説明

アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリール−ピリジン誘導体

本発明は、式(I);


〔式中、R、R、R、R、Rおよびnは明細書に定義の通りである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた本発明の化合物の製造方法およびその治療的使用に関する。本発明は、さらに薬理学的活性剤の組合せおよび医薬組成物も提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

〔式中、
Aはフェニル、ナフチルまたはベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラニルから成る群から選択されるヘテロアリールであり;
は、個々に独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、−S−C1−6−アルキル、S−C6−10−アリール、C6−10−アリール、C6−10−アリール−C1−6−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C6−10アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、NR、ニトロ、C(O)−C1−6−アルキル、C(O)O−C1−6−アルキル、C(O)O−C6−10アリール、C(O)O−ヘテロアリール、C(O)NR、NRC(O)−C1−6−アルキル、NRC(O)−C6−10−アリール、NRC(O)−ヘテロアリール、NR−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合によりハロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−C1−6−アルキル、C6−10−アリール、ヘテロアリール、C6−10−アリールオキシおよびC3−7シクロアルキルから成る群から選択される1個以上の基で置換されていてよく;または2個の隣接したRは、それらが結合している原子と一体となって5員または6員飽和ヘテロシクリルを形成してよく;ただし、2個の隣接したRは、A環と一体となってインドリノン、ベンズオキサゾロン、ベンズイミダゾロンまたはベンゾチアゾロンを形成せず;
およびRは、個々に独立して、H、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10−アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか;または同じ窒素に結合しているRおよびRは、それらが結合している窒素と一体となって5〜7員飽和ヘテロシクリルを形成してよく;
はH、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、シアノまたはハロゲンであり;
およびRは独立してH、C1−6−アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;ここで、アルキルは場合によりC1−6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよく;あるいはRおよびRは、それらが結合している原子と一体となって4〜7員ヘテロシクリルまたは3〜7員シクロアルキルを形成でき;AがナフチルまたはベンゾチアゾリルであるならばR、Rの一方はH以外であり;
はHまたはC1−6−アルキルであるか;またはRおよびRまたはRおよびRは、それらが結合している原子と一体となって4〜7員飽和ヘテロシクリルを形成するか;またはRおよびRは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりオキソで置換されていてよい5〜7員環飽和ヘテロシクリルを形成し;
nは0、1、2、3、4または5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
ただし、式(I)の化合物は(3−o−トリルピリジン−4−イル)メタノール;(3−メトキシ−5−フェニルピリジン−4−イル)メタノール、(3−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシピリジン−4−イル)メタノール、(3−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシピリジン−4−イル)メタノール、(3−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−フルオロ−5−フェニルピリジン−4−イル)メタノール、(3−クロロ−5−フェニルピリジン−イル)メタノール、(3−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−(2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−フェニルピリジン−4−イル)メタノール、(3−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−クロロ−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−フルオロ−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−(3−フルオロフェニル)−5−メトキシピリジン−4−イル)メタノールまたは(3−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノールではない。
【請求項2】
Aがフェニル、ナフチルまたはベンゾフラニルであり;
が、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、S−C1−6−アルキル、−S−C6−10−アリール、C6−10−アリール、C6−10−アリール−C1−6−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C6−10アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、NR、ニトロ、C(O)−C1−6−アルキル、C(O)O−C1−6−アルキル、C(O)O−C6−10アリール、C(O)O−ヘテロアリール、C(O)NR、NRC(O)−C1−6−アルキル、NRC(O)−C6−10−アリール、NRC(O)−ヘテロアリール、NR−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合によりハロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−C1−6−アルキル、C6−10−アリール、ヘテロアリール、C6−10−アリールオキシまたはC3−7シクロアルキルで置換されていてよく;
およびRは、個々に独立して、H、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであるか;または同じ窒素に結合しているRおよびRは、それらが結合している窒素と一体となって5〜7員飽和ヘテロシクリルを形成してよく;
がH、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンであり;
およびRが独立してH、C1−6−アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;ここで、アルキルは場合によりC1−6−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよく;またはRおよびRは、それらが結合している原子と一体となって4〜7員ヘテロシクリルまたは3〜7員シクロアルキルを形成でき;Aがナフチルであるならば、R、Rの一方はH以外であり;
がHまたはC1−6−アルキルであるか;またはRおよびRまたはRおよびRは、それらが結合している原子と一体となって4〜7員飽和ヘテロシクリルを形成するか;またはRおよびRは、それらが結合している原子と一体となって、場合によりオキソで置換されていてよい5〜7員環飽和ヘテロシクリルを形成し;
nが0、1、2、3、4または5である、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;
ただし、式(I)の化合物は(3−o−トリルピリジン−4−イル)メタノール;(3−メトキシ−5−フェニルピリジン−4−イル)メタノール、(3−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシピリジン−4−イル)メタノール、(3−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシピリジン−4−イル)メタノール、(3−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−フルオロ−5−フェニルピリジン−4−イル)メタノール、(3−クロロ−5−フェニルピリジン−イル)メタノール、(3−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−フルオロ−5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−(2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−フェニルピリジン−4−イル)メタノール、(3−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−クロロ−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−フルオロ−5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノール、(3−(3−フルオロフェニル)−5−メトキシピリジン−4−イル)メタノールまたは(3−(3−フルオロフェニル)ピリジン−4−イル)メタノールではない。
【請求項3】
式(II):
【化2】

〔式中、
は、個々に独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、S−C1−6−アルキル、−S−C6−10−アリール、C6−10−アリール、C6−10−アリール−C1−6−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C6−10アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、NR、ニトロ、C(O)−C1−6−アルキル、C(O)O−C1−6−アルキル、C(O)O−C6−10アリール、C(O)O−ヘテロアリール、C(O)NR、NRC(O)−C1−6−アルキル、NRC(O)−C6−10−アリール、NRC(O)−ヘテロアリール、NR−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合によりハロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−C1−6−アルキル、C6−10−アリール、ヘテロアリール、C6−10−アリールオキシまたはC3−7シクロアルキルで置換されていてよく;
およびRは、個々に独立して、H、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10−アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか;または同じ窒素に結合しているRおよびRは、それらが結合している窒素と一体となって5〜7員飽和ヘテロシクリルを形成してよく;
はH、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンであり;
4aはC1−6−アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;ここで、アルキルは場合によりアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよく;
はHまたはC1−6−アルキルであるか;またはRおよびR4aは、それらが結合している原子と一体となって4〜7員飽和ヘテロシクリルを形成し;
nは0、1、2、3、4または5である。〕
の化合物である、請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
式(III):
【化3】

〔式中、
は、個々に独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、S−C1−6−アルキル、−S−C6−10−アリール、C6−10−アリール、C6−10−アリール−C1−6−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C6−10アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、NR、ニトロ、C(O)−C1−6−アルキル、C(O)O−C1−6−アルキル、C(O)O−C6−10アリール、C(O)O−ヘテロアリール、C(O)NR、NRC(O)−C1−6−アルキル、NRC(O)−C6−10−アリール、NRC(O)−ヘテロアリール、NR−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合によりハロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−C1−6−アルキル、C6−10−アリール、ヘテロアリール、C6−10−アリールオキシまたはC3−7シクロアルキルで置換されていてよく;
およびRは、個々に独立して、H、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10−アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか;または同じ窒素に結合しているRおよびRは、それらが結合している窒素と一体となって5〜7員飽和ヘテロシクリルを形成してよく;
はH、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンであり;
4aはH、C1−6−アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;ここで、アルキルは場合によりアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよく;
はHまたはC1−6−アルキルであるか;またはRおよびR4aが、それらが結合している原子と一体となって4〜7員環飽和ヘテロシクリルを形成し;
nは0、1、2、3、4または5である。〕
を有する、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
式(IV):
【化4】

〔式中、
は、個々に独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、−S−C1−6−アルキル、S−C6−10−アリール、C6−10−アリール、C6−10−アリール−C1−6−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C6−10アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、NR、ニトロ、C(O)−C1−6−アルキル、C(O)O−C1−6−アルキル、C(O)O−C6−10アリール、C(O)O−ヘテロアリール、C(O)NR、NRC(O)−C1−6−アルキル、NRC(O)−C6−10−アリール、NRC(O)−ヘテロアリール、NR−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合によりハロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−C1−6−アルキル、C6−10−アリール、ヘテロアリール、C6−10−アリールオキシまたはC3−7シクロアルキルで置換されていてよく;
およびRは、個々に独立して、H、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10−アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか;または同じ窒素に結合しているRおよびRは、それらが結合している窒素と一体となって5〜7員飽和ヘテロシクリルを形成してよく;
はH、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンであり;
4aはH、C1−6−アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;ここで、アルキルは場合によりアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてよく;
はHまたはC1−6−アルキルであるか;またはRおよびR4aが、それらが結合している原子と一体となって4〜7員環飽和ヘテロシクリルを形成し;
nは0、1、2、3、4または5である。〕
を有する、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
式(V):
【化5】

〔式中、
は、個々に独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、S−C1−6−アルキル、S−C6−10−アリール、C6−10−アリール、C6−10−アリール−C1−6−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C6−10アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、NR、ニトロ、C(O)−C1−6−アルキル、C(O)O−C1−6−アルキル、C(O)O−C6−10アリール、C(O)O−ヘテロアリール、C(O)NR、NRC(O)−C1−6−アルキル、NRC(O)−C6−10−アリール、NRC(O)−ヘテロアリール、NR−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合によりハロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−C1−6−アルキル、C6−10−アリール、ヘテロアリール、C6−10−アリールオキシまたはC3−7シクロアルキルで置換されていてよく;
およびRは、それぞれ独立して、H、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C6−10−アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか;または同じ窒素に結合しているRおよびRは、それらが結合している窒素と一体となって5〜7員飽和ヘテロシクリルを形成でき;
はH、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキルまたはハロゲンであり;
4aはH、C1−6−アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;ここで、アルキルは場合によりアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてよく;
はHまたはC1−6−アルキルであるか;またはRおよびR4aが、それらが結合している原子と一体となって4〜7員環飽和ヘテロシクリルを形成し;
nは0、1、2、3、4または5である。〕
を有する、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
がHまたはハロである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
がHである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
またはR4aがメチルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
nが1または2であり、各Rが独立してハロ、C1−6−アルキル、シアノ、−S−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、s−アルキル、ジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6−アルキルアミノまたはヘテロシクリルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
治療有効量の請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1個以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項12】
治療有効量の請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
およびHMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(CCB)、デュアルアンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ApoA−I模倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはCETP阻害剤から選択される1種以上の治療活性剤
を含む、組合せ剤。
【請求項13】
対象におけるアルドステロンシンターゼ活性を調節する方法であって、対象に治療有効量の請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項14】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項15】
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コーン病、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群X、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および/または内皮機能不全後のリモデリング、高血圧および/または内皮機能不全後の線維症、心血管疾患、腎臓機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠血管動脈のフィブリノイド壊死である、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項18】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置のための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項19】
アルドステロンシンターゼの活性により特徴付けられる対象における障害または疾患の処置のための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項20】
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コーン病、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群X、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および/または内皮機能不全後のリモデリング、高血圧および/または内皮機能不全後の線維症、心血管疾患、腎臓機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠血管動脈のフィブリノイド壊死から選択される、請求項19記載の使用。

【公表番号】特表2013−510896(P2013−510896A)
【公表日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−539296(P2012−539296)
【出願日】平成22年11月16日(2010.11.16)
【国際出願番号】PCT/EP2010/067536
【国際公開番号】WO2011/061168
【国際公開日】平成23年5月26日(2011.5.26)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】