アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害のための縮合イミダゾロ誘導体
【課題】アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼ阻害剤として、ならびにアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼが仲介する障害または疾患の処置のために使用するための新規イミダゾール誘導体の提供。
【解決手段】アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害剤として下式で例示される化合物。
【解決手段】アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害剤として下式で例示される化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ｎは２、または３であり；
Ｒは水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、または(Ｃ２−Ｃ７)アルケニルであり、該(Ｃ１−Ｃ７)アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ７)アルケニルは、−Ｏ−Ｒ８および−Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アシル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、これらの各々はハロ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ７)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく；または
Ｒは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリール、アリール−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、これらの各々はハロ、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、およびアリールから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、(Ｃ２−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｈ２Ｎ−、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール(heretoaryl)、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、および−Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)から成る群から独立して選択され、該(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ２−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ヒドロキシル、ハロ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(Ｃ１−Ｃ７)ジアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(alky)−、および(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく、該Ｒ１０は上記の定義と同じ意味を有し、該Ｒ１３およびＲ１４は、独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルコキシ、アリールおよびシアノから成る群から選択される。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３個以上が同時に水素ではない；
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
ＲおよびＲ１は、一体となってＯ、Ｎ、またはＳから選択される０個または１個のヘテロ原子を含む５−６員環を所望により形成してよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、ここで、フェニルおよびベンジルはハロ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ７)アルキルから成る群から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは以下の構造式により示される部分(Ａ)を所望により形成してよく：
【化２】
(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、アシル、−ＣＯＯＲ１５または−ＣＯＲ１５であり、該Ｒ１５は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキル、アリール、または−ＮＨ２である)；または
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらが該炭素原子と一緒になって３−８員環を所望により形成してよい。〕
の化合物；または
その薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項２】
Ｒが水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルはヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ハロ、−ＮＨ２、または(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、または(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、または(５−９)員ヘテロアリールから選択され、該(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ６−Ｃ１０)アリールは、ハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３個以上が同時に水素ではない；ＲおよびＲ１は、一体となってＯ、Ｎ、またはＳから選択される０個または１個のヘテロ原子を含む５−６員環を所望により形成してよく；
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルは、ハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(Ａ)を形成してよく、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは該炭素原子と一体となって３−８員環を所望により形成してよい；
請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項３】
式(III)
【化３】
〔Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義のものと同じ意味を有する。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物。
【請求項４】
Ｒが水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルはヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ハロ、−ＮＨ２、または(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、または(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、または(５−９)員ヘテロアリールから選択され、該(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ６−Ｃ１０)アリールは、ハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３個以上が同時に水素ではない；ＲおよびＲ１は、一体となってＯ、Ｎ、またはＳから選択される０個または１個のヘテロ原子を含む５−６員環を所望により形成してよく；
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(Ａ)を形成してよく、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは該炭素原子と一体となって３−８員環を所望により形成してよい；
請求項３記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項５】
式(IV)
【化４】
〔Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義のものと同じ意味を有する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物。
【請求項６】
Ｒが水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルはヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ハロ、−ＮＨ２、または(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、または(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、または(５−９)員ヘテロアリールから選択され、該(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ６−Ｃ１０)アリールは、ハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３個以上が同時に水素ではない；ＲおよびＲ１は、一体となってＯ、Ｎ、またはＳから選択される０個または１個のヘテロ原子を含む５−６員環を所望により形成してよく；
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(Ａ)を形成してよく、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは該炭素原子と一体となって３−８員環を所望により形成してよい；
請求項５記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項７】
対象におけるアルドステロンシンターゼ活性を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する、またはアルドステロンシンターゼ活性の阻害に応答性の障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
対象における障害または疾患がアルドステロンシンターゼの異常活性により特徴付けられる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後遺症、冠動脈心疾患、炎症、コラーゲンの形成亢進、心または心筋線維症のような線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
対象におけるアロマターゼ活性を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
対象におけるアロマターゼが仲介するまたはアロマターゼ活性の阻害に応答性の障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
対象における障害または疾患がアロマターゼの異常活性により特徴付けられる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
障害または疾患が女性化乳房、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮類線維腫、機能障害性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、不妊症、線維嚢胞性乳腺疾患、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択されるエストロゲン依存性障害または疾患である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
治療的有効量の請求項１記載の化合物と、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩；カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)またはその薬学的に許容される塩；二機能性アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩；エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩；レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩；利尿剤またはその薬学的に許容される塩；ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤；抗糖尿病剤；肥満改善剤；アルドステロン受容体ブロッカー；エンドセリン受容体ブロッカー；ＣＥＴＰ阻害剤；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーまたはアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；および変力剤から選択される１種または２種またはそれ以上の治療的活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１記載の化合物と、抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、抗血管形成化合物；細胞分化工程を誘発する化合物；モノクローナル抗体；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；ヘパラナーゼ阻害剤；生物学的応答修飾剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；Ｆｌｔ−３活性を標的とする、低下させるまたは阻害する薬剤；ＨＳＰ９０阻害剤；抗増殖性抗体；ＨＤＡＣ阻害剤；セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；抗白血病化合物；腫瘍細胞障害アプローチ；ＥＤＧバインダー；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；光線照射療法；抗血管新生ステロイド；コルチコステロイド含有インプラント；ＡＴ１受容体アンタゴニスト；およびＡＣＥ阻害剤から選択される１種または２種またはそれ以上の治療的活性因子の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介するまたはアルドステロンシンターゼの阻害に応答性の疾患または障害の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
対象におけるアロマターゼが仲介するまたはアロマターゼの阻害に応答性の疾患または障害の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１５または１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介するまたはアルドステロンシンターゼ活性の阻害に応答性の疾患または障害の処置用医薬の製造のための、請求項１５または１６記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
対象におけるアロマターゼが仲介するまたはアロマターゼ活性の阻害に応答性の障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１５または１７記載の医薬組成物の使用。
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ｎは２、または３であり；
Ｒは水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、または(Ｃ２−Ｃ７)アルケニルであり、該(Ｃ１−Ｃ７)アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ７)アルケニルは、−Ｏ−Ｒ８および−Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アシル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、これらの各々はハロ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ７)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく；または
Ｒは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリール、アリール−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、これらの各々はハロ、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、およびアリールから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、(Ｃ２−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｈ２Ｎ−、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール(heretoaryl)、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、および−Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)から成る群から独立して選択され、該(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ２−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ヒドロキシル、ハロ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(Ｃ１−Ｃ７)ジアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(alky)−、および(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で所望によりさらに置換されていてよく、該Ｒ１０は上記の定義と同じ意味を有し、該Ｒ１３およびＲ１４は、独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルコキシ、アリールおよびシアノから成る群から選択される。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３個以上が同時に水素ではない；
Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
ＲおよびＲ１は、一体となってＯ、Ｎ、またはＳから選択される０個または１個のヘテロ原子を含む５−６員環を所望により形成してよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、ここで、フェニルおよびベンジルはハロ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ７)アルキルから成る群から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは以下の構造式により示される部分(Ａ)を所望により形成してよく：
【化２】
(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、アシル、−ＣＯＯＲ１５または−ＣＯＲ１５であり、該Ｒ１５は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキル、アリール、または−ＮＨ２である)；または
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらが該炭素原子と一緒になって３−８員環を所望により形成してよい。〕
の化合物；または
その薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項２】
Ｒが水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルはヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ハロ、−ＮＨ２、または(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、または(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、または(５−９)員ヘテロアリールから選択され、該(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ６−Ｃ１０)アリールは、ハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３個以上が同時に水素ではない；ＲおよびＲ１は、一体となってＯ、Ｎ、またはＳから選択される０個または１個のヘテロ原子を含む５−６員環を所望により形成してよく；
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルは、ハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(Ａ)を形成してよく、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは該炭素原子と一体となって３−８員環を所望により形成してよい；
請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項３】
式(III)
【化３】
〔Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義のものと同じ意味を有する。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物。
【請求項４】
Ｒが水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルはヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ハロ、−ＮＨ２、または(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、または(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、または(５−９)員ヘテロアリールから選択され、該(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ６−Ｃ１０)アリールは、ハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３個以上が同時に水素ではない；ＲおよびＲ１は、一体となってＯ、Ｎ、またはＳから選択される０個または１個のヘテロ原子を含む５−６員環を所望により形成してよく；
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(Ａ)を形成してよく、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは該炭素原子と一体となって３−８員環を所望により形成してよい；
請求項３記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項５】
式(IV)
【化４】
〔Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義のものと同じ意味を有する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体混合物。
【請求項６】
Ｒが水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルはヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ハロ、−ＮＨ２、または(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、または(Ｃ２−Ｃ４)アルケニルであり、この各々はハロ、ヒドロキシル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により３−８員環を形成してよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、または(５−９)員ヘテロアリールから選択され、該(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび(Ｃ６−Ｃ１０)アリールは、ハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３個以上が同時に水素ではない；ＲおよびＲ１は、一体となってＯ、Ｎ、またはＳから選択される０個または１個のヘテロ原子を含む５−６員環を所望により形成してよく；
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、フェニル、またはベンジルであり、該フェニルおよびベンジルはハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７が同じ炭素原子に結合しているとき、それらは所望により上記部分(Ａ)を形成してよく、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは該炭素原子と一体となって３−８員環を所望により形成してよい；
請求項５記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体混合物。
【請求項７】
対象におけるアルドステロンシンターゼ活性を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する、またはアルドステロンシンターゼ活性の阻害に応答性の障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
対象における障害または疾患がアルドステロンシンターゼの異常活性により特徴付けられる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後遺症、冠動脈心疾患、炎症、コラーゲンの形成亢進、心または心筋線維症のような線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
対象におけるアロマターゼ活性を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
対象におけるアロマターゼが仲介するまたはアロマターゼ活性の阻害に応答性の障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
対象における障害または疾患がアロマターゼの異常活性により特徴付けられる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
障害または疾患が女性化乳房、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮類線維腫、機能障害性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞性卵巣疾患、不妊症、線維嚢胞性乳腺疾患、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択されるエストロゲン依存性障害または疾患である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
治療的有効量の請求項１記載の化合物と、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩；カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)またはその薬学的に許容される塩；二機能性アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩；エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩；レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩；利尿剤またはその薬学的に許容される塩；ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤；抗糖尿病剤；肥満改善剤；アルドステロン受容体ブロッカー；エンドセリン受容体ブロッカー；ＣＥＴＰ阻害剤；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーまたはアルファ−アドレナリン受容体ブロッカー；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；および変力剤から選択される１種または２種またはそれ以上の治療的活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１記載の化合物と、抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、抗血管形成化合物；細胞分化工程を誘発する化合物；モノクローナル抗体；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；ヘパラナーゼ阻害剤；生物学的応答修飾剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；Ｆｌｔ−３活性を標的とする、低下させるまたは阻害する薬剤；ＨＳＰ９０阻害剤；抗増殖性抗体；ＨＤＡＣ阻害剤；セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；抗白血病化合物；腫瘍細胞障害アプローチ；ＥＤＧバインダー；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；光線照射療法；抗血管新生ステロイド；コルチコステロイド含有インプラント；ＡＴ１受容体アンタゴニスト；およびＡＣＥ阻害剤から選択される１種または２種またはそれ以上の治療的活性因子の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介するまたはアルドステロンシンターゼの阻害に応答性の疾患または障害の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
対象におけるアロマターゼが仲介するまたはアロマターゼの阻害に応答性の疾患または障害の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１５または１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介するまたはアルドステロンシンターゼ活性の阻害に応答性の疾患または障害の処置用医薬の製造のための、請求項１５または１６記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
対象におけるアロマターゼが仲介するまたはアロマターゼ活性の阻害に応答性の障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１５または１７記載の医薬組成物の使用。
【公開番号】特開２０１３−６８５２（Ｐ２０１３−６８５２Ａ）
【公開日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１８５２５７（Ｐ２０１２−１８５２５７）
【出願日】平成２４年８月２４日（２０１２．８．２４）
【分割の表示】特願２００８−５２８１０７（Ｐ２００８−５２８１０７）の分割
【原出願日】平成１８年８月２３日（２００６．８．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年８月２４日（２０１２．８．２４）
【分割の表示】特願２００８−５２８１０７（Ｐ２００８−５２８１０７）の分割
【原出願日】平成１８年８月２３日（２００６．８．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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