アルファ７正のアロステリックモジュレーターとしてのモルホリノチアゾール
本発明は、モルホリノチアゾール誘導体およびこれらの製薬学的に許容される塩、それらの製造方法、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらを治療で用いることに関する。本発明は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリックモジュレーターに関し、そのような正のアロステリックモジュレーターは、ニコチン性受容体の作動薬が示す効力を向上させる能力を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルホリノチアゾール誘導体およびこれらの製薬学的に許容される塩、それらの製造方法、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらの治療上の使用に関する。本発明は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリックモジュレーター（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）に関し、そのような正のアロステリックモジュレーターは、ニコチン性受容体の作動薬が示す効力を向上させる能力を有する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼ、特にＴｉｅ−２を阻害、調節および／またはモジュレートすることで癌および癌関連疾患の治療または予防で有用であり得るトリアゾール誘導体が特許文献１に開示されている。
【０００３】
コリン作動性受容体は、一般に、内因性神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）と結合し、それがイオンチャンネルの開口の引き金になる。哺乳動物の中枢神経系におけるＡＣｈ受容体は、ムスカリンおよびニコチンそれぞれの作動活性を基にしてムスカリン（ｍＡＣｈＲ）サブタイプおよびニコチン（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに分類分け可能である。そのようなニコチン性アセチルコリン受容体は５サブユニットを含有するリガンド依存性イオンチャンネルである。ｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子ファミリーのメンバーはアミノ酸配列を基にして２グループ、即ちいわゆるアルファサブユニットを含有する１グループとベータサブユニットを含有する２番目のグループに分類分けされる。３種類のアルファサブユニット、即ちアルファ７、アルファ８およびアルファ９は、単独で発現した時に機能的受容体を形成することが知られており、従って、ホモオリゴマー状の五量体受容体を形成すると思われている。
【０００４】
ｎＡＣｈＲのアロステリック転移状態モデルが開発され、それは少なくとも休止状態、活性化状態および「脱感作」閉口チャンネル状態、即ち受容体が作動薬に対して敏感でなくなる過程を伴う。いろいろなｎＡＣｈＲリガンドがこれらが優先的に結合する受容体の立体配座状態を安定にし得る。例えば、作動薬であるＡＣｈおよび（−）−ニコチンはそれぞれその活性状態および脱感作状態を安定にする。
【０００５】
ニコチン性受容体が示す活性の変化がいろいろな病気に関係していると思われている。それらのいくつか、例えば重症筋無力症および常染色体優性夜行性前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）などはニコチン性伝達の活性の低下に関連している、と言うのは、受容体の数が減少するか或は脱感作の度合が高くなるからである。
【０００６】
また、ニコチン性受容体の減少がアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知障害を媒介するとも仮定されている。
【０００７】
ニコチン性受容体はまたタバコによるニコチンの影響も媒介し、そしてそのニコチンの影響は脱感作状態の受容体を安定にする効果であることから、ニコチン性受容体の活性が高くなると喫煙の欲望が低下する可能性がある。
【０００８】
ｎＡＣｈＲと結合する化合物はコリン作動性機能の低下を伴うある範囲の障害、例えば学習障害、認知欠損、注意力欠如または記憶喪失などの治療に適することが示唆されている。アルファ７ニコチン性受容体の活性のモジュレーション（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は
いろいろな病気に有益であると期待されており、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、双極性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、およびコリン作動性シナプスが欠損している他の神経学的、変性および精神病性障害（時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含）が含まれる。
【０００９】
しかしながら、ＡＣｈと同じ部位に作用するニコチン性受容体作動薬を用いた治療には問題がある、と言うのは、ＡＣｈが活性化するばかりでなくまた脱感作および非競合的封鎖を包含するプロセスによって受容体の活性が妨害されるからである。その上、活性化が長引くと長期不活性化が誘発されると思われる。従って、ＡＣｈの作動薬は長期投与された時に効果を失うと予測することができる。
【００１０】
一般にニコチン性受容体、特に注目すべきはアルファ７ニコチン性受容体の所に脱感作が起こると投与された作動薬の作用が持続する時間が制限される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ−２００４／０９１４８０
【発明の概要】
【００１２】
発明の説明
我々は、新規な特定のモルホリノチアゾール誘導体がニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）において作動薬が示す効能を向上させ得ることを見いだした。この種類の作用を示す化合物（本明細書では以降「正のアロステリックモジュレーター」と呼ぶ）はニコチン性伝達の低下に関連した病気の治療に有用である可能性がある。治療環境において、そのような化合物は活性化の一時的プロファイルに影響を与えることなく正常なニューロン間伝達を回復させる可能性がある。加うるに、正のアロステリックモジュレーターは、作動薬を長期間投与した時に起こり得る如き受容体の長期不活性化をもたらすこともないと期待される。
【００１３】
本発明の積極的ｎＡＣｈＲモジュレーターは、アルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である精神病性障害、知能障害性障害および疾患、炎症性疾患および病気の治療または予防で用いるに有用である。
【００１４】
本発明は、正のアロステリックモジュレーター特性を有する、特にアルファ７ニコチン性受容体において作動薬が示す効能を向上させるモルホリノチアゾール誘導体に関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有させた製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、そのような誘導体をアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である精神病性障害、知能障害性障害および疾患、炎症性疾患および病気を治療および予防する薬剤を製造する目的で用いることにも関する。本発明は、更に、そのような誘導体をアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である精神病性障害、知能障害性障害および疾患、炎症性疾患および病気を治療および予防する時に用いることにも関する。
【００１５】
本発明の化合物は、構造的に従来技術の化合物とは異なり、キナーゼ活性を示さない。
【００１６】
１番目の面において、本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
【００１８】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
アリールは、２，２−ジフルオロベンゾジオキサニル；フェニル；またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環式基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ａｒは、
【００１９】
【化２】
【００２０】
であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキルオキシである］
で表される化合物またはこれの立体化学異性体もしくは酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２１】
一例として、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキルまたはメトキシメチルであり、
アリールはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはベンゾイソオキサゾリ
ルである。
【００２２】
別の例として、Ｒ２は水素またはメチルである。
【００２３】
別の例として、Ｒ３はメチルである。
【００２４】
別の例として、Ｒ４は水素、メチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００２５】
別の例として、Ｒ５は水素またはメチルである。
【００２６】
別の例として、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルであり、
Ｈｅｔは３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イルである。
【００２７】
別の例として、Ｒ２およびＲ３はメチルでありかつシス型立体配置を有する。
【００２８】
別の例として、Ｒ４は水素、メチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００２９】
別の例として、Ｒ５はメチルである。
【００３０】
特別な化合物は下記である：
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド。
【００３１】
２番目の面において、本発明は、式（Ｉ）
【００３２】
【化３】
【００３３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、１、２または３個のハロゲン置換基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のシアノ基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のヘテロアリール基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、１個のヒドロキシ基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロＣ１−４アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、１個のＣ１−４アルキルで置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル；フェニル；またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルであるか、或は
Ｒ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルを形成しており、
Ａｒは、
【００３４】
【化４】
【００３５】
であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキルオキシである］
で表される化合物またはこれの立体化学異性体もしくは酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３６】
一例として、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキルまたはメトキシメチルであり、
アリールはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
【００３７】
別の例として、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−４アルキル、１個のシアノ基で置換されているメチル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルで置換されているメチル、３−メチル−５−イソオキサゾリルで置換されているメチル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、１個のヒドロキシ基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、１個のメチル基で置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、フェニル；またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、特にアリールはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、特にヘテロアリールは各々がメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
【００３８】
別の例として、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−４アルキル、１個のシアノ基で置換されているメチル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルで置換されているメチル、３−メチル−５−イソオキサゾリルで置換されているメチル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、１個のヒドロキシ基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、１個のメチル基で置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、フェニル；またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、特にアリールはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チ
アジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、特にヘテロアリールは各々がメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
【００３９】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、或はＲ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルを形成している。
【００４０】
Ａｒは、
【００４１】
【化５】
【００４２】
である。
【００４３】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００４４】
別の例として、Ｒ２は水素またはメチルである。
【００４５】
別の例として、Ｒ３はメチルである。
【００４６】
別の例として、Ｒ４は水素、メチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００４７】
別の例として、Ｒ５は水素またはメチルである。
【００４８】
別の例として、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルであり、
Ｈｅｔは３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イルである。
【００４９】
別の例として、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルであり、
Ｈｅｔは３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イルである。
【００５０】
別の例として、Ｒ１はシクロプロピルまたは３−メチル−４−イソオキサゾリル、特に３−メチル−４−イソオキサゾリルである。
【００５１】
別の例として、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、１、２または３個のハロゲン置換基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のシアノ基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のヘテロアリール基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、１個のヒドロキシ基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロＣ１−４アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、１個のＣ１−４アルキルで置換されているピロリジニル、または１個のオキソと１または２個のメチル基で置換されているテトラヒドロフリルである。
【００５２】
別の例として、Ｒ２およびＲ３はメチルでありかつシス型立体配置を有する。
【００５３】
別の例として、Ｒ２およびＲ３はメチルでありかつトランス型立体配置を有する。
【００５４】
別の例として、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、特にＲ２およびＲ３は独立してＨ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００５５】
別の例として、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルであるか或はＲ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルを形成しており、特にＲ２およびＲ３は独立してＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか或はＲ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルを形成している。
【００５６】
別の例として、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００５７】
別の例として、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、メチルまたはトリフルオロメチルでありかつＲ４およびＲ５は独立してＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００５８】
別の例として、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか或はＲ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルを形成しており、かつＲ４およびＲ５は独立してＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００５９】
別の例として、Ｒ４はＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシ、特にＨ、メチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００６０】
別の例として、Ｒ５はメチルである。
【００６１】
別の例として、Ｒ４およびＲ５はメチルである。
【００６２】
別の例として、Ａｒは
【００６３】
【化６】
【００６４】
である。
【００６５】
別の例として、Ａｒは
【００６６】
【化７】
【００６７】
である。
【００６８】
別の例として、ヘテロアリールは、各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、より特別には、ヘテロアリールは、各々がメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
【００６９】
別の例として、
Ｒ１はシクロプロピルまたは３−メチル−４−イソオキサゾリル、特に３−メチル−４−イソオキサゾリルであり、
Ｒ２およびＲ３はメチルでありかつシス型立体配置を有し、
Ａｒは
【００７０】
【化８】
【００７１】
である。
【００７２】
特別な化合物は、如何なる立体化学異性体形態物および酸付加塩および溶媒和物をも包含する、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６
−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド、
である。
【００７３】
特別な化合物は下記のものである：
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド。
【００７４】
特別な化合物は下記のものである：
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド。
【００７５】
特別な化合物は、如何なる立体化学異性体形態物および酸付加塩および溶媒和物をも包含する、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
である。
【００７６】
特別な化合物は下記のものである：
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド。
【００７７】
この上に示した興味の持たれる態様の可能な組み合わせの全部が本発明の範囲内に含まれると見なす。
【００７８】
本発明の化合物を説明する時に用いる用語は、特に明記しない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００７９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、基または基の一部として、特に明記しないか或は内容から明らかでない場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００８０】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、基または基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１［式中、ｎは１から６の範囲の数である］で表されるヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−６アルキル基の炭素原子数は１から６、好適には炭素原子数は１から４、より好適には炭素原子数は１から３、更により好適には炭素原子数は１から２である。アルキル基は直鎖または分枝であり得、かつ本明細書に示すように置換されていてもよい。本明細書で炭素原子の後に下つき文字を用いる場合、その下つき文字はその記述した基が含有し得る炭素原子の数を指す。このように、例えばＣ１−６アルキルには炭素原子数が１から６の範囲内の直鎖もしくは分枝アルキル基の全部が含まれ、従って、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびこれの異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチルおよびこれの異性体、ヘキシルおよびこれの異性体などが含まれる。
【００８１】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、基または基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１［式中、ｎは１から４の範囲の数である］で表されるヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−４アルキル基の炭素原子数は１から４、好適には炭素原子数は１から３、より好適には炭素原子数は１から２である。Ｃ１−４アルキルには炭素原子数が１から４の範囲内の直鎖もしくは分枝アルキル基の全部が含まれ、従って、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびこれの異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）などが含まれる。
【００８２】
用語「Ｃ１−６アルキルオキシ」は、基または基の一部として、式−ＯＲａ［式中、ＲａはＣ１−６アルキルである］で表される基を指す。適切なアルキルオキシの非限定例には、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【００８３】
用語「Ｃ１−４アルキルオキシ」は、基または基の一部として、式−ＯＲｂ［式中、ＲｂはＣ１−４アルキルである］で表される基を指す。適切なＣ１−４アルキルオキシの非限定例には、メチルオキシ（またメトキシ）、エチルオキシ（またエトキシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシおよびｔ−ブチルオキシが含まれる。
【００８４】
用語「ハロＣ１−４アルキルオキシ」は、基または基の一部として、Ｃ１−４アルキルオキシ基が更に１、２または３個のハロ原子で置換されているＣ１−４アルキルオキシ基を指す。適切なハロＣ１−４アルキルオキシの非限定例には、トリフルオロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシおよびトリフルオロブチルオキシが含まれる。
【００８５】
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、単独または組み合わせとして、炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基を指す。適切なシクロＣ３−６アルキルの非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００８６】
式（Ｉ）に従う化合物およびこれらの付加塩、水化物および溶媒和物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学的異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
【００８７】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体異性体形態物」は、式（Ｉ）に従う化合物およびこれらの付加塩が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に記述も指示もしない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）に従う個々の異性体形態およびこれらの塩、溶媒和物の各々を含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。
【００８８】
治療用途の場合、式（Ｉ）に従う化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される塩である。しかしながら、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００８９】
本明細書の上または本明細書の以下に挙げる如き製薬学的に許容される酸および塩基付加塩は、これに式（Ｉ）に従う化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態を包含させることを意味する。製薬学的に許容される酸付加塩は便利に塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００９０】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）に従う化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る水化物およびアルコラートを指す。
【００９１】
本発明の化合物の化学名は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅが同意する命名規則に従ってＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．の命名ソフトウエア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅプロダクトバージョン１０．０１；Ｂｕｉｌｄ １５４９４、２００６年１２月１日）を用いて引き出した化学名である。
【００９２】
式（Ｉ）に従う化合物の数種はまた互変異性体形態としても存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００９３】
本化合物の製造
式（Ｉ）で表される化合物の製造は、式（ＩＩ）
【００９４】
【化９】
【００９５】
［式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物と式（ＩＩＩ）
Ｒ１−ＣＯ２Ｈ
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物を適切なアミドカップリング剤、例えばＨＢＴＵなど、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡなどの存在下の適切な溶媒、例えばＤＣＭなど中で適切な温度、例えば室温などで反応させることで実施可能である。別法として、その（ＩＩ）のアシル化反応をカルボン酸（ＩＩＩ）の対称もしくは非対称無水物またはアシルハライドを用いて実施することも可能である。
【００９６】
式（ＩＩ）で表される化合物の製造は、式（ＩＶ）
【００９７】
【化１０】
【００９８】
［式中、Ａｒ、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物と適切な還元剤、例えば水素などを適切な触媒、例えばラネーニッケルなどの存在下の適切な溶媒、例えばメタノール中７Ｍのアンモニアなど中で適切な温度、例えば室温などで反応させることで実施可能である。
【００９９】
式（ＩＶ）で表される化合物の製造は、式（Ｖ）
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物と式（ＶＩ）
Ａｒ−Ｂ(ＯＨ)２
（ＶＩ）
［式中、Ａｒは、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサンおよびエタノール／水（１：１）など中で適切な温度、例えば密封型管中１３０℃などで反応させることで実施可能である。
【０１０２】
式（Ｖ）で表される化合物の製造は、式（ＶＩＩ）
【０１０３】
【化１２】
【０１０４】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物とＮ−ブロモスクシニミドを適切な溶媒、例えばＤＭＦなど中で適切な温度、例えば室温などで反応させることで実施可能である。
【０１０５】
式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造は、式（ＶＩＩＩ）
【０１０６】
【化１３】
【０１０７】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物とシアン化亜鉛を適切な触媒、例えば炭素に１０％担持されているＰｄとトリフェニルホスフィンと塩化トリメチルシリルの混合物、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとトリフェニルホスフィンの混合物などの存在下の適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはアセトニトリルなど中で適切な温度、例えば８０℃などで反応させることで実施可能である。
【０１０８】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造は、式（ＩＸ）
【０１０９】
【化１４】
【０１１０】
で表される化合物と式（Ｘ）
【０１１１】
【化１５】
【０１１２】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物を適切な不活性雰囲気、例えばアルゴン下などで適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡなどを存在させて適切な溶媒、例えばＤＭＦなど中で適切な温度、例えば７５℃などで反応させることで実施可能である。
【０１１３】
薬理学
本発明の化合物はアルファ７ニコチン性受容体の正のアロステリックモジュレーターであることを見いだした。アルファ７ニコチン性受容体（アルファ７ ｎＡＣｈＲ）は、シス−ループ（ｃｙｓ−ｌｏｏｐ）イオンチャンネル型のリガンド依存性イオンチャンネルのスーパーファミリーに属し、それには５−ＨＴ３、ＧＡＢＡＡおよびグリシン受容体ファミリーが含まれる。それはアセチルコリンおよびこれの分解生成物であるコリンで活性化され、そしてアルファ７ ｎＡＣｈＲの主要な特徴は、作動薬を持続的に存在させると急速に脱感作を起こす点にある。これは脳の中に２番目に最も豊富に存在するニコチン性受容体サブタイプであり、これはいろいろな神経伝達物質の重要な放出調節因子である。それは注意および認知過程に関連して脳のいくつかの構造物、例えば海馬および前頭前皮質などの中に離散的に分布しており、ヒトにおけるいろいろな精神病学的および神経学的障害に関係していると思われている。それはまたコリン作動性免疫経路にも関係していると思われている。
【０１１４】
それが統合失調症に関連していることに関する遺伝的証拠は、統合失調症マーカー［感覚ゲーティング欠陥（ｓｅｎｓｏｒｙ ｇａｔｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｔ）］と１５ｑ１３−１４上のアルファ７座の間の関係が強力であることとアルファ７遺伝子の中心プロモーター領域が多型性であることの形態で見られる。
【０１１５】
パーキンソン病およびアルツハイマー病における統合失調症脳の海馬、前頭および帯状皮質および自閉症における視床下部傍室核および結合核の中のアルファ７免疫反応性およびα−バンガロトキシン（Ｂｔｘ）結合が損失していることを指摘する病理学的証拠が存在する。
【０１１６】
患者がアルファ７ニコチン作動性伝達の欠陥を補充する目的で自分で治療する試みとし
て、統合失調症患者の方が正常なヒトに比べて顕著に喫煙する習慣があることの如き薬理学的証拠が説明された。動物モデルおよびヒトの両方においてニコチンを投与すると感覚ゲーティング（プレパルス抑制ＰＰＩ）における欠陥が一時的に正常化することと統合失調症患者の前脳コリン作動活性を低くする（例えば段階２の睡眠）と正常な感覚ゲーティングが一時的に回復することの両方ともアルファ７ニコチン性受容体が一時的に活性化した後に脱感作を起こすことの結果であると説明された。
【０１１７】
従って、アルファ７ ｎＡＣｈＲを活性化させることができればいろいろなＣＮＳ（精神病学的および神経学的）障害に治療的に有益な効果がもたらされるであろうことを裏付けする良好な理由が存在する。
【０１１８】
既に述べたように、天然の伝達物質であるアセチルコリンばかりでなく外因性のリガンド、例えばニコチンなどを持続的に存在させるとアルファ７ ｎＡＣｈＲが急速に脱感作を起こす。その脱感作を起こした状態の時の前記受容体はリガンドと結合したままであるが、機能的には不活性である。このことは天然の伝達物質、例えばアセチルコリンおよびコリンなどにとってはあまり問題ではない、と言うのは、それらは非常に強力な分解（アセチルコリンエステラーゼ）およびクリアランス（コリン輸送）機構の基質であるからである。そのような伝達物質の分解／クリアランス機構によって、活性化し得るアルファ７
ｎＡＣｈＲと脱感作したアルファ７ｎＡＣｈＲの間の均衡が生理学的に有益な範囲内に維持される可能性がある。しかしながら、天然の分解およびクリアランス機構の基質ではない合成の作動薬は過剰刺激およびまたアルファ７ ｎＡＣｈＲ集団の平衡状態を持続的に脱感作した状態に押しやることの両方が理由で不利になる可能性があると考えており、これはアルファ７ ｎＡＣｈＲ発現もしくは機能の欠陥がある役割を果たす障害にとって望ましいことではない。作動薬は、これの性質から、ＡＣｈ結合ポケット（これはいろいろなニコチン性受容体サブタイプに渡って高度に保存される）を標的にするはずであり、それによって、他のニコチン性受容体サブタイプが非特異的に不活性化されることで副作用がもたらされる可能性がある。従って、そのような潜在的不利益を回避するためのアルファ７作動性に対する代替治療方策は、正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いて受容体が天然の作動薬に対して示す反応性を高める方策である。ＰＡＭは、作動薬が結合する部位とは異なる部位と結合する因子であると定義され、従って、作動性も脱感作性も示さないと予測されるが、アルファ７ ｎＡＣｈＲが天然の伝達物質に対して示す反応性を高める。このような方策の価値は、伝達物質の量が決まっている時にＰＡＭを存在させるとそれが存在しない時に起こり得る伝達のレベルに比べてアルファ７ ｎＡＣｈＲ反応の大きさが向上することにある。加うるに、また、ＰＡＭは天然の伝達物質が示す効力も高める可能性がある。このように、アルファ７ ｎＡＣｈＲ蛋白質が欠乏している障害の場合、ＰＡＭで誘発させてアルファ７ニコチン作動性伝達を向上させることは有益であり得る。ＰＡＭは天然の伝達物質の存在に頼っていることから、過剰刺激の可能性は、天然の伝達物質が示す分解／クリアランス機構によって制限される。
【０１１９】
本発明の化合物は、全細胞電圧クランプ記録計（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ）で測定した時の定性的力学的特性を基にしてタイプ１−４であると分類分けする。この分類分けは、本明細書の上に記述した如きアルファ７ＰＡＭ化合物が作動薬を用いた時に現れるシグナルに対して示す効果が基になっている。特に、前記作動薬は濃度が１ｍＭのコリンである。好適な実験設定では、前記アルファ７ＰＡＭ化合物とコリンを本明細書の以下に記述する如き細胞に同時に加える。脱感作は、当該作動薬を加えている間に活性化によって当該受容体が封鎖されるとして定義され、それは、全細胞電圧クランプ電気生理学的測定において当該作動薬で最初に活性化させた後に外向き電流が減少するとして観察される。
【０１２０】
ＰＡＭタイプ１−４の定義を本明細書の以下に記述する：
タイプ０の化合物は、コリンを１ｍＭ用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せる度合が最小限の化合物である。
タイプ１の化合物は、コリンを１ｍＭ用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せはするが、当該受容体が示す反応速度を変える度合が最小限である化合物であ
る。特に、当該作動薬を用いた時に現れる当該受容体の脱感作および失活の速度
および度合は影響を受けない。従って、この化合物によってモジュレートされて
１ｍＭのコリンに対して起こる反応は、アルファ７ＰＡＭ化合物が存在しない時
に１ｍＭのコリンに対して起こる線形スケーリングの反応に近い。
タイプ２の化合物は、コリンを１ｍＭ用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せると同時に脱感作の速度および度合を低下させる化合物である。当該受容体の
失活は一般に影響を受けない。
タイプ３の化合物は、コリンを１ｍＭ用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せる化合物である［試験を１０μＭに及ぶ高濃度で行うと、それらは脱感作を完
全に抑制、特にコリンを１ｍＭ加えた時に２５０ミリ秒で抑制する］。当該受容
体の失活が遅くなる可能性がある。
タイプ４の化合物は、最初に当該受容体の脱感作を起こさせた後に作動薬を加えている時
にその受容体の再開口を起こさせる化合物である。アルファ７ＰＡＭ化合物を低
効力濃度にすると、当該作動薬によって誘発された活性化の後に脱感作が起こる
が、それでもその活性化は初期内向き電流最大値として当該化合物によって誘発
される再開口から切り離し可能である。アルファ７ＰＡＭ化合物の効力がより高
くなる濃度にすると、脱感作による封鎖よりも再開口の方が速く起こり、その結
果として初期の電流最大値が消失する。
【０１２１】
ピーク電流の増強度が対照コリン反応（＝１００％）に比べて少なくとも２００％であるならば、そのような化合物は興味の持たれるＰＡＭ様活性を示すと見なす。そのような化合物は実験部分に示す個々のＰＡＭタイプに属すると分類分けする。そのような条件に合致しない化合物は個々のＰＡＭタイプには属さないと分類分けする。
【０１２２】
本発明に従う数多くの化合物は聴性誘発電位試験で活性を示すことを確認した。この試験で用いたＤＢＡ／２近交系マウス株が示す感覚処理欠陥は統合失調症患者のそれに類似しており、このことはまた海馬中のニコチン性アルファ７受容体が減少することと相互に関連している。ＤＢＡ／２マウスは統合失調症様感覚処理欠陥の有用なモデルであることが確かめられている。ニコチンが感覚処理に対して示す影響をヒトに関して調べる試験によってＤＢＡ／２マウスにおける結果が予測されそして選択的アルファ７作動薬ＧＴＳ−２１をＤＢＡ／２マウスで用いた試験によってヒトにおける効果が予測された。従って、そのような感覚ゲーティング能力のモデルは高い翻訳関連性を有する。
【０１２３】
従って、本発明の目的は治療方法を提供することにあり、この方法は、正のアロステリックモジュレーターを単独の活性物質として投与することで内因性のニコチン性受容体作動薬、例えばアセチルコリンまたはコリンなどの活性をモジュレートするか、或は正のアロステリックモジュレーターをニコチン性受容体作動薬と一緒に投与することを包含する。本発明のこの面の特別な形態における治療方法は、本明細書に記述する如きアルファ７ニコチン性受容体の正のアロステリックモジュレーターおよびアルファ７ニコチン性受容体の作動薬または部分的作動薬を用いた治療を包含する。アルファ７ニコチン性受容体作動活性を示す適切な化合物の例には下記が含まれる：
− １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニ
ルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、
− （−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサ
ゾリジン］−２’−オン、
− ３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ
−２１）、
− ［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−ク
ロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、
− ニコチン、
− バレニクリン、
− ＭＥＭ３４５４、
− ＡＺＤ−０３２８、
− ＭＥＭ６３９０８、
− （＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ
］フラン−２−カルボキサミド、
− Ａ−５８２９４１、
− ＡＲ−Ｒ１７７７９、
− ＴＣ−１６９８、
− ＰＨＡ−７０９８２９、
− トロピセトロン、
− ＷＡＹ−３１７５３８、
− ＥＶＰ−６１２４、および
− ＴＣ−５６１９。
【０１２４】
特に、α７ニコチン性受容体作動活性を示す適切な化合物の例には、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、ニコチン、バレニクリン、ＭＥＭ３４５４、ＡＺＤ−０３２８およびＭＥＭ６３９０８が含まれる。
【０１２５】
本発明の正のｎＡＣｈＲモジュレーターは、精神病学的障害、知能障害またはアルファ７ニコチン性受容体の活性のモジュレーションが有益である病気もしくは疾患の治療または予防で用いるに有用である。本発明の方法の特別な面は、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥または記憶喪失を治療する方法であり、いろいろな病気でアルファ７ニコチン性受容体の活性のモジュレーションが有益であると期待され、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、またはコリン作動性シナプシスの損失が存在する他の神経学的、変性または精神病学的障害（時差ボケ、ニコチン中毒、痛みを包含）が含まれる。
【０１２６】
また、本化合物を抗炎症薬として治療で用いることも可能である、と言うのは、コリン作動性炎症経路によるサイトカイン合成を阻害するにはニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニットが必須であるからである。本化合物を用いて治療可能な適応症の例は、内毒素血症、内毒素性ショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、蕁麻疹、炎症性腸疾患、炎症性胆疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後腸閉塞、膵炎、心不全、急性肺障害および同種移植の拒絶反応である。
【０１２７】
本発明の化合物は統合失調症における認知症、アルツハイマー病における認知症、軽度認識障害、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎、膵炎、関節炎、敗血症、術後腸閉塞および急性肺障害の如き適応症の治療で使用可能である。
【０１２８】
２２５種類以上の様々なキナーゼを含めた検定において化合物２２が示したキナーゼ活
性の概略を記述するが、この化合物は、その試験したキナーゼのいずれに対しても活性を示さなかった。
【０１２９】
前記式（Ｉ）に従う化合物またはこれのサブグループのいずれか、これらの製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物および立体化学的異性体形態物は、この上に記述した薬理学的特性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本化合物は、精神病学的障害、知能障害またはアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気もしくは状態を治療または予防する薬剤の製造で使用可能である。
【０１３０】
１つの態様において、本発明は、前記式（Ｉ）に従う化合物を精神病学的障害、知能障害性疾患またはα７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気もしくは状態を治療または予防、特に治療する時に用いることにも関する。
【０１３１】
１つの態様において、本発明は、前記式（Ｉ）に従う化合物を精神病学的障害、知能障害性疾患または炎症性疾患を治療または予防、特に治療する時に用いることにも関する。
【０１３２】
１つの態様において、本発明は、前記病気または状態を治療または予防、特に治療するための前記式（Ｉ）に従う化合物に関する。
【０１３３】
前記式（Ｉ）に従う化合物の有用性を鑑み、アルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどに苦しんでいる温血動物（ヒトを包含）を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、式（Ｉ）に従う化合物、これの立体化学異性体形態物、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物を温血動物（ヒトを包含）に有効量で投与、即ち全身または局所投与、好適には経口投与することを含んで成る。
【０１３４】
当業者は、本発明のＰＡＭの治療的に有効な量はアルファ７ニコチン性受容体の活性をモジュレートするに充分な量であることとそのような量はとりわけ病気の種類、治療用製剤に入れる本化合物の濃度および当該患者の状態に応じて変わることを認識するであろう。一般に、主治医はアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを治療するための治療薬として投与すべきＰＡＭの量をケースバイケースで決定するであろう。
【０１３５】
適切な投薬量は、一般に、処置部位の所のＰＡＭの濃度が結果として０．５ｎＭから２００μＭ、より一般的には５ｎＭから５０μＭの範囲内になるような量である。そのような処置濃度を得ようとして、そのような処置が必要な患者に投与する量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから２．５０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから０．５０ｍｇの範囲であろう。治療効果を達成するに必要な本発明に従う化合物（ここではまた有効成分とも呼ぶ）の量は、勿論、ケースバイケースで異なり、個々の化合物、投与経路、受益者の年齢および状態および治療すべき個々の障害または病気に伴って変わるであろう。治療方法に、また、本有効成分を１日当たり１回から４回の範囲の投与計画で投与することを含めることも可能である。そのような治療方法の場合、好適には、本発明に従う化合物を投与に先立って調合しておく。本明細書の以下に記述するように、適切な製薬学的製剤の調製を良く知られていて容易に入手可能な材料を用いて公知手段で実施する。
【０１３６】
製薬学的組成物
本発明は、また、アルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は治療的に有効な量の式（Ｉ）に従う化合物および製薬学的に許容される担体または希釈剤を含有して成る。
【０１３７】
本有効成分を単独で投与することも可能ではあるが、それを製薬学的組成物として存在させる方が好適である。従って、本発明は、更に、本発明に従う化合物を製薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含有して成る製薬学的組成物も提供する。そのような担体または希釈剤は本組成物に含める他の材料と適合しかつそれの受益者にとって有害ではない意味で「許容される」べきである。
【０１３８】
本発明の製薬学的組成物の調製は薬学的技術で良く知られている方法のいずれか、例えばＧｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されている方法などを用いて実施可能である。治療的に有効な量の個々の化合物を有効成分として塩基形態または付加塩形態で製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を好ましくは単位投薬形態物、好適には全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどの形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１３９】
上述した製薬学的組成物を投薬単位形態に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書および本明細書の請求項で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分割したものである。
【０１４０】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１４１】
本製薬学的組成物の有効成分含有量を投与様式に応じて０．０５から９９重量％、好適には０．１から７０重量％、より好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、好適には３０から９９．９重量％、より好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部当該組成物の総重量を基準）。
【０１４２】
単一の投薬形態物を生じさせる目的で担体材料と一緒にすることが可能な式（Ｉ）で表される化合物の量は、治療すべき病気、哺乳動物種および個々の投与様式に応じて変わるであろう。しかしながら、一般的指針として、本発明の化合物の適切な単位用量に含める活性化合物の量は好適には例えば０．１ｍｇから約１０００ｍｇであり得る。好適な１単位用量は１ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。より好適な１単位用量は１ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。更により好適な１単位用量は１ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。そのような単位用量を日に２回以上、例えば日に２、３、４、５または６回、好適には日に１または２回投与することで７０ｋｇの成人の総投薬量が被験者の体重１ｋｇ当たり投与毎に０．００１から約１５ｍｇの範囲内になるようにしてもよい。好適な投薬量は被験者の体重１ｋｇ当たり投与毎に０．０１から約１．５ｍｇであり、そのような治療を数週間または数カ月、ある場合には数年延長してもよい。しかしながら、個々の患者いずれかに特定の投与量は様々な要因に依存すると理解し、そのような要因には、当該分野の技術者が充分に理解するように、用いる具体的化合物が示す活性、治療すべき個人の年齢、体重、一般的健康状態、性および食事、投与時間および経路、排泄率、以前に投与されていた他の薬剤、および治療を行う個々の病気のひどさが含まれる。典型的な投薬量は、１ｍｇから約１００ｍｇの錠剤が１個の量、または１ｍｇから約３００ｍｇを日に１回または日に数回服用する量、または有効成分の含有量を比例して高くしておいた１個の徐放性カプセルまたは錠剤を日に１回服用する量であってもよい。様々なｐＨ値で溶解するカプセル材料、浸透圧によって放出をゆっくり起こすカプセル、または他のいずれか公知制御放出手段を用いることで、そのような徐放効果を得ることができる。
【０１４３】
当業者に明らかであろうように、ある場合には前記範囲外の投薬量を用いる必要もあり得る。その上、臨床医または治療を行う医者は個々の患者の反応に関連させて治療を開始、中断、調整または終える方法および時を認識するであろうことを特記する。
【０１４４】
本化合物は全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどで使用可能である。本化合物を好適には経口投与する。投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）に従う個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１４５】
また、式（Ｉ）に従う化合物を他の通常のアルファ７ニコチン性受容体作動薬、例えば
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７）、ニコチン、バレニクリン、ＭＥＭ３４５４、ＡＺＤ−０３２８およびＭＥＭ６３９０８などと組み合わせて用いることも可能である。
【０１４６】
また、式（Ｉ）に従う化合物を他の通常のα７ニコチン性受容体作動薬、例えば１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７）、ニコチン、バレニクリン、ＭＥＭ３４５４、ＡＺＤ−０３２８、ＭＥＭ６３９０８、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、Ａ−５８２９４１、ＡＲ−Ｒ１７７７９、ＴＣ−１６９８、ＰＨＡ−７０９８２９、トロピセトロン、ＷＡＹ−３１７５３８、ＥＶＰ−６１２４およびＴＣ−５６１９などと組み合わせて用いることも可能である。
【０１４７】
従って、本発明は、また、式（Ｉ）に従う化合物とアルファ７ニコチン性受容体作動薬の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いることができる。本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）に従う化合物と（ｂ）アルファ７ニコチン性受容体作動薬をアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有させた製品にも関する。そのいろいろな薬剤を単一の製剤の中に製薬学的に許容される担体と一緒に組み合わせてもよい。
【０１４８】
実験部分
本発明の化合物を生じさせるに適したいくつかの方法を以下の実施例に示す。特に明記しない限り、出発材料の全部を商業的供給業者から入手してさらなる精製無しに用いた。
【０１４９】
本明細書の以下または本明細書の上に示す「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界液クロを意味し、「ＨＢＴＵ」はヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニイウムを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。
【０１５０】
マイクロ波補助反応を単様式反応槽：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応槽（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）または多様式反応槽：Ｍｉｃｒｏ−ＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）内で実施した。
【０１５１】
いくつかの化合物が示す絶対立体化学配置を振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて決定した。絶対配置の決定に関してＶＣＤを用いることに関する説明をＤｙａｔｋｉｎ Ａ．Ｂ．他、「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ」、１４：２１５−２１９（２００２）の中に見ることができる。
【０１５２】
以下の実施例は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
【０１５３】
Ａ．中間体の製造
４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−シス−２，６−ジメチル−モルホリン（中間体１）
【０１５４】
【化１６】
【０１５５】
機械的撹拌機と温度計を取り付けておいた１Ｌのフラスコに２，４−ジブロモチアゾール（６０ｇ、０．２４７モル）およびＤＭＦ（４８０ｍＬ）を仕込んだ。溶解後、シス−２，６−ジメチルモルホリン（３３．６５ｍＬ、０．２７２モル）およびＤＩＰＥＡ（６１．２３ｍＬ、０．３７モル）を窒素流下で加えた。その反応混合物を窒素下で７０℃に加熱して一晩撹拌した。その反応混合物を氷／水浴内で１０℃に冷却した。次に、水（１Ｌ）を１０−２０℃の範囲の温度で滴下した。若干の発熱反応を観察し、それに伴ってオフホワイトの沈澱物が生じた。添加後の反応混合物を３０分間撹拌した。次に、沈澱物を濾過で取り出した後、水（５０ｍｌ）で洗浄した。固体を集めて５０℃の真空オーブン内で乾燥させることで中間体１をオフホワイトの固体として５２．８ｇ（７７％）得た。
【０１５６】
２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−カルボニトリル（中間体２）
【０１５７】
【化１７】
【０１５８】
中間体１（５２．８ｇ、１９０．４９ミリモル）とトリフェニルホスフィン（４．９９ｇ、１９．０５ミリモル）とシアン化亜鉛（２２．３７ｇ、１９０．４９ミリモル）と無水アセトニトリル（３６０ｍＬ）の混合物を圧力管に入れた後、それに窒素を用いた脱気を５分間受けさせた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｇ、９．５２ミリモル）を加えた後の混合物に更に脱気を５分間受けさせた。その管を密封した後、反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した。懸濁液に蒸発を受けさせた後、水／ＤＣＭで取り上げた。有機層を一緒にして分離し、ケイソウ土の詰め物の上に置いて濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を８００ｇのＥａｓｙＶａｒｉｏＰｒｅｐ（Ｍｅｒｃｋ）カラム（溶離剤：ＤＣＭ）で精製した。所望画分を真空下で濃縮した後、５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させることで中間体２を黄色固体として２５．６ｇ（６０％）得た。
【０１５９】
５−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−カルボニトリル（中間体３）
【０１６０】
【化１８】
【０１６１】
中間体２（２５．６１ｇ、１１４．６９ミリモル）とＤＭＦ（２５０ｍＬ）を仕込んでおいたフラスコを氷／水浴内で冷却した。Ｎ−ブロモスクシニミド（２４．４９ｇ、１３７．６３ミリモル）を分割して加えた（若干の発熱反応）。その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、水（４００ｍＬ）を滴下すると黄色の沈澱物が生じ、次に１Ｍの水酸化ナトリウム（１１５ｍＬ）を滴下した。沈澱物を濾過で取り出し、水（５０ｍＬ）そしてＤＩＰＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体をアセトニトリルから再結晶化させた。濾過そして乾燥を５０℃の真空オーブン内で一晩実施することで中間体３を黄色の固体として２５．５ｇ（７３％）得た。
【０１６２】
２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボニトリル（中間体４）
【０１６３】
【化１９】
【０１６４】
中間体３（２０ｇ、６６．１８ミリモル）と２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸のピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、２０ｇ、８５．７９ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．５９ｇ、３．９７ミリモル）と１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２１．０４ｇ、１９８．５５ミリモル）を１／１のエタノール／水（１２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら１３０℃に６時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭで取り上げた後、水で２回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（１００％のＤＣＭから９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨに至らせる溶離勾配）で精製した。所望画分を集めた後、蒸発させた。その結果として得た残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮで再結晶化させ、真空下５０℃で一晩燥させることで中間体４を１８．５ｇ（８５％）得た。
【０１６５】
［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メチルアミン（中間体５）
【０１６６】
【化２０】
【０１６７】
ラネーニッケル（２ｇ）をＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア溶液（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に中間体４（１８．５ｇ、５６．３３ミリモル）を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下１４℃で水素が２当量吸収されるまで撹拌した。触媒をケイソウ土を用いた濾過で除去した。溶媒を蒸発されることで中間体５を定量的に得た。中間体５をさらなる精製無しに用いた。
【０１６８】
２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−ボロン酸（中間体６）
【０１６９】
【化２１】
【０１７０】
２−メトキシ−６−メチルピリジン（４．９ｇ、３９．７９ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（［７３１８３−３４−３］、１０．１ｇ、３９．７９ミリモル）と４，４−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（［７２９１４−１９−３］、６４ｍｇ、０．２４ミリモル）を無水オクタン（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらその混合物の中に窒素を１５分間吹き込んだ。ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）の二塩化物（［１２１１２−６７−３］、８０ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた後の反応混合物を還流にまでもっていった後、４時間還流させた。その反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した後、磁気撹拌子を入れておいたビーカーに移した。撹拌を行いながら水（１２５ｍＬ）を分割して加え（気体が発生）た後の混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離した後、水層にＤＣＭを用いた抽出を３回受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（１００％のＤＣＭから９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨに至らせる溶離勾配を使用）で精製することで相当するボロン酸エステル（［１０８３１６８−８７−９］）を得た。そのエステルを室温で数週間放置すると中間体６への完全な変換が起こり（３．５ｇ、５２％）、それをさらなる精製無しに用いた。
【０１７１】
２，５−ジメチルピリジン−４−ボロン酸のピナコールエステル（中間体７）
【０１７２】
【化２２】
【０１７３】
２，５−ルチジン（５ｇ、４６．６６ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（［７３１８３−３４−３］、１１．８５ｇ、４６．６６ミリモル）と４，４−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（［７２９１４−１９−３］、５０ｍｇ、０．１９ミリモル）を無水オクタン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらその混合物の中に窒素を１０分間吹き込んだ。ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）の二塩化物（［１２１１２−６７−３］、６３ｍｇ、０．０９ミリモル）を加えた後の反応混合物を還流にまでもっていった後、一晩還流させた。その反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈した後、磁気撹拌子を入れておいたビーカーに移した。撹拌を行いながら氷冷水（４００ｍＬ）を注意深く加え（気体が発生）た後の混合物を１５分間激しく撹拌した。その混合物をケイソウ土の上に置いて濾過した。有機層を分離した後、水層にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで中間体７を２．１ｇ（１７％）得て、それをさらなる精製無しに用いた。
【０１７４】
２−シクロプロピル−６−メチルピリジン−４−ボロン酸のピナコールエステル（中間体８）
【０１７５】
【化２３】
【０１７６】
２−シクロプロピル−６−メチルピリジン（［４１７６５−００−８］、１．１ｇ、８．２６ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（［７３１８３−３４−３］、２．０９ｇ、８．２６ミリモル）と４，４−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（［７２９１４−１９−３］、９ｍｇ、０．０３ミリモル）を無水オクタン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらその混合物の中に窒素を１５分間吹き込んだ。ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）の二塩化物（［１２１１２−６７−３］、１１ｍｇ、０．０２ミリモル）を加えた後の反応混合物を還流にまでもっていった後、一晩還流させた。その反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した後、磁気撹拌子を入れておいたビーカーに移した。撹拌を行いながら水（５０ｍＬ）を分割して加え（気体が発生）た後の混合物を１５分間激しく撹拌した。その有機層を分離した後、水層にＤＣＭを用いた抽出を３回受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで中間体８（２．０１ｇ、９１％）を得て、それをさら
なる精製無しに用いた。
【０１７７】
シス−２−トリフルオロメチル−６−メチルモルホリン（中間体２９）
【０１７８】
【化２４】
【０１７９】
１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ−ベンジル−シス−２−トリフルオロメチル−６−メチルモルホリン［６７９８３９−９７−５］（６．２ｇ、２３．９１ミリモル）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下室温で水素が１当量吸収されるまで撹拌した。ケイソウ土を用いた濾過で触媒を除去した。溶媒を蒸発されることで中間体２９を油として得て（３．１ｇ、７７％）、それをさらなる精製すること無く用いた。
【０１８０】
トランス−２−トリフルオロメチル−６−メチルモルホリン（中間体３０）
【０１８１】
【化２５】
【０１８２】
１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ−ベンジル−トランス−２−トリフルオロメチル−６−メチルモルホリン［１２２３４５２−６２−７］（７．５ｇ、２８．９３ミリモル）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下室温で水素が１当量吸収されるまで撹拌した。ケイソウ土を用いた濾過で触媒を除去した。溶媒を蒸発されることで中間体３０を油として得て（３．３ｇ、６７％）、それをさらなる精製無しに用いた。
【０１８３】
【表１】
【０１８４】
【表２−１】
【０１８５】
【表２−２】
【０１８６】
【化２６】
【０１８７】
中間体１８（＊Ｒ）および１９（＊Ｓ）の製造を２，６−ジメチルモルホリンの代わりに２−メチルモルホリンを用いて出発して中間体４で用いた手順に従って実施した。２種類の鏡像異性体にＣｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０ｘ２５０ｍｍカラム使用調製用超臨界液クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いた分離をＣＯ２が８１％でＭｅＯＨが１９％でｉＰｒＮＨ２が０．２％の相を移動相として用いて受けさせた。
【０１８８】
【化２７】
【０１８９】
中間体２０（＊Ｒ）および２１（＊Ｓ）の製造をそれぞれ中間体１８および１９を用いて出発して中間体５で用いた手順に従って実施した。
【０１９０】
Ｂ．最終的化合物の製造
Ｂ１）
【実施例１】
【０１９１】
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物１）
【０１９２】
【化２８】
【０１９３】
シクロプロピル酢酸（５ｇ、４９．９４ミリモル）とＨＢＴＵ（１９．１６ｇ、５０．５３ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１５．３１ｍＬ、９２．６４ミリモル）を２５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した。中間体５（１４ｇ、４２．１１ミリモル）を８０ｍｌのジクロロメタンに入れて滴下した後、撹拌を室温で２時間継続した。その反応混合物を１ＮのＮａＯＨで処理した後、有機層を水で３回洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その残留物にシリカカラムを用いた精製を１００％のＤＣＭから９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨに至らせる溶離剤勾配を用いて受けさせた。相当する高純度画分を集めた後、蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏで処理し、濾過した後、真空下で乾燥させることで化合物１を１１．８ｇ（６８％）得た。
【０１９４】
Ｂ２）
【実施例２】
【０１９５】
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド（化合物４）
【０１９６】
【化２９】
【０１９７】
中間体５（１５０ｍｇ、０．４５ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９７ミリモル）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次に、３−メチルイソオキサゾール−５−カルボニルクロライド（７９ｍｇ、０．５４ミリモル）を滴下した後、撹拌を室温で１時間継続した。その反応物を重炭酸ナトリウムに続いて水で２回洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウム詰め物の上に置いて乾燥させた後、蒸発させた。その残留物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ Ｃ１８ ＢＤＳ−８μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ；移動相（水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ））で精製することで化合物４を１２７ｍｇ（６４％）得た。
【０１９８】
Ｂ３）
【実施例３】
【０１９９】
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド（化合物６０）
【０２００】
【化３０】
【０２０１】
中間体５（１５０ｍｇ、０．４５ミリモル）とトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．５４ミリモル）の混合物をジクロロメタン（６ｍＬ）に入れて室温で撹拌した。無水酢酸（０．０５１ｍＬ、０．５４ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を炭酸カリウム溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ Ｃ１８ ＢＤＳ−８μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ；移動相（水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ））で精製することで化合物６０を１００ｍｇ（５９％）得た。
【０２０２】
Ｂ４）
【実施例４】
【０２０３】
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物２０３）および
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物２０４）
【０２０４】
【化３１】
【０２０５】
化合物２０２（Ｂ１に記述した手順と同様な手順で得た）を調製用ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ ３０ｘ２５０ｍｍをＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍと連結させて使用；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２が０．２％のＥｔＯＨ）で精製することでそれの鏡像異性体を得た。２種類の生成物画分を集めた後、両方の場合とも溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに溶解させた後、両方の場合とも溶媒を再び蒸発させた。前記段階後の化合物２０３は高純度であったが、化合物２０４はそれでも他の異性体をある量で含有していたことで、その化合物に同じ方法に従う精製を再び受けさせることで高純度の化合物２０４を得た。
【０２０６】
Ｂ５）
【実施例５】
【０２０７】
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（トランスＡ鏡像異性体）（化合物２０６）
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（トランスＢ鏡像異性体）（化合物１３３）
【０２０８】
【化３２】
【０２０９】
化合物２０５（Ｂ１に記述した手順と同様な手順で得た）を調製用ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ ３０ｘ２５０ｍｍをＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍと連結させて使用；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２が０．２％のＭｅＯＨ）で精製することでそれの鏡像異性体を得た。２種類の生成物画分を集めた後、両方の場合とも溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに溶解させた後、両方の場合とも溶媒を再び蒸発させることで化合物２０６および化合物１３３を得た。
【０２１０】
Ｂ６）
【実施例６】
【０２１１】
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物１９１）
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物１９２）
【０２１２】
【化３３】
【０２１３】
化合物１９０（Ｂ１に記述した手順と同様な手順で得た）を調製用ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍを使用；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２が０．２％のＭｅＯＨ）で精製することで鏡像異性体を得た。２種類の生成物画分を集めた後、両方の場合とも溶液を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに溶解させた後、両方の場合とも溶媒を再び蒸発させることで化合物１９１（白色粉末）を得た。化合物１９２はまだ高純度ではなく、それを再び調製用ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍを使用；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２が０．２％のＭｅＯＨ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに溶解させた後再び蒸発させることで化合物１９２（白色粉末）を得た。
【０２１４】
【表３−１】
【０２１５】
【表３−２】
【０２１６】
【表３−３】
【０２１７】
【表３−４】
【０２１８】
【表３−５】
【０２１９】
【表３−６】
【０２２０】
【表３−７】
【０２２１】
【表３−８】
【０２２２】
【表３−９】
【０２２３】
【表３−１０】
【０２２４】
【表３−１１】
【０２２５】
【表４−１】
【０２２６】
【表４−２】
【０２２７】
【表４−３】
【０２２８】
【表４−４】
【０２２９】
【表４−５】
【０２３０】
【表４−６】
【０２３１】
【表４−７】
【０２３２】
【表４−８】
【０２３３】
【表５−１】
【０２３４】
【表５−２】
【０２３５】
【表５−３】
【０２３６】
【表５−４】
【０２３７】
【表５−５】
【０２３８】
【表５−６】
【０２３９】
【表５−７】
【０２４０】
【表６】
【０２４１】
【表７】
【０２４２】
分析部分
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳの一般的手順Ａ
２式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。カラムから出る流れを分割してＭＳ分光器に送った。ＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．０２秒のドウェル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２４３】
ＬＣＭＳの一般的手順Ｂ
脱気装置が備わっている４式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に明記しない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２４４】
ＬＣＭＳ−方法１
一般的手順Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー）を橋かけ型エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用いて１．３分間かけてＡが９５％でＢが５％からＡが５％でＢが９５％に至らせて０．２分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２４５】
ＬＣＭＳ−方法２
一般的手順Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー）を橋かけ型エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリルが９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて１．３分間かけてＡが９５％でＢが５％からＡが５％でＢが９５％に至らせて０．３分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には３０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には３０Ｖにした。
【０２４６】
ＬＣＭＳ−方法３
一般的手順Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー）を橋かけ型エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリルが９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて１．３分間かけてＡが９５％でＢが５％からＡが５％でＢが９５％に至らせて０．３分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２４７】
ＬＣＭＳ−方法４
一般的手順Ｂに加えて、カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の移動相（移動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中１％の蟻酸／メタノールが９５／５）を用いて９分間かけてＢが１００％からＢが５％＋Ａが９５％にしてその条件を３分間保持する勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２４８】
ＬＣＭＳ−方法５
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間かけてＡが１００％からＡが１％でＢが４９％でＣが５０％に至らせ、１分かけてＡが１％でＢが９９％に至らせてその状態を１分間保持した後、再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２４９】
ＬＣＭＳ−方法６
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間かけてＡが１００％からＡが１％でＢが４９％でＣが５０％に至らせ、０．５分かけてＡが１％でＢが９９％に至らせてその状態を１分間保持する勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２５０】
融点
いろいろな化合物が示す融点の測定をＭｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏのＤＳＣ８２３ｅを用いて実施した。融点の測定を３０℃／分の温度勾配で実施した。値はピーク値である。
【０２５１】
【表８−１】
【０２５２】
【表８−２】
【０２５３】
【表８−３】
【０２５４】
【表８−４】
【０２５５】
旋光（ＯＲ）
旋光の測定をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１偏光計を用いて実施した。［α］Ｄ２０は、５８９ｎｍの波長（λ）の光を用いて２０℃の温度のＭｅＯＨ中で測定した偏光を示す。セルの路長を１ｄｍにする。実際の値の後に旋光の測定で用いた濃度を記述する。化合物２０６：＋２１．３゜（０．３４２８％（重量／体積））
化合物１３３：−２１．８３゜（０．３７５６％（重量／体積））
化合物２０３：＋２１．３５゜（０．２２４８％（重量／体積））
化合物２０４：−２１．６７゜（０．１８４６％（重量／体積））
【０２５６】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）
いろいろな化合物が示す１Ｈ ＮＭＲスペクトルを標準的パルスシーケンスが備わっているＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ
Ａｖａｎｃｅ ６００分光計を用いてそれらをそれぞれ３６０ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚで操作することで記録したが、ここでは、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキサイド）を溶媒として用いた。化学シフト（δ）を内部標準として用いたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準としたｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で報告する。
化合物１３３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１８４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｑｄ，Ｊ＝６．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１８５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），３．２７−３
．３６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．
化合物１９０：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．１４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．０７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ）．
化合物１９１：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０９−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９２：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０９−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ）．
化合物１９５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，３．８２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５７】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：Ｃａ２＋フラックスイメージング（ＦＤＳＳ）（プロトコルＢ）
材料
ａ）検定用緩衝液
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）を１０ｍＭ、ＣａＣｌ２を最終濃度が５ｍＭになる量、ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＶ、ベルギー）を０．１％補充したハンクス緩衝食塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）。
ｂ）カルシウム感受性色素−Ｆｌｕｏ−４ＡＭ
Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、米国）をプルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、米国）を１０％含有させておいたＤＭＳＯに溶解させることでストック溶液を生じさせ、これをプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＶ、ベルギー）を５ｍＭ補充しておいた検定用緩衝液で最終濃度が２μＭになるように希釈
した。
ｃ）３８４穴プレート
ポリ−Ｄ−リシン（ＰＤＬ）で前以て被覆しておいた側面が黒色で底が透明な３８４穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、米国）。
ｄ）カルシウムフラックス測定。
【０２５８】
機能的薬剤選別装置（ＦＤＳＳ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を用いて細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定した。
【０２５９】
方法
ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲを発現する細胞の単層をＰＤＬで被覆しておいた３８４穴プレート（側面が黒色で底が透明）内で２４時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液であるｆｌｕｏ−４ＡＭを充填して１２０分間置いた。
【０２６０】
ＦＤＳＳ中の細胞蛍光を絶えず監視しながら試験を受けさせるべき化合物を前記充填を受けさせておいた細胞にアルファ７ニコチン性受容体作動薬と一緒に加えることでＰＡＭ活性を実時間で検出した。化合物が示すピーク蛍光反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はアルファ７ ｎＡＣｈＲ ＰＡＭであると見なした。コリンはアルファ７ニコチン性受容体作動薬であり、それを最大濃度以下の１００μＭの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、化合物の添加をアルファ７ニコチン性受容体作動薬を添加する前、特に前記作動薬を添加する１０分前に実施した。
【０２６１】
コリンまたは検定用緩衝液を単独で加えた穴が示したピーク蛍光における差からコリンに対する対照反応を各プレート毎に計算した。本発明の化合物に試験を０．０１μＭから３０μＭの範囲の濃度で受けさせた。化合物に試験を３０μＭの濃度で受けさせた時にコリンのシグナルを少なくとも２００％高くする場合、そのような化合物は興味の持たれる活性を示すと見なした（ＰＡＭが存在しない時に１００μＭのコリンが示す効力を１００％として定義した）。上部高原部を伴う明確なＳ字形曲線が得られた時の最大効果の半分に関係した濃度としてＥＣ５０（またはｐＥＣ５０）を測定した。当該化合物が最大濃度の時に示す活性が上部高原部に到達しなかった場合、ＥＣ５０（またはｐＥＣ５０）はその最大濃度より低いとして定義した（表９に「＜５」として示した）。
【０２６２】
本化合物は、また、ヒト野生型アルファ７受容体を安定に過剰発現するＧＨ４Ｃｌ細胞における全細胞パッチクランプ電気生理学で測定した時にコリンに対する反応を増強する効果も有する。
【０２６３】
実施例Ｄ．２：パッチクランプ電流記録
哺乳動物細胞を用いたパッチクランプ記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。前記蛋白質を内因性もしくは外因性リガンドで活性化させると受容体に関連した孔が開口されて、その中を通ってイオンが電気化学的勾配を下流に流れる。ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ組換え型細胞株の場合にカルシウムが前記受容体を優先的に通り抜けることは、ＡＣｈ、コリンおよび他のニコチン性リガンドによって活性化した時にカルシウムが細胞の中に流れ込むことでカルシウムの流れがもたらされることを意味する。前記受容体は作動薬の存在下で急速に脱感作を起こすことから、作動薬を加えると同時に受容体の反応がある程度または完全に脱感作を起こすことがないように、溶液の切り替えを非常に迅速（＜１００ミリ秒）に行うことを可能にする添加装置を用いることが重要である。従って、ニコチン性効力の増強を評価するに便利な２番目の技術は、ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞を用いたパッチクランプ記録を迅速添加装置と一緒に用いる技術である。
【０２６４】
材料
ａ）検定用緩衝液
外部記録用溶液を１５２ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのカルシウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３で構成させた。内部記録用溶液を１４０ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３で構成させた。
ｂ）パッチクランプ記録をパッチクランプ増幅器（Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ ７００Ａ、Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、米国）を用いて実施した。ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞にパッチクランプを内部記録用溶液を充填した時の先端抵抗が１．５−３ＭΩのホウケイ酸塩ガラス電極を用いて全細胞形態（Ｈａｍｉｌｌ他、１９８１）で受けさせた。膜抵抗が＞５００ＭΩ、より好適には１ＧΩになるようにしそして直列抵抗が＜１５ＭΩになるようにすることに加えて直列抵抗を少なくとも６０％補うことで細胞に関する記録を実施した。膜電位を−７０ｍＶに固定した。
ｃ）作動薬
ＡＣｈ、コリンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＶ（ベルギー）から購入した。
ｄ）化合物の添加
対照、作動薬およびＰＡＭ化合物をヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞に加える目的で溶液を迅速に切り替えるに適した（切り替え解像時間が＜１００ミリ秒の）１６チャンネルＤｙｎｆｌｏｗ ＤＦ−１６マイクロ流体工学装置（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ、スゥエーデン）を用いた。
【０２６５】
方法
ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞をＤｙｎａｆｌｏｗ潅流チャンバ内で外部記録用溶液に入れた後、２０分間に及んで沈降させた。個々の細胞に全細胞パッチを受けさせ（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ ｐａｔｃｈｅｄ）た後、パッチピペットを用いてそれをチャンバの底から穏やかに吸い上げて外部記録用溶液の連続的に流れる潅流（１２μｌ／分）の中に入れた。化合物をその充填した細胞に前以て加えておいた後に細胞膜の電流を絶えず監視しながらアルファ７ニコチン性受容体作動薬を加えることでＰＡＭの活性を実時間で検定した。化合物が示す電流反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はアルファ７ ｎＡＣｈＲ ＰＡＭであると見なした。アルファ７ニコチン性受容体を非選択的ニコチン性作動薬であるコリンで活性化させたが、コリンを最大濃度以下の１ｍＭの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、化合物の添加をアルファ７ニコチン性受容体作動薬を添加する前、即ち前記作動薬を添加する３０秒前または前記作動薬を添加する５秒前に実施した。コリンを最大量以下の量で加えた時に各細胞の中に誘発された電流の曲線下の面積（２５０ミリ秒間）から対照反応を計算した。その曲線下の面積は経時的な正味の電流の積分値であり、チャンネルを通る全イオンフラックスの一般的代表例である。正のアロステリックモジュレーターによって誘発された作動薬効力向上の計算を作動薬の反応の「曲線下の面積」（ＡＵＣ）の増強パーセントとして実施した。本発明の化合物によってＡＵＣが対照のＡＵＣよりも大きくなるように増強されることは、それらが有用な治療活性を有すると予測されることを示している。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、ＣＡ）を用いてデータをロジスティック方程式に適合させることでＥＣ５０値（効力）、最大効果（効力％）および勾配の傾きを推定した。
【０２６６】
【表９−１】
【０２６７】
【表９−２】
【０２６８】
【表９−３】
【０２６９】
【表９−４】
【０２７０】
【表９−５】
【０２７１】
【表９−６】
【０２７２】
実施例Ｄ．３：ＤＢＡ／２マウスを用いた聴性誘発電位試験
用いた媒体は、酒石酸を数滴滴下することで若干酸性にしておいた水中２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）であった。薬剤の溶液および媒体の両方を４ｍｌ／ｋｇの体積でｓ．ｃ．投与した。オスＤＢＡ／２マウス（１８−２５ｇ）をＨａｒｌａｎ ＳＤ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から入手して、実験開始までグループに分けてケージに入れておいた。餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｒｏｄｅｎｔ Ｃｈｏｗ）および水を随意摂取できるようにしそして明かりを１２時間の間隔で定期的に点けた（６：００ａｍに明かりを点けた）。クロラール水化物（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）およびクロラール水化物の代謝を遅らせるためのピラゾール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いて前記マウスに麻酔をかけた。手術面を麻酔状態に維持する目的で麻酔を定期的に補った（必要に応じてクロラール水化物およびピラゾールを８０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）。前記動物をＫｏｐｆ定位固定装置（Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｔｕｊ
ｕｎｇａ、ＣＡ）用のマウスアダプタ（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ、Ｃａｂｉｎ Ｊｏｈｎ、ＭＤ）に入れた。音増幅器（ＲａｄｉｏＳｈａｃｋ）に連結している小型イヤフォンに取り付けておいた耳用中空棒を外耳道の外面に隣接させて位置させた。聴性誘発電位は温度が安定して３６℃の時の方が一貫性があることから、体温を加熱用パッドで前記レベルに維持した。頭蓋骨から皮膚を排除する目的で頭皮を切開しそして穿頭孔を海馬のＣＡ３領域［ブレグマの前後−１．８ｍｍ、中心線の中間側面＋２．７０ｍｍ］の上に開けた。テフロン被覆ステンレス鋼製ワイヤーである微小電極を海馬のＣＡ３錐体細胞層（背側脳表面の下方１．６５−１．７０ｍｍ）の中に挿入した。海馬の錐体ニューロンに典型的な複雑な作用電位の存在によって最終的な電極位置を同定した。外科手術の後、基準電極を記録用電極の対側になるようにブレグマの前側硬膜に取り付けた。１から５００Ｈｚの帯域通過を用いて電気的活動を１０００倍増幅しそしてアナログ・デジタルコンバーター（ＲＣ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｂａｋｅｒｓｆｉｅｌｄ、ＣＡ）に導くことでコンピューターによる平均化を実施した。３０００Ｈｚ、１０ミリ秒の持続時間および７２ｄＢ ＳＰＬ（音圧レベル）の発信を正弦波として生じさせ、それらを対として表し、対内の間隔を５００ミリ秒にしそして対間の間隔を１０秒にした。ＤＢＡ／２マウスは老化に伴って難聴に苦しむようになるが、前記発信はマウスの可聴範囲内であった。
【０２７３】
２回目（試験）刺激に対する反応をＰ２０−Ｎ４０増幅した値と１回目（条件付け）刺激に対するそれの比率によって知覚阻害の尺度がもたらされ、大部分の齧歯株および通常のヒトが示す条件付け増幅値に対する試験増幅値の比率（ＴＣ比）は０．５以下である。ＡＥＰモデルの対クリックバージョンでは、１６対の発信に対する反応を５分の間隔で平均化した。各平均値を１０から２５０Ｈｚの範囲の帯域通過を用いてデジタル的にフィルターにかけた。前記２種類の刺激を与えてから２０から６０ミリ秒の範囲の最大負値をＮ４０波として選択し、先行する正値であるＰ２０波を基準に測定した。Ｐ２０からＮ４０波への増幅を条件付け反応と試験反応の両方に関して測定した。ベースラインの知覚処理性能を確立する目的で、化合物を注入する前に５回の記録値（各々１６対の刺激を含有する５分間）を得た。実験時の各マウスは薬剤未投与であった。化合物を投与した後、全体で９５分間に渡って５分間の記録値を得た。
【０２７４】
データ分析
あらゆるデータの分析を測定を繰り返すことによる多変量分散分析で実施した。ベースラインスコアと対比させた有意さレベルがｐ＜０．０５である状態が分析全体に渡って維持された時にフィッシャーのＬＳＤである帰納的解析を実施することで、どの時間点が平均ベースライン値に比べて有意であるかを決定した。
有効投薬量が最も低い化合物は下記であった：
化合物１８：０．０４ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．
化合物１：０．６３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルホリノチアゾール誘導体およびこれらの製薬学的に許容される塩、それらの製造方法、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらの治療上の使用に関する。本発明は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリックモジュレーター（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）に関し、そのような正のアロステリックモジュレーターは、ニコチン性受容体の作動薬が示す効力を向上させる能力を有する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼ、特にＴｉｅ−２を阻害、調節および／またはモジュレートすることで癌および癌関連疾患の治療または予防で有用であり得るトリアゾール誘導体が特許文献１に開示されている。
【０００３】
コリン作動性受容体は、一般に、内因性神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）と結合し、それがイオンチャンネルの開口の引き金になる。哺乳動物の中枢神経系におけるＡＣｈ受容体は、ムスカリンおよびニコチンそれぞれの作動活性を基にしてムスカリン（ｍＡＣｈＲ）サブタイプおよびニコチン（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに分類分け可能である。そのようなニコチン性アセチルコリン受容体は５サブユニットを含有するリガンド依存性イオンチャンネルである。ｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子ファミリーのメンバーはアミノ酸配列を基にして２グループ、即ちいわゆるアルファサブユニットを含有する１グループとベータサブユニットを含有する２番目のグループに分類分けされる。３種類のアルファサブユニット、即ちアルファ７、アルファ８およびアルファ９は、単独で発現した時に機能的受容体を形成することが知られており、従って、ホモオリゴマー状の五量体受容体を形成すると思われている。
【０００４】
ｎＡＣｈＲのアロステリック転移状態モデルが開発され、それは少なくとも休止状態、活性化状態および「脱感作」閉口チャンネル状態、即ち受容体が作動薬に対して敏感でなくなる過程を伴う。いろいろなｎＡＣｈＲリガンドがこれらが優先的に結合する受容体の立体配座状態を安定にし得る。例えば、作動薬であるＡＣｈおよび（−）−ニコチンはそれぞれその活性状態および脱感作状態を安定にする。
【０００５】
ニコチン性受容体が示す活性の変化がいろいろな病気に関係していると思われている。それらのいくつか、例えば重症筋無力症および常染色体優性夜行性前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）などはニコチン性伝達の活性の低下に関連している、と言うのは、受容体の数が減少するか或は脱感作の度合が高くなるからである。
【０００６】
また、ニコチン性受容体の減少がアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に見られる認知障害を媒介するとも仮定されている。
【０００７】
ニコチン性受容体はまたタバコによるニコチンの影響も媒介し、そしてそのニコチンの影響は脱感作状態の受容体を安定にする効果であることから、ニコチン性受容体の活性が高くなると喫煙の欲望が低下する可能性がある。
【０００８】
ｎＡＣｈＲと結合する化合物はコリン作動性機能の低下を伴うある範囲の障害、例えば学習障害、認知欠損、注意力欠如または記憶喪失などの治療に適することが示唆されている。アルファ７ニコチン性受容体の活性のモジュレーション（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は
いろいろな病気に有益であると期待されており、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、双極性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、およびコリン作動性シナプスが欠損している他の神経学的、変性および精神病性障害（時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含）が含まれる。
【０００９】
しかしながら、ＡＣｈと同じ部位に作用するニコチン性受容体作動薬を用いた治療には問題がある、と言うのは、ＡＣｈが活性化するばかりでなくまた脱感作および非競合的封鎖を包含するプロセスによって受容体の活性が妨害されるからである。その上、活性化が長引くと長期不活性化が誘発されると思われる。従って、ＡＣｈの作動薬は長期投与された時に効果を失うと予測することができる。
【００１０】
一般にニコチン性受容体、特に注目すべきはアルファ７ニコチン性受容体の所に脱感作が起こると投与された作動薬の作用が持続する時間が制限される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ−２００４／０９１４８０
【発明の概要】
【００１２】
発明の説明
我々は、新規な特定のモルホリノチアゾール誘導体がニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）において作動薬が示す効能を向上させ得ることを見いだした。この種類の作用を示す化合物（本明細書では以降「正のアロステリックモジュレーター」と呼ぶ）はニコチン性伝達の低下に関連した病気の治療に有用である可能性がある。治療環境において、そのような化合物は活性化の一時的プロファイルに影響を与えることなく正常なニューロン間伝達を回復させる可能性がある。加うるに、正のアロステリックモジュレーターは、作動薬を長期間投与した時に起こり得る如き受容体の長期不活性化をもたらすこともないと期待される。
【００１３】
本発明の積極的ｎＡＣｈＲモジュレーターは、アルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である精神病性障害、知能障害性障害および疾患、炎症性疾患および病気の治療または予防で用いるに有用である。
【００１４】
本発明は、正のアロステリックモジュレーター特性を有する、特にアルファ７ニコチン性受容体において作動薬が示す効能を向上させるモルホリノチアゾール誘導体に関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有させた製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、そのような誘導体をアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である精神病性障害、知能障害性障害および疾患、炎症性疾患および病気を治療および予防する薬剤を製造する目的で用いることにも関する。本発明は、更に、そのような誘導体をアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である精神病性障害、知能障害性障害および疾患、炎症性疾患および病気を治療および予防する時に用いることにも関する。
【００１５】
本発明の化合物は、構造的に従来技術の化合物とは異なり、キナーゼ活性を示さない。
【００１６】
１番目の面において、本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
【００１８】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
アリールは、２，２−ジフルオロベンゾジオキサニル；フェニル；またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環式基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ａｒは、
【００１９】
【化２】
【００２０】
であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキルオキシである］
で表される化合物またはこれの立体化学異性体もしくは酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２１】
一例として、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキルまたはメトキシメチルであり、
アリールはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはベンゾイソオキサゾリ
ルである。
【００２２】
別の例として、Ｒ２は水素またはメチルである。
【００２３】
別の例として、Ｒ３はメチルである。
【００２４】
別の例として、Ｒ４は水素、メチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００２５】
別の例として、Ｒ５は水素またはメチルである。
【００２６】
別の例として、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルであり、
Ｈｅｔは３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イルである。
【００２７】
別の例として、Ｒ２およびＲ３はメチルでありかつシス型立体配置を有する。
【００２８】
別の例として、Ｒ４は水素、メチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００２９】
別の例として、Ｒ５はメチルである。
【００３０】
特別な化合物は下記である：
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド。
【００３１】
２番目の面において、本発明は、式（Ｉ）
【００３２】
【化３】
【００３３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、１、２または３個のハロゲン置換基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のシアノ基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のヘテロアリール基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、１個のヒドロキシ基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロＣ１−４アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、１個のＣ１−４アルキルで置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル；フェニル；またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルであるか、或は
Ｒ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルを形成しており、
Ａｒは、
【００３４】
【化４】
【００３５】
であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキルオキシである］
で表される化合物またはこれの立体化学異性体もしくは酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３６】
一例として、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキルまたはメトキシメチルであり、
アリールはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
【００３７】
別の例として、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−４アルキル、１個のシアノ基で置換されているメチル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルで置換されているメチル、３−メチル−５−イソオキサゾリルで置換されているメチル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、１個のヒドロキシ基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、１個のメチル基で置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、フェニル；またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、特にアリールはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、特にヘテロアリールは各々がメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
【００３８】
別の例として、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−４アルキル、１個のシアノ基で置換されているメチル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルで置換されているメチル、３−メチル−５−イソオキサゾリルで置換されているメチル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、１個のヒドロキシ基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、１個のメチル基で置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、フェニル；またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、特にアリールはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チ
アジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、特にヘテロアリールは各々がメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
【００３９】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、或はＲ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルを形成している。
【００４０】
Ａｒは、
【００４１】
【化５】
【００４２】
である。
【００４３】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００４４】
別の例として、Ｒ２は水素またはメチルである。
【００４５】
別の例として、Ｒ３はメチルである。
【００４６】
別の例として、Ｒ４は水素、メチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００４７】
別の例として、Ｒ５は水素またはメチルである。
【００４８】
別の例として、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルであり、
Ｈｅｔは３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イルである。
【００４９】
別の例として、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルであり、
Ｈｅｔは３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イルである。
【００５０】
別の例として、Ｒ１はシクロプロピルまたは３−メチル−４−イソオキサゾリル、特に３−メチル−４−イソオキサゾリルである。
【００５１】
別の例として、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、１、２または３個のハロゲン置換基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のシアノ基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のヘテロアリール基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、１個のヒドロキシ基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロＣ１−４アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、１個のＣ１−４アルキルで置換されているピロリジニル、または１個のオキソと１または２個のメチル基で置換されているテトラヒドロフリルである。
【００５２】
別の例として、Ｒ２およびＲ３はメチルでありかつシス型立体配置を有する。
【００５３】
別の例として、Ｒ２およびＲ３はメチルでありかつトランス型立体配置を有する。
【００５４】
別の例として、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、特にＲ２およびＲ３は独立してＨ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００５５】
別の例として、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルであるか或はＲ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルを形成しており、特にＲ２およびＲ３は独立してＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか或はＲ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルを形成している。
【００５６】
別の例として、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００５７】
別の例として、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、メチルまたはトリフルオロメチルでありかつＲ４およびＲ５は独立してＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００５８】
別の例として、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか或はＲ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルを形成しており、かつＲ４およびＲ５は独立してＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００５９】
別の例として、Ｒ４はＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシ、特にＨ、メチル、シクロプロピルまたはメトキシである。
【００６０】
別の例として、Ｒ５はメチルである。
【００６１】
別の例として、Ｒ４およびＲ５はメチルである。
【００６２】
別の例として、Ａｒは
【００６３】
【化６】
【００６４】
である。
【００６５】
別の例として、Ａｒは
【００６６】
【化７】
【００６７】
である。
【００６８】
別の例として、ヘテロアリールは、各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、より特別には、ヘテロアリールは、各々がメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
【００６９】
別の例として、
Ｒ１はシクロプロピルまたは３−メチル−４−イソオキサゾリル、特に３−メチル−４−イソオキサゾリルであり、
Ｒ２およびＲ３はメチルでありかつシス型立体配置を有し、
Ａｒは
【００７０】
【化８】
【００７１】
である。
【００７２】
特別な化合物は、如何なる立体化学異性体形態物および酸付加塩および溶媒和物をも包含する、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６
−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド、
である。
【００７３】
特別な化合物は下記のものである：
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド。
【００７４】
特別な化合物は下記のものである：
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド。
【００７５】
特別な化合物は、如何なる立体化学異性体形態物および酸付加塩および溶媒和物をも包含する、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド、
である。
【００７６】
特別な化合物は下記のものである：
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド。
【００７７】
この上に示した興味の持たれる態様の可能な組み合わせの全部が本発明の範囲内に含まれると見なす。
【００７８】
本発明の化合物を説明する時に用いる用語は、特に明記しない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００７９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、基または基の一部として、特に明記しないか或は内容から明らかでない場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００８０】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、基または基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１［式中、ｎは１から６の範囲の数である］で表されるヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−６アルキル基の炭素原子数は１から６、好適には炭素原子数は１から４、より好適には炭素原子数は１から３、更により好適には炭素原子数は１から２である。アルキル基は直鎖または分枝であり得、かつ本明細書に示すように置換されていてもよい。本明細書で炭素原子の後に下つき文字を用いる場合、その下つき文字はその記述した基が含有し得る炭素原子の数を指す。このように、例えばＣ１−６アルキルには炭素原子数が１から６の範囲内の直鎖もしくは分枝アルキル基の全部が含まれ、従って、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびこれの異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチルおよびこれの異性体、ヘキシルおよびこれの異性体などが含まれる。
【００８１】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、基または基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１［式中、ｎは１から４の範囲の数である］で表されるヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−４アルキル基の炭素原子数は１から４、好適には炭素原子数は１から３、より好適には炭素原子数は１から２である。Ｃ１−４アルキルには炭素原子数が１から４の範囲内の直鎖もしくは分枝アルキル基の全部が含まれ、従って、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびこれの異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）などが含まれる。
【００８２】
用語「Ｃ１−６アルキルオキシ」は、基または基の一部として、式−ＯＲａ［式中、ＲａはＣ１−６アルキルである］で表される基を指す。適切なアルキルオキシの非限定例には、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【００８３】
用語「Ｃ１−４アルキルオキシ」は、基または基の一部として、式−ＯＲｂ［式中、ＲｂはＣ１−４アルキルである］で表される基を指す。適切なＣ１−４アルキルオキシの非限定例には、メチルオキシ（またメトキシ）、エチルオキシ（またエトキシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシおよびｔ−ブチルオキシが含まれる。
【００８４】
用語「ハロＣ１−４アルキルオキシ」は、基または基の一部として、Ｃ１−４アルキルオキシ基が更に１、２または３個のハロ原子で置換されているＣ１−４アルキルオキシ基を指す。適切なハロＣ１−４アルキルオキシの非限定例には、トリフルオロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシおよびトリフルオロブチルオキシが含まれる。
【００８５】
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、単独または組み合わせとして、炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基を指す。適切なシクロＣ３−６アルキルの非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００８６】
式（Ｉ）に従う化合物およびこれらの付加塩、水化物および溶媒和物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学的異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
【００８７】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体異性体形態物」は、式（Ｉ）に従う化合物およびこれらの付加塩が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に記述も指示もしない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）に従う個々の異性体形態およびこれらの塩、溶媒和物の各々を含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。
【００８８】
治療用途の場合、式（Ｉ）に従う化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される塩である。しかしながら、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００８９】
本明細書の上または本明細書の以下に挙げる如き製薬学的に許容される酸および塩基付加塩は、これに式（Ｉ）に従う化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態を包含させることを意味する。製薬学的に許容される酸付加塩は便利に塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００９０】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）に従う化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る水化物およびアルコラートを指す。
【００９１】
本発明の化合物の化学名は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅが同意する命名規則に従ってＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．の命名ソフトウエア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅプロダクトバージョン１０．０１；Ｂｕｉｌｄ １５４９４、２００６年１２月１日）を用いて引き出した化学名である。
【００９２】
式（Ｉ）に従う化合物の数種はまた互変異性体形態としても存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００９３】
本化合物の製造
式（Ｉ）で表される化合物の製造は、式（ＩＩ）
【００９４】
【化９】
【００９５】
［式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物と式（ＩＩＩ）
Ｒ１−ＣＯ２Ｈ
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物を適切なアミドカップリング剤、例えばＨＢＴＵなど、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡなどの存在下の適切な溶媒、例えばＤＣＭなど中で適切な温度、例えば室温などで反応させることで実施可能である。別法として、その（ＩＩ）のアシル化反応をカルボン酸（ＩＩＩ）の対称もしくは非対称無水物またはアシルハライドを用いて実施することも可能である。
【００９６】
式（ＩＩ）で表される化合物の製造は、式（ＩＶ）
【００９７】
【化１０】
【００９８】
［式中、Ａｒ、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物と適切な還元剤、例えば水素などを適切な触媒、例えばラネーニッケルなどの存在下の適切な溶媒、例えばメタノール中７Ｍのアンモニアなど中で適切な温度、例えば室温などで反応させることで実施可能である。
【００９９】
式（ＩＶ）で表される化合物の製造は、式（Ｖ）
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物と式（ＶＩ）
Ａｒ−Ｂ(ＯＨ)２
（ＶＩ）
［式中、Ａｒは、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサンおよびエタノール／水（１：１）など中で適切な温度、例えば密封型管中１３０℃などで反応させることで実施可能である。
【０１０２】
式（Ｖ）で表される化合物の製造は、式（ＶＩＩ）
【０１０３】
【化１２】
【０１０４】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物とＮ−ブロモスクシニミドを適切な溶媒、例えばＤＭＦなど中で適切な温度、例えば室温などで反応させることで実施可能である。
【０１０５】
式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造は、式（ＶＩＩＩ）
【０１０６】
【化１３】
【０１０７】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物とシアン化亜鉛を適切な触媒、例えば炭素に１０％担持されているＰｄとトリフェニルホスフィンと塩化トリメチルシリルの混合物、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとトリフェニルホスフィンの混合物などの存在下の適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはアセトニトリルなど中で適切な温度、例えば８０℃などで反応させることで実施可能である。
【０１０８】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造は、式（ＩＸ）
【０１０９】
【化１４】
【０１１０】
で表される化合物と式（Ｘ）
【０１１１】
【化１５】
【０１１２】
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義した通りである］
で表される化合物を適切な不活性雰囲気、例えばアルゴン下などで適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡなどを存在させて適切な溶媒、例えばＤＭＦなど中で適切な温度、例えば７５℃などで反応させることで実施可能である。
【０１１３】
薬理学
本発明の化合物はアルファ７ニコチン性受容体の正のアロステリックモジュレーターであることを見いだした。アルファ７ニコチン性受容体（アルファ７ ｎＡＣｈＲ）は、シス−ループ（ｃｙｓ−ｌｏｏｐ）イオンチャンネル型のリガンド依存性イオンチャンネルのスーパーファミリーに属し、それには５−ＨＴ３、ＧＡＢＡＡおよびグリシン受容体ファミリーが含まれる。それはアセチルコリンおよびこれの分解生成物であるコリンで活性化され、そしてアルファ７ ｎＡＣｈＲの主要な特徴は、作動薬を持続的に存在させると急速に脱感作を起こす点にある。これは脳の中に２番目に最も豊富に存在するニコチン性受容体サブタイプであり、これはいろいろな神経伝達物質の重要な放出調節因子である。それは注意および認知過程に関連して脳のいくつかの構造物、例えば海馬および前頭前皮質などの中に離散的に分布しており、ヒトにおけるいろいろな精神病学的および神経学的障害に関係していると思われている。それはまたコリン作動性免疫経路にも関係していると思われている。
【０１１４】
それが統合失調症に関連していることに関する遺伝的証拠は、統合失調症マーカー［感覚ゲーティング欠陥（ｓｅｎｓｏｒｙ ｇａｔｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｔ）］と１５ｑ１３−１４上のアルファ７座の間の関係が強力であることとアルファ７遺伝子の中心プロモーター領域が多型性であることの形態で見られる。
【０１１５】
パーキンソン病およびアルツハイマー病における統合失調症脳の海馬、前頭および帯状皮質および自閉症における視床下部傍室核および結合核の中のアルファ７免疫反応性およびα−バンガロトキシン（Ｂｔｘ）結合が損失していることを指摘する病理学的証拠が存在する。
【０１１６】
患者がアルファ７ニコチン作動性伝達の欠陥を補充する目的で自分で治療する試みとし
て、統合失調症患者の方が正常なヒトに比べて顕著に喫煙する習慣があることの如き薬理学的証拠が説明された。動物モデルおよびヒトの両方においてニコチンを投与すると感覚ゲーティング（プレパルス抑制ＰＰＩ）における欠陥が一時的に正常化することと統合失調症患者の前脳コリン作動活性を低くする（例えば段階２の睡眠）と正常な感覚ゲーティングが一時的に回復することの両方ともアルファ７ニコチン性受容体が一時的に活性化した後に脱感作を起こすことの結果であると説明された。
【０１１７】
従って、アルファ７ ｎＡＣｈＲを活性化させることができればいろいろなＣＮＳ（精神病学的および神経学的）障害に治療的に有益な効果がもたらされるであろうことを裏付けする良好な理由が存在する。
【０１１８】
既に述べたように、天然の伝達物質であるアセチルコリンばかりでなく外因性のリガンド、例えばニコチンなどを持続的に存在させるとアルファ７ ｎＡＣｈＲが急速に脱感作を起こす。その脱感作を起こした状態の時の前記受容体はリガンドと結合したままであるが、機能的には不活性である。このことは天然の伝達物質、例えばアセチルコリンおよびコリンなどにとってはあまり問題ではない、と言うのは、それらは非常に強力な分解（アセチルコリンエステラーゼ）およびクリアランス（コリン輸送）機構の基質であるからである。そのような伝達物質の分解／クリアランス機構によって、活性化し得るアルファ７
ｎＡＣｈＲと脱感作したアルファ７ｎＡＣｈＲの間の均衡が生理学的に有益な範囲内に維持される可能性がある。しかしながら、天然の分解およびクリアランス機構の基質ではない合成の作動薬は過剰刺激およびまたアルファ７ ｎＡＣｈＲ集団の平衡状態を持続的に脱感作した状態に押しやることの両方が理由で不利になる可能性があると考えており、これはアルファ７ ｎＡＣｈＲ発現もしくは機能の欠陥がある役割を果たす障害にとって望ましいことではない。作動薬は、これの性質から、ＡＣｈ結合ポケット（これはいろいろなニコチン性受容体サブタイプに渡って高度に保存される）を標的にするはずであり、それによって、他のニコチン性受容体サブタイプが非特異的に不活性化されることで副作用がもたらされる可能性がある。従って、そのような潜在的不利益を回避するためのアルファ７作動性に対する代替治療方策は、正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いて受容体が天然の作動薬に対して示す反応性を高める方策である。ＰＡＭは、作動薬が結合する部位とは異なる部位と結合する因子であると定義され、従って、作動性も脱感作性も示さないと予測されるが、アルファ７ ｎＡＣｈＲが天然の伝達物質に対して示す反応性を高める。このような方策の価値は、伝達物質の量が決まっている時にＰＡＭを存在させるとそれが存在しない時に起こり得る伝達のレベルに比べてアルファ７ ｎＡＣｈＲ反応の大きさが向上することにある。加うるに、また、ＰＡＭは天然の伝達物質が示す効力も高める可能性がある。このように、アルファ７ ｎＡＣｈＲ蛋白質が欠乏している障害の場合、ＰＡＭで誘発させてアルファ７ニコチン作動性伝達を向上させることは有益であり得る。ＰＡＭは天然の伝達物質の存在に頼っていることから、過剰刺激の可能性は、天然の伝達物質が示す分解／クリアランス機構によって制限される。
【０１１９】
本発明の化合物は、全細胞電圧クランプ記録計（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ）で測定した時の定性的力学的特性を基にしてタイプ１−４であると分類分けする。この分類分けは、本明細書の上に記述した如きアルファ７ＰＡＭ化合物が作動薬を用いた時に現れるシグナルに対して示す効果が基になっている。特に、前記作動薬は濃度が１ｍＭのコリンである。好適な実験設定では、前記アルファ７ＰＡＭ化合物とコリンを本明細書の以下に記述する如き細胞に同時に加える。脱感作は、当該作動薬を加えている間に活性化によって当該受容体が封鎖されるとして定義され、それは、全細胞電圧クランプ電気生理学的測定において当該作動薬で最初に活性化させた後に外向き電流が減少するとして観察される。
【０１２０】
ＰＡＭタイプ１−４の定義を本明細書の以下に記述する：
タイプ０の化合物は、コリンを１ｍＭ用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せる度合が最小限の化合物である。
タイプ１の化合物は、コリンを１ｍＭ用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せはするが、当該受容体が示す反応速度を変える度合が最小限である化合物であ
る。特に、当該作動薬を用いた時に現れる当該受容体の脱感作および失活の速度
および度合は影響を受けない。従って、この化合物によってモジュレートされて
１ｍＭのコリンに対して起こる反応は、アルファ７ＰＡＭ化合物が存在しない時
に１ｍＭのコリンに対して起こる線形スケーリングの反応に近い。
タイプ２の化合物は、コリンを１ｍＭ用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せると同時に脱感作の速度および度合を低下させる化合物である。当該受容体の
失活は一般に影響を受けない。
タイプ３の化合物は、コリンを１ｍＭ用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せる化合物である［試験を１０μＭに及ぶ高濃度で行うと、それらは脱感作を完
全に抑制、特にコリンを１ｍＭ加えた時に２５０ミリ秒で抑制する］。当該受容
体の失活が遅くなる可能性がある。
タイプ４の化合物は、最初に当該受容体の脱感作を起こさせた後に作動薬を加えている時
にその受容体の再開口を起こさせる化合物である。アルファ７ＰＡＭ化合物を低
効力濃度にすると、当該作動薬によって誘発された活性化の後に脱感作が起こる
が、それでもその活性化は初期内向き電流最大値として当該化合物によって誘発
される再開口から切り離し可能である。アルファ７ＰＡＭ化合物の効力がより高
くなる濃度にすると、脱感作による封鎖よりも再開口の方が速く起こり、その結
果として初期の電流最大値が消失する。
【０１２１】
ピーク電流の増強度が対照コリン反応（＝１００％）に比べて少なくとも２００％であるならば、そのような化合物は興味の持たれるＰＡＭ様活性を示すと見なす。そのような化合物は実験部分に示す個々のＰＡＭタイプに属すると分類分けする。そのような条件に合致しない化合物は個々のＰＡＭタイプには属さないと分類分けする。
【０１２２】
本発明に従う数多くの化合物は聴性誘発電位試験で活性を示すことを確認した。この試験で用いたＤＢＡ／２近交系マウス株が示す感覚処理欠陥は統合失調症患者のそれに類似しており、このことはまた海馬中のニコチン性アルファ７受容体が減少することと相互に関連している。ＤＢＡ／２マウスは統合失調症様感覚処理欠陥の有用なモデルであることが確かめられている。ニコチンが感覚処理に対して示す影響をヒトに関して調べる試験によってＤＢＡ／２マウスにおける結果が予測されそして選択的アルファ７作動薬ＧＴＳ−２１をＤＢＡ／２マウスで用いた試験によってヒトにおける効果が予測された。従って、そのような感覚ゲーティング能力のモデルは高い翻訳関連性を有する。
【０１２３】
従って、本発明の目的は治療方法を提供することにあり、この方法は、正のアロステリックモジュレーターを単独の活性物質として投与することで内因性のニコチン性受容体作動薬、例えばアセチルコリンまたはコリンなどの活性をモジュレートするか、或は正のアロステリックモジュレーターをニコチン性受容体作動薬と一緒に投与することを包含する。本発明のこの面の特別な形態における治療方法は、本明細書に記述する如きアルファ７ニコチン性受容体の正のアロステリックモジュレーターおよびアルファ７ニコチン性受容体の作動薬または部分的作動薬を用いた治療を包含する。アルファ７ニコチン性受容体作動活性を示す適切な化合物の例には下記が含まれる：
− １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニ
ルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、
− （−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサ
ゾリジン］−２’−オン、
− ３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ
−２１）、
− ［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−ク
ロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、
− ニコチン、
− バレニクリン、
− ＭＥＭ３４５４、
− ＡＺＤ−０３２８、
− ＭＥＭ６３９０８、
− （＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ
］フラン−２−カルボキサミド、
− Ａ−５８２９４１、
− ＡＲ−Ｒ１７７７９、
− ＴＣ−１６９８、
− ＰＨＡ−７０９８２９、
− トロピセトロン、
− ＷＡＹ−３１７５３８、
− ＥＶＰ−６１２４、および
− ＴＣ−５６１９。
【０１２４】
特に、α７ニコチン性受容体作動活性を示す適切な化合物の例には、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、ニコチン、バレニクリン、ＭＥＭ３４５４、ＡＺＤ−０３２８およびＭＥＭ６３９０８が含まれる。
【０１２５】
本発明の正のｎＡＣｈＲモジュレーターは、精神病学的障害、知能障害またはアルファ７ニコチン性受容体の活性のモジュレーションが有益である病気もしくは疾患の治療または予防で用いるに有用である。本発明の方法の特別な面は、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥または記憶喪失を治療する方法であり、いろいろな病気でアルファ７ニコチン性受容体の活性のモジュレーションが有益であると期待され、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、またはコリン作動性シナプシスの損失が存在する他の神経学的、変性または精神病学的障害（時差ボケ、ニコチン中毒、痛みを包含）が含まれる。
【０１２６】
また、本化合物を抗炎症薬として治療で用いることも可能である、と言うのは、コリン作動性炎症経路によるサイトカイン合成を阻害するにはニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニットが必須であるからである。本化合物を用いて治療可能な適応症の例は、内毒素血症、内毒素性ショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、蕁麻疹、炎症性腸疾患、炎症性胆疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後腸閉塞、膵炎、心不全、急性肺障害および同種移植の拒絶反応である。
【０１２７】
本発明の化合物は統合失調症における認知症、アルツハイマー病における認知症、軽度認識障害、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎、膵炎、関節炎、敗血症、術後腸閉塞および急性肺障害の如き適応症の治療で使用可能である。
【０１２８】
２２５種類以上の様々なキナーゼを含めた検定において化合物２２が示したキナーゼ活
性の概略を記述するが、この化合物は、その試験したキナーゼのいずれに対しても活性を示さなかった。
【０１２９】
前記式（Ｉ）に従う化合物またはこれのサブグループのいずれか、これらの製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物および立体化学的異性体形態物は、この上に記述した薬理学的特性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本化合物は、精神病学的障害、知能障害またはアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気もしくは状態を治療または予防する薬剤の製造で使用可能である。
【０１３０】
１つの態様において、本発明は、前記式（Ｉ）に従う化合物を精神病学的障害、知能障害性疾患またはα７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気もしくは状態を治療または予防、特に治療する時に用いることにも関する。
【０１３１】
１つの態様において、本発明は、前記式（Ｉ）に従う化合物を精神病学的障害、知能障害性疾患または炎症性疾患を治療または予防、特に治療する時に用いることにも関する。
【０１３２】
１つの態様において、本発明は、前記病気または状態を治療または予防、特に治療するための前記式（Ｉ）に従う化合物に関する。
【０１３３】
前記式（Ｉ）に従う化合物の有用性を鑑み、アルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどに苦しんでいる温血動物（ヒトを包含）を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、式（Ｉ）に従う化合物、これの立体化学異性体形態物、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物を温血動物（ヒトを包含）に有効量で投与、即ち全身または局所投与、好適には経口投与することを含んで成る。
【０１３４】
当業者は、本発明のＰＡＭの治療的に有効な量はアルファ７ニコチン性受容体の活性をモジュレートするに充分な量であることとそのような量はとりわけ病気の種類、治療用製剤に入れる本化合物の濃度および当該患者の状態に応じて変わることを認識するであろう。一般に、主治医はアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを治療するための治療薬として投与すべきＰＡＭの量をケースバイケースで決定するであろう。
【０１３５】
適切な投薬量は、一般に、処置部位の所のＰＡＭの濃度が結果として０．５ｎＭから２００μＭ、より一般的には５ｎＭから５０μＭの範囲内になるような量である。そのような処置濃度を得ようとして、そのような処置が必要な患者に投与する量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから２．５０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから０．５０ｍｇの範囲であろう。治療効果を達成するに必要な本発明に従う化合物（ここではまた有効成分とも呼ぶ）の量は、勿論、ケースバイケースで異なり、個々の化合物、投与経路、受益者の年齢および状態および治療すべき個々の障害または病気に伴って変わるであろう。治療方法に、また、本有効成分を１日当たり１回から４回の範囲の投与計画で投与することを含めることも可能である。そのような治療方法の場合、好適には、本発明に従う化合物を投与に先立って調合しておく。本明細書の以下に記述するように、適切な製薬学的製剤の調製を良く知られていて容易に入手可能な材料を用いて公知手段で実施する。
【０１３６】
製薬学的組成物
本発明は、また、アルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は治療的に有効な量の式（Ｉ）に従う化合物および製薬学的に許容される担体または希釈剤を含有して成る。
【０１３７】
本有効成分を単独で投与することも可能ではあるが、それを製薬学的組成物として存在させる方が好適である。従って、本発明は、更に、本発明に従う化合物を製薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含有して成る製薬学的組成物も提供する。そのような担体または希釈剤は本組成物に含める他の材料と適合しかつそれの受益者にとって有害ではない意味で「許容される」べきである。
【０１３８】
本発明の製薬学的組成物の調製は薬学的技術で良く知られている方法のいずれか、例えばＧｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されている方法などを用いて実施可能である。治療的に有効な量の個々の化合物を有効成分として塩基形態または付加塩形態で製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を好ましくは単位投薬形態物、好適には全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどの形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１３９】
上述した製薬学的組成物を投薬単位形態に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書および本明細書の請求項で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分割したものである。
【０１４０】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１４１】
本製薬学的組成物の有効成分含有量を投与様式に応じて０．０５から９９重量％、好適には０．１から７０重量％、より好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、好適には３０から９９．９重量％、より好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部当該組成物の総重量を基準）。
【０１４２】
単一の投薬形態物を生じさせる目的で担体材料と一緒にすることが可能な式（Ｉ）で表される化合物の量は、治療すべき病気、哺乳動物種および個々の投与様式に応じて変わるであろう。しかしながら、一般的指針として、本発明の化合物の適切な単位用量に含める活性化合物の量は好適には例えば０．１ｍｇから約１０００ｍｇであり得る。好適な１単位用量は１ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。より好適な１単位用量は１ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。更により好適な１単位用量は１ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。そのような単位用量を日に２回以上、例えば日に２、３、４、５または６回、好適には日に１または２回投与することで７０ｋｇの成人の総投薬量が被験者の体重１ｋｇ当たり投与毎に０．００１から約１５ｍｇの範囲内になるようにしてもよい。好適な投薬量は被験者の体重１ｋｇ当たり投与毎に０．０１から約１．５ｍｇであり、そのような治療を数週間または数カ月、ある場合には数年延長してもよい。しかしながら、個々の患者いずれかに特定の投与量は様々な要因に依存すると理解し、そのような要因には、当該分野の技術者が充分に理解するように、用いる具体的化合物が示す活性、治療すべき個人の年齢、体重、一般的健康状態、性および食事、投与時間および経路、排泄率、以前に投与されていた他の薬剤、および治療を行う個々の病気のひどさが含まれる。典型的な投薬量は、１ｍｇから約１００ｍｇの錠剤が１個の量、または１ｍｇから約３００ｍｇを日に１回または日に数回服用する量、または有効成分の含有量を比例して高くしておいた１個の徐放性カプセルまたは錠剤を日に１回服用する量であってもよい。様々なｐＨ値で溶解するカプセル材料、浸透圧によって放出をゆっくり起こすカプセル、または他のいずれか公知制御放出手段を用いることで、そのような徐放効果を得ることができる。
【０１４３】
当業者に明らかであろうように、ある場合には前記範囲外の投薬量を用いる必要もあり得る。その上、臨床医または治療を行う医者は個々の患者の反応に関連させて治療を開始、中断、調整または終える方法および時を認識するであろうことを特記する。
【０１４４】
本化合物は全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどで使用可能である。本化合物を好適には経口投与する。投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）に従う個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１４５】
また、式（Ｉ）に従う化合物を他の通常のアルファ７ニコチン性受容体作動薬、例えば
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７）、ニコチン、バレニクリン、ＭＥＭ３４５４、ＡＺＤ−０３２８およびＭＥＭ６３９０８などと組み合わせて用いることも可能である。
【０１４６】
また、式（Ｉ）に従う化合物を他の通常のα７ニコチン性受容体作動薬、例えば１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７）、ニコチン、バレニクリン、ＭＥＭ３４５４、ＡＺＤ−０３２８、ＭＥＭ６３９０８、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、Ａ−５８２９４１、ＡＲ−Ｒ１７７７９、ＴＣ−１６９８、ＰＨＡ−７０９８２９、トロピセトロン、ＷＡＹ−３１７５３８、ＥＶＰ−６１２４およびＴＣ−５６１９などと組み合わせて用いることも可能である。
【０１４７】
従って、本発明は、また、式（Ｉ）に従う化合物とアルファ７ニコチン性受容体作動薬の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いることができる。本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）に従う化合物と（ｂ）アルファ７ニコチン性受容体作動薬をアルファ７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有させた製品にも関する。そのいろいろな薬剤を単一の製剤の中に製薬学的に許容される担体と一緒に組み合わせてもよい。
【０１４８】
実験部分
本発明の化合物を生じさせるに適したいくつかの方法を以下の実施例に示す。特に明記しない限り、出発材料の全部を商業的供給業者から入手してさらなる精製無しに用いた。
【０１４９】
本明細書の以下または本明細書の上に示す「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界液クロを意味し、「ＨＢＴＵ」はヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニイウムを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。
【０１５０】
マイクロ波補助反応を単様式反応槽：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応槽（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）または多様式反応槽：Ｍｉｃｒｏ−ＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）内で実施した。
【０１５１】
いくつかの化合物が示す絶対立体化学配置を振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて決定した。絶対配置の決定に関してＶＣＤを用いることに関する説明をＤｙａｔｋｉｎ Ａ．Ｂ．他、「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ」、１４：２１５−２１９（２００２）の中に見ることができる。
【０１５２】
以下の実施例は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
【０１５３】
Ａ．中間体の製造
４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−シス−２，６−ジメチル−モルホリン（中間体１）
【０１５４】
【化１６】
【０１５５】
機械的撹拌機と温度計を取り付けておいた１Ｌのフラスコに２，４−ジブロモチアゾール（６０ｇ、０．２４７モル）およびＤＭＦ（４８０ｍＬ）を仕込んだ。溶解後、シス−２，６−ジメチルモルホリン（３３．６５ｍＬ、０．２７２モル）およびＤＩＰＥＡ（６１．２３ｍＬ、０．３７モル）を窒素流下で加えた。その反応混合物を窒素下で７０℃に加熱して一晩撹拌した。その反応混合物を氷／水浴内で１０℃に冷却した。次に、水（１Ｌ）を１０−２０℃の範囲の温度で滴下した。若干の発熱反応を観察し、それに伴ってオフホワイトの沈澱物が生じた。添加後の反応混合物を３０分間撹拌した。次に、沈澱物を濾過で取り出した後、水（５０ｍｌ）で洗浄した。固体を集めて５０℃の真空オーブン内で乾燥させることで中間体１をオフホワイトの固体として５２．８ｇ（７７％）得た。
【０１５６】
２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−カルボニトリル（中間体２）
【０１５７】
【化１７】
【０１５８】
中間体１（５２．８ｇ、１９０．４９ミリモル）とトリフェニルホスフィン（４．９９ｇ、１９．０５ミリモル）とシアン化亜鉛（２２．３７ｇ、１９０．４９ミリモル）と無水アセトニトリル（３６０ｍＬ）の混合物を圧力管に入れた後、それに窒素を用いた脱気を５分間受けさせた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｇ、９．５２ミリモル）を加えた後の混合物に更に脱気を５分間受けさせた。その管を密封した後、反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した。懸濁液に蒸発を受けさせた後、水／ＤＣＭで取り上げた。有機層を一緒にして分離し、ケイソウ土の詰め物の上に置いて濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を８００ｇのＥａｓｙＶａｒｉｏＰｒｅｐ（Ｍｅｒｃｋ）カラム（溶離剤：ＤＣＭ）で精製した。所望画分を真空下で濃縮した後、５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させることで中間体２を黄色固体として２５．６ｇ（６０％）得た。
【０１５９】
５−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−カルボニトリル（中間体３）
【０１６０】
【化１８】
【０１６１】
中間体２（２５．６１ｇ、１１４．６９ミリモル）とＤＭＦ（２５０ｍＬ）を仕込んでおいたフラスコを氷／水浴内で冷却した。Ｎ−ブロモスクシニミド（２４．４９ｇ、１３７．６３ミリモル）を分割して加えた（若干の発熱反応）。その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、水（４００ｍＬ）を滴下すると黄色の沈澱物が生じ、次に１Ｍの水酸化ナトリウム（１１５ｍＬ）を滴下した。沈澱物を濾過で取り出し、水（５０ｍＬ）そしてＤＩＰＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体をアセトニトリルから再結晶化させた。濾過そして乾燥を５０℃の真空オーブン内で一晩実施することで中間体３を黄色の固体として２５．５ｇ（７３％）得た。
【０１６２】
２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボニトリル（中間体４）
【０１６３】
【化１９】
【０１６４】
中間体３（２０ｇ、６６．１８ミリモル）と２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸のピナコールエステル（［３２５１４２−９５−８］、２０ｇ、８５．７９ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．５９ｇ、３．９７ミリモル）と１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２１．０４ｇ、１９８．５５ミリモル）を１／１のエタノール／水（１２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら１３０℃に６時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭで取り上げた後、水で２回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（１００％のＤＣＭから９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨに至らせる溶離勾配）で精製した。所望画分を集めた後、蒸発させた。その結果として得た残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮで再結晶化させ、真空下５０℃で一晩燥させることで中間体４を１８．５ｇ（８５％）得た。
【０１６５】
［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メチルアミン（中間体５）
【０１６６】
【化２０】
【０１６７】
ラネーニッケル（２ｇ）をＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア溶液（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に中間体４（１８．５ｇ、５６．３３ミリモル）を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下１４℃で水素が２当量吸収されるまで撹拌した。触媒をケイソウ土を用いた濾過で除去した。溶媒を蒸発されることで中間体５を定量的に得た。中間体５をさらなる精製無しに用いた。
【０１６８】
２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−ボロン酸（中間体６）
【０１６９】
【化２１】
【０１７０】
２−メトキシ−６−メチルピリジン（４．９ｇ、３９．７９ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（［７３１８３−３４−３］、１０．１ｇ、３９．７９ミリモル）と４，４−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（［７２９１４−１９−３］、６４ｍｇ、０．２４ミリモル）を無水オクタン（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらその混合物の中に窒素を１５分間吹き込んだ。ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）の二塩化物（［１２１１２−６７−３］、８０ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた後の反応混合物を還流にまでもっていった後、４時間還流させた。その反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した後、磁気撹拌子を入れておいたビーカーに移した。撹拌を行いながら水（１２５ｍＬ）を分割して加え（気体が発生）た後の混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離した後、水層にＤＣＭを用いた抽出を３回受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（１００％のＤＣＭから９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨに至らせる溶離勾配を使用）で精製することで相当するボロン酸エステル（［１０８３１６８−８７−９］）を得た。そのエステルを室温で数週間放置すると中間体６への完全な変換が起こり（３．５ｇ、５２％）、それをさらなる精製無しに用いた。
【０１７１】
２，５−ジメチルピリジン−４−ボロン酸のピナコールエステル（中間体７）
【０１７２】
【化２２】
【０１７３】
２，５−ルチジン（５ｇ、４６．６６ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（［７３１８３−３４−３］、１１．８５ｇ、４６．６６ミリモル）と４，４−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（［７２９１４−１９−３］、５０ｍｇ、０．１９ミリモル）を無水オクタン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらその混合物の中に窒素を１０分間吹き込んだ。ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）の二塩化物（［１２１１２−６７−３］、６３ｍｇ、０．０９ミリモル）を加えた後の反応混合物を還流にまでもっていった後、一晩還流させた。その反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈した後、磁気撹拌子を入れておいたビーカーに移した。撹拌を行いながら氷冷水（４００ｍＬ）を注意深く加え（気体が発生）た後の混合物を１５分間激しく撹拌した。その混合物をケイソウ土の上に置いて濾過した。有機層を分離した後、水層にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで中間体７を２．１ｇ（１７％）得て、それをさらなる精製無しに用いた。
【０１７４】
２−シクロプロピル−６−メチルピリジン−４−ボロン酸のピナコールエステル（中間体８）
【０１７５】
【化２３】
【０１７６】
２−シクロプロピル−６−メチルピリジン（［４１７６５−００−８］、１．１ｇ、８．２６ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（［７３１８３−３４−３］、２．０９ｇ、８．２６ミリモル）と４，４−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（［７２９１４−１９−３］、９ｍｇ、０．０３ミリモル）を無水オクタン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらその混合物の中に窒素を１５分間吹き込んだ。ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）の二塩化物（［１２１１２−６７−３］、１１ｍｇ、０．０２ミリモル）を加えた後の反応混合物を還流にまでもっていった後、一晩還流させた。その反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した後、磁気撹拌子を入れておいたビーカーに移した。撹拌を行いながら水（５０ｍＬ）を分割して加え（気体が発生）た後の混合物を１５分間激しく撹拌した。その有機層を分離した後、水層にＤＣＭを用いた抽出を３回受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで中間体８（２．０１ｇ、９１％）を得て、それをさら
なる精製無しに用いた。
【０１７７】
シス−２−トリフルオロメチル−６−メチルモルホリン（中間体２９）
【０１７８】
【化２４】
【０１７９】
１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ−ベンジル−シス−２−トリフルオロメチル−６−メチルモルホリン［６７９８３９−９７−５］（６．２ｇ、２３．９１ミリモル）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下室温で水素が１当量吸収されるまで撹拌した。ケイソウ土を用いた濾過で触媒を除去した。溶媒を蒸発されることで中間体２９を油として得て（３．１ｇ、７７％）、それをさらなる精製すること無く用いた。
【０１８０】
トランス−２−トリフルオロメチル−６−メチルモルホリン（中間体３０）
【０１８１】
【化２５】
【０１８２】
１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＮ−ベンジル−トランス−２−トリフルオロメチル−６−メチルモルホリン［１２２３４５２−６２−７］（７．５ｇ、２８．９３ミリモル）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下室温で水素が１当量吸収されるまで撹拌した。ケイソウ土を用いた濾過で触媒を除去した。溶媒を蒸発されることで中間体３０を油として得て（３．３ｇ、６７％）、それをさらなる精製無しに用いた。
【０１８３】
【表１】
【０１８４】
【表２−１】
【０１８５】
【表２−２】
【０１８６】
【化２６】
【０１８７】
中間体１８（＊Ｒ）および１９（＊Ｓ）の製造を２，６−ジメチルモルホリンの代わりに２−メチルモルホリンを用いて出発して中間体４で用いた手順に従って実施した。２種類の鏡像異性体にＣｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０ｘ２５０ｍｍカラム使用調製用超臨界液クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いた分離をＣＯ２が８１％でＭｅＯＨが１９％でｉＰｒＮＨ２が０．２％の相を移動相として用いて受けさせた。
【０１８８】
【化２７】
【０１８９】
中間体２０（＊Ｒ）および２１（＊Ｓ）の製造をそれぞれ中間体１８および１９を用いて出発して中間体５で用いた手順に従って実施した。
【０１９０】
Ｂ．最終的化合物の製造
Ｂ１）
【実施例１】
【０１９１】
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物１）
【０１９２】
【化２８】
【０１９３】
シクロプロピル酢酸（５ｇ、４９．９４ミリモル）とＨＢＴＵ（１９．１６ｇ、５０．５３ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１５．３１ｍＬ、９２．６４ミリモル）を２５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した。中間体５（１４ｇ、４２．１１ミリモル）を８０ｍｌのジクロロメタンに入れて滴下した後、撹拌を室温で２時間継続した。その反応混合物を１ＮのＮａＯＨで処理した後、有機層を水で３回洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その残留物にシリカカラムを用いた精製を１００％のＤＣＭから９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨに至らせる溶離剤勾配を用いて受けさせた。相当する高純度画分を集めた後、蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏで処理し、濾過した後、真空下で乾燥させることで化合物１を１１．８ｇ（６８％）得た。
【０１９４】
Ｂ２）
【実施例２】
【０１９５】
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド（化合物４）
【０１９６】
【化２９】
【０１９７】
中間体５（１５０ｍｇ、０．４５ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９７ミリモル）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次に、３−メチルイソオキサゾール−５−カルボニルクロライド（７９ｍｇ、０．５４ミリモル）を滴下した後、撹拌を室温で１時間継続した。その反応物を重炭酸ナトリウムに続いて水で２回洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウム詰め物の上に置いて乾燥させた後、蒸発させた。その残留物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ Ｃ１８ ＢＤＳ−８μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ；移動相（水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ））で精製することで化合物４を１２７ｍｇ（６４％）得た。
【０１９８】
Ｂ３）
【実施例３】
【０１９９】
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド（化合物６０）
【０２００】
【化３０】
【０２０１】
中間体５（１５０ｍｇ、０．４５ミリモル）とトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．５４ミリモル）の混合物をジクロロメタン（６ｍＬ）に入れて室温で撹拌した。無水酢酸（０．０５１ｍＬ、０．５４ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を炭酸カリウム溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ Ｃ１８ ＢＤＳ−８μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ；移動相（水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ））で精製することで化合物６０を１００ｍｇ（５９％）得た。
【０２０２】
Ｂ４）
【実施例４】
【０２０３】
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物２０３）および
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物２０４）
【０２０４】
【化３１】
【０２０５】
化合物２０２（Ｂ１に記述した手順と同様な手順で得た）を調製用ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ ３０ｘ２５０ｍｍをＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍと連結させて使用；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２が０．２％のＥｔＯＨ）で精製することでそれの鏡像異性体を得た。２種類の生成物画分を集めた後、両方の場合とも溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに溶解させた後、両方の場合とも溶媒を再び蒸発させた。前記段階後の化合物２０３は高純度であったが、化合物２０４はそれでも他の異性体をある量で含有していたことで、その化合物に同じ方法に従う精製を再び受けさせることで高純度の化合物２０４を得た。
【０２０６】
Ｂ５）
【実施例５】
【０２０７】
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（トランスＡ鏡像異性体）（化合物２０６）
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（トランスＢ鏡像異性体）（化合物１３３）
【０２０８】
【化３２】
【０２０９】
化合物２０５（Ｂ１に記述した手順と同様な手順で得た）を調製用ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ ３０ｘ２５０ｍｍをＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍと連結させて使用；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２が０．２％のＭｅＯＨ）で精製することでそれの鏡像異性体を得た。２種類の生成物画分を集めた後、両方の場合とも溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに溶解させた後、両方の場合とも溶媒を再び蒸発させることで化合物２０６および化合物１３３を得た。
【０２１０】
Ｂ６）
【実施例６】
【０２１１】
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物１９１）
Ｎ−［［５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物１９２）
【０２１２】
【化３３】
【０２１３】
化合物１９０（Ｂ１に記述した手順と同様な手順で得た）を調製用ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍを使用；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２が０．２％のＭｅＯＨ）で精製することで鏡像異性体を得た。２種類の生成物画分を集めた後、両方の場合とも溶液を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに溶解させた後、両方の場合とも溶媒を再び蒸発させることで化合物１９１（白色粉末）を得た。化合物１９２はまだ高純度ではなく、それを再び調製用ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍを使用；移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２が０．２％のＭｅＯＨ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに溶解させた後再び蒸発させることで化合物１９２（白色粉末）を得た。
【０２１４】
【表３−１】
【０２１５】
【表３−２】
【０２１６】
【表３−３】
【０２１７】
【表３−４】
【０２１８】
【表３−５】
【０２１９】
【表３−６】
【０２２０】
【表３−７】
【０２２１】
【表３−８】
【０２２２】
【表３−９】
【０２２３】
【表３−１０】
【０２２４】
【表３−１１】
【０２２５】
【表４−１】
【０２２６】
【表４−２】
【０２２７】
【表４−３】
【０２２８】
【表４−４】
【０２２９】
【表４−５】
【０２３０】
【表４−６】
【０２３１】
【表４−７】
【０２３２】
【表４−８】
【０２３３】
【表５−１】
【０２３４】
【表５−２】
【０２３５】
【表５−３】
【０２３６】
【表５−４】
【０２３７】
【表５−５】
【０２３８】
【表５−６】
【０２３９】
【表５−７】
【０２４０】
【表６】
【０２４１】
【表７】
【０２４２】
分析部分
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳの一般的手順Ａ
２式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。カラムから出る流れを分割してＭＳ分光器に送った。ＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．０２秒のドウェル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２４３】
ＬＣＭＳの一般的手順Ｂ
脱気装置が備わっている４式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に明記しない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０２４４】
ＬＣＭＳ−方法１
一般的手順Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー）を橋かけ型エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用いて１．３分間かけてＡが９５％でＢが５％からＡが５％でＢが９５％に至らせて０．２分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２４５】
ＬＣＭＳ−方法２
一般的手順Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー）を橋かけ型エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリルが９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて１．３分間かけてＡが９５％でＢが５％からＡが５％でＢが９５％に至らせて０．３分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には３０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には３０Ｖにした。
【０２４６】
ＬＣＭＳ−方法３
一般的手順Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー）を橋かけ型エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリルが９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて１．３分間かけてＡが９５％でＢが５％からＡが５％でＢが９５％に至らせて０．３分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２４７】
ＬＣＭＳ−方法４
一般的手順Ｂに加えて、カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の移動相（移動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中１％の蟻酸／メタノールが９５／５）を用いて９分間かけてＢが１００％からＢが５％＋Ａが９５％にしてその条件を３分間保持する勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２４８】
ＬＣＭＳ−方法５
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間かけてＡが１００％からＡが１％でＢが４９％でＣが５０％に至らせ、１分かけてＡが１％でＢが９９％に至らせてその状態を１分間保持した後、再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２４９】
ＬＣＭＳ−方法６
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間かけてＡが１００％からＡが１％でＢが４９％でＣが５０％に至らせ、０．５分かけてＡが１％でＢが９９％に至らせてその状態を１分間保持する勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０２５０】
融点
いろいろな化合物が示す融点の測定をＭｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏのＤＳＣ８２３ｅを用いて実施した。融点の測定を３０℃／分の温度勾配で実施した。値はピーク値である。
【０２５１】
【表８−１】
【０２５２】
【表８−２】
【０２５３】
【表８−３】
【０２５４】
【表８−４】
【０２５５】
旋光（ＯＲ）
旋光の測定をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１偏光計を用いて実施した。［α］Ｄ２０は、５８９ｎｍの波長（λ）の光を用いて２０℃の温度のＭｅＯＨ中で測定した偏光を示す。セルの路長を１ｄｍにする。実際の値の後に旋光の測定で用いた濃度を記述する。化合物２０６：＋２１．３゜（０．３４２８％（重量／体積））
化合物１３３：−２１．８３゜（０．３７５６％（重量／体積））
化合物２０３：＋２１．３５゜（０．２２４８％（重量／体積））
化合物２０４：−２１．６７゜（０．１８４６％（重量／体積））
【０２５６】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）
いろいろな化合物が示す１Ｈ ＮＭＲスペクトルを標準的パルスシーケンスが備わっているＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ
Ａｖａｎｃｅ ６００分光計を用いてそれらをそれぞれ３６０ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚで操作することで記録したが、ここでは、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキサイド）を溶媒として用いた。化学シフト（δ）を内部標準として用いたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準としたｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で報告する。
化合物１３３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１８４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｑｄ，Ｊ＝６．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１８５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），３．２７−３
．３６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．
化合物１９０：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．１４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．０７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ）．
化合物１９１：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０９−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９２：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０９−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ）．
化合物１９５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，３．８２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０３：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０４：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０５：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５７】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：Ｃａ２＋フラックスイメージング（ＦＤＳＳ）（プロトコルＢ）
材料
ａ）検定用緩衝液
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）を１０ｍＭ、ＣａＣｌ２を最終濃度が５ｍＭになる量、ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＶ、ベルギー）を０．１％補充したハンクス緩衝食塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）。
ｂ）カルシウム感受性色素−Ｆｌｕｏ−４ＡＭ
Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、米国）をプルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、米国）を１０％含有させておいたＤＭＳＯに溶解させることでストック溶液を生じさせ、これをプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＶ、ベルギー）を５ｍＭ補充しておいた検定用緩衝液で最終濃度が２μＭになるように希釈
した。
ｃ）３８４穴プレート
ポリ−Ｄ−リシン（ＰＤＬ）で前以て被覆しておいた側面が黒色で底が透明な３８４穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、米国）。
ｄ）カルシウムフラックス測定。
【０２５８】
機能的薬剤選別装置（ＦＤＳＳ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を用いて細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定した。
【０２５９】
方法
ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲを発現する細胞の単層をＰＤＬで被覆しておいた３８４穴プレート（側面が黒色で底が透明）内で２４時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液であるｆｌｕｏ−４ＡＭを充填して１２０分間置いた。
【０２６０】
ＦＤＳＳ中の細胞蛍光を絶えず監視しながら試験を受けさせるべき化合物を前記充填を受けさせておいた細胞にアルファ７ニコチン性受容体作動薬と一緒に加えることでＰＡＭ活性を実時間で検出した。化合物が示すピーク蛍光反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はアルファ７ ｎＡＣｈＲ ＰＡＭであると見なした。コリンはアルファ７ニコチン性受容体作動薬であり、それを最大濃度以下の１００μＭの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、化合物の添加をアルファ７ニコチン性受容体作動薬を添加する前、特に前記作動薬を添加する１０分前に実施した。
【０２６１】
コリンまたは検定用緩衝液を単独で加えた穴が示したピーク蛍光における差からコリンに対する対照反応を各プレート毎に計算した。本発明の化合物に試験を０．０１μＭから３０μＭの範囲の濃度で受けさせた。化合物に試験を３０μＭの濃度で受けさせた時にコリンのシグナルを少なくとも２００％高くする場合、そのような化合物は興味の持たれる活性を示すと見なした（ＰＡＭが存在しない時に１００μＭのコリンが示す効力を１００％として定義した）。上部高原部を伴う明確なＳ字形曲線が得られた時の最大効果の半分に関係した濃度としてＥＣ５０（またはｐＥＣ５０）を測定した。当該化合物が最大濃度の時に示す活性が上部高原部に到達しなかった場合、ＥＣ５０（またはｐＥＣ５０）はその最大濃度より低いとして定義した（表９に「＜５」として示した）。
【０２６２】
本化合物は、また、ヒト野生型アルファ７受容体を安定に過剰発現するＧＨ４Ｃｌ細胞における全細胞パッチクランプ電気生理学で測定した時にコリンに対する反応を増強する効果も有する。
【０２６３】
実施例Ｄ．２：パッチクランプ電流記録
哺乳動物細胞を用いたパッチクランプ記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。前記蛋白質を内因性もしくは外因性リガンドで活性化させると受容体に関連した孔が開口されて、その中を通ってイオンが電気化学的勾配を下流に流れる。ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ組換え型細胞株の場合にカルシウムが前記受容体を優先的に通り抜けることは、ＡＣｈ、コリンおよび他のニコチン性リガンドによって活性化した時にカルシウムが細胞の中に流れ込むことでカルシウムの流れがもたらされることを意味する。前記受容体は作動薬の存在下で急速に脱感作を起こすことから、作動薬を加えると同時に受容体の反応がある程度または完全に脱感作を起こすことがないように、溶液の切り替えを非常に迅速（＜１００ミリ秒）に行うことを可能にする添加装置を用いることが重要である。従って、ニコチン性効力の増強を評価するに便利な２番目の技術は、ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞を用いたパッチクランプ記録を迅速添加装置と一緒に用いる技術である。
【０２６４】
材料
ａ）検定用緩衝液
外部記録用溶液を１５２ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのカルシウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３で構成させた。内部記録用溶液を１４０ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３で構成させた。
ｂ）パッチクランプ記録をパッチクランプ増幅器（Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ ７００Ａ、Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、米国）を用いて実施した。ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞にパッチクランプを内部記録用溶液を充填した時の先端抵抗が１．５−３ＭΩのホウケイ酸塩ガラス電極を用いて全細胞形態（Ｈａｍｉｌｌ他、１９８１）で受けさせた。膜抵抗が＞５００ＭΩ、より好適には１ＧΩになるようにしそして直列抵抗が＜１５ＭΩになるようにすることに加えて直列抵抗を少なくとも６０％補うことで細胞に関する記録を実施した。膜電位を−７０ｍＶに固定した。
ｃ）作動薬
ＡＣｈ、コリンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＮＶ（ベルギー）から購入した。
ｄ）化合物の添加
対照、作動薬およびＰＡＭ化合物をヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞に加える目的で溶液を迅速に切り替えるに適した（切り替え解像時間が＜１００ミリ秒の）１６チャンネルＤｙｎｆｌｏｗ ＤＦ−１６マイクロ流体工学装置（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ、スゥエーデン）を用いた。
【０２６５】
方法
ヒトアルファ７−ｗｔ ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞をＤｙｎａｆｌｏｗ潅流チャンバ内で外部記録用溶液に入れた後、２０分間に及んで沈降させた。個々の細胞に全細胞パッチを受けさせ（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ ｐａｔｃｈｅｄ）た後、パッチピペットを用いてそれをチャンバの底から穏やかに吸い上げて外部記録用溶液の連続的に流れる潅流（１２μｌ／分）の中に入れた。化合物をその充填した細胞に前以て加えておいた後に細胞膜の電流を絶えず監視しながらアルファ７ニコチン性受容体作動薬を加えることでＰＡＭの活性を実時間で検定した。化合物が示す電流反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はアルファ７ ｎＡＣｈＲ ＰＡＭであると見なした。アルファ７ニコチン性受容体を非選択的ニコチン性作動薬であるコリンで活性化させたが、コリンを最大濃度以下の１ｍＭの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、化合物の添加をアルファ７ニコチン性受容体作動薬を添加する前、即ち前記作動薬を添加する３０秒前または前記作動薬を添加する５秒前に実施した。コリンを最大量以下の量で加えた時に各細胞の中に誘発された電流の曲線下の面積（２５０ミリ秒間）から対照反応を計算した。その曲線下の面積は経時的な正味の電流の積分値であり、チャンネルを通る全イオンフラックスの一般的代表例である。正のアロステリックモジュレーターによって誘発された作動薬効力向上の計算を作動薬の反応の「曲線下の面積」（ＡＵＣ）の増強パーセントとして実施した。本発明の化合物によってＡＵＣが対照のＡＵＣよりも大きくなるように増強されることは、それらが有用な治療活性を有すると予測されることを示している。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、ＣＡ）を用いてデータをロジスティック方程式に適合させることでＥＣ５０値（効力）、最大効果（効力％）および勾配の傾きを推定した。
【０２６６】
【表９−１】
【０２６７】
【表９−２】
【０２６８】
【表９−３】
【０２６９】
【表９−４】
【０２７０】
【表９−５】
【０２７１】
【表９−６】
【０２７２】
実施例Ｄ．３：ＤＢＡ／２マウスを用いた聴性誘発電位試験
用いた媒体は、酒石酸を数滴滴下することで若干酸性にしておいた水中２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）であった。薬剤の溶液および媒体の両方を４ｍｌ／ｋｇの体積でｓ．ｃ．投与した。オスＤＢＡ／２マウス（１８−２５ｇ）をＨａｒｌａｎ ＳＤ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から入手して、実験開始までグループに分けてケージに入れておいた。餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｒｏｄｅｎｔ Ｃｈｏｗ）および水を随意摂取できるようにしそして明かりを１２時間の間隔で定期的に点けた（６：００ａｍに明かりを点けた）。クロラール水化物（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）およびクロラール水化物の代謝を遅らせるためのピラゾール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いて前記マウスに麻酔をかけた。手術面を麻酔状態に維持する目的で麻酔を定期的に補った（必要に応じてクロラール水化物およびピラゾールを８０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）。前記動物をＫｏｐｆ定位固定装置（Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｔｕｊ
ｕｎｇａ、ＣＡ）用のマウスアダプタ（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ、Ｃａｂｉｎ Ｊｏｈｎ、ＭＤ）に入れた。音増幅器（ＲａｄｉｏＳｈａｃｋ）に連結している小型イヤフォンに取り付けておいた耳用中空棒を外耳道の外面に隣接させて位置させた。聴性誘発電位は温度が安定して３６℃の時の方が一貫性があることから、体温を加熱用パッドで前記レベルに維持した。頭蓋骨から皮膚を排除する目的で頭皮を切開しそして穿頭孔を海馬のＣＡ３領域［ブレグマの前後−１．８ｍｍ、中心線の中間側面＋２．７０ｍｍ］の上に開けた。テフロン被覆ステンレス鋼製ワイヤーである微小電極を海馬のＣＡ３錐体細胞層（背側脳表面の下方１．６５−１．７０ｍｍ）の中に挿入した。海馬の錐体ニューロンに典型的な複雑な作用電位の存在によって最終的な電極位置を同定した。外科手術の後、基準電極を記録用電極の対側になるようにブレグマの前側硬膜に取り付けた。１から５００Ｈｚの帯域通過を用いて電気的活動を１０００倍増幅しそしてアナログ・デジタルコンバーター（ＲＣ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｂａｋｅｒｓｆｉｅｌｄ、ＣＡ）に導くことでコンピューターによる平均化を実施した。３０００Ｈｚ、１０ミリ秒の持続時間および７２ｄＢ ＳＰＬ（音圧レベル）の発信を正弦波として生じさせ、それらを対として表し、対内の間隔を５００ミリ秒にしそして対間の間隔を１０秒にした。ＤＢＡ／２マウスは老化に伴って難聴に苦しむようになるが、前記発信はマウスの可聴範囲内であった。
【０２７３】
２回目（試験）刺激に対する反応をＰ２０−Ｎ４０増幅した値と１回目（条件付け）刺激に対するそれの比率によって知覚阻害の尺度がもたらされ、大部分の齧歯株および通常のヒトが示す条件付け増幅値に対する試験増幅値の比率（ＴＣ比）は０．５以下である。ＡＥＰモデルの対クリックバージョンでは、１６対の発信に対する反応を５分の間隔で平均化した。各平均値を１０から２５０Ｈｚの範囲の帯域通過を用いてデジタル的にフィルターにかけた。前記２種類の刺激を与えてから２０から６０ミリ秒の範囲の最大負値をＮ４０波として選択し、先行する正値であるＰ２０波を基準に測定した。Ｐ２０からＮ４０波への増幅を条件付け反応と試験反応の両方に関して測定した。ベースラインの知覚処理性能を確立する目的で、化合物を注入する前に５回の記録値（各々１６対の刺激を含有する５分間）を得た。実験時の各マウスは薬剤未投与であった。化合物を投与した後、全体で９５分間に渡って５分間の記録値を得た。
【０２７４】
データ分析
あらゆるデータの分析を測定を繰り返すことによる多変量分散分析で実施した。ベースラインスコアと対比させた有意さレベルがｐ＜０．０５である状態が分析全体に渡って維持された時にフィッシャーのＬＳＤである帰納的解析を実施することで、どの時間点が平均ベースライン値に比べて有意であるかを決定した。
有効投薬量が最も低い化合物は下記であった：
化合物１８：０．０４ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．
化合物１：０．６３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、１、２または３個のハロゲン置換基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のシアノ基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のヘテロアリール基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、１個のヒドロキシ基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロＣ１−４アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、１個のＣ１−４アルキルで置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル；フェニル；またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルであるか、或は
Ｒ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルを形成しており、
Ａｒは、
【化２】
であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキルオキシである］
で表される化合物またはこれの立体化学異性体もしくは酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−４アルキル、１個のシアノ基で置換されているメチル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルで置換されているメチル、３−メチル−５−イソオキサゾリルで置換されているメチル、Ｃ３
−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、１個のヒドロキシ基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、１個のメチル基で置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールが２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、フェニル；またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールが各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルであり、
Ｈｅｔが３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３がメチルでありかつシス型立体配置を有する請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物１）、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド（化合物１８）、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド（化合物４）、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６
−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド（化合物６０）、
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１２】
（ａ）請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物、および
（ｂ）１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、ニコチン、バレニクリン、Ａ−５８２９４１、ＡＲ−Ｒ１７７７９、ＴＣ−１６９８、ＰＨＡ−７０９８２９、トロピセトロン、ＷＡＹ−３１７５３８、ＭＥＭ３４５４、ＥＶＰ−６１２４、ＴＣ−５６１９、ＭＥＭ−６３９０８およびＡＺＤ−０３２８から選択されるα７ニコチン性受容体作動薬、
を精神病性障害、知能障害性疾患または炎症性疾患を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有して成る製品。
【請求項１３】
薬剤として用いるための請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒、痛み、内毒素血症、内毒素性ショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、蕁麻疹、炎症性腸疾患、炎症性胆疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後腸閉塞、膵炎、心不全、急性肺障害または同種移植の拒絶反応、統合失調症における認知症、アルツハイマー病における認知症、軽度認識障害、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎、膵炎、関節炎、敗血症、術後腸閉塞または急性肺障害の治療で用いるための請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１１記載の製薬学的組成物の製造方法であって、製薬学的に許容される担体を治療的に有効な量の請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物と密に混合する段階を含んで成る方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、１、２または３個のハロゲン置換基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のシアノ基で置換されているＣ１−６アルキル、１個のヘテロアリール基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、１個のヒドロキシ基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロＣ１−４アルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、１個のＣ１−４アルキルで置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル；フェニル；またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチルであるか、或は
Ｒ２とＲ３が一緒になって１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルを形成しており、
Ａｒは、
【化２】
であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキルオキシである］
で表される化合物またはこれの立体化学異性体もしくは酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−４アルキル、１個のシアノ基で置換されているメチル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルで置換されているメチル、３−メチル−５−イソオキサゾリルで置換されているメチル、Ｃ３
−６シクロアルキル、１、２、３または４個のメチル基で置換されているシクロプロピル、１個のヒドロキシ基で置換されているシクロプロピル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、１個のメチル基で置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される３個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールが２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、フェニル；またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールが各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または可能ならば３個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルであり、
Ｈｅｔが３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３がメチルでありかつシス型立体配置を有する請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−シクロプロパンアセトアミド（化合物１）、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド（化合物１８）、
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−３−メチル−５−イソオキサゾールカルボキサミド（化合物４）、および
Ｎ−［［２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−５−（２，６
−ジメチル−４−ピリジニル）−４−チアゾリル］メチル］−アセトアミド（化合物６０）、
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１２】
（ａ）請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物、および
（ｂ）１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）、［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７、ニコチン、バレニクリン、Ａ−５８２９４１、ＡＲ−Ｒ１７７７９、ＴＣ−１６９８、ＰＨＡ−７０９８２９、トロピセトロン、ＷＡＹ−３１７５３８、ＭＥＭ３４５４、ＥＶＰ−６１２４、ＴＣ−５６１９、ＭＥＭ−６３９０８およびＡＺＤ−０３２８から選択されるα７ニコチン性受容体作動薬、
を精神病性障害、知能障害性疾患または炎症性疾患を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有して成る製品。
【請求項１３】
薬剤として用いるための請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒、痛み、内毒素血症、内毒素性ショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、蕁麻疹、炎症性腸疾患、炎症性胆疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後腸閉塞、膵炎、心不全、急性肺障害または同種移植の拒絶反応、統合失調症における認知症、アルツハイマー病における認知症、軽度認識障害、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎、膵炎、関節炎、敗血症、術後腸閉塞または急性肺障害の治療で用いるための請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１１記載の製薬学的組成物の製造方法であって、製薬学的に許容される担体を治療的に有効な量の請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物と密に混合する段階を含んで成る方法。
【公表番号】特表２０１３−５１２２１８（Ｐ２０１３−５１２２１８Ａ）
【公表日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４０４２５（Ｐ２０１２−５４０４２５）
【出願日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６８１９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６４２８８
【国際公開日】平成２３年６月３日（２０１１．６．３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６８１９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６４２８８
【国際公開日】平成２３年６月３日（２０１１．６．３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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