H)。
【化197】

【0407】
5) 3−ブロモ−4−{5−(4−クロロ−1−メチルブチル)−イミダゾル−1−イルメチル]ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 366, 368, 370(M+H)。
【化198】

【0408】
6) 1−(2−ブロモベンジル)−5−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾール。MS(ESI)m/z 327, 329, 331(M+H)。
【化199】

【0409】
7) 1−(2−ブロモ−4−フルオロベンジル)−5−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾール。MS(ESI)m/z 345, 347, 349(M+H)。
【化200】

【0410】
8) 3−ブロモ−4−[5−(4−クロロブチル)イミダゾル−1−イルメチル]安息香酸メチルエステル。MS(ESI)m/z 385, 387, 389(M+H)。
【化201】

【0411】
実施例23
3−ブロモ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル
【化202】

3−ブロモ−4−[5−(4−クロロブチル)イミダゾル−1−イルメチル]ベンゾニトリル(0.672g、1.9mmol)に、無水THF(40mL)を添加する。溶液を窒素で15分バブリングすることにより脱酸素する。カリウムt−ブトキシドのTHF溶液(3.41ml、1M、3.41mmol)を添加する。反応を2時間、室温で進行させる。反応を次いでメタノール(3mL)、続いて水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を真空で除去して、粗生成物を得る。クロマトグラフィー(逆相HPLC、勾配1:9アセトニトリル:水から7:3アセトニトリル:水、8分間、pH2)により、純粋生成物を得る。MS(ESI)m/z 316, 318(M+H)。
【0412】
表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、20%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak IAカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=24.0分)およびエナンチオマーB(t=29分)を得る。
【0413】
以下を同様に製造する:
1) 3−フルオロ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 256(M+H)。
【化203】

上記化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、20%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak IAカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=18.2分)およびエナンチオマーB(t=20.3分)を得る。エナンチオマーAについて:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.38-1.67(m, 2 H), 1.72-1.93(m, 2 H), 1.96-2.14(m, 1 H), 2.44-2.74(m, 2 H), 2.97(dd, J=15.4, 6.3 Hz, 1 H), 5.73(dd, J=6.1, 2.8 Hz, 1 H), 6.80-6.94(m, 2 H), 7.23(s, 1 H), 7.39-7.42(m, 1 H), 7.43(s, 1 H)。
【0414】
2)3−クロロ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル。
MS(ESI)m/z 272, 274(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.50-1.87(m, 4 H), 1.97-2.19(m, 1 H), 2.42-2.61(m, 1 H), 2.67-2.85(m, 1 H), 2.85-3.00(m, 1 H), 5.71(dd, J=7.2, 2.7 Hz, 1 H), 6.83(s, 1 H), 6.98(s, 1 H), 7.17(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.56(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.72(d, J=1.5 Hz, 1 H)。
【化204】

上記化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、20%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak IAカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=24.0分)およびエナンチオマーB(t=29.0分)を得る。
【0415】
3) 3−ブロモ−4−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル
MS(ESI)m/z 330, 332(M+H)。
【化205】

【0416】
4) 2−ブロモ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 316, 318(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.39-1.57(m, 2 H), 1.73-1.96(m, 2 H), 2.04-2.17(m, 1 H), 2.18-2.37(m, 1 H), 2.47-2.73(m, 1 H), 2.81-3.03(m, 1 H), 5.50-5.70(m, 1 H), 6.90(s, 1 H), 6.93-7.00(m, 1 H), 7.29(s, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.65(d, J=8.1 Hz, 1 H)。
【化206】

【0417】
実施例24
5−(2−ブロモフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン。
【化207】

5−(2−ブロモフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン(1.65g、4.75mmol)に、無水THF(100mL)を添加する。窒素をこの溶液を通して15分バブリングし、LHMDS(10mL、1.0M、10mmol)を添加する。反応を2時間、室温で進行させる。反応を次いでメタノール(5mL)、続いて水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を真空で除去して、粗生成物。クロマトグラフィー(逆相HPLC、勾配1:9アセトニトリル:水から7:3アセトニトリル:水、8分間、pH2)により、純粋生成物を得る。MS(ESI)m/z 291, 293(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.54-1.67(m, 1 H), 1.70-1.83(m, 1 H), 1.83-1.96(m, 2 H), 2.12-2.23(m, 1 H), 2.27-2.40(m, 1 H), 2.77-2.87(m, 1 H), 2.91-3.01(m, 1 H), 5.58(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 6.81(s, 1 H), 6.82(s, 1 H), 7.20-7.29(m, 2 H), 7.33-7.41(m, 1 H), 7.64(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H)。
【0418】
以下を同様に製造する:
1) 5−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン。MS(ESI)m/z 309, 311(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.54-1.63(m, 1 H), 1.72-1.94(m, 3 H), 2.10-2.33(m, 2 H), 2.75-2.97(m, 2 H), 5.53(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.78(s, 1 H), 6.81(s, 1 H), 7.01-7.13(m, 1 H), 7.16-7.28(m, 1 H), 7.40(dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H)。
【化208】

【0419】
2) 3−ブロモ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)安息香酸メチルエステル。MS(ESI)m/z 349, 351(M+H)。
【化209】

【0420】
3) 3−メトキシ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 268(M+H)。
【化210】

【0421】
実施例25
4'−フルオロ−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル
【化211】

3−ブロモ−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル(0.507g、1.59mmol)に、DME(7.0mL)を添加する。これに水性2M 炭酸ナトリウム(3.0mL、6mmol)、続いて4−フルオロフェニルボロン酸(0.552g、3.97mmol)を添加する。この混合物をマイクロ波安全バイアルに移す。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03g、0.025mmol)を添加し、容器を密封する。混合物を短く撹拌し(30秒)、マイクロ波中に25分、125℃で置く。バイアルを冷却し、開封する。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を真空で除去する。得られる物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、1:50から1:25 メタノール:塩化メチレン)に付し、所望の生成物を得る。MS(ESI)m/z 332(M+H)。
【0422】
表題化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を、20%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak IAカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=17.6分)およびエナンチオマーB(t=23.0分)を得る。エナンチオマーAについて:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.40-1.57(m, 2 H), 1.77-1.92(m, 2 H), 1.94-2.04(m, 2 H), 2.43(dd, J=15.0, 9.7 Hz, 1 H), 2.85(dd, J=15.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.13(dd, J=7.5, 3.2 Hz, 1 H), 6.83(s, 1 H), 6.92(s, 1 H), 7.01-7.12(m, 4 H), 7.51(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.63(d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.75(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H)。
【0423】
以下を同様に製造する:
1) 5−ビフェニル−2−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ(tetrahydri)−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン。MS(ESI)m/z 289(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δppm 1.35-1.56(m, 2 H), 1.80-1.89(m, 1 H), 1.89-1.98(m, 1 H), 1.99-2.08(m, 2 H), 2.28-2.41(m, 1 H), 2.87(dd, J=15.3, 6.2 Hz, 1 H), 5.05-5.15(m, 1 H), 6.80(br s, 1 H), 6.97(br s, 1 H), 7.03-7.10(m, 2 H), 7.31-7.36(m, 4 H), 7.40-7.48(m, 3 H)。
【化212】

上記化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を20%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak ASカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=7.5分)およびエナンチオマーB(t=10.8分)を得る。
【0424】
2) 5−(4'−フルオロビフェニル−2−イル)6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン
MS(ESI)m/z 307(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.34-1.56(m, 2 H), 1.81-1.99(m, 2 H), 2.02-2.09(m, 2 H), 2.28-2.41(m, 1 H), 2.89(dd, J=15.2, 6.6 Hz, 1 H), 4.98-5.05(m, 1 H), 6.79(s, 1 H), 6.90(s, 1 H), 7.02(d, J=7.6 Hz, 4 H), 7.28-7.34(m, 1 H), 7.39-7.52(m, 3 H)。
【化213】

上記化合物の(R)および(S)エナンチオマーの分割を15%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak ASカラムを使用したキラルHPLCにより達成し、エナンチオマーA(t=9.3分)およびエナンチオマーB(t=11.6分)を得る。
【0425】
3) 5−(2'−クロロビフェニル−2−イル)6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン。MS(ESI)m/z 323, 325(M+H)。
【化214】

【0426】
4) 2'−(6,7,8,9)−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−4−カルボニトリル。
【化215】

MS(ESI)m/z 314(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.33-1.58(m, 2 H), 1.84-1.96(m, 1 H), 1.96-2.16(m, 3 H), 2.26-2.38(m, 1 H), 2.92(dd, J=15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.90-4.97(m, 1 H), 6.83(s, 1 H), 6.94(s, 1 H), 7.17(d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.28-7.37(m, 1 H), 7.45-7.57(m, 3 H), 7.65(d, J=8.3 Hz, 2 H)。
【0427】
5) 5−(2'−トリフルオロメチルビフェニル−2−イル)6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン。MS(ESI)m/z 357(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.27-1.39(m, 1 H), 1.41-1.55(m, 1 H), 1.86-1.95(m, 1 H), 1.97-2.13(m, 3 H), 2.14-2.25(m, 1 H), 2.84(dd, J=15.4, 6.1 Hz, 1 H), 4.61(d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.80(s, 1 H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.98(s, 1 H), 7.29(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.37(t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.44-7.51(m, 2 H), 7.56(d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.78(d, J=8.1 Hz, 1 H)。
【化216】

【0428】
6) 5−(3'−ニトロビフェニル−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン。MS(ESI)m/z 334(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.34-1.58(m, 2 H), 1.84-1.93(m, 1 H), 1.95-2.17(m, 3 H), 2.25-2.36(m, 1 H), 2.90(dd, J=15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.97(dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.81(s, 1 H), 6.91(s, 1 H), 7.23-7.28(m, 1 H), 7.34-7.38(m, 1 H), 7.45-7.57(m, 4 H), 8.07(t, J=1.9 Hz, 1 H), 8.18-8.25(m, 1 H)。
【化217】

【0429】
7) 5−(5−フルオロビフェニル−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン。MS(ESI)m/z 307(M+H)。
【化218】

【0430】
8) 4'−フルオロ−6−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル。MS(ESI)m/z 346(M+H)。
【化219】

上記化合物の(R)(R)、(R)(S)、(S)(R)、および(S)(S)異性体の分割を、15%IPA:ヘキサン移動相と共にChiralPak IAカラムを使用するキラルHPLCにより達成し、異性体A(t=18.1分)、異性体B(t=21.8分)、異性体C(t=24.8分)および異性体D(t=27.5分)を得る。異性体Dについて:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.31-1.35(m, 1 H), 1.40(d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.64-1.77(m, 1 H), 1.91-2.00(m, 1 H), 2.10-2.23(m, 2 H), 2.26-2.34(m, 1 H), 2.51-2.60(m, 1 H), 5.24(d, J=10.1 Hz, 1 H), 6.94-7.02(m, 2 H), 7.08-7.15(m, 3 H), 7.70(d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.77(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.85(s, 1 H), 7.89(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H)。
【0431】
9) 3−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 333(M+H)
【化220】

【0432】
10) 3−ピリジン−4−イル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 315(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.37-1.63(m, 2 H), 1.77-1.95(m, 2 H), 1.96-2.10(m, 2 H), 2.35-2.52(m, 1 H), 2.86(dd, J=15.5, 7.2 Hz, 1 H), 5.04-5.13(m, 1 H), 6.85(s, 1 H), 6.89(s, 1 H), 6.98-7.07(m, 2 H), 7.58(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64(d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.82(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 8.67(d, J=6.1 Hz, 2 H)。
【化221】

【0433】
11) 3−ピリジン−3−イル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 315(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(HCl塩)δ ppm 1.41-1.63(m, 2 H), 1.70-1.93(m, 2 H), 1.95-2.13(m, 2 H), 2.29-2.54(m, 1 H), 2.84(dd, J=15.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.11(t, J=5.1 Hz, 1 H), 6.82(s, 1 H), 6.90(s, 1 H), 7.28-7.39(m, 2 H), 7.55(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64(d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 8.39-8.53(m, 1 H), 8.68(t, J=3.3 Hz, 1 H)。
【化222】

【0434】
12) 5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−2−カルボニトリル。MS(ESI)m/z 314(M+H)。
【化223】

【0435】
実施例26
4−(5−アリル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)−3−ブロモベンゾニトリル
【化224】

4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)−3−ブロモベンゾニトリル(0.330g、1.04mmol)に、無水テトラヒドロフラン(60mL)を添加する。窒素をこの溶液を通して15分バブリングする。THF中のLDA(2.2mL、1.0M、2.2mmol)を室温で添加する。反応を15分、室温で撹拌する。アリルブロマイド(12.78g、90.6mmol)を次いで添加する。反応をさらに5分撹拌する。反応を次いでメタノール(2mL)、続いて水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を真空で除去して粗生成物を得る。クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール:塩化メチレン、勾配0%メタノールから5%メタノール、30分)により、純粋生成物を得る。MS(ESI)m/z 356, 358(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.35-1.52(m, 2 H), 1.67-1.77(m, 1 H), 1.84-2.00(m, 3 H), 2.82(dd, J=15.3, 5.7 Hz, 1 H), 3.15-3.41(m, 3 H), 5.14-5.30(m, 2 H), 5.67-5.82(m, 1 H), 6.26(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.86(s, 1 H), 7.45(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.94(d, J=1.8 Hz, 1 H)。
【0436】
以下を同様に製造する:
1) 3−クロロ−(5−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ベンゾニトリル。MS(ESI)m/z 300, 302(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.07(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.24-1.52(m, 2 H), 1.60-1.79(m, 1 H), 1.86-2.07(m, 3 H), 2.19-2.44(m, 1 H), 2.50-2.62(m, 1 H), 2.84(dd, J=15.4, 5.8 Hz, 1 H), 3.18(dd, J=14.8, 5.7 Hz, 1 H), 6.21(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88(s, 1 H), 7.40(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.71(d, J=1.8 Hz, 1 H)。
【化225】

【0437】
2) 6−(5−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)−4'−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル。MS(ESI)m/z 360(M+H)。
【化226】

【0438】
3) 6−(5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)−4'−フルオロビフェニル−3−カルボニトリル。MS(ESI)m/z 346(M+H)。
【化227】

【0439】
実施例27
3'−メチレン−2',3',6,7,8,9−ヘキサヒドロスピロ[イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5,1'−インデン]−5'−カルボニトリル
【化228】

4−(5−アリル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)−3−ブロモベンゾニトリル(0.275g、0.76mmol)に、DME(3.0mL)を添加する。この溶液に水性2M 炭酸ナトリウム(1.5ml、3.0mmol)、続いて4−フルオロフェニルボロン酸(0.269g、1.92mmol)を添加する。この混合物をマイクロ波安全バイアルに移す。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04g、0.034mmol)を添加し、容器を密封する。混合物を短く撹拌し(30秒)、マイクロ波中に25分、130℃で置く。バイアルを冷却し、開封する。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。分離した有機層を真空で濃縮する。得られる物質を2連続クロマトグラフィー法(1:シリカゲル、1:50から1:25 メタノール:塩化メチレン。2:逆相HPLC、勾配10−95%アセトニトリル:水、pH2、8分)に付して、生成物を得る。MS(ESI)m/z 276(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.47-1.61(m, 1 H), 1.85-1.99(m, 1 H), 2.01-2.16(m, 3 H), 2.25-2.36(m, 1 H), 2.63(t, 1 H), 2.99(d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.10(dd, J=15.5, 5.7 Hz, 1 H), 3.23-3.32(m, 1 H), 5.21-5.25(m, 1 H), 5.62-5.67(m, 1 H), 6.50(s, 1 H), 6.78(s, 1 H), 7.54-7.58(m, 1 H), 7.66-7.70(m, 1 H), 7.88(s, 1 H)。
【0440】
実施例28
7−ベンジル−5−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン
【化229】

A. 3−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)プロピオンアルデヒド
DMSO(3.57g、45.6mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、−78℃で窒素下、塩化オキサリル(DCM中2.0M、17.1mL、34.2mmol)を添加する。20分、−78℃の後、工程2で製造したアルコール(8.41g、22.82mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液をカニューレを介して滴下する。30分、−78℃の後、トリエチルアミン(9.24g、91.3mmol)を滴下し、混合物を室温に暖める。混合物をジエチルエーテル(800mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(2×200mL)および塩水(200mL)で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。真空濃縮後、生成物をオレンジ色ゴム状物として得る。
【0441】
B. 4−ブト−3−エニル−1−トリチル−1H−イミダゾール
tert−BuOK(5.78g、51.53mmol)をTHF(80mL)に溶解し、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(20.00g、56.00mmol)のTHF(120mL)懸濁液に0℃で窒素下添加する。30分、0℃の後、工程3で得たアルデヒド(8.5g)のTHF(40mL)溶液をカニューレを介して滴下する。1時間後冷却浴を除去し、1時間後、混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(400mL)および塩水(400mL)で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、1:1で溶出)で精製して、アルケン(6.72g)を薄黄色固体として得る。
【0442】
C. (E)−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)ペント−2−エン−1−オン
トルエン(100mL)を(PPh)Pd(BnCl)(0.151g、0.199mmol)および3,5−ジメトキシベンゾイルクロライド(4.00g、19.94mmol)に、窒素下、続いてトリブチルビニル錫(6.11g、21.93mmol)を添加する。黄色溶液を80℃に加熱し、薄い黄色溶液を得る。1.5時間後、混合物を部分的に濃縮し、シリカゲル中10%wt KFのカラムに注ぐ。ヘキサン、次いでヘキサン−酢酸エチル10から15%での精製により、1−(3,5−ジメトキシフェニル)プロペノン(3.57g)を薄黄色油状物として得る。
【0443】
一部(1.32g、6.86mmol)を上記で製造したアルケン(1.00g、2.74mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に添加する。p−トルエンスルホン酸(0.574g、3.018mmol)を添加し、溶液を窒素で25分バブリングすることにより脱記し、それを次いで30分還流する。冷却後、第二世代Grubbs触媒(0.116g、0.137mmol)を添加し、紫色溶液を加熱還流する。45分後、混合物を冷却し、エーテルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。MgSOで乾燥させ、濾過後、シリカゲル(2g)を添加し、混合物を真空で濃縮する。残渣を焼結ガラス漏斗中のシリカゲルのパッドに吸着させ、続いて酢酸エチル−ヘキサン、1:1〜4:1で溶出する。濾液を真空で濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、1:1〜3:7)で精製して、生成物を褐色ゴム状物として得る。
【0444】
D. 3−ベンジル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)ペンタン−1−オン
亜鉛ホイル(0.556g、8.512mmol)を小片に切り、窒素下乾燥フラスコ中で、THF(0.5mL)で覆う。ジブロモエタン(0.132g、0.704mmol)を添加し、フラスコをヒートガンで2分穏やかに加熱し、そこでTMSCl(0.039g、0.355mmol)を添加する。混合物を室温で10分撹拌し、臭化ベンジル(アルミナのプラグを介する、1.20g、7.04mmol)のTHF(2mL)を10分にわたり滴下する。無色混合物をさらに2時間撹拌し、一部(85%収率に基づいて1.87Mと概算、3.2mL測定容量、2.00mL、3.74mmol)をCuCN(0.231g、2.580mmol)およびLiCl(150℃で真空下2時間乾燥、0.234g、5.512mmol)のTHF(15mL)溶液に−78℃で添加する。混合物を−20℃に暖め、この温度で5分撹拌し、−78℃に再冷却する。TMSCl(0.68g、5.28mmol)、その後上記で製造したケトン(0.620g、1.173mmol)のTHF(10mL)を10分にわたり添加し、黄色スラリーを得る。3時間後、混合物を−25℃浴(冷却浴)に入れ、その温度で30時間撹拌し、そしてそれをエーテルで希釈し、10%v/v 水性アンモニア−水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、15分激しく撹拌する。有機層を塩水で洗浄する。MgSOでの乾燥、濾過および真空濃縮後、残渣(0.63g)をエーテル(100mL)に取り込み、水性1M HClと5分撹拌する。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させる。MgSOでの乾燥および濾過後、混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得る。
【0445】
E. 3−ベンジル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)ペンタン−1−オール
上記で製造した粗ケトン(0.53g、0.854mmol)をジクロロメタン(4mL)およびメタノール(8mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.129g、3.415mmol)を添加する。30分後、水(25mL)を添加し、揮発物を真空で蒸発させる。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、綿プラグを介して濾過し、真空で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、1:1〜3:7で溶出)での精製により、アルコールを白色泡状物およびジアステレオマー1:1混合物として得る。
【0446】
F. 7−ベンジル−5−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン
上記で製造したアルコール(0.150g、0.241mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、塩化チオニル(0.100g、0.843mmol)を添加する。30分後、10滴の飽和水性重炭酸ナトリウムを添加する。混合物をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。混合物を乾燥アセトニトリルに再溶解し、加熱還流する。48時間後、メタノール(5mL)を添加し、2時間後、混合物を真空で蒸発乾固し、1M 水性HClおよび酢酸エチルに取りこむ。水性相をエーテルで洗浄する。pHを2M 水性水酸化ナトリウムで約10に合わせ、それをジクロロメタンで抽出する。合わせたジクロロメタンフラクションをMgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、19:1〜9:1で溶出)で精製して、cisジアステレオマーを得る。MS(ESI)m/z 363(M+H);1H NMR(400 MHz, CDCl3)(HCl塩)δ ppm 1.17-1.27(m, 1 H), 1.84(dt, J=14.1, 10.9 Hz, 1 H), 1.98-2.10(m, 2 H), 2.25(d, J=14.1 Hz, 1 H), 2.53-2.65(m, 3 H), 3.01(ddd, J=15.4, 6.3, 1.8 Hz, 1 H), 3.79(s, 6 H), 4.89(d, J=10.4 Hz, 1 H), 6.44-6.52(m, 3 H), 6.76(br s, 2 H), 7.11-7.22(m, 3 H), 7.25-7.30(m, 2 H)。
【0447】
他の態様
他の態様は当業者には明らかである。前記の詳細な記載は明瞭にするためのみに提供し、単なる例であることは理解すべきである。本発明の精神および範囲は上記実施例に限定されず、添付の特許請求の範囲に包含させる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

〔式中、
nは2、または3であり;
Rは水素、(C−C)アルキル、または(C−C)アルケニルであり、該(C−C)アルキルおよび(C−C)アルケニルは、−O−Rおよび−N(R)(R)から成る群から独立して選択される1〜5個の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、RおよびRは、独立して水素、(C−C)アルキル、アシル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、これらの各々はハロ、(C−C)アルコキシおよび(C−C)アルキルから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく;または
Rは−C(O)O−R10、または−C(O)N(R11)(R12)であり、ここで、R10、R11およびR12は水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、アリール、アリール−(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、これらの各々はハロ、ヒドロキシル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、およびアリールから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく、ここで、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
、R、R、R、およびRは水素、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、HN−、(C−C)ハロアルキル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール(heretoaryl)、−C(O)OR10、および−N(R13)(R14)から成る群から独立して選択され、該(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは(C−C)アルキル、ヒドロキシル、ハロ、(C−C)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C−C)ジアルキルアミノ、(C−C)アルコキシ−(C−C)アルキル(alky)−、および(C−C)ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく、該R10は上記の定義と同じ意味を有し、該R13およびR14は、独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)ハロアルキル、(C−C)ハロアルコキシ、アリールおよびシアノから成る群から選択される。ただしR、R、R、R、およびRの3個以上が同時に水素ではない;
13およびR14はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
RおよびRは、一体となってO、N、またはSから選択される0個または1個のヘテロ原子を含む5−6員環を所望により形成してよく;
およびRは独立して水素、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、ここで、フェニルおよびベンジルはハロ、(C−C)アルコキシおよび(C−C)アルキルから成る群から選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてよく;
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらは以下の構造式により示される部分(A)を所望により形成してよく:
【化2】

(ここで、RおよびRは独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、アシル、−COOR15または−COR15であり、該R15は水素、(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキル、アリール、または−NHである);または
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらが該炭素原子と一緒になって3−8員環を所望により形成してよい。〕
の化合物;または
その薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体混合物。
【請求項2】
Rが水素、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、−C(O)O−R10、または−C(O)N(R11)(R12)であり、該(C−C)アルキルおよび(C−C)アルケニルはヒドロキシル、(C−C)アルコキシ、ハロ、−NH、または(C−C)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
ここで、R10、R11およびR12が独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C10)アリール−(C−C)アルキル−、(C−C)シクロアルキル、または(C−C)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(C−C)アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;ここで、R11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
、R、R、R、およびRが独立して水素、ハロ、シアノ、−NH、(C−C)ジアルキルアミノ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキル、(C−C10)アリール、または(5−9)員ヘテロアリールから選択され、該(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキルおよび(C−C10)アリールは、ハロ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、−NH、シアノ、ニトロ、(C−C)アルコキシ−(C−C)アルキル−、または(C−C)ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしR、R、R、R、およびRの3個以上が同時に水素ではない;RおよびRは、一体となってO、N、またはSから選択される0個または1個のヘテロ原子を含む5−6員環を所望により形成してよく;
およびRが独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルは、ハロ、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(A)を形成してよく、ここで、RおよびRは独立して水素、または(C−C)アルキルであるか、またはRおよびRは該炭素原子と一体となって3−8員環を所望により形成してよい;
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体混合物。
【請求項3】
式(III)
【化3】

〔R、R、R、R、R、R、RおよびRは、請求項1で定義のものと同じ意味を有する。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;またはその光学異性体混合物。
【請求項4】
Rが水素、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、−C(O)O−R10、または−C(O)N(R11)(R12)であり、該(C−C)アルキルおよび(C−C)アルケニルはヒドロキシル、(C−C)アルコキシ、ハロ、−NH、または(C−C)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
ここで、R10、R11およびR12が独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C10)アリール−(C−C)アルキル−、(C−C)シクロアルキル、または(C−C)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(C−C)アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;ここで、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
、R、R、R、およびRが独立して水素、ハロ、シアノ、−NH、(C−C)ジアルキルアミノ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキル、(C−C10)アリール、または(5−9)員ヘテロアリールから選択され、該(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキルおよび(C−C10)アリールは、ハロ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、−NH、シアノ、ニトロ、(C−C)アルコキシ−(C−C)アルキル−、または(C−C)ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしR、R、R、R、およびRの3個以上が同時に水素ではない;RおよびRは、一体となってO、N、またはSから選択される0個または1個のヘテロ原子を含む5−6員環を所望により形成してよく;
およびRが独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(A)を形成してよく、ここで、RおよびRは独立して水素、または(C−C)アルキルであるか、またはRおよびRは該炭素原子と一体となって3−8員環を所望により形成してよい;
請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体混合物。
【請求項5】
式(IV)
【化4】

〔R、R、R、R、R、R、RおよびRは、請求項1で定義のものと同じ意味を有する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;またはその光学異性体混合物。
【請求項6】
Rが水素、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、−C(O)O−R10、または−C(O)N(R11)(R12)であり、該(C−C)アルキルおよび(C−C)アルケニルはヒドロキシル、(C−C)アルコキシ、ハロ、−NH、または(C−C)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
ここで、R10、R11およびR12が独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C10)アリール−(C−C)アルキル−、(C−C)シクロアルキル、または(C−C)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(C−C)アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;ここで、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により3−8員環を形成してよく;
、R、R、R、およびRが独立して水素、ハロ、シアノ、−NH、(C−C)ジアルキルアミノ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキル、(C−C)ハロアルキル、(C−C10)アリール、または(5−9)員ヘテロアリールから選択され、該(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキルおよび(C−C10)アリールは、ハロ、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、−NH、シアノ、ニトロ、(C−C)アルコキシ−(C−C)アルキル−、または(C−C)ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしR、R、R、R、およびRの3個以上が同時に水素ではない;RおよびRは、一体となってO、N、またはSから選択される0個または1個のヘテロ原子を含む5−6員環を所望により形成してよく;
およびRが独立して水素、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(C−C)アルキル、または(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてよく;
およびRが同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(A)を形成してよく、ここで、RおよびRは独立して水素、または(C−C)アルキルであるか、またはRおよびRは該炭素原子と一体となって3−8員環を所望により形成してよい;
請求項5記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩;またはその光学異性体;または光学異性体混合物。
【請求項7】
対象におけるアルドステロンシンターゼ活性を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項8】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する、またはアルドステロンシンターゼ活性の阻害に応答性の障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項9】
対象における障害または疾患がアルドステロンシンターゼの異常活性により特徴付けられる、請求項8記載の方法。
【請求項10】
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームX、肥満、腎症、心筋梗塞後遺症、冠動脈心疾患、炎症、コラーゲンの形成亢進、心または心筋線維症のような線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される、請求項8記載の方法。
【請求項11】
対象におけるアロマターゼ活性を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項12】
対象におけるアロマターゼが仲介するまたはアロマターゼ活性の阻害に応答性の障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項13】
対象における障害または疾患がアロマターゼの異常活性により特徴付けられる、請求項12記載の方法。
【請求項14】
障害または疾患が女性化乳房、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮類線維腫、機能障害性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、不妊症、線維嚢胞性乳腺疾患、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択されるエストロゲン依存性障害または疾患である、請求項12記載の方法。
【請求項15】
治療的有効量の請求項1記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項16】
治療的有効量の請求項1記載の化合物と、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはその薬学的に許容される塩;カルシウムチャネルブロッカー(CCB)またはその薬学的に許容される塩;二機能性アンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤またはその薬学的に許容される塩;エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩;レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩;利尿剤またはその薬学的に許容される塩;ApoA−I摸倣剤;抗糖尿病剤;肥満改善剤;アルドステロン受容体ブロッカー;エンドセリン受容体ブロッカー;CETP阻害剤;Na−K−ATPase膜ポンプ阻害剤;ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーまたはアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;および変力剤から選択される1種または2種またはそれ以上の治療的活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項17】
治療的有効量の請求項1記載の化合物と、抗エストロゲン;抗アンドロゲン;ゴナドレリンアゴニスト;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性剤;アルキル化剤;抗新生物代謝拮抗剤;プラチン化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする/減少させる化合物、抗血管形成化合物;細胞分化工程を誘発する化合物;モノクローナル抗体;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;ビスホスホネート;ヘパラナーゼ阻害剤;生物学的応答修飾剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;Flt−3活性を標的とする、低下させるまたは阻害する薬剤;HSP90阻害剤;抗増殖性抗体;HDAC阻害剤;セリン/スレオニンmTORキナーゼの活性/機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物;ソマトスタチン受容体アンタゴニスト;抗白血病化合物;腫瘍細胞障害アプローチ;EDGバインダー;リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;VEGFまたはVEGFRのモノクローナル抗体;光線照射療法;抗血管新生ステロイド;コルチコステロイド含有インプラント;AT1受容体アンタゴニスト;およびACE阻害剤から選択される1種または2種またはそれ以上の治療的活性因子の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項18】
医薬として使用するための、請求項1記載の式Iの化合物。
【請求項19】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介するまたはアルドステロンシンターゼの阻害に応答性の疾患または障害の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
【請求項20】
対象におけるアロマターゼが仲介するまたはアロマターゼの阻害に応答性の疾患または障害の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
【請求項21】
医薬として使用するための、請求項15または16または17に記載の医薬組成物。
【請求項22】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介するまたはアルドステロンシンターゼ活性の阻害に応答性の疾患または障害の処置用医薬の製造のための、請求項15または16記載の医薬組成物の使用。
【請求項23】
対象におけるアロマターゼが仲介するまたはアロマターゼ活性の阻害に応答性の障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項15または17記載の医薬組成物の使用。

【公開番号】特開2013−6852(P2013−6852A)
【公開日】平成25年1月10日(2013.1.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−185257(P2012−185257)
【出願日】平成24年8月24日(2012.8.24)
【分割の表示】特願2008−528107(P2008−528107)の分割
【原出願日】平成18年8月23日(2006.8.23)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】