説明

アンジオテンシン1受容体(AT1)とエンドセリンA(ETA)受容体に対する新規な二重作用受容体拮抗薬(DARA)

本発明は式の新規化合物で、ここでR1、R2、R3及びR31はここに規定している。又この発明はその生成法と同様に以前に知られた薬剤とこの新規化合物との組み合わせに関する。この発明は、又異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、糖尿病性腎症の治療又は予防、エンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌の治療用の薬物調合のために上述の化合物及び組み合わせの使用に関する。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の化合物であり、

ここでR3は以下の任意の式を有し、


ここでR1は以下から選択され、

ここでR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでwは0,1,2又は3で、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一又は二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換された5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成できる、
R4はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一つ乃至三つのヘテロ原子を有する5員環又は6員環の単環又は二環系であり、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル及び−COR32、
R5とR6は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19シアノ及び−NR18R19であるか、又はR5とR6は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環シクロアルキル、アリール環又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
R7とR8はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はR7とR8は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成し、
R9は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
R9aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
R10は水素原子、C1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
R13は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R14は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Eは一重結合、−(CH2)−又は−S−であり、
R17は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルであり、
R21は
(e)C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
(f)−(CH2)NR18R19で、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
(g)アリール又は
(h)ヘテロアリールであり、
R22は
(a)−RCO2R13、−CO2- C1-C8アルキル、−CO-NR18R19であるか、又は
(b)−(CH2)NR18R19で、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R23は
(a)水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6クロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、COOR13、−CONHR13で置換されるか、又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成し、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、−COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールであり、
R24は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R25は独立にC1-C6アルキル、(C3-C6クロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、S−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、
R28とR28aはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はR28とR28aが炭素原子と一緒に結合形成のC3-C8シクロアルキル環であり、
R29は
(d)−(CH2)w-COOR17、
(e)−(CH2)w-(C=O)NR18R19で、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又R18とR19は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール又はヘテロアリール残基はハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びトリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
(f)−(CH2)w-CH2-OHで、ここでwは0、1又は2であり、
R30とR30aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成し、
R31はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
R32はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R33はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩、水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形及びプロドラッグ形態を含む化合物。
【請求項2】
以下の式の化合物であり、


ここでR3は以下の任意の式を有し、

ここでR1は以下から選択され、

ここでR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールオキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、ニトロ、(CH2)wNR18R19であり、ここでwは0,1,2又は3であり、R18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキルであるか、又は任意に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択の一乃至は二個のヘテロ原子を含有するか、又は任意にC1-C8アルキル、ヒドロキシ又はオキソで置換された5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R4はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換しても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチル、及び−COR32、
R5とR6は独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR13、−CO-NR18R19、シアノ及び−NR18R19であるか、又はR5とR6は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環シクロアルキル、アリール環又はヘテロアリール環構造を一緒に形成し、更にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
R7とR8はそれぞれ独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ置換C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキルであるか、又はR7とR8は任意に一つ以上の水酸基で置換されても良いシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル環を一緒に形成し、
R9は独立にC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ヒドロキシ置換C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシカルボニル及びヘテロアリールC1-C8アルキルであり、
R9aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-C8アルコキシ及び−COOR13であり、
R10は水素原子、C1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル又はアリールC1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、−COOR17、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ又はC1-C8アルコキシC1-C8アルキル、ニトロ、NHR24であり、
R13は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R14は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、NHCOR13及びNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリールC1-C8アルキルから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和構造を一緒に形成しても良く、
Eは一重結合、−(CH2)−又は−S−であり、
R17は水素原子、任意にアリールで置換したC1-C4アルキルであり、
R21は
(i)C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、アリールC1-C8アルキル、又はヘテロアリールC1-C8アルキル、
(j)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
(k)アリール又は
(l)ヘテロアリールであり、
R22は
(a)−RCO2R13、−CO2-C1-C8アルキル、−CO-NR18R19又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R23は
(a)水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、−CH2COOR13、−CH2CONHR13又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、−COOR13、−CONHR13で置換されても良く、又は
(b)−(CH2)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R14、−SO2NHR24、COOH、−COOR17、−CONHR14で置換されても良いアリールとヘテロアリールであり、
R24は
C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NHSO2-R13、−SO2NHR13、COOR13、−CONHR13、−(CH2)NR18R19で一置換又は二置換されても良く、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R25は独立にC1-C6アルキル、(C3-C6シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、S−ヘテロアリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであるか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基は任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、
R28とR28aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、C1-C8アルキルC1-C8チオアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、又はR28とR28aが炭素原子と一緒に結合形成のC3-C8シクロアルキル環であり、
R29は
(g)−(CH2)w-COOR17、
(h)−(CH2)w-(C=O)NR18R19であり、ここでR18とR19は独立に水素原子、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリールから選ぶか、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、ここでアリール及びヘテロアリール残基はハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで一置換又は二置換されても良く、又は
(i)−(CH2)w-CH2-OHで、ここでwは0、1又は2であり、
R30とR30aはそれぞれ独立に水素原子、C1-C8アルコキシ、又は一緒にカルボニルを形成し、
R31はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルキニル及びC1-C8ハロアルキルであり、
R32はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであり、
R33はC1-C8アルコキシカルボニルであり、
それらの医薬的に容認の塩を含む化合物。
【請求項3】
請求項1又は2の任意の一つに従う化合物で、ここで
R3は以下の式のいずれかを有し、




ここでR1は以下から選択し、




ここでR2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシC1-C8アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C8アルキル、−(CH2)wNR18R19であり、ここでwは1であり、R18とR19は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から任意に選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和又は不飽和環構造を一緒に形成しても良く、任意にC1-C8アルキル又はオキソで置換されても良く、
R4はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル及びピリドチアゾリルのような酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至三個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環の単環又は二環系で、それぞれは一つ以上の以下のもので適切に任意に置換さても良く、水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、R5とR6が独立に水素原子、C1-C8アルキルであるか、又はR5とR6は更にC1-C8アルキルで置換されても良い5員環又は6員環シクロアルキル又はアリール環を一緒に形成しも良く、
R7とR8は一緒にシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成し、
R9はC1-C8アルキルであり、
R9aは独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシC1-C8アルキル、C1-C8アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ及び−COOR13であり、
R10は水素原子、C1-C8アルキル、又は(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R11は独立にC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、及び(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキルであり、
R12は水素原子、C1-C8アルコキシ又は−COOR17であり、
R13は水素原子、C1-C8アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Eは一重結合であり、
R17は水素原子であり、
R23は水素原子、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、ハロゲン原子、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意に水素原子、ハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、トリフルオロメチルで置換されても良く、
R24はC1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C8アルキル、ヘテロアリールC1-C8アルキル、(C3-C8シクロアルキル)C1-C8アルキル、及びトリフルオロメチルであり、ここで任意のアリール及びヘテロアリール残基は、任意にハロゲン原子、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、又はトリフルオロメチルで一置換又は二置換され、
R25はC1-C6アルキルであり、且つ
R27は水素原子、アリール、ヘテロアリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アリール、又はNR18R19であり、ここでR18とR19はC1-C8アルキルで更に置換されても良い酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選んだ一乃至二個のヘテロ原子を任意に含有する5員環又は6員環飽和環構造を一緒に形成しても良く、
R28とR28aはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又はC1-C8アルキルであり、
R29はカルボン酸基であり、
R30とR30aは一緒にカルボニルを形成し、
R31はハロゲン原子であり、且つ
R33はC1-C8アルコキシカルボニルである化合物。
【請求項4】
3−[4−(2−ブチル−4−オキソ−1、3−ジアザスピロ[4.4]−1−ノネン−3−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物1)、
3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物2)、
3−[(4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェニルスルファニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物3)、
3−[4−(3−ベンゾイル−6−エチル−2−メチルピリジン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物4)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物5)、
3−[2−エトキシメチル−4―(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物6)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物7)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−4−フェノキシ−2H−[1、6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物8)、
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(化合物9)、
3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物10)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物11)、
3−[4−(3−アセチル−2,6−ジメチルピリジン−4−イルオキシメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物12)、
3−[4−(4,6−ジメチル−パラ−トリルピラゾロ[4.3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物13)、
3−[4−(4,6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物14)、
3−{4−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)−4,6−ジメチル−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]−2−エトキシメチルフェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物15)、
3−[2−メトキシメチル−4−(4,5,7−トリメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメトキシイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物16)、
3−[4−(6−エチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物17)、
3−(4、6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物18)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)(2−メトキシエトキシメチル)アミド(化合物19)、
4−{4−[2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル−5−メチルチオフェン−3−イル]−3−メトキシメチルベンジルオキシ)−2−エチルキノリン−6−カルボン酸(化合物20)、
3−[4−(4、6−ジメチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物21)、
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物22)、
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物23)、
3−{4−[6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物24)、
2−{4−[6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]フェニル}−5−メチルチオフェン−3−スルホン酸(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物25)、
2−{4−[2−(3.4−ジメチルイソオキサゾール−5−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジル}−2−エトキシ−3H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸(化合物26)、
3−[2−エトキシメチル−4−(6−エチル−4−メチル−3−チオフェン−2−イルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル]フェニル}−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド(化合物27)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−プロピルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物28)、
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド(化合物29)、
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)アミド(化合物30)、
5−メチル−3−[2−メチル−4−(3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物31)、
5−メチル−3−[2−メチル−4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)イミド(化合物32)、
3−[4−(5−オキソ−3−プロピル−1−ピリジン−2−イル−1,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミド(化合物33)、
3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸イソブトキシカルバモイル−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)アミド(化合物34)
3−[4−(5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物35)
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)−2−イソブトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物36)
3−{4−[3−(4−クロロフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物37)
3−{4−[3、4−ジエチル−6−メチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物38)
3−[4−(4−エトキシ−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル]−2−メチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物39)
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルフラン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物40)
5−メチル−[4−(7−オキソ−2−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物41)
3−{4−[(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジル]−4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボン酸(化合物42)
5−メチル−[3−(4−(3,4,5,7−テトラメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物43)
2−[4−[4,5−ジエチル−3,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物44)
2−ブチル−5−クロロ−3−{4−[5−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(化合物45)
3−[4−(2−メチル−5,6,7、8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物46)
3−[4−(6−エチル−4−メチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物47)
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物48)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ベンゾフラン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物49)
3−[2−クロロ−4−(3,5−ジプロピル−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物50)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−メチル−4−プロピルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物51)
4−[4−(2−エチル−5,7−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)フェニル]−3−メチルイソオキサゾール−5−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物52)
3−[2−クロロ−4−(3−イソブチル−6−メトキシ−2−メチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物53)
3−[2−クロロ−4−(4−オキソ−2−プロピル−1,3−ジアザスピロ[4.5]デセ−1−エン−3−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−ブチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物54)
3−[2−クロロ−4−(5−フェニル−2−プロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物55)
4−メチル−2−[4−(7−オキソ−2−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物56)
3−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミド(化合物57)
2−[4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリジン−3−スルホン酸(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)アミド(化合物58)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)アミド(化合物59)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(イソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物60)
3−[4−(6−メトキシ−2,3−ジメチルキノリン−4−イルオキシメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−1,3,4−チアヂアゾール−2−イル)アミド(化合物61)
3−[4−(3−(3−クロロフェニル)−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホン酸(1H−テトラゾール−5−イル)アミド(化合物62)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物63)
3−[4−(4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−ヒドロキシエチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物64)
3−[4−(3−クロロ−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物65)
3−[4−(3−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物66)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物67)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物68)
3−[4−(3−(3−イソブトキシフェニル)−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−4,5−ジメチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物69)
3−[4−(3−(3−クロロフェニル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物70)
3−[4−(4−(4−メトキシフェニル)−5,7−ジエチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−プロポキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−クロロ−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物71)
3−[4−(5,7−ジメチル−4−(4−メチルピペラジン−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物72)
3−[4−(3−メトキシ−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物73)
4−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジルオキシ)−6−メチル−2−プロピルニコチン酸エチルエステル(化合物74)
4−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジルオキシ)−6−メチル−2−プロピルニコチン酸(化合物75)
3−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル)−5−メチルチオフェン−3−イル]ベンジル)−2−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(化合物76)
3−[2−エトキシメチル−4−(6−オキソ−4−フェニル−2−プロピル−6H−ピリミジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物77)
3−[4−(2,4−ジメチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物78)
3−[2−エトキシメチル−4−(4−エチル−6−オキソ−2−プロピル−6H−ピリミジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物79)
3−[4−(3−シアノ−5,7−ジメチル−1,6−ナフチリジン−2−イルアミノ)メチルフェニル]チオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物80)
3−[4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−エトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物81)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−2−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−イソブチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物82)
4−[4−(2−(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル)ベンジルオキシ)−6−メチル−2−プロピルニコチン酸エチルエステル(化合物83)
3−[2,6−ジクロロ−4−(4,6−ジメチル−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物84)
3−[2−クロロ−4−(3−メチル−6−チオフェン−2−イルメチル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物85)
3−[4−(6−シクロプロピルメチル−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−プロピルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物86)
3−[4−(6−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3,4−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物87)
3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−4−[3−メチル−6−(4−メチルベンジル)−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物88)
3−[4−(4−シクロプロピルメチル−6−イソブチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物89)
3−[4−(3−シクロプロピル−4,6−ジメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−フルオロフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物90)
3−[4−(4−(3−クロロフェニル)−6−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−(2−メトキシエトキシフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物91)
3−[4−(3−クロロ−6−メチル−4−プロピルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−4,5−ジメチルチオフェン−2−スルホン酸(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物92)
3−[4−(3−(4−ブトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イルメチル)−2−クロロフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(5−エチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミド(化合物93)
3−[4−(7−イソブチル−2−オキソ−5−フェニル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物94)
3−[4−(7−ベンジル−2−オキソ−5−プロピル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−クロロフェニル]−5−エチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物95)
3−[2,6−ジクロロ−4−(7−シクロプロピルメチル−5−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物96)
3−[4−(4,5−ジメチル−2−オキソ−7−チオフェン−2−イルメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物97)
3−[2−クロロ−4−(7−エチル−2−オキソ−5−チオフェン−2−イルメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物98)
3−[4−(5−シクロプロピルメチル−7−エチル−2−オキソ−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)−2−メトキシメチルフェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物99)
3−[2−クロロ−4−(7−シクロプロピルメチル−2−オキソ−4−o−トリル−5−トリフルオロメチル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物100)
3−[2−シクロプロピルメトキシ−4−[5,7−ジメチル−2−オキソ−4−(ピリジン−4−イルオキシ)−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物101)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジメチル−2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物102)
3−[2−クロロ−4−(5,7−ジエチル−4−メチル−2−オキソ−3−フェニル−2H−1,6−ナフチリジン−1−イルメチル)フェニル]−5−メチルチオフェン−2−スルホン酸(4、5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルアミド(化合物103)
(S)−2−[4−(2−(4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イルスルファモイル]−5−メチルチオフェン−3−イル)−3−エトキシメチルベンジル)ペンタノイルアミノ)−3−メチル酪酸(化合物104)
から選択の請求項1に従う化合物。
【請求項5】
請求項1に従う化合物の生成法で、以下の
a)
チオフェンとハロゲン化スルフリルとの反応によるハロゲン化チエニルスルフリルの生成、
b)ハロゲン化チエニルスルフリルと一級アミンとの反応によるスルホンアミドの生成、
c)スルホンアミド窒素の保護による窒素保護スルホンアミドの生成、
d)ハロゲン化チオフェンのリチオ化によるリチオ化チオフェンの生成、
e)リチオ化チオフェンと芳香族カルボン酸のハロゲン置換アルキルエステル、又は芳香族アルデヒドとのカップリングによる芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの生成、
f)芳香族チエニルエステル又はアルデヒドの還元による芳香族チエニルアルコールの生成、
g)芳香族チエニルアルコール水酸基の脱離基を有する芳香族チエニル誘導体への変換、
h)脱離基を有する芳香族チエニル誘導体と求核試薬との反応、及び
i)窒素保護スルホンアミドの脱保護
の少なくとも一つのステップを含む生成法。
【請求項6】
ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及び抗糖尿病薬の少なくとも1つと、請求項1に従う化合物を含む組み合わせ。
【請求項7】
ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、降圧薬及、抗糖尿病薬、血栓溶解薬、及び高脂血症治療薬の少なくとも1つと、請求項1に従う化合物を含む組み合わせ。
【請求項8】
医薬アジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項1に従う化合物を含む医薬組成。
【請求項9】
医薬アジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項7に従う組み合わせを含む医薬組成。
【請求項10】
異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定はしないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に請求項1に従う化合物の使用。
【請求項11】
異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定はしないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に請求項7に従う組み合わせの使用。
【請求項12】
異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療用の薬剤調合に、AT1受容体とETA受容体に対してETAよりAT1に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬の使用。
【請求項13】
請求項1に従う化合物をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法。
【請求項14】
請求項7に従う組み合わせをそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法。
【請求項15】
AT1受容体とETA受容体に対してETAよりAT1に高い親和性を有する二重作用受容体拮抗薬をそれが必要な哺乳類に投与することにより、異種高血圧の治療、異種臓器損傷の緩和、異種起源の心筋症、糖尿病性脈管障害とその合併症の治療又は予防、限定しないが粥状動脈硬化症を含む血管炎症状態を含むエンドセリンとアンジオテンシン仲介障害の治療、及び前立腺癌治療する方法。
【請求項16】
実施例に関してここに記載の化合物、その生成プロセス、それらを含む医薬組成、それらを含む治療法又は使用。


【公表番号】特表2009−529005(P2009−529005A)
【公表日】平成21年8月13日(2009.8.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−557236(P2008−557236)
【出願日】平成19年3月1日(2007.3.1)
【国際出願番号】PCT/SE2007/000199
【国際公開番号】WO2007/100295
【国際公開日】平成19年9月7日(2007.9.7)
【出願人】(508265066)トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッド (1)
【Fターム(参考)】