アンギオテンシンＩＩアンタゴニストの合成における触媒カルボニル化
本発明において開示する１つの実施形態は、グリニャール化学によるハロゲン化ビアリール出発原料の効率的合成およびこの使用である。本発明のもう１つの実施形態は、水を含有する溶剤混合物中の気体一酸化炭素；または無水溶剤中の場合により酢酸を伴うギ酸塩、いずれかを使用する、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＴＬＭＨ）の触媒カルボニル化の反応である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には有機化学の分野に、ならびに詳細にはグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）化学によるハロゲン化ビアリール出発原料の合成およびこの使用に関する。本発明は、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの触媒カルボニル化、詳細にはアンギオテンシンＩＩアンタゴニストの調製における前記プロセスの使用に、さらに関する。
【背景技術】
【０００２】
アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「サルタン」）は、高血圧の治療に有用であることが証明されている生物活性を有する有効活性化合物である。市販のサルタンのほとんどは、２’位が５−テトラゾリルまたはカルボキシ基で置換されているビフェニル部分（式１、Ｘは、ＣＯＯＨまたは５−テトラゾリルである。）を含有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ＥＰ５０２３１４から公知であり、本発明に従って調製することができるテルミサルタンまたはこの塩もしくはエステル（ＴＬＭ、式２）は、ヒトまたは動物における高血圧の治療のために単独でまたは医薬的に許容される担体と併用で医薬化合物として使用され、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして機能する。
【０００５】
【化２】
【０００６】
２’−ハロ−４−メチルビフェニル（式３、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、ビフェニルタイプのサルタンの合成のための可能な出発原料であるが、これらは、効率の悪いまたは費用のかかる合成のため、工業利用されていない。公知の手順は、工業に不都合なホウ素およびスズ化合物を必要とする鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）およびヘック（Ｈｅｃｋ）カップリングを用い、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９）は、低い収率をもたらし、ならびにグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）中間体のカップリングは、出発原料の有意な量を必要とする（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，３６７５−３６７７）。この最後の反応は、１，２−ジハロベンゼンと、マグネシウムが存在する状態での４−ハロトルエンと、グリニャール中間体を失活させるためのヨウ素とを使用して行われ、前記１，２−ジハロベンゼンと４−ハロトルエンとヨウ素は、１：２：３の比率で使用され、この反応は、工業的利用には経済的に好適でない。
【０００７】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第５０２３１４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，３６７５−３６７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
サルタンのビフェニル類の、特に、テルミサルタンなどのカルボキシル基含有誘導体のための、効率的な合成が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、安価な出発芳香族化合物からテルミサルタンを得るための工業的に利用でき、経済的で、許容されるプロセスを提供することである。本発明において開示する１つの実施形態は、グリニャール化学によるハロゲン化ビアリール出発原料の効率的な合成である。本発明の重要な特徴は、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの２’位にＣ−１シントンを導入することを含む、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセスである。本発明の好ましい実施形態は、水を含有する溶剤混合物中の気体一酸化炭素；または無水溶剤中の場合により酢酸を伴うギ酸塩、いずれかを使用する、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＴＬＭＨ）の触媒カルボニル化の反応である。
【００１２】
本発明の第一の態様には、ＴＬＭＨを一酸化炭素によって処理することを特徴とする、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセスがあり、この場合の一酸化炭素は、気体状態である場合もあり、またはギ酸もしくはこの塩からインサイチューで形成される場合もある。このプロセスにおける化合物は、触媒の存在下で反応する。触媒は、転移金属またはこの錯体、例えば、金属パラジウム、ロジウム、ニッケル、コバルトもしくは鉄からなる群より選択される金属からまたは例えばカルボニルもしくはホスフィン配位子との錯体などの前述のものの錯体から選択することができる。前述のプロセスを、２０℃から１８０℃の間の温度に設定した反応を用いて行う。ビフェニルの２’位のハロは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される。
【００１３】
詳細には、本発明は、ＴＭＬＨを非プロトン性溶剤と水の混合物中で一酸化炭素と反応させることを特徴とする、テルミサルタンを得るためのプロセスに関する。反応体を５から３０時間、特に１０から２０、さらに特に１２から１８時間放置して反応させることができる。
【００１４】
同様に、本発明は、ギ酸リチウムおよび場合により無水酢酸、または無水酢酸、好ましくは無水酢酸を使用してＴＭＬＨをカルボニル化することを特徴とする、テルミサルタンを得るためのプロセスに関する。これらの反応体は、無水溶剤中で反応する。好ましくは、反応体は、０．５から２４時間、特に２から１０、さらに特に４時間反応する。反応体が反応する温度は、２０℃から１８０℃の間、特に４０℃から１２０℃、さらに特に８０℃の温度である。
【００１５】
本発明のもう１つの態様は、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するための上記態様のいずれか１つのプロセスの使用である。
【００１６】
本発明のもう１つの態様は、本発明の上記態様に関して開示した任意のプロセスに従ってテルミサルタンを調製すること、およびこれを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合することを含む、医薬組成物および／または剤形を得るためのプロセスである。
【００１７】
本発明の追加の態様は、医薬品を調製するための前記態様のプロセスの使用である。
【００１８】
本発明の可能な態様は、４’−ブロモメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−クロロ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ブロモ−ビフェニル、または４’−クロロメチル−２−クロロ−ビフェニルから選択される化合物の、前記４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと反応させる、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルの合成のための使用でもある。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
４−ハロトルエンを金属元素の存在下で１，２−ジハロベンゼンと反応させ（この場合、１，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンの１未満過剰量を使用し、１，２−ジハロベンゼンの各ｍｏｌに対して、１．０から１．９ｍｏｌ、特に１．０から１．２ｍｏｌ、特に１．０５から１．１５ｍｏｌの４−ハロトルエンを使用する。）、生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させる単純なワンポット二段階技術プロセスで、工業的に利用できるおよび競争力のある収率で、２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得ることができることが、驚くべきことに判明した。反応に使用する１，２−ジハロベンゼンの各１ｍｏｌに対して比例的にハロゲン元素３ｍｏｌ未満、特に２．９ｍｏｌ未満、好ましくは１から２ｍｏｌ、さらに好ましくは１ｍｏｌを使用して、有機金属中間体を失活させる。
【００２０】
スキーム１は、最初の二段階において、４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルの合成を表す。
【００２１】
本発明は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジフェニルエーテルから選択することができる非プロトン性溶剤に４−ハロトルエン１から２当量未満を溶解し、この溶液を約１５℃から８０℃、好ましくは室温で維持する、２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得るためのプロセスも提供する。４−ハロトルエンは、ｐ−ブロモトルエン、ｐ−クロロトルエンまたはｐ−ヨードトルエンから選択することができる。金属２から５当量を添加し、約５から１８０分間攪拌する。金属という用語には、例えばマグネシウム、リチウムまたは亜鉛などの有機金属中間体を形成することができる任意の実施形態が考えられる。このように調製した混合物に、前記溶剤に溶解した１，２−ジハロベンゼン１当量を、１５℃から８０℃で、好ましくは５０から６０℃で、１分間から５時間かけて、例えば２時間かけて滴加し、同じ温度で１から４８時間攪拌する。ジハロベンゼンは、１−ブロモ−２−クロロベンゼン、１−クロロ−２−ヨードベンゼン、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン、１，２−ジブロモベンゼンまたは１，２−ジヨードベンゼンから選択することができる。前記溶剤中のこのように得られた４’−メチル−ビフェニル−２−イル金属ハロゲン化物の溶液に、ハロゲン元素１から５当量を１５℃から８０℃、好ましくは室温で添加する。４’−メチル−ビフェニル−２−イル金属ハロゲン化物は、例えばハロゲン化４’−メチル−ビフェニル−２−イルマグネシウムなどの任意の適切な有機金属化合物であり得、この場合のハロゲン化物は、ヨウ化物、臭化物または塩化物、好ましくは臭化物であり得る。ハロゲン元素は、ヨウ素（Ｉ２）または臭素（Ｂｒ２）または塩素（Ｃｌ２）から選択される。前記混合物を最低５分間攪拌する。残存ハロゲンをＮａＨＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で還元する。処理後、水と、エステル、エーテル、塩素化溶剤から選択することができる非極性溶剤と、好ましくは脂肪族炭化水素からの炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンとを添加する。相を分離し、有機相を蒸発させる。この生成物を、例えばＬＰＬＣクロマトグラフィーで精製する。移動相は、ｎ−ヘキサンであり、固定相は、シリカゲル６０である。その後、これらの画分をＴＬＣ法に付し、回収する。主画分を蒸発させて、少なくとも６０％の収率で２−ハロ−４’−メチル−ビフェニルを得る。
【００２２】
さらに特定の、しかし好ましい実施例では、４−ブロモトルエン（１．１当量）をテトラヒドロフラン（５から７倍大きい体積）に溶解し、この溶液を室温で維持する。Ｍｇ（２．５当量）を添加し、少なくとも３０分間攪拌する。このように調製した混合物に、テトラヒドロフラン（同じ体積）によって希釈した１−ブロモ−２−クロロベンゼン（１当量）を５５℃で２時間かけて滴加し、同じ温度で１から３時間攪拌する。テトラヒドロフラン中のこのように得た臭化４’−メチル−ビフェニル−２−イルマグネシウムの溶液に、ヨウ素（Ｉ２）１当量を添加し、この反応物を、上に記載したように処理する。
【００２３】
４−ハロトルエンのほんの０．１当量過剰量の利用が収率を劇的に向上させ、この収率は、この特定の実施例では６０％を超える。さらに、最長で３時間続くこの反応を失活させるためにハロゲン１当量だけで十分であった。この手順は、反応に１４時間かかる、ならびに匹敵する収率を獲得するために４−ハロトルエンの２倍を超える過剰量およびハロゲンの３倍過剰量を使用する、公知の文献手順（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，３６７５−３６７７）が大いに改善されたものである。
【００２４】
加えて、反応で得られた２−ハロ−４’−メチル−ビフェニルをジクロロメタン中でハロゲン化して、４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを生じさせる。このように調製される具体的な化合物は、４’−ブロモメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−クロロ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−クロロ−ビフェニルである。１つの実施形態では、前記４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（ＰＭＢ）と反応させてＴＬＭＨを生じさせることができる。
【００２５】
特定の実施形態において、およびスキーム１の第二の部分に提示するように、本発明は、２−ハロ−４’−ブロモメチル−ビフェニルと２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（ＰＭＢ）のカップリングにも備えており、このカップリングは、限定ではないが次のように行う：スルホラン（テトラメチレンスルホン）またはＮ，Ｎ，−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシド１０から２５ｍＬをフラスコに充填する。２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール０．８５ｇおよびＫｔＢｕＯなどの強塩基０．３８ｇまたはＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３の適量を添加する。この混合物を約２５℃から４５℃の温度にしてすべての成分を溶解する。その後、この溶液を約５℃から２５℃にし、溶剤５から２０ｍＬ中の２−ハロ−４’−ブロモメチル−ビフェニル１から１．２当量を０．５から５時間かけて添加する。この反応混合物を同じ温度でさらに０から５時間攪拌する。脱塩水４０ｍＬおよび酢酸エチル３５ｍＬを添加する。相を分離する。ＥｔＯＡｃ相をＮａＣｌの飽和水溶液で数回洗浄する。溶剤を蒸発させ、ＥｔＯＡｃとアセトンの４ｍＬ混合物を添加する。この懸濁液を１５分から５時間攪拌する。沈殿を濾別し、乾燥させてＴＬＭＨを得る。
【００２６】
【化４】
【００２７】
本発明に従って、２’位にＣ−１シントンを導入することによって、中間体３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＴＬＭＨ）からテルミサルタンを調製する。好ましくは、Ｃ−１シントンを高酸化状態で導入する。これを一段階で導入することができる。
【００２８】
スキーム２に提示するように、遷移金属などの触媒の存在下で一酸化炭素と反応させることによって、ハロ誘導体ＴＬＭＨ、好ましくはヨード誘導体３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、のカルボニル化により、テルミサルタンを得ることができる。１つの態様では、一酸化炭素を１から５０ｂａｒの、特に１から１０ｂａｒの圧力で気体として使用する。代替態様では、ギ酸およびこの塩を使用することによって一酸化炭素をインサイチューで発生させる。遷移金属は、ニッケル、コバルトまたは鉄から好ましくは選択される。好ましくは、これらを、水酸化物、水素化物、アルコキシドおよびアミンから選択される塩基の存在下で金属カルボニルの形態で使用する。加えて、遷移金属は、貴金属、例えばロジウムおよびパラジウム、さらに好ましくはパラジウムから選択することができ、および好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）の形態のものであり得る。一酸化炭素を気体として使用するとき、水を含有する溶剤中で反応を行うことができる。好ましくは、反応の媒質は、非プロトン性溶剤と水の混合物（湿潤溶剤）である。非プロトン性溶剤は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、およびジフェニルエーテルを含む群から選択することができる。一酸化炭素を気体として使用するときには、トリアルキルホスフィン（Ｒ３Ｐ）、アルキルアリールホスフィン（Ｒ２ＰＡｒもしくはＲＰＡｒ２）、トリアリールホスフィン（Ａｒ３Ｐ）またはビス−ホスフィン（ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｆ）から選択することができるホスフィン配位子を使用する。反応温度は、５０℃から１８０℃の間に、好ましくは８０℃から１５０℃に、特に１００℃に設定する。ギ酸またはこの塩を使用する場合、反応の媒質は、芳香族炭化水素およびアミドを含む群から好ましくは選択される。ギ酸塩は、ギ酸と、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムであるアルカリ金属との塩である。詳細には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド溶剤中の、アミン類から選択される塩基が場合により追加された、無水酢酸との混合物でのパラジウム触媒と場合により一緒に、ギ酸リチウムを使用することが、最も好ましい。ギ酸塩を使用するときの反応温度は、２０℃から１８０℃の間、好ましくは４０℃から１２０℃、特に８０℃の温度に設定する。
【００２９】
【化５】
【００３０】
得られたテルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを医薬組成物および／または剤形の調製に使用することができる。テルミサルタンを調製するための前述のプロセスは、前記テルミサルタンを、場合により別の活性医薬成分と一緒に、製薬用賦形剤と混合する後続の段階を含み得る。適する製薬用賦形剤は、例えば、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、デンプン、セルロース誘導体）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、ｐＨバランス剤（例えば、クエン酸、水酸化ナトリウム、メグルミン）、充填剤（例えば、マンニトール、セルロース誘導体）、ビヒクル（例えば、水、グリセロール、アルコール）、着香剤、着色剤（例えば、二酸化チタン）である。テルミサルタンと共に医薬組成物および／または剤形に追加の活性医薬成分を導入する理由は、両方の活性医薬成分の相乗効果を達成するため、または２つの適応症を同時に処理する目的を有するため、または第一の活性医薬成分の副作用を第二の活性医薬成分の同時もしくは逐次的適用で低下させるためなどである。例えば、別の活性医薬成分は、ヒドロクロロチアジド、アムロジピンまたはラミプリルであり得る。医薬製剤および／または剤形を調製するために用いる技術は、製薬技術分野の技術者に公知の任意のものであり得る。テルミサルタン、賦形剤および場合により別の活性医薬成分を粉末として単純混合することができ、または適する溶剤に溶解することができる。造粒技術を利用して、前記製剤の取り扱い性を向上させることができる。圧密またはブリケッティングを用いて乾式造粒を行って、錠剤形成のための造粒塊を準備することができる。同様に、化合物の粒子、粉末または既に乾燥した顆粒上に造粒液を添加または噴霧する湿潤造粒を用いて、前記化合物の剤形での形成を助長することができる。造粒技術は、特にこの塊を錠剤形成に使用するつもりであるとき、流動性、圧縮性を向上させるために用いることができる。造粒は、ダスティングを減少させることもでき、および溶解特性を左右し得る。このような特性は、錠剤でばかりでなく、カプセルにおいても望ましい。剤形が、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、溶液などの形状であり得ること、これらのうち、固体剤形をさらにコーティングまたは積層できることは、公知である。ミキサー、打錠機、押出機、造粒機などの装置を、医薬組成物および／または剤形の調製に使用することができる。この医薬組成物および／または剤形を医薬品の調製に用いることができ、これは、医薬組成物および／または剤形を調製するための前記プロセスを、医薬品の調製のための必要段階を含むように拡大することを意味する。前記段階は、医薬組成物および／もしくは剤形中の活性医薬成分の正しい量の決定、包装、または医薬組成物および／もしくは剤形を製品添付書類と併せることを含み得る。
【００３１】
以下の実施例は、単に本発明の例証となるものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。これらの実施例およびこれらの他の等価物は、本開示および添付の特許請求の範囲に鑑みて当業者に明らかになるからである。
【実施例１】
【００３２】
【化６】
【００３３】
グリニャール試薬の形成
テトラヒドロフラン６０ｍＬをフラスコに充填する。ｐ−ブロモトルエン９ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２０℃で維持する。Ｍｇ３．０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を添加し、最低３０分間攪拌する。
【００３４】
カップリング
ＴＨＦ５ｍＬ中の１−ブロモ−２−クロロベンゼン９．３ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）を５５℃で２時間、臭化ｐ−トルイルマグネシウムと残存マグネシウムの調製反応混合物に添加し、５５℃で２時間攪拌する。
【００３５】
失活
２−マグネシウムブロミド−４’−メチル−ビフェニルの調製溶液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍＬとさらにヨウ素（Ｉ２）１２．３ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を５分間攪拌する。残存ヨウ素をＮａＨＳＯ３の水溶液で中和する。脱塩水７０ｍＬおよびｎ−ヘキサン５０ｍＬを添加する。相を分離し、上のほうの（ｎ−ヘキサン）相を蒸発させる。帯黄色の液体１５．６ｇを得る。
【００３６】
この生成物をＬＰＬＣクロマトグラフィーで精製する。移動相は、ｎ−ヘキサンであり、固定相は、シリカゲル６０である。画分を回収する。主画分を蒸発させる。２−ヨード−４’−メチル−ビフェニル（無色の液体）８．６ｇ（６０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（ｓ，３Ｈ）、７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，４Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４６．４、１４１．２、１３９．３、１３７．１、１３０．０、１２９．０、１２８．５、１２８．５、１２８．０、９８．８、２１．２．
【実施例２】
【００３７】
２−ヨード−４’−メチル−ビフェニルのブロモ化
【００３８】
【化７】
【００３９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）２０ｍＬをフラスコに充填する。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）０．７３ｇ、２，２’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．０８ｇ、Ｂｒ２１８μＬおよび２−ヨード−４’−メチル−ビフェニル０．９ｇを添加する。反応を還元温度のもとで最低２時間行い、この間、常に、このフラスコを照明する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で反応を失活させる。相を分離し、下のほうのＤＣＭ相を脱塩水でもう１度洗浄する。ＤＣＭ相を蒸発させ、ｎ−ヘキサン４ｍＬを充填し、室温で３０分間攪拌する。その後、この懸濁液を０℃に冷却し、濾過する。このケークを溶剤２ｍＬで洗浄する。４’−ブロモメチル−２−ヨード−ビフェニルの白色結晶０．６ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４５．８、１４４．１、１３９．５、１３７．０、１３０．０、１２９．６、１２８．９、１２８．６、１２８．１、９８．３、３３．２．
【実施例３】
【００４０】
（２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール）のアルキル化
【００４１】
【化８】
【００４２】
スルホラン（テトラメチルスルホン）１５ｍＬをフラスコに充填する。ＰＭＢ（２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール）０．８５ｇおよびカリウムｔ−ブトキシド０．３８ｇを添加する。この混合物を３０℃より上に加熱してすべての成分を溶解する。その後、この溶液を１５℃に冷却し、溶剤５ｍＬ中の４’−ブロモメチル−２−ヨード−ビフェニル１．０７ｇを４５分間かけて、ゆっくりと添加する。この反応混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌する。脱塩水４０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）３５ｍＬを添加する。相を分離する。上のほうのＥｔＯＡｃ相をＮａＣｌ飽和水溶液で数回洗浄する。溶剤を蒸発させ、ＥｔＯＡｃとアセトンの４ｍＬ混合物を添加する。この懸濁液を３０分間、室温で攪拌する。この懸濁液を濾過し、３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの白色結晶０．９４ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３−７．５４（ｍ，９Ｈ）、７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例４】
【００４３】
気体一酸化炭素を使用するＰｄ触媒ヒドロキシカルボニル化による３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルからのテルミサルタンの合成
【００４４】
【化９】
【００４５】
３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の１０：１混合物（１７ｍＬ）に溶解し、圧力反応器に充填した。テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ；０．３２ｍＬ、１．２５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１当量）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（登録商標）（ｎ−ブチルジアダマンチルホスフィン、１８ｍｇ、０．０３当量）を添加した。反応器を一酸化炭素（ＣＯ）で３回洗い流し、圧力を５ｂａｒに調整し、反応器を１６時間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（著作権）（珪藻土）で濾過し、濃縮した。油性稠度の混合物を、ＮａＯＨ １Ｎ溶液およびメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を使用して希釈した。相を分離し、有機相をＮａＯＨ １Ｎ溶液でもう１回抽出した。併せた水性相をＭＴＢＥで２回洗浄した。１Ｎ ＨＣｌを使用して水相のｐＨをｐＨ３まで酸性化し、沈殿したテルミサルタンを濾別した。このケークを水で洗浄した。粗製テルミサルタン（２−［４−［［４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］フェニル］安息香酸）を得た。
【実施例５】
【００４６】
ギ酸リチウムを使用するＰｄ触媒ヒドロキシカルボニル化による３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルからのテルミサルタンの合成
【００４７】
【化１０】
【００４８】
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２ｍＬ）中のギ酸リチウム（２６２ｍｇ、３当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；０．５８ｍＬ、２当量）、無水酢酸（０．３２ｍＬ、２当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。その後、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０２５当量、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンである。）、ＬｉＣｌ（２１１ｍｇ、３当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、濾過し、冷却後、水１．２ｍＬに注入し、１５分間攪拌し、生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させてテルミサルタンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．０４（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、７．１０−８．４１（ｍ，１４Ｈ）．
（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には有機化学の分野に、ならびに詳細にはグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）化学によるハロゲン化ビアリール出発原料の合成およびこの使用に関する。本発明は、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの触媒カルボニル化、詳細にはアンギオテンシンＩＩアンタゴニストの調製における前記プロセスの使用に、さらに関する。
【背景技術】
【０００２】
アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「サルタン」）は、高血圧の治療に有用であることが証明されている生物活性を有する有効活性化合物である。市販のサルタンのほとんどは、２’位が５−テトラゾリルまたはカルボキシ基で置換されているビフェニル部分（式１、Ｘは、ＣＯＯＨまたは５−テトラゾリルである。）を含有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ＥＰ５０２３１４から公知であり、本発明に従って調製することができるテルミサルタンまたはこの塩もしくはエステル（ＴＬＭ、式２）は、ヒトまたは動物における高血圧の治療のために単独でまたは医薬的に許容される担体と併用で医薬化合物として使用され、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして機能する。
【０００５】
【化２】
【０００６】
２’−ハロ−４−メチルビフェニル（式３、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、ビフェニルタイプのサルタンの合成のための可能な出発原料であるが、これらは、効率の悪いまたは費用のかかる合成のため、工業利用されていない。公知の手順は、工業に不都合なホウ素およびスズ化合物を必要とする鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）およびヘック（Ｈｅｃｋ）カップリングを用い、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９）は、低い収率をもたらし、ならびにグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）中間体のカップリングは、出発原料の有意な量を必要とする（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，３６７５−３６７７）。この最後の反応は、１，２−ジハロベンゼンと、マグネシウムが存在する状態での４−ハロトルエンと、グリニャール中間体を失活させるためのヨウ素とを使用して行われ、前記１，２−ジハロベンゼンと４−ハロトルエンとヨウ素は、１：２：３の比率で使用され、この反応は、工業的利用には経済的に好適でない。
【０００７】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第５０２３１４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，３６７５−３６７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
サルタンのビフェニル類の、特に、テルミサルタンなどのカルボキシル基含有誘導体のための、効率的な合成が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、安価な出発芳香族化合物からテルミサルタンを得るための工業的に利用でき、経済的で、許容されるプロセスを提供することである。本発明において開示する１つの実施形態は、グリニャール化学によるハロゲン化ビアリール出発原料の効率的な合成である。本発明の重要な特徴は、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの２’位にＣ−１シントンを導入することを含む、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセスである。本発明の好ましい実施形態は、水を含有する溶剤混合物中の気体一酸化炭素；または無水溶剤中の場合により酢酸を伴うギ酸塩、いずれかを使用する、３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＴＬＭＨ）の触媒カルボニル化の反応である。
【００１２】
本発明の第一の態様には、ＴＬＭＨを一酸化炭素によって処理することを特徴とする、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセスがあり、この場合の一酸化炭素は、気体状態である場合もあり、またはギ酸もしくはこの塩からインサイチューで形成される場合もある。このプロセスにおける化合物は、触媒の存在下で反応する。触媒は、転移金属またはこの錯体、例えば、金属パラジウム、ロジウム、ニッケル、コバルトもしくは鉄からなる群より選択される金属からまたは例えばカルボニルもしくはホスフィン配位子との錯体などの前述のものの錯体から選択することができる。前述のプロセスを、２０℃から１８０℃の間の温度に設定した反応を用いて行う。ビフェニルの２’位のハロは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される。
【００１３】
詳細には、本発明は、ＴＭＬＨを非プロトン性溶剤と水の混合物中で一酸化炭素と反応させることを特徴とする、テルミサルタンを得るためのプロセスに関する。反応体を５から３０時間、特に１０から２０、さらに特に１２から１８時間放置して反応させることができる。
【００１４】
同様に、本発明は、ギ酸リチウムおよび場合により無水酢酸、または無水酢酸、好ましくは無水酢酸を使用してＴＭＬＨをカルボニル化することを特徴とする、テルミサルタンを得るためのプロセスに関する。これらの反応体は、無水溶剤中で反応する。好ましくは、反応体は、０．５から２４時間、特に２から１０、さらに特に４時間反応する。反応体が反応する温度は、２０℃から１８０℃の間、特に４０℃から１２０℃、さらに特に８０℃の温度である。
【００１５】
本発明のもう１つの態様は、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するための上記態様のいずれか１つのプロセスの使用である。
【００１６】
本発明のもう１つの態様は、本発明の上記態様に関して開示した任意のプロセスに従ってテルミサルタンを調製すること、およびこれを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合することを含む、医薬組成物および／または剤形を得るためのプロセスである。
【００１７】
本発明の追加の態様は、医薬品を調製するための前記態様のプロセスの使用である。
【００１８】
本発明の可能な態様は、４’−ブロモメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−クロロ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ブロモ−ビフェニル、または４’−クロロメチル−２−クロロ−ビフェニルから選択される化合物の、前記４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと反応させる、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルの合成のための使用でもある。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
４−ハロトルエンを金属元素の存在下で１，２−ジハロベンゼンと反応させ（この場合、１，２−ジハロベンゼンに対して４−ハロトルエンの１未満過剰量を使用し、１，２−ジハロベンゼンの各ｍｏｌに対して、１．０から１．９ｍｏｌ、特に１．０から１．２ｍｏｌ、特に１．０５から１．１５ｍｏｌの４−ハロトルエンを使用する。）、生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させる単純なワンポット二段階技術プロセスで、工業的に利用できるおよび競争力のある収率で、２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得ることができることが、驚くべきことに判明した。反応に使用する１，２−ジハロベンゼンの各１ｍｏｌに対して比例的にハロゲン元素３ｍｏｌ未満、特に２．９ｍｏｌ未満、好ましくは１から２ｍｏｌ、さらに好ましくは１ｍｏｌを使用して、有機金属中間体を失活させる。
【００２０】
スキーム１は、最初の二段階において、４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルの合成を表す。
【００２１】
本発明は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジフェニルエーテルから選択することができる非プロトン性溶剤に４−ハロトルエン１から２当量未満を溶解し、この溶液を約１５℃から８０℃、好ましくは室温で維持する、２’−ハロ−４−メチルビフェニルを得るためのプロセスも提供する。４−ハロトルエンは、ｐ−ブロモトルエン、ｐ−クロロトルエンまたはｐ−ヨードトルエンから選択することができる。金属２から５当量を添加し、約５から１８０分間攪拌する。金属という用語には、例えばマグネシウム、リチウムまたは亜鉛などの有機金属中間体を形成することができる任意の実施形態が考えられる。このように調製した混合物に、前記溶剤に溶解した１，２−ジハロベンゼン１当量を、１５℃から８０℃で、好ましくは５０から６０℃で、１分間から５時間かけて、例えば２時間かけて滴加し、同じ温度で１から４８時間攪拌する。ジハロベンゼンは、１−ブロモ−２−クロロベンゼン、１−クロロ−２−ヨードベンゼン、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン、１，２−ジブロモベンゼンまたは１，２−ジヨードベンゼンから選択することができる。前記溶剤中のこのように得られた４’−メチル−ビフェニル−２−イル金属ハロゲン化物の溶液に、ハロゲン元素１から５当量を１５℃から８０℃、好ましくは室温で添加する。４’−メチル−ビフェニル−２−イル金属ハロゲン化物は、例えばハロゲン化４’−メチル−ビフェニル−２−イルマグネシウムなどの任意の適切な有機金属化合物であり得、この場合のハロゲン化物は、ヨウ化物、臭化物または塩化物、好ましくは臭化物であり得る。ハロゲン元素は、ヨウ素（Ｉ２）または臭素（Ｂｒ２）または塩素（Ｃｌ２）から選択される。前記混合物を最低５分間攪拌する。残存ハロゲンをＮａＨＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で還元する。処理後、水と、エステル、エーテル、塩素化溶剤から選択することができる非極性溶剤と、好ましくは脂肪族炭化水素からの炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンとを添加する。相を分離し、有機相を蒸発させる。この生成物を、例えばＬＰＬＣクロマトグラフィーで精製する。移動相は、ｎ−ヘキサンであり、固定相は、シリカゲル６０である。その後、これらの画分をＴＬＣ法に付し、回収する。主画分を蒸発させて、少なくとも６０％の収率で２−ハロ−４’−メチル−ビフェニルを得る。
【００２２】
さらに特定の、しかし好ましい実施例では、４−ブロモトルエン（１．１当量）をテトラヒドロフラン（５から７倍大きい体積）に溶解し、この溶液を室温で維持する。Ｍｇ（２．５当量）を添加し、少なくとも３０分間攪拌する。このように調製した混合物に、テトラヒドロフラン（同じ体積）によって希釈した１−ブロモ−２−クロロベンゼン（１当量）を５５℃で２時間かけて滴加し、同じ温度で１から３時間攪拌する。テトラヒドロフラン中のこのように得た臭化４’−メチル−ビフェニル−２−イルマグネシウムの溶液に、ヨウ素（Ｉ２）１当量を添加し、この反応物を、上に記載したように処理する。
【００２３】
４−ハロトルエンのほんの０．１当量過剰量の利用が収率を劇的に向上させ、この収率は、この特定の実施例では６０％を超える。さらに、最長で３時間続くこの反応を失活させるためにハロゲン１当量だけで十分であった。この手順は、反応に１４時間かかる、ならびに匹敵する収率を獲得するために４−ハロトルエンの２倍を超える過剰量およびハロゲンの３倍過剰量を使用する、公知の文献手順（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，３６７５−３６７７）が大いに改善されたものである。
【００２４】
加えて、反応で得られた２−ハロ−４’−メチル−ビフェニルをジクロロメタン中でハロゲン化して、４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを生じさせる。このように調製される具体的な化合物は、４’−ブロモメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−クロロ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−クロロ−ビフェニルである。１つの実施形態では、前記４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（ＰＭＢ）と反応させてＴＬＭＨを生じさせることができる。
【００２５】
特定の実施形態において、およびスキーム１の第二の部分に提示するように、本発明は、２−ハロ−４’−ブロモメチル−ビフェニルと２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（ＰＭＢ）のカップリングにも備えており、このカップリングは、限定ではないが次のように行う：スルホラン（テトラメチレンスルホン）またはＮ，Ｎ，−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシド１０から２５ｍＬをフラスコに充填する。２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール０．８５ｇおよびＫｔＢｕＯなどの強塩基０．３８ｇまたはＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３の適量を添加する。この混合物を約２５℃から４５℃の温度にしてすべての成分を溶解する。その後、この溶液を約５℃から２５℃にし、溶剤５から２０ｍＬ中の２−ハロ−４’−ブロモメチル−ビフェニル１から１．２当量を０．５から５時間かけて添加する。この反応混合物を同じ温度でさらに０から５時間攪拌する。脱塩水４０ｍＬおよび酢酸エチル３５ｍＬを添加する。相を分離する。ＥｔＯＡｃ相をＮａＣｌの飽和水溶液で数回洗浄する。溶剤を蒸発させ、ＥｔＯＡｃとアセトンの４ｍＬ混合物を添加する。この懸濁液を１５分から５時間攪拌する。沈殿を濾別し、乾燥させてＴＬＭＨを得る。
【００２６】
【化４】
【００２７】
本発明に従って、２’位にＣ−１シントンを導入することによって、中間体３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＴＬＭＨ）からテルミサルタンを調製する。好ましくは、Ｃ−１シントンを高酸化状態で導入する。これを一段階で導入することができる。
【００２８】
スキーム２に提示するように、遷移金属などの触媒の存在下で一酸化炭素と反応させることによって、ハロ誘導体ＴＬＭＨ、好ましくはヨード誘導体３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、のカルボニル化により、テルミサルタンを得ることができる。１つの態様では、一酸化炭素を１から５０ｂａｒの、特に１から１０ｂａｒの圧力で気体として使用する。代替態様では、ギ酸およびこの塩を使用することによって一酸化炭素をインサイチューで発生させる。遷移金属は、ニッケル、コバルトまたは鉄から好ましくは選択される。好ましくは、これらを、水酸化物、水素化物、アルコキシドおよびアミンから選択される塩基の存在下で金属カルボニルの形態で使用する。加えて、遷移金属は、貴金属、例えばロジウムおよびパラジウム、さらに好ましくはパラジウムから選択することができ、および好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）の形態のものであり得る。一酸化炭素を気体として使用するとき、水を含有する溶剤中で反応を行うことができる。好ましくは、反応の媒質は、非プロトン性溶剤と水の混合物（湿潤溶剤）である。非プロトン性溶剤は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、およびジフェニルエーテルを含む群から選択することができる。一酸化炭素を気体として使用するときには、トリアルキルホスフィン（Ｒ３Ｐ）、アルキルアリールホスフィン（Ｒ２ＰＡｒもしくはＲＰＡｒ２）、トリアリールホスフィン（Ａｒ３Ｐ）またはビス−ホスフィン（ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｆ）から選択することができるホスフィン配位子を使用する。反応温度は、５０℃から１８０℃の間に、好ましくは８０℃から１５０℃に、特に１００℃に設定する。ギ酸またはこの塩を使用する場合、反応の媒質は、芳香族炭化水素およびアミドを含む群から好ましくは選択される。ギ酸塩は、ギ酸と、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムであるアルカリ金属との塩である。詳細には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド溶剤中の、アミン類から選択される塩基が場合により追加された、無水酢酸との混合物でのパラジウム触媒と場合により一緒に、ギ酸リチウムを使用することが、最も好ましい。ギ酸塩を使用するときの反応温度は、２０℃から１８０℃の間、好ましくは４０℃から１２０℃、特に８０℃の温度に設定する。
【００２９】
【化５】
【００３０】
得られたテルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを医薬組成物および／または剤形の調製に使用することができる。テルミサルタンを調製するための前述のプロセスは、前記テルミサルタンを、場合により別の活性医薬成分と一緒に、製薬用賦形剤と混合する後続の段階を含み得る。適する製薬用賦形剤は、例えば、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、デンプン、セルロース誘導体）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、ｐＨバランス剤（例えば、クエン酸、水酸化ナトリウム、メグルミン）、充填剤（例えば、マンニトール、セルロース誘導体）、ビヒクル（例えば、水、グリセロール、アルコール）、着香剤、着色剤（例えば、二酸化チタン）である。テルミサルタンと共に医薬組成物および／または剤形に追加の活性医薬成分を導入する理由は、両方の活性医薬成分の相乗効果を達成するため、または２つの適応症を同時に処理する目的を有するため、または第一の活性医薬成分の副作用を第二の活性医薬成分の同時もしくは逐次的適用で低下させるためなどである。例えば、別の活性医薬成分は、ヒドロクロロチアジド、アムロジピンまたはラミプリルであり得る。医薬製剤および／または剤形を調製するために用いる技術は、製薬技術分野の技術者に公知の任意のものであり得る。テルミサルタン、賦形剤および場合により別の活性医薬成分を粉末として単純混合することができ、または適する溶剤に溶解することができる。造粒技術を利用して、前記製剤の取り扱い性を向上させることができる。圧密またはブリケッティングを用いて乾式造粒を行って、錠剤形成のための造粒塊を準備することができる。同様に、化合物の粒子、粉末または既に乾燥した顆粒上に造粒液を添加または噴霧する湿潤造粒を用いて、前記化合物の剤形での形成を助長することができる。造粒技術は、特にこの塊を錠剤形成に使用するつもりであるとき、流動性、圧縮性を向上させるために用いることができる。造粒は、ダスティングを減少させることもでき、および溶解特性を左右し得る。このような特性は、錠剤でばかりでなく、カプセルにおいても望ましい。剤形が、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、溶液などの形状であり得ること、これらのうち、固体剤形をさらにコーティングまたは積層できることは、公知である。ミキサー、打錠機、押出機、造粒機などの装置を、医薬組成物および／または剤形の調製に使用することができる。この医薬組成物および／または剤形を医薬品の調製に用いることができ、これは、医薬組成物および／または剤形を調製するための前記プロセスを、医薬品の調製のための必要段階を含むように拡大することを意味する。前記段階は、医薬組成物および／もしくは剤形中の活性医薬成分の正しい量の決定、包装、または医薬組成物および／もしくは剤形を製品添付書類と併せることを含み得る。
【００３１】
以下の実施例は、単に本発明の例証となるものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。これらの実施例およびこれらの他の等価物は、本開示および添付の特許請求の範囲に鑑みて当業者に明らかになるからである。
【実施例１】
【００３２】
【化６】
【００３３】
グリニャール試薬の形成
テトラヒドロフラン６０ｍＬをフラスコに充填する。ｐ−ブロモトルエン９ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２０℃で維持する。Ｍｇ３．０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を添加し、最低３０分間攪拌する。
【００３４】
カップリング
ＴＨＦ５ｍＬ中の１−ブロモ−２−クロロベンゼン９．３ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）を５５℃で２時間、臭化ｐ−トルイルマグネシウムと残存マグネシウムの調製反応混合物に添加し、５５℃で２時間攪拌する。
【００３５】
失活
２−マグネシウムブロミド−４’−メチル−ビフェニルの調製溶液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍＬとさらにヨウ素（Ｉ２）１２．３ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を５分間攪拌する。残存ヨウ素をＮａＨＳＯ３の水溶液で中和する。脱塩水７０ｍＬおよびｎ−ヘキサン５０ｍＬを添加する。相を分離し、上のほうの（ｎ−ヘキサン）相を蒸発させる。帯黄色の液体１５．６ｇを得る。
【００３６】
この生成物をＬＰＬＣクロマトグラフィーで精製する。移動相は、ｎ−ヘキサンであり、固定相は、シリカゲル６０である。画分を回収する。主画分を蒸発させる。２−ヨード−４’−メチル−ビフェニル（無色の液体）８．６ｇ（６０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（ｓ，３Ｈ）、７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，４Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４６．４、１４１．２、１３９．３、１３７．１、１３０．０、１２９．０、１２８．５、１２８．５、１２８．０、９８．８、２１．２．
【実施例２】
【００３７】
２−ヨード−４’−メチル−ビフェニルのブロモ化
【００３８】
【化７】
【００３９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）２０ｍＬをフラスコに充填する。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）０．７３ｇ、２，２’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．０８ｇ、Ｂｒ２１８μＬおよび２−ヨード−４’−メチル−ビフェニル０．９ｇを添加する。反応を還元温度のもとで最低２時間行い、この間、常に、このフラスコを照明する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で反応を失活させる。相を分離し、下のほうのＤＣＭ相を脱塩水でもう１度洗浄する。ＤＣＭ相を蒸発させ、ｎ−ヘキサン４ｍＬを充填し、室温で３０分間攪拌する。その後、この懸濁液を０℃に冷却し、濾過する。このケークを溶剤２ｍＬで洗浄する。４’−ブロモメチル−２−ヨード−ビフェニルの白色結晶０．６ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４５．８、１４４．１、１３９．５、１３７．０、１３０．０、１２９．６、１２８．９、１２８．６、１２８．１、９８．３、３３．２．
【実施例３】
【００４０】
（２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール）のアルキル化
【００４１】
【化８】
【００４２】
スルホラン（テトラメチルスルホン）１５ｍＬをフラスコに充填する。ＰＭＢ（２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール）０．８５ｇおよびカリウムｔ−ブトキシド０．３８ｇを添加する。この混合物を３０℃より上に加熱してすべての成分を溶解する。その後、この溶液を１５℃に冷却し、溶剤５ｍＬ中の４’−ブロモメチル−２−ヨード−ビフェニル１．０７ｇを４５分間かけて、ゆっくりと添加する。この反応混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌する。脱塩水４０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）３５ｍＬを添加する。相を分離する。上のほうのＥｔＯＡｃ相をＮａＣｌ飽和水溶液で数回洗浄する。溶剤を蒸発させ、ＥｔＯＡｃとアセトンの４ｍＬ混合物を添加する。この懸濁液を３０分間、室温で攪拌する。この懸濁液を濾過し、３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの白色結晶０．９４ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３−７．５４（ｍ，９Ｈ）、７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例４】
【００４３】
気体一酸化炭素を使用するＰｄ触媒ヒドロキシカルボニル化による３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルからのテルミサルタンの合成
【００４４】
【化９】
【００４５】
３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の１０：１混合物（１７ｍＬ）に溶解し、圧力反応器に充填した。テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ；０．３２ｍＬ、１．２５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１当量）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（登録商標）（ｎ−ブチルジアダマンチルホスフィン、１８ｍｇ、０．０３当量）を添加した。反応器を一酸化炭素（ＣＯ）で３回洗い流し、圧力を５ｂａｒに調整し、反応器を１６時間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（著作権）（珪藻土）で濾過し、濃縮した。油性稠度の混合物を、ＮａＯＨ １Ｎ溶液およびメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を使用して希釈した。相を分離し、有機相をＮａＯＨ １Ｎ溶液でもう１回抽出した。併せた水性相をＭＴＢＥで２回洗浄した。１Ｎ ＨＣｌを使用して水相のｐＨをｐＨ３まで酸性化し、沈殿したテルミサルタンを濾別した。このケークを水で洗浄した。粗製テルミサルタン（２−［４−［［４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］フェニル］安息香酸）を得た。
【実施例５】
【００４６】
ギ酸リチウムを使用するＰｄ触媒ヒドロキシカルボニル化による３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルからのテルミサルタンの合成
【００４７】
【化１０】
【００４８】
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２ｍＬ）中のギ酸リチウム（２６２ｍｇ、３当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；０．５８ｍＬ、２当量）、無水酢酸（０．３２ｍＬ、２当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。その後、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３’−（２’−ヨード−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０２５当量、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンである。）、ＬｉＣｌ（２１１ｍｇ、３当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、濾過し、冷却後、水１．２ｍＬに注入し、１５分間攪拌し、生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させてテルミサルタンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．０４（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、７．１０−８．４１（ｍ，１４Ｈ）．
（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの２’位にＣ−１シントンを導入することを含む、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセス。
【請求項２】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルが、触媒の存在下で一酸化炭素によって処理されることを特徴とする、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセス。
【請求項３】
一酸化炭素が、気体状態である、またはギ酸もしくはこの塩からインサイチューで形成されることを特徴とする、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
触媒が、遷移金属またはこの錯体である、請求項２または３に記載のプロセス。
【請求項５】
触媒が、金属パラジウム、ロジウム、ニッケル、コバルトおよび鉄、またはこれらのカルボニルもしくはホスフィン配位子との錯体からなる群より選択される、請求項２から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
反応が、２０℃から１８０℃の間、好ましくは５０℃から１８０℃の間、特に８０℃から１５０℃、さらに特に１００℃の温度に設定される、請求項２から５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを、水を含有する溶剤混合物中で気体一酸化炭素と反応させる、請求項２から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルおよび一酸化炭素を５から３０時間、特に１０から２０、さらに特に１２から１８時間放置して反応させる、請求項２から７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルが、ギ酸リチウムおよび場合により無水酢酸を使用してカルボニル化される、請求項２から５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
反応体が、無水溶剤中で反応する、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
反応体が、０．５から２４時間反応する、請求項９または１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に従ってテルミサルタンを調製すること、およびこれを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合することを含む、医薬組成物および／または剤形を得るためのプロセス。
【請求項１３】
テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセスの使用。
【請求項１４】
医薬品を調製するための、請求項１２に記載のプロセスの使用。
【請求項１５】
４’−ブロモメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−クロロ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ブロモ−ビフェニル、または４’−クロロメチル−２−クロロ−ビフェニルから選択される化合物の、前記４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと反応させる、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルの合成のための使用。
【請求項１】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルの２’位にＣ−１シントンを導入することを含む、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセス。
【請求項２】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルが、触媒の存在下で一酸化炭素によって処理されることを特徴とする、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するためのプロセス。
【請求項３】
一酸化炭素が、気体状態である、またはギ酸もしくはこの塩からインサイチューで形成されることを特徴とする、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
触媒が、遷移金属またはこの錯体である、請求項２または３に記載のプロセス。
【請求項５】
触媒が、金属パラジウム、ロジウム、ニッケル、コバルトおよび鉄、またはこれらのカルボニルもしくはホスフィン配位子との錯体からなる群より選択される、請求項２から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
反応が、２０℃から１８０℃の間、好ましくは５０℃から１８０℃の間、特に８０℃から１５０℃、さらに特に１００℃の温度に設定される、請求項２から５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルを、水を含有する溶剤混合物中で気体一酸化炭素と反応させる、請求項２から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルおよび一酸化炭素を５から３０時間、特に１０から２０、さらに特に１２から１８時間放置して反応させる、請求項２から７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
３’−（２’−ハロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルが、ギ酸リチウムおよび場合により無水酢酸を使用してカルボニル化される、請求項２から５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
反応体が、無水溶剤中で反応する、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
反応体が、０．５から２４時間反応する、請求項９または１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に従ってテルミサルタンを調製すること、およびこれを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合することを含む、医薬組成物および／または剤形を得るためのプロセス。
【請求項１３】
テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルを調製するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセスの使用。
【請求項１４】
医薬品を調製するための、請求項１２に記載のプロセスの使用。
【請求項１５】
４’−ブロモメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−ブロモ−ビフェニル、４’−ヨードメチル−２−クロロ−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ヨード−ビフェニル、４’−クロロメチル−２−ブロモ−ビフェニル、または４’−クロロメチル−２−クロロ−ビフェニルから選択される化合物の、前記４’−ハロメチル−２−ハロ−ビフェニルを２−（１−プロピル）−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと反応させる、テルミサルタンまたはこの塩もしくはエステルの合成のための使用。
【公表番号】特表２０１１−５１５３７４（Ｐ２０１１−５１５３７４Ａ）
【公表日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５００２２９（Ｐ２０１１−５００２２９）
【出願日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３２６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１５５８５
【国際公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３２６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１５５８５
【国際公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
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