説明

アンギオテンシンIIアンタゴニストの合成における2’−ハロビフェニル−4−イル中間体

4ハロトルエンと1,2−ジハロベンゼンとを金属元素、例えばマグネシウム、リチウムまたは亜鉛、の存在下で反応させること(この場合、1,2−ジハロベンゼンに対して4−ハロトルエンの0から0.9モル、特に0から0.2モル過剰量を使用する)、および生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させることを含む、2’−ハロ−4−メチルビフェニルを得るためのプロセスを記載する。加えて、生じた2’−ハロ−4−メチルビフェニルを2−(1−プロピル)−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールとカップリングさせて3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを生じさせ、これを有機金属化合物にさらに転化させることができ、および前記有機金属化合物をギ酸誘導体、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、アルキルホルミアートまたは二酸化炭素とさらに反応させてテルミサルタンを得ることも記載する。上述の反応を監視するためのインライン分析法の使用、医薬組成物および/もしくは剤形(dosage for)を調製するためのプロセス、または医薬品の調製における使用をさらに記載する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般には有機化学の分野に、ならびに詳細には置換ビフェニルの調製に、詳細には、4−ハロメチル−2’−ハロビフェニル、およびアンギオテンシンIIアンタゴニストの調製におけるこれらの使用に関する。本発明は、テルミサルタンを調製するためのハロおよび有機金属中間体にも関する。さらに、本発明は、インライン分析法の使用に関する。加えて、本発明は、前記ビフェニルもしくは中間体を調製するためのプロセスを含む、医薬組成物および/または剤形を調製するためのプロセスに関する。医薬品の調製にも本発明の実施形態を有益に利用することができる。
【背景技術】
【0002】
アンギオテンシンIIアンタゴニスト(「サルタン」)は、高血圧の治療に有用であることが証明されている生物活性を有する有効活性化合物である。市販のサルタンのほとんどは、2’位が5−テトラゾリルまたはカルボキシ基で置換されているビフェニル部分(式1、Xは、COOHまたは5−テトラゾリルである)を含有する。
【0003】
【化1】

【0004】
EP502314から公知であり、本発明に従って調製することができるテルミサルタンまたはこの塩もしくはエステル(TLM、式2)は、ヒトまたは動物における高血圧の治療のために単独でまたは医薬的に許容される担体と併用で医薬化合物として使用され、アンギオテンシンIIアンタゴニストとして機能する。
【0005】
【化2】

【0006】
2’−ハロ−4−メチルビフェニル(式3、X=Cl、Br、I)は、ビフェニルタイプのサルタンの合成のための可能な出発原料であるが、これらは、効率の悪いまたは費用のかかる合成のため、工業利用されていない。公知の手順は、工業に不都合なホウ素およびスズ化合物を必要とする鈴木(Suzuki)およびヘック(Heck)カップリングを用い、ウルマン(Ullmann)反応(Chem.Rev.2002,102,1359−1469)は、低い収率をもたらし、ならびにグリニャール(Grignard)中間体のカップリングは、出発原料の有意な量を必要とする(Org.Lett.2000,2,3675−3677)。この最後の反応は、1,2−ジハロベンゼンと、マグネシウムが存在する状態での4−ハロトルエンと、グリニャール中間体を失活させるためのヨウ素とを使用して行われ、前記1,2−ジハロベンゼンと4−ハロトルエンとヨウ素は、1:2:3の比率で使用され、この反応は、工業的利用には経済的に好適でない。
【0007】
【化3】

【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】欧州特許第502314号
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Chem.Rev.2002,102,1359−1469
【非特許文献2】Org.Lett.2000,2,3675−3677
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
サルタンのビフェニル類の、特に、テルミサルタンなどのカルボキシル基含有誘導体のための、効率的な合成が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明の態様は、2’−ハロ−4−メチルビフェニルを得るためのプロセスであり、このプロセスでは、4−ハロトルエンをマグネシウム、リチウム、亜鉛、コバルトまたは銅および場合により触媒の存在下で1,2−ジハロベンゼンと反応させ(この場合、1,2−ジハロベンゼンに対して4−ハロトルエンの1モル未満過剰量を使用する)、生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させる。好ましくは、1,2−ジハロベンゼンに対して4−ハロトルエンの0.9モル未満過剰量、特に0.2モル未満過剰量を使用する。反応に使用する1,2−ジハロベンゼンの各1molに対して比例的にハロゲン元素2.9mol未満、特に1から2mol、好ましくは1molを使用して、有機金属中間体を失活させる。反応は、エーテル溶剤中またはエーテルを含む非プロトン性溶剤の混合物中で行われる。ハロは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される。
【0012】
本発明のもう1つの態様は、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタンもしくはタソサルタンまたはこの塩、エステルもしくはアミドの合成のためのプロセスであり、このプロセスは、上の態様に従って4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルを調製することおよびこれを前記化合物に転化させることを含む。
【0013】
もう1つの態様において、本発明は、2−(1−プロピル)−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールと4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルをカップリングさせることを含む、3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリル(TLMH)を得るためのプロセスである。
【0014】
さらなる態様において、本発明は、3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを有機金属化合物(TLMM)に転化させ、前記有機金属化合物をギ酸エステルもしくはアミド、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ギ酸アルキル、とまたは二酸化炭素とさらに反応させることを特徴とする、テルミサルタンを得るためのプロセスである。具体的には、前記転化は、マグネシウムを用いてグリニャール試薬に、もしくはグリニャール試薬を用いてハロゲン/金属交換によって別のグリニャール試薬に、もしくは亜鉛を用いて有機試薬にするものであり;または好ましくは、前記転化は、リチウムを用いて有機リチウム試薬に、もしくは有機リチウム試薬を用いてハロゲン/金属交換反応によって別の有機リチウム試薬にするものであり;ハロは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択され、特にヨードである。
【0015】
本発明のもう1つの態様は、テルミサルタンまたはこの塩、エステルもしくはアミドの合成のための式TLMMの使用である。
【0016】
さらにもう1つの態様において、本発明は、式4の化合物である。
【0017】
【化4】

【0018】
本発明のもう1つの態様は、他のサルタン、例えばロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、タソサルタン、これらの塩、エステル、もしくは他の誘導体、または4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルから誘導することができる他の化合物の調製のための化合物4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルの使用であり、この場合、ハロは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択され、ならびに4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルは、4’−ブロモメチル−2−ヨード−ビフェニルおよび4’−ブロモメチル−2−クロロ−ビフェニルではない。
【0019】
本発明のさらなる態様は、上述の反応および個々の成分(反応体、中間体、生成物および不純物)を監視するためにならびに/または前記反応に関する反応時間もしくは反応温度の調整のために用いられるインライン分析法である。
【0020】
本発明の追加の態様は、上の態様に従ってテルミサルタンもしくはこの塩を調製することを含む医薬組成物および/もしくは剤形を得るための;または上の態様に従って2’−ハロ−4−メチルビフェニルを得、これをテルミサルタンに転化させるための;または上の態様に従ってテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、タソサルタンまたはこの塩、エステルもしくはアミドを調製し、これを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合するためのプロセスである。
【0021】
本発明は、医薬品を調製するための上述の態様のいずれかの使用の態様も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0022】
4−ハロトルエンを、マグネシウム、リチウム、亜鉛、コバルトまたは銅、および場合により遷移金属、好ましくはマンガン、コバルトもしくは銅化合物、から選択される触媒の存在下で、1,2−ジハロベンゼンと反応させ(この場合、1,2−ジハロベンゼンに対して4−ハロトルエンの1未満、特に0.9モル未満、特に0.2モル未満過剰量を使用し、1,2−ジハロベンゼンの各mol対して、1.0から1.9、特に1.0から1.2mol、さらに特に1.05から1.15molの4−ハロトルエンを使用する)、生じた有機金属中間体を1,2−ジハロベンゼンの各1molに対して比例的にハロゲン元素2.9mol未満、特に1−2mol、約1molによって失活させる単純なワンポット二段階技術プロセスで、工業的に利用できるおよび競争力のある収率で2’−ハロ−4−メチルビフェニルを得ることができることが、驚くべきことに判明した。
【0023】
場合により使用する触媒は、パラジウム、銅、マンガン、ルテニウム、クロム、ニッケル化合物などであり得る。
【0024】
1,2−ジハロベンゼンに対して4−ハロトルエンのモル過剰量が、1未満、好ましくは0.9未満、さらに好ましくは0.2未満であるとき、これが反応収率を有意に向上させることに、驚くべきことに気付いた。この理由は、この有機金属反応は複雑な反応であり、この収率は反応体の比率に依存するからである。先行技術の比率の場合、1,2−ジハロベンゼン対4−ハロトルエンが1:2であるとき、4−ハロトルエンのような出発反応体の高い過剰量度は、トランスメタル化を誘導することがある。メタル化された1,2−ジハロベンゼンが、対称二量体型生成物を生成することがある一方で、もう一方では、遊離した4−ハロトルエンが、より多くの金属を消費することもあり、または調製された4−メタル化トルエンとで対称二量体型生成物を生成することもある。このような副反応は、収率および品質を相当低下させる。従って、メタロ反応(metalo reaction)における4−ハロトルエンのモル過剰量を減少させることは、工業界におけるこの反応の有用性を驚くほど向上させた。さらに、出発試薬の比率を変えると、反応を十分に失活させるためにより少ないハロゲンしか必要とされないことが意外にも観察された。
【0025】
本発明は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジフェニルエーテルから選択することができる非プロトン性溶剤に4−ハロトルエン1から2当量未満を溶解し、この溶液を約15℃から80℃、好ましくは室温で維持する、2’−ハロ−4−メチルビフェニルを得るためのプロセスも提供する。4−ハロトルエンは、p−ブロモトルエン、p−クロロトルエンまたはp−ヨードトルエンから選択することができる。金属2から5当量を添加し、約5から180分間攪拌する。金属という用語には、例えばマグネシウム、リチウムまたは亜鉛などの有機金属中間体を形成することができる任意の実施形態が考えられる。このように調製した混合物に、前記溶剤に溶解した1,2−ジハロベンゼンの最大で1当量を、15℃から80℃で、好ましくは50から60℃で、1分から5時間かけて、例えば2時間かけて滴加し、同じ温度で1から48時間攪拌する。ジハロベンゼンは、1−ブロモ−2−クロロベンゼン、1−クロロ−2−ヨードベンゼン、1−ブロモ−2−ヨードベンゼン、1,2−ジブロモベンゼンまたは1,2−ジヨードベンゼンから選択することができる。前記溶剤中のこのように得られた4’−メチル−ビフェニル−2−イル金属ハロゲン化物の溶液に、ハロゲン元素1から5当量を15℃から80℃、好ましくは室温で添加する。4’−メチル−ビフェニル−2−イル金属ハロゲン化物は、例えばハロゲン化4’−メチル−ビフェニル−2−イルマグネシウムなどの任意の適切な有機金属化合物であり得、この場合のハロゲン化物は、ヨウ化物、臭化物または塩化物、好ましくは臭化物であり得る。ハロゲン元素は、ヨウ素(I)または臭素(Br)または塩素(Cl)から選択される。前記混合物を最低5分間攪拌する。残存ハロゲンをNaHSOまたはNaの水溶液で還元する。処理後、水と、エステル、エーテル、塩素化溶剤から選択することができる非極性溶剤と、好ましくは脂肪族炭化水素からの炭化水素、例えばn−ヘキサン、n−ペンタン、n−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンとを添加する。相を分離し、有機相を蒸発させる。この生成物を、例えばLPLCクロマトグラフィーで精製する。移動相は、n−ヘキサンであり、固定相は、シリカゲル60である。その後、これらの画分をTLC法に付し、回収する。主画分を蒸発させて、少なくとも60%の収率で2−ハロ−4’−メチル−ビフェニルを得る。
【0026】
さらに特定の、しかし好ましい実施例では、4−ブロモトルエン(1.1当量)をテトラヒドロフラン(5から7倍大きい体積)に溶解し、この溶液を室温で維持する。Mg(2.5当量)を添加し、少なくとも30分間攪拌する。このように調製した混合物に、テトラヒドロフラン(同じ体積)によって希釈した1−ブロモ−2−クロロベンゼン(1当量)を55℃で2時間かけて滴加し、同じ温度で1から3時間攪拌する。テトラヒドロフラン中のこのように得た臭化4’−メチル−ビフェニル−2−イルマグネシウムの溶液に、ヨウ素(I)1当量を添加し、この反応物を、上に記載したように処理する。
【0027】
4−ハロトルエンのほんの0.1当量過剰量の利用が収率を劇的に向上させ、この収率は、この特定の実施例では60%を超える。さらに、最長で3時間続くこの反応を失活させるためにハロゲン1当量だけで十分であった。この手順は、反応に14時間かかる、ならびに匹敵する収率を獲得するために4−ハロトルエンの2倍を超える過剰量およびハロゲンの3倍過剰量を使用する、公知の文献手順(Org.Lett.2000,2,3675−3677)が大いに改善されたものである。
【0028】
加えて、反応で得られた2−ハロ−4’−メチル−ビフェニルをジクロロメタン中でハロゲン化して、4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルを生じさせる。このように調製される具体的な化合物は、4’−ブロモメチル−2−ブロモ−ビフェニル、4’−ヨードメチル−2−ヨード−ビフェニル、4’−ヨードメチル−2−ブロモ−ビフェニル、4’−ヨードメチル−2−クロロ−ビフェニル、4’−クロロメチル−2−ヨード−ビフェニル、4’−クロロメチル−2−ブロモ−ビフェニル、4’−クロロメチル−2−クロロ−ビフェニルである。1つの実施形態では、前記4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルを2−(1−プロピル)−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール(PMB)と反応させてTLMHを生じさせることができる。
【0029】
特定の実施形態において、本発明は、2−ハロ−4’−ブロモメチル−ビフェニルと2−(1−プロピル)−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールとのカップリングにも備え、このカップリングは、限定ではないが次のように行う:スルホラン(テトラメチレンスルホン)またはN,N,−ジメチルアセトアミドまたはN−メチル−2−ピロリドンまたはジメチルスルホキシド10から25mLをフラスコに充填する。2−(1−プロピル)−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール0.85gおよびKtBuOなどの強塩基0.38gまたはNaOH、KOH、LiOH、NaCO、KCO、NaHCOもしくはKHCOの適量を添加する。この混合物を約25℃から45℃の温度にしてすべての成分を溶解する。その後、この溶液を約5℃から25℃にし、溶剤5から20mL中の2−ハロ−4’−ブロモメチル−ビフェニル1から1.2当量を0.5から5時間かけて添加する。この反応混合物を同じ温度でさらに0から5時間攪拌する。脱塩水40mLおよび酢酸エチル35mLを添加する。相を分離する。EtOAc相をNaClの飽和水溶液で数回洗浄する。溶剤を蒸発させ、EtOAcとアセトンの4mL混合物を添加する。この懸濁液を15分から5時間攪拌する。沈殿を濾別し、乾燥させてTLMHを得る。
【0030】
好ましい実施例では、ワンポット二段階手順において高酸化状態で2’位にC−1シントンを導入することによって、中間体3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリル(TLMH)からテルミサルタンを調製する。スキーム1は、TLMHの合成を表す。
【0031】
【化5】

【0032】
スキーム2に提示するようにTLMHを有機金属化合物TLMMにさらに転化させ、これを、スキーム3に提示するように第二段階でギ酸誘導体、例えばエステルもしくはアミド、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、または二酸化炭素とさらに反応させる。
【0033】
式4は、TLMHが、3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを代表する、3’−(ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルの2’位がハロ置換されている、およびTLMMが、3’−(ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルのビフェニル部分の2’位がLi、MgXまたはZnX置換されており、この場合のXは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される、実施形態TLMHおよびTLMMを包含する。有機金属中間体を作るための金属は、アルカリ、アルカリ土類、遷移金属またはランタン系列元素(lantanides)から選択される。タイプTLM−Met、TLM−MetXまたは(TLM)−Metの作られる有機金属化合物において、TLMは、デカルボキシテルミサルタンラジカルを意味し、Metは、金属(それぞれ一価または二価)であり、およびXは、クロロ、ブロモまたはヨードである。好ましい金属は、リチウム、マグネシウムまたは亜鉛である。
【0034】
【化6】

【0035】
【化7】

【0036】
場合により触媒、好ましくはヨウ素または1,2−ジブロモエタン、の存在下で、マグネシウムとハロ化合物TLMHの反応によって、タイプTLM−MgX(X=Cl、Br、I)のグリニャール試薬として有機マグネシウム化合物を調製する。または、別の市販グリニャール試薬とのハロゲン/金属交換反応を用いてグリニャール中間体TLM−MgXを調製する。
【0037】
タイプTLM−Liの有機リチウム試薬は、リチウム元素とのハロゲン/金属交換反応によって、または別の有機リチウム化合物との、好ましくはカルビルリチウム、好ましくはアリールリチウムもしくはアルキルリチウム、さらに好ましくはフェニルリチウムもしくはブチルリチウム、最も好ましくはブチルリチウムとのリチウム交換反応によって、TLMHから好ましくは調製する。
【0038】
タイプTLM−ZnX(Xは、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される)の有機亜鉛試薬は、TLMHおよび亜鉛またはこの誘導体から調製することができるが、タイプTLM−MgXまたはTLM−Liの有機金属中間体と塩素、臭素またはヨウ素から選択される無水亜鉛ハロゲン化物とから好ましくは調製される。
【0039】
エーテルから好ましくは選択される無水溶剤中でインサイチューで有機金属化合物を好ましくは調製し、二酸化炭素のバブリングによってテルミサルタンに転化させるか、−50℃から沸点までの温度で、好ましくは室温で、5分から10時間、好ましくは2から4時間、固体二酸化炭素(ドライアイス)と共に攪拌する。
【0040】
限定ではないが特別な実施例では、上述のエーテル溶剤中のTLMHの溶液を、0℃未満、好ましくは−40℃未満の温度で、アルキルリチウム、好ましくはブチルリチウムで処理して、ハロゲンリチウム交換を生じさせる。その後、この調製した溶液を二酸化炭素ガス(CO)でバブリングするか、固体二酸化炭素(ドライアイス)と共に5分から300分間攪拌する。希HClまたはNHClを添加し、テルミサルタンを沈殿させ、濾過する。このケークを水で洗浄し、テルミサルタンを単離する。
【0041】
代替反応では、上記有機金属中間体をギ酸誘導体、例えばエステルおよびアミド、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、によって処理してテルミサルタンアルデヒド前駆体を得、これをさらにテルミサルタンへと酸化する。
【0042】
限定ではないが特別な実施例では、上記有機リチウム溶液をN,N−ジメチルホルムアミドで、0℃未満の温度で、好ましくは−40℃未満の温度から室温にゆっくりと上昇させながら失活させて、3’−(2’−ホルミル−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを得、これを、マンガン、例えば酸化マンガン(IV)および過マンガン酸カリウム、クロム(VI)酸化剤、例えばクロム酸ナトリウムもしくは酸化クロム(VI)付加物、過酸化物、例えば水、低級アルカノール酸もしくはアルコール中の過酸化水素(hydrogene peroxide)、または有機過酸化物、例えばアルキル過酸化物もしくはカルボン酸過酸化物、または高次酸化状態塩素化合物、例えば金属もしくは有機次亜塩素酸塩または塩素酸(III)ナトリウム、またはブロモ化合物、例えば臭素、N−ブロモスクシンイミド、有機ペルオキソ塩、例えばペルオキソ二硫酸カリウム、商品名OXONE(登録商標)として公知のペルオキソ一硫酸カリウム、もしくは過ホウ素酸ナトリウム、または酸化銀(silver oxyde)、または酸素(oxygene)などでの酸化によってテルミサルタンに転化させる。好ましくは、塩素酸(III)ナトリウムと過酸化水素(hydrogene peroxide)を使用する。
【0043】
もう1つの実施形態において、本発明は、メチレンによりビフェニルに連結されている複素環またはアミノ酸誘導体などの残基を有する、およびカルボン酸の代わりにビフェニル上にテトラゾール置換基を含む、他のアンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタンおよびバルサルタン、の単純調製にも備えている。これらのために、スキーム4に示すように、4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルを適切な残基(これは、一般的な知識によって定義されるように調製するまたは得ることができ、当業者に周知であり得る)とカップリングさせ、ビフェニルハロ置換基をテトラゾールに転化させる。
【0044】
塩基は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどから選択することができる。スキーム4におけるRは、アルキルを表す。
【0045】
【化8】

【0046】
本発明の全プロセスは、溶剤および溶剤条件の単一化を可能にするグリニャール反応系列を利用し、さらに、反応混合物中の成分の濃度をインラインフーリエ変換赤外分光法(FTIR)分析法の使用によって有利に監視し、従って、実時間でまたはほぼ実時間で反応時間および温度を調整することができる。FTIR分光光度計の使用により、光開始されず従来の紫外−可視スペクトル的特徴を有さない有機化学反応の動態を探査することができる。FTIR分析法によって溶液中での反応の速度、反応プロセス、終点およびメカニズムを測定することができる。FTIR分析法は、反応混合容器に取り付けられた分光計についている光ファイバープローブを使用することによって利用することができ、この場合のプローブまたは分光計は、サポートソフトウェアを実行するデスクトップ・コンピュータによって制御することができる。FTIRが特に適する。
【0047】
反応および個々の成分(反応体、中間体、生成物および不純物)を監視するために、ならびに/または反応時間もしくは反応温度を調整するためにインライン分析法(ATR FTIRプローブ)を用いる。背景の空気を用いる。次のピーク(単一ベースラインに対して算出した高さ)を監視する:3242cm−1、2339cm−1、1509cm−1、1486cm−1、1405cm−1、1393cm−1、1227cm−1、1039cm−1、1034cm−1、883cm−1、880cm−1、826cm−1、802cm−1、783cm−1、752cm−1、764cm−1、721cm−1、694cm−1。一次および二次微分ツールならびに溶剤減算ツールを用いて、反応混合物のIRスペクトルから成分ピークを単離する。
【0048】
783cm−1および1227cm−1でのピークは、ハロゲン化p−トルエンマグネシウムを表し、1035cm−1および880cm−1でのピークは、グリニャール試薬のエーテル錯体を表し、ならびに695cm−1でのピークは、中間体(ハロゲン化1−ハロフェニル−2−マグネシウム)である。695cm−1でのピークが消失すると反応は終わる。
【0049】
従って、本発明のもう1つの実施形態は、反応または個々の成分をインラインFTIR分析法で監視する、有機中間体を含むサルタン化合物または2’−ハロ−4−メチルビフェニルのためのプロセスである。2’−ハロ−4−メチルビフェニルは、インラインFTIR分析法の導入については既に十分である、マグネシウム、リチウムまたは亜鉛などの金属の存在下での4−ハロトルエンと1,2−ジハロベンゼンの反応を含むプロセスに従って調製することができる。具体的には、生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させて、反応中に監視すべき追加のシグナルを生じさせる。2’−ハロ−4−メチルビフェニルを得る際の有機金属中間体の使用が、サルタンを生じさせる反応段階より先であり、または後である、サルタン、例えばテルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、を得るためのプロセスにおいても、インラインFTIR分析法を有効に利用することができる。例えば、テルミサルタンまたはこの塩は、3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを有機金属化合物に転化させることおよび前記有機金属化合物をギ酸誘導体または二酸化炭素とさらに反応させることを含むプロセスによって、調製することができる。例として、N,N−ジメチルホルムアミド、アルキルホルミアートをギ酸誘導体として使用することができる。具体的には、3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを、マグネシウムを用いてグリニャール試薬に、またはグリニャール試薬を用いてハロゲン/金属交換反応により別のグリニャール試薬に、またはリチウムを用いて有機リチウム試薬に、または有機リチウム試薬を用いてハロゲン/金属交換反応により別の有機リチウムに、または亜鉛を用いて有機亜鉛試薬に転化させることができる。前記有機金属化合物との組み合わせでサルタンを調製するためのプロセスにおけるインラインFTIR分析法の利用は、制御できる効率的な様式の合成プロセスを正確に導くことができるので、有利効果を有する。本発明のさらなる実施形態は、FTIRプローブとの組み合わせでの反応混合物を含む容器であり、この場合の反応混合物は、有機金属中間体または金属試薬を含み、この反応の所望最終生成物は、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタンおよびタソサルタン、またはこれらの中間体、塩、エステルもしくはアミドからなる群より選択される。有機金属中間体または金属試薬は、グリニャール試薬、リチウム、有機リチウム試薬、亜鉛、有機亜鉛試薬などであり得る。
【0050】
加えてまたは代替として、レドックス電極を用いて、ヨウ素、臭素または塩素の濃度を追跡する。
【0051】
本発明の追加の実施形態は、2’−ハロ−4−メチルビフェニルを得ること含む、医薬組成物および/または剤形を得るためのプロセスであり、このプロセスでは、4−ハロトルエンを、マグネシウム、リチウム、亜鉛、コバルトまたは銅、および場合により触媒の存在下で、1,2−ジハロベンゼンと反応させ(この場合、1,2−ジハロベンゼンに対して4−ハロトルエンの1モル未満過剰量を使用する)、これをテルミサルタンに転化させて;またはテルミサルタンもしくはこの塩を調製して(これは、3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを有機金属化合物に転化させること、および前記有機金属化合物を、ギ酸エステルおよびアミドとさらに反応させ、さらにアルデヒドを酸化させること、または二酸化炭素とさらに反応させることを含む);これを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合する。有機中間体または金属試薬を利用するテルミサルタンの調製プロセスは、前記テルミサルタンを、場合により別の活性医薬成分と共に、製薬用賦形剤と混合する後続の段階を含み得る。有機金属中間体は、例えば、グリニャール試薬、有機リチウム試薬または有機亜鉛試薬であり得る。金属試薬は、例えば、リチウムまたは亜鉛であり得る。適する製薬用賦形剤は、例えば、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、崩壊剤(例えば、デンプン、セルロース誘導体)、界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、pHバランス剤(例えば、クエン酸、水酸化ナトリウム、メグルミン)、充填剤(例えば、マンニトール、セルロース誘導体)、ビヒクル(例えば、水、グリセロール、アルコール)、着香剤、着色剤(例えば、二酸化チタン)である。テルミサルタンと共に医薬組成物および/または剤形に追加の活性医薬成分を導入する理由は、両方の活性医薬成分の相乗効果を達成するため、または2つの適応症を同時に処理する目的を有するため、または第一の活性医薬成分の副作用を第二の活性医薬成分の同時もしくは逐次的適用で低下させるためなどである。例えば、別の活性医薬成分は、ヒドロクロロチアジド、アムロジピンまたはラミプリルであり得る。医薬製剤および/または剤形を調製するために用いる技術は、製薬技術分野の当業者に公知の任意のものであり得る。テルミサルタン、賦形剤および場合により別の活性医薬成分を粉末として単純混合することができ、または適する溶剤に溶解することができる。造粒技術を利用して、前記製剤の取り扱い性を向上させることができる。圧密またはブリケッティングを用いて乾式造粒を行って、錠剤形成のための造粒塊を準備することができる。同様に、化合物の粒子、粉末または既に乾燥した顆粒上に造粒液を添加または噴霧する湿潤造粒を用いて、前記化合物の剤形での形成を助長することができる。造粒技術は、特にこの塊を錠剤形成に使用するつもりであるとき、流動性、圧縮性を向上させるために用いることができる。造粒は、ダスティングを減少させることもでき、および溶解特性を左右し得る。このような特性は、錠剤ではかりでなく、カプセルにおいても望ましい。剤形が、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、溶液などの形状であり得ること、これらのうち、固体剤形をさらにコーティングまたは積層できることは、公知である。ミキサー、打錠機、押出機、造粒機などの装置を、医薬組成物および/または剤形の調製に使用することができる。本発明の任意のプロセス、式4の化合物、上述の4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルのいずれか、または医薬組成物および/もしくは剤形の調製を医薬品の調製のために用いることができ、これは、医薬組成物および/または剤形を調製するための前記プロセスを、医薬品の調製のための必要段階を含むように拡大することを意味する。前記段階は、医薬組成物および/もしくは剤形中の活性医薬成分の正しい量の決定、包装、または医薬組成物および/もしくは剤形を製品添付書類と併せることを含み得る。
【0052】
以下の実施例は、本発明の例証となるものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【実施例1】
【0053】
【化9】

【0054】
グリニャール試薬の形成
テトラヒドロフラン60mLをフラスコに充填する。p−ブロモトルエン9g(52.6mmol)を添加し、この溶液を20℃で維持する。Mg3.0g(125mmol)を添加し、最低30分間攪拌する。
【0055】
カップリング
THF5mL中の1−ブロモ−2−クロロベンゼン9.3g(48.7mmol)を55℃で2時間、臭化p−トルイルマグネシウムと残存マグネシウムの調製反応混合物に添加し、55℃で2時間攪拌する。
【0056】
失活
2−マグネシウムブロミド−4’−メチル−ビフェニルの調製溶液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン20mLとさらにヨウ素(I)12.3g(48.7mmol)を添加する。この混合物を5分間攪拌する。残存ヨウ素をNaHSOの水溶液で中和する。脱塩水70mLおよびn−ヘキサン50mLを添加する。相を分離し、上のほうの(n−ヘキサン)相を蒸発させる。帯黄色の液体15.6gを得る。
【0057】
この生成物をLPLCクロマトグラフィーで精製する。移動相は、n−ヘキサンであり、固定相は、シリカゲル60である。画分を回収する。主画分を蒸発させる。2−ヨード−4’−メチル−ビフェニル(無色の液体)8.6g(60%)を得る。
H NMR(300MHz,CDCl)δ:2.56(s,3H)、7.13(dt,J=7.5Hz,J=2.0Hz,1H)、7.39(s,4H)、7.44(dd,J=7.6Hz,J=1.9Hz,1H)、7.47−7.52(m,1H)、8.09(dd,J=7.9Hz,J=1.0Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl)δ:146.4、141.2、139.3、137.1、130.0、129.0、128.5、128.5、128.0、98.8、21.2.
【実施例2】
【0058】
2−ヨード−4’−メチル−ビフェニルのブロモ化
【0059】
【化10】

【0060】
ジクロロメタン(DCM)20mLをフラスコに充填する。N−ブロモスクシンイミド(NBS)0.73g、2,2’−アゾイソブチロニトリル(AIBN)0.08g、Br18μLおよび2−ヨード−4’−メチル−ビフェニル0.9gを添加する。反応を還元温度のもとで最低2時間行い、この間、常に、このフラスコを照明する。Naの水溶液で反応を失活させる。相を分離し、下のほうのDCM相を脱塩水でもう1度洗浄する。DCM相を蒸発させ、n−ヘキサン4mLを充填し、室温で30分間攪拌する。その後、この懸濁液を0℃に冷却し、濾過する。このケークを溶剤2mLで洗浄する。4’−ブロモメチル−2−ヨード−ビフェニルの白色結晶0.6gを得る。
H NMR(300MHz,CDCl)δ4.58(s,2H)、7.06(dt,J=7.6Hz,J=1.8Hz,1H)、7.31(dd,J=7.7Hz,J=1.8Hz,1H)、7.35(d,J=8.2Hz,2H)、7.40(dt,J=7.4Hz,J=1.2Hz,1H)、7.48(d,J=8.2Hz,2H)、7.98(dd,J=7.9Hz,J=1.1Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl)δ:145.8、144.1、139.5、137.0、130.0、129.6、128.9、128.6、128.1、98.3、33.2.
【実施例3】
【0061】
2−ヨード−4’−メチル−ビフェニルのブロモ化
2−ヨード−4’−メチル−ビフェニル15.9gをジクロロメタン(DCM)140mLに溶解し、その後、2,2’−アゾイソブチロニトリル(AIBN)0.7gを溶解し、Brを最初に1.83mLおよび1時間後に1.14mLゆっくりと添加する。反応を還流温度のもとで5時間行い、この間、常に、このフラスコを照明する。Naの水溶液で反応を失活させる。相を分離し、下のほうのDCM相を脱塩水でもう1度洗浄する。DCM相を蒸発させ、n−ヘキサン40mLを充填し、室温で30分間攪拌する。その後、この懸濁液を0℃に冷却し、濾過する。このケークをヘキサン15mLで洗浄し、4’−ブロモメチル−2−ヨード−ビフェニルの白色結晶11.0gを得る。
H NMR(300MHz,CDCl)δ4.58(s,2H)、7.06(dt,J=7.6Hz,J=1.8Hz,1H)、7.31(dd,J=7.7Hz,J=1.8Hz,1H)、7.35(d,J=8.2Hz,2H)、7.40(dt,J=7.4Hz,J=1.2Hz,1H)、7.48(d,J=8.2Hz,2H)、7.98(dd,J=7.9Hz,J=1.1Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl)δ:145.8、144.1、139.5、137.0、130.0、129.6、128.9、128.6、128.1、98.3、33.2.
【実施例4】
【0062】
(2−(1−プロピル)−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール)のアルキル化
【0063】
【化11】

【0064】
スルホラン(テトラメチルスルホン)15mLをフラスコに充填する。PMB(2−(1−プロピル)−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール)0.85gおよびカリウムt−ブトキシド0.38gを添加する。この混合物を30℃より上に加熱してすべての成分を溶解する。その後、この溶液を15℃に冷却し、溶剤5mL中の4’−ブロモメチル−2−ヨード−ビフェニル1.07gを45分間かけて、ゆっくりと添加する。この反応混合物を同じ温度でさらに2時間攪拌する。脱塩水40mLおよびEtOAc(酢酸エチル)35mLを添加する。相を分離する。上のほうのEtOAc相をNaCl飽和水溶液で数回洗浄する。溶剤を蒸発させ、EtOAcとアセトンの4mL混合物を添加する。この懸濁液を30分間、室温で攪拌する。この懸濁液を濾過し、3’−(2’−ヨード−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルの白色結晶0.94gを得る。
H NMR(300MHz,CDCl)δ:1.06(t,J=7.4Hz,3H)、1.84−1.92(m,2H)、2.95(t,J=7.8Hz,2H)、3.81(s,3H)、5.46(s,2H)、7.03(ddd,J=7.9Hz,J=7.4Hz,J=1.8Hz,1H)、7.13(d,J=8.0Hz,2H)、7.23−7.54(m,9H)、7.77−7.83(m,1H)、7.94(dd,J=7.9Hz,J=1.1Hz,1H).
【実施例5】
【0065】
テルミサルタンの合成
【0066】
【化12】

【0067】
3’−(2’−ヨード−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリル0.5gをTHF10mLに溶解し、この溶液を−60℃から−70℃の温度に冷却する。ヘキサン中のブチルリチウムの1.6M溶液0.58mLをこの溶液にゆっくりと添加し、この反応混合物を15分間、同じ温度で攪拌する。
【0068】
別途、乾燥粉末COをTHF約20mLに懸濁させ、温度を−40℃より上に上げずに(4’−((1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−2,5’−ビベンゾ[d]イミダゾール−3’−イル)メチル)ビフェニ−2−イル)リチウムの調製溶液をゆっくりと添加する。添加終了後、この混合物を放置して−10℃に温め、1時間攪拌する。その後、希HClを添加し、沈殿したテルミサルタンを濾過する。このケークを水で洗浄する。粗製テルミサルタン(2−[4−[[4−メチル−6−(1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]フェニル]安息香酸)0.4gを得る。
【実施例6】
【0069】
3’−(2’−ホルミル−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルの形成およびテルミサルタンの合成
【0070】
【化13】

【0071】
トルエン(13mL)中の3’−(2’−ヨード−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリル(460mg)の懸濁液に、ヘキサン中の1.6M BuLi(0.56mL)を60分以内に室温で添加する。60時間後、ジメチルホルムアミド(DMF;0.2mL)を1度にすべて添加し、この混合物をさらに24時間攪拌する。水(4mL)を添加し、相を分離し、酢酸エチル9mLで4回抽出する。併せた有機抽出物をMgSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、TLMA230mgを粗製非晶質生成物として得る。
【0072】
水1mL中のNaClO・4HO 156mgの溶液を、カニラ(canilla)によって、温度10℃で、アセトニトリル1mL中の4’−[(2−n−プロピル−4−メチル−6−(1−メチル−イミダゾール−4−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]−ビフェニル−2−カルボキシアルデヒド(230mg)と水中のNaHPOの10%溶液0.16mLと30%H 0.23mLの攪拌混合物に滴加した。この混合物のpHを濃塩酸で2に調整した。室温で1.5時間、攪拌を継続した。反応混合物を水1.2mLに注入し、15分間攪拌し、生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、テルミサルタン210mgを生じさせた。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを有機金属化合物に転化させ、前記有機金属化合物を、ギ酸エステルまたはアミドと反応させて酸化する、または二酸化炭素と反応させることを特徴とする、テルミサルタンまたはこの塩を得るためのプロセス。
【請求項2】
ギ酸エステルまたはアミドが、N,N−アルキルホルミアートまたはジメチルホルムアミドである、請求項1に記載のプロセス。
【請求項3】
3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルが、マグネシウムを用いてグリニャール試薬に、またはグリニャール試薬を用いてハロゲン/金属交換反応により別のグリニャール試薬に、または亜鉛を用いて有機亜鉛試薬に転化される;好ましくは、リチウムを用いて有機リチウム試薬に、または有機リチウム試薬を用いてハロゲン/金属交換反応により別の有機リチウム試薬に転化されることを特徴とする、請求項1または2に記載のプロセス。
【請求項4】
2−(1−プロピル)−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールと4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルをカップリングさせることを特徴とする、3’−(2’−ハロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−[2,5’]ビベンゾイミダゾリルを得るためのプロセス。
【請求項5】
式4:
【化1】

(式中、Aは、X、Li、MgXまたはZnXを表し、およびXは、Cl、BrまたはIを表す)
の化合物。
【請求項6】
4’−ブロモメチル−2−ブロモ−ビフェニル、4’−ヨードメチル−2−ヨード−ビフェニル、4’−ヨードメチル−2−ブロモ−ビフェニル、4’−ヨードメチル−2−クロロ−ビフェニル、4’−クロロメチル−2−ヨード−ビフェニル、4’−クロロメチル−2−ブロモ−ビフェニル、または4’−クロロメチル−2−クロロ−ビフェニルから選択される化合物。
【請求項7】
4−ハロトルエンを、マグネシウム、リチウム、亜鉛、コバルトまたは銅、および場合により触媒の存在下で、1,2−ジハロベンゼンと反応させること(この場合、1,2−ジハロベンゼンに対して4−ハロトルエンの1モル未満過剰量を使用する)、および生じた有機金属中間体をハロゲン元素によって失活させることを特徴とする、2’−ハロ−4−メチルビフェニルを得るためのプロセス。
【請求項8】
1,2−ジハロベンゼンに対して4−ハロトルエンの0.9モル未満、特に0.2mole未満過剰量が使用される、請求項7に記載のプロセス。
【請求項9】
使用される1,2−ジハロベンゼンの各1molに対して比例的にハロゲン元素2.9mol未満、特に1から2mol、好ましくは1molが、有機金属中間体を失活させるために使用される、請求項7または8に記載のプロセス。
【請求項10】
反応が、エーテル溶剤中またはエーテルを含む非プロトン性溶剤の混合物中で行われる、請求項7から9のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項11】
テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタンもしくはタソサルタン、またはこの塩、エステルもしくはアミドの合成のためのプロセスであって、請求項7から10のいずれか一項に従って4’−ハロメチル−2−ハロ−ビフェニルを調製すること及び前記化合物をこれに転化させることを含むプロセス。
【請求項12】
請求項1から11のいずれか一項に記載のプロセスにおける反応を監視するためのインライン分析法の使用。
【請求項13】
反応が、グリニャール反応であり、インライン分析法が、FTIRであり、ならびに次のピーク:783cm−1および1227cm−1、1035cm−1、880cm−1、695cm−1の1つ以上が監視される、請求項12に記載のインライン分析法の使用。
【請求項14】
請求項1から3のいずれか一項に従ってテルミサルタンもしくはこの塩を調製すること;または請求項7から10のいずれか一項に従って2’−ハロ−4−メチルビフェニルを得、これをテルミサルタンに転化させること;または請求項11に従って化合物を調製すること、およびこれを、場合により別の活性医薬成分と併用で、製薬用賦形剤と混合することを含む、医薬組成物および/または剤形を得るためのプロセス。
【請求項15】
医薬品を調製するための、請求項1から4もしくは7から11のいずれか一項に記載のプロセス、または請求項5もしくは6に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表2011−515373(P2011−515373A)
【公表日】平成23年5月19日(2011.5.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−500228(P2011−500228)
【出願日】平成21年3月19日(2009.3.19)
【国際出願番号】PCT/EP2009/053267
【国際公開番号】WO2009/115584
【国際公開日】平成21年9月24日(2009.9.24)
【出願人】(504359293)レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Fターム(参考)】