アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬
式（Ａ）
式（Ｂ）
式（Ｃ）
式（Ｄ）
高血圧症を治療するために有用である構造（Ａ）を有する化合物（Ｒはアンジオテンシン受容体拮抗薬活性基であり、ならびにＹは、１）−（ＣＨ２）３Ｒ５、２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５、３）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５（ｎは１または２である。）、４）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５、５）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５、式（Ｂ）および式（Ｃ）であり、ただしＹが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５のとき、Ｒは式（Ｄ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され、Ｒ５はＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。）、または医薬として許容される該化合物の塩または水和物。
式（Ｂ）
式（Ｃ）
式（Ｄ）
高血圧症を治療するために有用である構造（Ａ）を有する化合物（Ｒはアンジオテンシン受容体拮抗薬活性基であり、ならびにＹは、１）−（ＣＨ２）３Ｒ５、２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５、３）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５（ｎは１または２である。）、４）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５、５）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５、式（Ｂ）および式（Ｃ）であり、ただしＹが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５のとき、Ｒは式（Ｄ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され、Ｒ５はＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。）、または医薬として許容される該化合物の塩または水和物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
米国特許第５，１３８，０６９号は、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールカリウム塩および２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸について一般的および具体的に説明している。米国特許第５，１３６，０６９号の欄２６１〜２６３は、カプセル、錠剤、注射製剤、および懸濁液を含め、その特許で説明されている化合物を調製するための一般的手順を説明している。米国特許第５，１５３，１９７号は、高血圧患者を治療する目的で、これらの化合物の単独での、および利尿薬と組み合わせての用途について説明している。
【０００２】
ＷＯ２００５０１１６４６は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬ニトロ誘導体、それらを含む薬剤組成物および心血管疾患、腎臓疾患および慢性肝臓疾患、炎症性の過程および代謝症候群の治療の目的での、それらの使用について説明している。この刊行物は、そのそれぞれが多様な方法で一酸化窒素基に共有結合的に結合した、多様なアンジオテンシン受容体遮断薬化合物について説明している。具体的な例としては、一つの共有結合のある一酸化窒素基を持つアンジオテンシン受容体遮断薬、および独立的な二つの共有結合のある一酸化窒素基を持つアンジオテンシン受容体遮断薬が含まれる。
【０００３】
ＷＯ２００５０２３１８２は、心血管系化合物のニトロソ化およびニトロシル化、および少なくとも一つのニトロソ化およびニトロシル化された心血管系化合物および任意に少なくとも一つの一酸化窒素ドナーから構成される組成について説明している。ニトロソ化またはニトロシル化された心血管系化合物は、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤またはレニン阻害剤でもよい。酸化窒素ドナーは、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、フロキサン、およびシドノンイミンから選択できる。
【０００４】
ＷＯ２００５０７０８６８は、血栓性心血管事象の危険のあるシクロオキシゲナーゼ−２媒介性の疾患または状態の治療のための併用療法を説明しているが、これには、選択したシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル酢酸塩、６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル二硝酸塩、５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイル二硝酸塩、（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロ安息香酸塩、（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロ安息香酸塩、（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル二硝酸塩、（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル二硝酸塩、（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジイル二硝酸塩、および（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジイル二硝酸塩などの一酸化窒素供給化合物と組み合わせての投与が関連する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，１３８，０６９号
【特許文献２】米国特許第５，１３６，０６９号
【特許文献３】米国特許第５，１５３，１９７号
【特許文献４】国際公開第２００５／０１１６４６号
【特許文献５】国際公開第２００５／０２３１８２号
【特許文献６】国際公開第２００５／０７０８６８号
【発明の概要】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明には、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩ビス（ニトロオキシ）誘導体を含めたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬ビス（ニトロオキシ）誘導体、およびこれらの形態のさまざまな医薬品として容認できる塩および水和物、ならびにこれらの形態を患者に調節して持続的に送達するための薬剤の製剤形態が含まれる。
【０００７】
塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸およびこれに類するものに由来する無毒性の塩、または例えば、無機酸または有機酸または塩基から形成される四級アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、櫛状、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩などが含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基を持つ塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）、およびアミノ酸を持つ塩（アルギニン、リジン、その他など）が含まれる。また、塩基性の窒素を含む基は、低級ハロゲン化アルキル（メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、硫酸ジアルキル（ジメチル、ジエチル、ジブチルなど）、および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、ハロゲン化アラルキル（ベンジルおよびフェネチル臭化物など）、その他などの薬剤で四級化できる。
【０００８】
発明には、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に起因する合併症（腎障害、脈管障害および神経障害など）、緑内障、眼内圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成後の再狭窄、血管または心臓の手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制薬による治療の合併症、およびレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られるその他の疾患などの状態のうち一つ以上を持つ患者に、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を投与することにより治療する方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の化合物は、次の一般式を持つアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬ビス（ニトロオキシ）誘導体
【００１０】
【化１】
（式中、Ｒは以下から構成される群から選択され、
【００１１】
【化２】
Ｙは以下から構成される群から選択され、
１） −（ＣＨ２）３Ｒ５、
２） −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５、
３） −Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５（ｎは１または２である。）、
４） −Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５、
５） −Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５、
【００１２】
【化３】
ただし、Ｙが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５のとき、Ｒは次のとおりであり、
【００１３】
【化４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルで構成される群から独立的に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２である。）
またはそれらの医薬品として容認できる塩である。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ１はＣＨ３で、Ｒ２はＨまたはＣＨ３で、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００１５】
別の実施形態において、Ｒ３はＣＨ３またはＨで、Ｒ４はＨで、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒは以下から構成される群から選択され、
【００１７】
【化５】
また、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００１８】
別の実施形態において、Ｒ５は以下から構成される群から選択され、
【００１９】
【化６】
また、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ５は以下から構成される群から選択され、
【００２１】
【化７】
また、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００２２】
別の実施形態において、化合物は以下に示す化合物の群から選択される。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
別の実施形態において、化合物は次の構造を持つ。
【００２６】
【化８】
別の実施形態において、化合物は次の構造を持つ。
【００２７】
【化９】
別の実施形態において、化合物は次の構造を持つ。
【００２８】
【化１０】
ここで
Ｙは−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５である。
Ｒ１およびＲ２はＣＨ３である。
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルで構成される群から独立的に選択される。
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、および
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
【００２９】
本発明の化合物は、最高二つ（（Ｒ）および（Ｓ））または（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、および（Ｓ，Ｒ）の四つの立体異性体を提供する一つまたは二つの不斉中心を持ちうる。本発明には、すべての立体異性体およびその混合物が含まれる。別途明確に言及のない限り、一つの立体異性体への言及は考えられる任意の立体異性体に適用される。立体異性の組成が特定されないときには、考えられるすべての立体異性体が含まれる。「＊」印の付いた構造は、不斉中心である炭素原子の位置を示す。
【００３０】
注記のある場合を除き、本書で使用するとき、「アルキル」は、特定数の炭素原子を持つ分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。アルキル基について一般的に使用される略語が、明細書全体において使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」またはＣＨ３を含めた従来的な略語で表現することができ、または末端基として延びた結合であるシンボル、例えば、
【００３１】
【化１１】
、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３により表現することができ、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表現することができ、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表現することができる。「Ｃ１−４アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）は、例えば、特定数の炭素原子を持つすべての異性体を含めた直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキルには、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルが含まれる。数が特定されていない場合、直鎖または分岐鎖のアルキル基について１〜４個の炭素原子が意図される。
【００３２】
下記に示す化合物１および２について、意識のある遠隔計測下にあるイヌに経口的に投与した時の収縮期の血圧低下について研究した。化合物１に比較して、化合物２は、同一の用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で、作用のピーク効果および持続時間が長い（データ表１を参照）。
【００３３】
【化１２】
【００３４】
【表４】
【００３５】
血管弛緩
血管緊張低下を誘発する化合物の能力を、単離したウサギ胸部大動脈の製剤において生体外で試験した（Ｗａｎｓｔａｌｌ Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３４：４６３−４７２，２００１）。オスのニュージーランドウサギをチオペンタール−Ｎａ（５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）で麻酔し、全採血により犠牲にし、胸部を開き、大動脈を解剖した。大動脈輪の製剤（長さ４ｍｍ）を、小器官チェンバー（５ｍｌ）内で生理食塩水（ＰＳＳ）中、３７°Ｃで準備した。ＰＳＳの組成物は、（ｍＭ）：ＮａＣｌ １３０、ＮａＨＣＯ３１４．９、ＫＨ２ＰＯ４１．２、ＭｇＳＯ４１．２、ＨＥＰＥＳ １０、ＣａＣｌ２、アスコルビン酸１７０およびブドウ糖１．１（９５％ Ｏ２／５％ ＣＯ２、ｐＨ７．４）であった。各環を２ｇの受動張力下で載せた。ＢＩＯＰＡＣ ＭＰ１５０システムに取り付けたガラストランスデューサ（Ｇｒａｓｓ ＦＴ０３）で、等尺性緊張を記録した。製剤を１時間平衡化させた後、ノルアドレナリン（ＮＡ、１μＭ）で準最大に収縮させ、収縮が安定した時にアセチルコリン（ＡＣｈ、１０μＭ）を加えた。Ａｃｈに対する弛緩薬の反応が、機能的内皮の存在を示した。ＮＡで収縮しなかった、またはＡｃｈに対する弛緩を示さなかった血管は破棄した。安定した予備収縮に達した時、機能的内皮の存在下で、どちらかの血管弛緩薬剤に対する累積濃度反応曲線が得られた。それぞれの動脈環を、阻害剤および血管弛緩薬の一つの組み合わせのみにさらした。さらに、化合物により誘発された血管緊張低下に対する可溶性グアニリルシクラーゼ阻害剤ＯＤＱ（１−Ｈ−（１，２，４）−オキサジアゾール（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン）の効果を、大動脈環をＯＤＱ（１０μＭ）で２０分間、前保温して検査した。
【００３６】
実施例３および４は、血管弛緩について評価したものである。生体外で、ウサギ大動脈切片で測定した組織ベースの血管弛緩の測定では、表示されたＥＣ５０（その化合物について考えられる最大の反応の５０％を生成する化合物のモル濃度−データ表２）により血管弛緩が示された。
【００３７】
【表５】
【００３８】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に由来する合併症（腎障害、脈管障害および神経障害など）、緑内障、眼内圧力亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成後の再狭窄、血管または心臓の手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制薬による治療の合併症、およびレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られるその他の疾患などに関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００３９】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症（腎障害、脈管障害および神経障害など）に関連する疾患の治療および／または予防に特に有用である。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に伴う疾患を治療および／または予防する方法に関連し、特に上述の疾患の治療または予防をする方法に関連し、前記方法は患者に医薬品として有効な量の本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与で構成される。
【００４１】
本発明は、上述の疾患の治療および／または予防のために薬剤を調製するための本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の使用にも関連する。
【００４２】
上述の本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害剤（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合で結合したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ぺプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および第４，８４５，０７９号）およびペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバミン酸塩（米国特許第５，０８９，４７１号）から構成されるその他の薬理学的に活性の化合物と組み合わせ、また、米国特許第５，０７１，８３７号、第５，０６４，９６５号、第５，０６３，２０７号、第５，０３６，０５４号、第５，０３６，０５３、第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号で開示されているその他の多様なペプチド類似体、および小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環式アルコール類（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）を含み、またペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３）およびスタトンを含むペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ ４２−５８９２、Ａ ６５３１７、ＣＰ ８０７９４、ＥＳ １００５、ＥＳ ８８９１、ＳＱ ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキルプロポキシ）フェニル］−ヘミフマル酸オクタンアミド）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、βアドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、または酒石酸メトプロロール）、αアドレナリン拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはαメチルドーパ）中心αアドレナリン作動薬、末梢性の血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、高脂血症治療薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン感作物質および関連化合物などの代謝改変剤（例えば、ムラグリタザル、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン）または上述の疾患の予防または治療に有用なその他の薬物（ニトロプルシドおよびジアゾキシドなど）との組み合わせでも有用である。
【００４３】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を使用した投与法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状、治療する状態の重症度、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および採用する特定の化合物またはその塩を含めた多様な要因に従い選択される。通常の技術を持つ医師または獣医であれば、状態の進行を阻止、対抗、または制止するために必要な薬物の有効量をすぐに決定および処方できる。
【００４４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の経口投与量は、指示された効果に使用するとき、体重１ｋｇで１日当たり約０．０１２５（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／日の間であり、望ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、およびさらに望ましくは０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、８０ｋｇの患者であれば、約１ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、望ましくは１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、およびさらに望ましくは２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日を受けることになる。したがって、１日１回の投与用に適切に調製された薬剤は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、望ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、およびさらに望ましくは２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０および３００ｍｇを含むことになる。有益なことに、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は１日に２回、３回、または４回に分割して投与することができる。１日２回の投与では、適切に調整された薬剤は、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、望ましくは０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、さらに望ましく１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇを含むことになる。
【００４５】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、錠剤、カプセルおよび顆粒などの経口形態で投与できる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、一般に有効成分を下記に記載する適切な製薬用結合剤と混合して投与される。％ ｗ／ｗは、合計組成と比較した表示組成成分の重量パーセントを示す。これらの剤形（投与形態）で使用される適切な賦形剤には、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、二カルシウムリン酸塩、ラクトース、マンニトール、およびデンプン、望ましくは微結晶性セルロース、二カルシウムリン酸塩、ラクトースまたはその混合物が含まれる。適切な結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、天然糖類（ブドウ糖またはベータ−ラクトースなど）、コーン系甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、およびポリビニールピロリドンが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ナトリウム酢酸塩、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸およびこれに類するもの、望ましくはステアリン酸マグネシウムが含まれる。適切な被覆の組成には、不溶性ポリマーの水分散液または有機溶液（エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として商業的に知られているアクリル酸塩共重合体）が含まれる。可塑剤には、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油が含まれる。粘着防止剤には、タルク、カオリン、コロイド状シリカまたはその混合物が含まれる。
【００４６】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸は、一カリウム塩（ロサルタンカリウム塩としても知られる）として入手できる２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールの活性代謝物である。ロサルタンカリウム塩は、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション）の有効成分として商業的に入手できる。ロサルタンカリウム塩の調製については、米国特許第５，１３８，０６９号、第５，１３０，４３９号、および第５，３１０，９２８号に記載されている。ロサルタンカリウム塩の合成に有用なテトラゾリルフェニルボロン酸中間体については、米国特許第５，２０６，３７４号に記載されている。ロサルタンの製造に有用な手順を記載したその他の特許には、米国特許第４，８２０，８４３号、第４，８７０，１８６号、第４，８７４，８６７号、第５，０３９，８１４号、および第５，８５９，２５８号が含まれる。
【００４７】
実施例２の出発物質として、また１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩（中間体４）の調製に使用される、２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸は、『Ｋｅｉｊｉ Ｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，Ｖｏｌ．３６，２３４３−２３４９』に報告されている方法で調製できる。
【００４８】
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸（トリチルバルサルタン）または４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（トリチルオルメサルタン）を出発物質として、実施例１〜３に報告した方法を適用すると、対応するバルサルタンおよびオルメサルタンエステルを得ることができる。
【００４９】
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸（トリチルバルサルタン）は、中間体３、手順Ｃで類似化合物として説明した（Ｓ）−２−（Ｎ−（（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）−３−メチルブタン酸（バルサルタン、ＵＳ５，３９９，５７８）を塩化トリチルと反応させて調製することができる。
【００５０】
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（トリチルオルメサルタン）は、『Ｈｉｒｏａｋｉ Ｙａｎａｇｉｓａｗａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６、３９、３２３−３３８』に報告されている方法に従い得ることができる。
【００５１】
【化１３】
【００５２】
（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩
表題の化合物を、試薬ヘキサ−５−エン−１−オールを（４Ｅ）−ヘキサ−４−エン−１−オールに置き換えたことを除き、ＷＯ２００５０７０８６８（Ａ１）の実施例４および６の手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２〜５．４（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５３】
【化１４】
【００５４】
（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン２，３−ジイル二硝酸塩
手順Ａ：３−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オール
３−メチルヘキサ−４−エナール（『Ｗｅｉ Ｘ．，ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（１１），４２５０』に説明のあるとおり調製）（１６．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を無水エタノールに０°Ｃで溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（１２．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を３０分内に加えた。混合物を０°Ｃで４時間撹拌し、固体塩化アンモニウムで急冷した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機質層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を８７〜８８°Ｃで蒸留して、無色の油が得られた。
【００５５】
手順Ｂ：３−メチルヘキサ−４−エニル４−ニトロ安息香酸塩
新たに結晶化した４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（ｍｌ ２０）に溶かした溶液を、３−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オール（５．４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．６ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（ｍｌ ５０）に０°Ｃ、窒素下で溶かした溶液に滴下して加えた。混合物を０°Ｃで１時間撹拌し、氷水（１００ｇ）を注ぎ入れた。ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。混合有機質層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を１７１〜１７３°Ｃ、４ｍｍＨｇで蒸留して、表題の化合物が黄色の油として得られた。
【００５６】
手順Ｃ：（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン２，３−ジイル二硝酸塩
試薬ヘキサ−５−エン−１−イル４−ニトロ安息香酸塩を３−メチルヘキサ−４−エニル４−ニトロ安息香酸塩で置き換えたことを除き、表題の化合物を、ＷＯ２００５０７０８６８（Ａ１）の実施例４の手順に従い調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３８〜５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．１６〜１．００（ｍ、３Ｈ）。
【００５７】
【化１５】
【００５８】
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
手順Ａ：２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｅ３１７４）
水（１０Ｌ）を２２Ｌ四ツ口丸底フラスコに入れた。水を０℃に冷ました。０℃で、カリウム水酸化物（８５５ｇ、１５．２４ｍｏｌ）を加えた後、ロサルタンカリウム（５００ｇ、１．０９ｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（５５４ｇ、２．５９ｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で夜通し撹拌した。反応混合物をろ過した。撹拌中、イソプロパノール（９０ｍＬ）をろ液に加えた。溶液を２５℃に温め、２．５時間撹拌した。２．５時間後、温度を３０℃より低く維持しながら、リン酸（１２００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、生成物を濾過し、水で洗浄した。残留物を真空乾燥機内で５５℃で夜通し乾燥させた。固体をメタノール（４Ｌ）およびイソプロピル酢酸塩（１２Ｌ）に溶かし、木炭（活性炭）（１００ｇ）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、濾過し、濃縮した。生成物を再びジクロロメタン／メタノールに溶かし、ヘプタンで沈殿させると、表題の化合物が緑がかった茶色の泡まつとして得られ、これを次の手順でそれ以上精製することなく使用した。
【００５９】
手順Ｂ：２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２３５ｇ、０．５４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（８５ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）を加えた後、塩化トリチル（１５９ｇ、０．５６ｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィーで、２０〜８０％ アセトン／ヘプタンで溶出すると、表題の化合物がオレンジ色の固体として得られた。
【００６０】
【化１６】
【００６１】
１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸
酸化第二水銀（１．１７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）および２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸（７．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）に入れたオレンジ色の懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。次に２−クロルイソプロピルｐ−炭酸ニトロフェニル（ＵＳ５，６８４，０１８に記載されているとおりに調製）（１．４０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で約７日間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチルの比率６／４）で監視した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、カラム６５ｉ、ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの比率７／３、Ｒｆ＝０．２０）で精製すると、表題の生成物が得られた。
【実施例１】
【００６２】
【化１７】
【００６３】
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
手順Ａ：（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩
１−クロロエチルクロロギ酸塩（１．５５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩（中間体１、２．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下して加えた後、ピリジン（１．２０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、５〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４１（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８〜５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６４】
手順Ｂ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩（１．１５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、撹拌した２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２．５４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。溶液を７０°Ｃで２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機質層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、２０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４〜５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ、４Ｈ）、１．６２（クインテット、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（セクステット、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６５】
手順Ｃ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩（１．６３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を７０°Ｃに２時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、３〜９％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製すると、表題の化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝０．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５〜５．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．５８（クインテット、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（セクステット、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【００６６】
【化１８】
【００６７】
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
手順Ａ：（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩
１−クロロエチルクロロギ酸塩（１．５５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩（中間体１、２．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下して加えた後、ピリジン（１．２０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、５〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４１（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８〜５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６８】
手順Ｂ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩（２．９４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、撹拌した２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸（７．４６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。溶液を７０°Ｃで２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機質層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、２０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝１．７、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｔ、Ｊ＝１．７、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）、６．８５（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．１２〜５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．４１〜１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ９９９．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００６９】
手順Ｃ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩（２．４７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を７０°Ｃに２時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、３〜９％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製すると、表題の化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．４４〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ、４Ｈ）、１．３６〜１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
手順Ｄ：
表題の化合物の個々のジアステレオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５％のメタノール／二酸化炭素）で、時間的に最初に溶出されるジアステレオマーＡと、時間的に２番目に溶出されるジアステレオマーＢに分離した。
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝１．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、５．２４〜５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｑｄ、Ｊ＝７．１、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｑｄ、Ｊ＝７．１、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ジアステレオマーＢ：
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝０．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．２４〜５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【００７１】
【化１９】
【００７２】
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
手順Ａ：（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩
（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩（中間体２、０．７８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れて０°Ｃに冷却した溶液に、１−クロロエチルクロロギ酸塩（０．３５５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次にピリジン（０．２６３ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。溶液を室温で夜通し撹拌した。次に、これをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ１Ｎ（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が無色の油として得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５３〜６．４３（ｍ、１Ｈ）、５．５１〜５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．０５〜０．９０（ｍ、３Ｈ）。
【００７３】
手順Ｂ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
（４Ｒ，５Ｒ））−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩（１．０１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（中間体３、３．３２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に入れて攪拌した溶液に加えた。溶液を室温で夜通し撹拌した。混合物をＮａＨ２ＰＯ４５％（４０ｍＬ）の溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４ｘ２０ｍＬ）とブラインで洗浄した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ＴＬＣ方法：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの比率７：３、Ｒｆ：０．４５）で精製すると、表題の化合物が得られ、これを次の手順でそれ以上の特性評価を行わずに使用した。
【００７４】
手順Ｃ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩（１．０８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨを加えた（１７ｍＬ）。溶液をマイクロ波装置（７０°Ｃ、４０分）内で加熱した。次に溶液を濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの比率９８：２）で精製すると、表題の化合物が得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｑ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．３８〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２０〜４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、２．１８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．１１〜０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【実施例４】
【００７５】
【化２０】
【００７６】
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
手順Ａ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩（中間体２、０．７８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩（中間体４、１．９６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れて攪拌した溶液に加えた。溶液を室温で夜通し撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨ２ＰＯ４５％（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ＴＬＣ法、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの比率６：４、Ｒｆ：０．４５）で精製すると、表題の化合物が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【００７７】
手順Ｂ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩（１．７７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨを加えた（３０ｍＬ）。室温で７２時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの比率９８：２）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．８７〜６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、５．３８〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜３．９６（ｍ、４Ｈ）、２．１６〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、１．４９〜１．３１（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｄｄ、３Ｈ）。
【背景技術】
【０００１】
米国特許第５，１３８，０６９号は、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールカリウム塩および２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸について一般的および具体的に説明している。米国特許第５，１３６，０６９号の欄２６１〜２６３は、カプセル、錠剤、注射製剤、および懸濁液を含め、その特許で説明されている化合物を調製するための一般的手順を説明している。米国特許第５，１５３，１９７号は、高血圧患者を治療する目的で、これらの化合物の単独での、および利尿薬と組み合わせての用途について説明している。
【０００２】
ＷＯ２００５０１１６４６は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬ニトロ誘導体、それらを含む薬剤組成物および心血管疾患、腎臓疾患および慢性肝臓疾患、炎症性の過程および代謝症候群の治療の目的での、それらの使用について説明している。この刊行物は、そのそれぞれが多様な方法で一酸化窒素基に共有結合的に結合した、多様なアンジオテンシン受容体遮断薬化合物について説明している。具体的な例としては、一つの共有結合のある一酸化窒素基を持つアンジオテンシン受容体遮断薬、および独立的な二つの共有結合のある一酸化窒素基を持つアンジオテンシン受容体遮断薬が含まれる。
【０００３】
ＷＯ２００５０２３１８２は、心血管系化合物のニトロソ化およびニトロシル化、および少なくとも一つのニトロソ化およびニトロシル化された心血管系化合物および任意に少なくとも一つの一酸化窒素ドナーから構成される組成について説明している。ニトロソ化またはニトロシル化された心血管系化合物は、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤またはレニン阻害剤でもよい。酸化窒素ドナーは、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、フロキサン、およびシドノンイミンから選択できる。
【０００４】
ＷＯ２００５０７０８６８は、血栓性心血管事象の危険のあるシクロオキシゲナーゼ−２媒介性の疾患または状態の治療のための併用療法を説明しているが、これには、選択したシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル酢酸塩、６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル二硝酸塩、５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイル二硝酸塩、（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロ安息香酸塩、（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロ安息香酸塩、（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル二硝酸塩、（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル二硝酸塩、（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジイル二硝酸塩、および（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジイル二硝酸塩などの一酸化窒素供給化合物と組み合わせての投与が関連する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，１３８，０６９号
【特許文献２】米国特許第５，１３６，０６９号
【特許文献３】米国特許第５，１５３，１９７号
【特許文献４】国際公開第２００５／０１１６４６号
【特許文献５】国際公開第２００５／０２３１８２号
【特許文献６】国際公開第２００５／０７０８６８号
【発明の概要】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明には、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸塩ビス（ニトロオキシ）誘導体を含めたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬ビス（ニトロオキシ）誘導体、およびこれらの形態のさまざまな医薬品として容認できる塩および水和物、ならびにこれらの形態を患者に調節して持続的に送達するための薬剤の製剤形態が含まれる。
【０００７】
塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸およびこれに類するものに由来する無毒性の塩、または例えば、無機酸または有機酸または塩基から形成される四級アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、櫛状、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩などが含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基を持つ塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）、およびアミノ酸を持つ塩（アルギニン、リジン、その他など）が含まれる。また、塩基性の窒素を含む基は、低級ハロゲン化アルキル（メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、硫酸ジアルキル（ジメチル、ジエチル、ジブチルなど）、および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、ハロゲン化アラルキル（ベンジルおよびフェネチル臭化物など）、その他などの薬剤で四級化できる。
【０００８】
発明には、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に起因する合併症（腎障害、脈管障害および神経障害など）、緑内障、眼内圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成後の再狭窄、血管または心臓の手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制薬による治療の合併症、およびレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られるその他の疾患などの状態のうち一つ以上を持つ患者に、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を投与することにより治療する方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の化合物は、次の一般式を持つアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬ビス（ニトロオキシ）誘導体
【００１０】
【化１】
（式中、Ｒは以下から構成される群から選択され、
【００１１】
【化２】
Ｙは以下から構成される群から選択され、
１） −（ＣＨ２）３Ｒ５、
２） −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５、
３） −Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５（ｎは１または２である。）、
４） −Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５、
５） −Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５、
【００１２】
【化３】
ただし、Ｙが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５のとき、Ｒは次のとおりであり、
【００１３】
【化４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルで構成される群から独立的に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２である。）
またはそれらの医薬品として容認できる塩である。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ１はＣＨ３で、Ｒ２はＨまたはＣＨ３で、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００１５】
別の実施形態において、Ｒ３はＣＨ３またはＨで、Ｒ４はＨで、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒは以下から構成される群から選択され、
【００１７】
【化５】
また、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００１８】
別の実施形態において、Ｒ５は以下から構成される群から選択され、
【００１９】
【化６】
また、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ５は以下から構成される群から選択され、
【００２１】
【化７】
また、その他すべての変数は既に定義したとおりである。
【００２２】
別の実施形態において、化合物は以下に示す化合物の群から選択される。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
別の実施形態において、化合物は次の構造を持つ。
【００２６】
【化８】
別の実施形態において、化合物は次の構造を持つ。
【００２７】
【化９】
別の実施形態において、化合物は次の構造を持つ。
【００２８】
【化１０】
ここで
Ｙは−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５である。
Ｒ１およびＲ２はＣＨ３である。
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルで構成される群から独立的に選択される。
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、および
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
【００２９】
本発明の化合物は、最高二つ（（Ｒ）および（Ｓ））または（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、および（Ｓ，Ｒ）の四つの立体異性体を提供する一つまたは二つの不斉中心を持ちうる。本発明には、すべての立体異性体およびその混合物が含まれる。別途明確に言及のない限り、一つの立体異性体への言及は考えられる任意の立体異性体に適用される。立体異性の組成が特定されないときには、考えられるすべての立体異性体が含まれる。「＊」印の付いた構造は、不斉中心である炭素原子の位置を示す。
【００３０】
注記のある場合を除き、本書で使用するとき、「アルキル」は、特定数の炭素原子を持つ分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。アルキル基について一般的に使用される略語が、明細書全体において使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」またはＣＨ３を含めた従来的な略語で表現することができ、または末端基として延びた結合であるシンボル、例えば、
【００３１】
【化１１】
、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３により表現することができ、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表現することができ、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表現することができる。「Ｃ１−４アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）は、例えば、特定数の炭素原子を持つすべての異性体を含めた直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキルには、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルが含まれる。数が特定されていない場合、直鎖または分岐鎖のアルキル基について１〜４個の炭素原子が意図される。
【００３２】
下記に示す化合物１および２について、意識のある遠隔計測下にあるイヌに経口的に投与した時の収縮期の血圧低下について研究した。化合物１に比較して、化合物２は、同一の用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で、作用のピーク効果および持続時間が長い（データ表１を参照）。
【００３３】
【化１２】
【００３４】
【表４】
【００３５】
血管弛緩
血管緊張低下を誘発する化合物の能力を、単離したウサギ胸部大動脈の製剤において生体外で試験した（Ｗａｎｓｔａｌｌ Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３４：４６３−４７２，２００１）。オスのニュージーランドウサギをチオペンタール−Ｎａ（５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）で麻酔し、全採血により犠牲にし、胸部を開き、大動脈を解剖した。大動脈輪の製剤（長さ４ｍｍ）を、小器官チェンバー（５ｍｌ）内で生理食塩水（ＰＳＳ）中、３７°Ｃで準備した。ＰＳＳの組成物は、（ｍＭ）：ＮａＣｌ １３０、ＮａＨＣＯ３１４．９、ＫＨ２ＰＯ４１．２、ＭｇＳＯ４１．２、ＨＥＰＥＳ １０、ＣａＣｌ２、アスコルビン酸１７０およびブドウ糖１．１（９５％ Ｏ２／５％ ＣＯ２、ｐＨ７．４）であった。各環を２ｇの受動張力下で載せた。ＢＩＯＰＡＣ ＭＰ１５０システムに取り付けたガラストランスデューサ（Ｇｒａｓｓ ＦＴ０３）で、等尺性緊張を記録した。製剤を１時間平衡化させた後、ノルアドレナリン（ＮＡ、１μＭ）で準最大に収縮させ、収縮が安定した時にアセチルコリン（ＡＣｈ、１０μＭ）を加えた。Ａｃｈに対する弛緩薬の反応が、機能的内皮の存在を示した。ＮＡで収縮しなかった、またはＡｃｈに対する弛緩を示さなかった血管は破棄した。安定した予備収縮に達した時、機能的内皮の存在下で、どちらかの血管弛緩薬剤に対する累積濃度反応曲線が得られた。それぞれの動脈環を、阻害剤および血管弛緩薬の一つの組み合わせのみにさらした。さらに、化合物により誘発された血管緊張低下に対する可溶性グアニリルシクラーゼ阻害剤ＯＤＱ（１−Ｈ−（１，２，４）−オキサジアゾール（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン）の効果を、大動脈環をＯＤＱ（１０μＭ）で２０分間、前保温して検査した。
【００３６】
実施例３および４は、血管弛緩について評価したものである。生体外で、ウサギ大動脈切片で測定した組織ベースの血管弛緩の測定では、表示されたＥＣ５０（その化合物について考えられる最大の反応の５０％を生成する化合物のモル濃度−データ表２）により血管弛緩が示された。
【００３７】
【表５】
【００３８】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に由来する合併症（腎障害、脈管障害および神経障害など）、緑内障、眼内圧力亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成後の再狭窄、血管または心臓の手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制薬による治療の合併症、およびレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られるその他の疾患などに関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００３９】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症（腎障害、脈管障害および神経障害など）に関連する疾患の治療および／または予防に特に有用である。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に伴う疾患を治療および／または予防する方法に関連し、特に上述の疾患の治療または予防をする方法に関連し、前記方法は患者に医薬品として有効な量の本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与で構成される。
【００４１】
本発明は、上述の疾患の治療および／または予防のために薬剤を調製するための本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の使用にも関連する。
【００４２】
上述の本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害剤（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合で結合したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ぺプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および第４，８４５，０７９号）およびペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバミン酸塩（米国特許第５，０８９，４７１号）から構成されるその他の薬理学的に活性の化合物と組み合わせ、また、米国特許第５，０７１，８３７号、第５，０６４，９６５号、第５，０６３，２０７号、第５，０３６，０５４号、第５，０３６，０５３、第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号で開示されているその他の多様なペプチド類似体、および小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環式アルコール類（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）を含み、またペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３）およびスタトンを含むペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ ４２−５８９２、Ａ ６５３１７、ＣＰ ８０７９４、ＥＳ １００５、ＥＳ ８８９１、ＳＱ ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキルプロポキシ）フェニル］−ヘミフマル酸オクタンアミド）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、βアドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、または酒石酸メトプロロール）、αアドレナリン拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはαメチルドーパ）中心αアドレナリン作動薬、末梢性の血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、高脂血症治療薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン感作物質および関連化合物などの代謝改変剤（例えば、ムラグリタザル、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン）または上述の疾患の予防または治療に有用なその他の薬物（ニトロプルシドおよびジアゾキシドなど）との組み合わせでも有用である。
【００４３】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を使用した投与法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状、治療する状態の重症度、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および採用する特定の化合物またはその塩を含めた多様な要因に従い選択される。通常の技術を持つ医師または獣医であれば、状態の進行を阻止、対抗、または制止するために必要な薬物の有効量をすぐに決定および処方できる。
【００４４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の経口投与量は、指示された効果に使用するとき、体重１ｋｇで１日当たり約０．０１２５（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／日の間であり、望ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、およびさらに望ましくは０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、８０ｋｇの患者であれば、約１ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、望ましくは１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、およびさらに望ましくは２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日を受けることになる。したがって、１日１回の投与用に適切に調製された薬剤は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、望ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、およびさらに望ましくは２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０および３００ｍｇを含むことになる。有益なことに、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は１日に２回、３回、または４回に分割して投与することができる。１日２回の投与では、適切に調整された薬剤は、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、望ましくは０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、さらに望ましく１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇを含むことになる。
【００４５】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、錠剤、カプセルおよび顆粒などの経口形態で投与できる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、一般に有効成分を下記に記載する適切な製薬用結合剤と混合して投与される。％ ｗ／ｗは、合計組成と比較した表示組成成分の重量パーセントを示す。これらの剤形（投与形態）で使用される適切な賦形剤には、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、二カルシウムリン酸塩、ラクトース、マンニトール、およびデンプン、望ましくは微結晶性セルロース、二カルシウムリン酸塩、ラクトースまたはその混合物が含まれる。適切な結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、天然糖類（ブドウ糖またはベータ−ラクトースなど）、コーン系甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、およびポリビニールピロリドンが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ナトリウム酢酸塩、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸およびこれに類するもの、望ましくはステアリン酸マグネシウムが含まれる。適切な被覆の組成には、不溶性ポリマーの水分散液または有機溶液（エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として商業的に知られているアクリル酸塩共重合体）が含まれる。可塑剤には、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油が含まれる。粘着防止剤には、タルク、カオリン、コロイド状シリカまたはその混合物が含まれる。
【００４６】
２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸は、一カリウム塩（ロサルタンカリウム塩としても知られる）として入手できる２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールの活性代謝物である。ロサルタンカリウム塩は、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション）の有効成分として商業的に入手できる。ロサルタンカリウム塩の調製については、米国特許第５，１３８，０６９号、第５，１３０，４３９号、および第５，３１０，９２８号に記載されている。ロサルタンカリウム塩の合成に有用なテトラゾリルフェニルボロン酸中間体については、米国特許第５，２０６，３７４号に記載されている。ロサルタンの製造に有用な手順を記載したその他の特許には、米国特許第４，８２０，８４３号、第４，８７０，１８６号、第４，８７４，８６７号、第５，０３９，８１４号、および第５，８５９，２５８号が含まれる。
【００４７】
実施例２の出発物質として、また１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩（中間体４）の調製に使用される、２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸は、『Ｋｅｉｊｉ Ｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，Ｖｏｌ．３６，２３４３−２３４９』に報告されている方法で調製できる。
【００４８】
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸（トリチルバルサルタン）または４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（トリチルオルメサルタン）を出発物質として、実施例１〜３に報告した方法を適用すると、対応するバルサルタンおよびオルメサルタンエステルを得ることができる。
【００４９】
（Ｓ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタン酸（トリチルバルサルタン）は、中間体３、手順Ｃで類似化合物として説明した（Ｓ）−２−（Ｎ−（（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）−３−メチルブタン酸（バルサルタン、ＵＳ５，３９９，５７８）を塩化トリチルと反応させて調製することができる。
【００５０】
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−（（２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（トリチルオルメサルタン）は、『Ｈｉｒｏａｋｉ Ｙａｎａｇｉｓａｗａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６、３９、３２３−３３８』に報告されている方法に従い得ることができる。
【００５１】
【化１３】
【００５２】
（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩
表題の化合物を、試薬ヘキサ−５−エン−１−オールを（４Ｅ）−ヘキサ−４−エン−１−オールに置き換えたことを除き、ＷＯ２００５０７０８６８（Ａ１）の実施例４および６の手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２〜５．４（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５３】
【化１４】
【００５４】
（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン２，３−ジイル二硝酸塩
手順Ａ：３−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オール
３−メチルヘキサ−４−エナール（『Ｗｅｉ Ｘ．，ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（１１），４２５０』に説明のあるとおり調製）（１６．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を無水エタノールに０°Ｃで溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（１２．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を３０分内に加えた。混合物を０°Ｃで４時間撹拌し、固体塩化アンモニウムで急冷した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機質層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を８７〜８８°Ｃで蒸留して、無色の油が得られた。
【００５５】
手順Ｂ：３−メチルヘキサ−４−エニル４−ニトロ安息香酸塩
新たに結晶化した４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（ｍｌ ２０）に溶かした溶液を、３−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オール（５．４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．６ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（ｍｌ ５０）に０°Ｃ、窒素下で溶かした溶液に滴下して加えた。混合物を０°Ｃで１時間撹拌し、氷水（１００ｇ）を注ぎ入れた。ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。混合有機質層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を１７１〜１７３°Ｃ、４ｍｍＨｇで蒸留して、表題の化合物が黄色の油として得られた。
【００５６】
手順Ｃ：（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン２，３−ジイル二硝酸塩
試薬ヘキサ−５−エン−１−イル４−ニトロ安息香酸塩を３−メチルヘキサ−４−エニル４−ニトロ安息香酸塩で置き換えたことを除き、表題の化合物を、ＷＯ２００５０７０８６８（Ａ１）の実施例４の手順に従い調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３８〜５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．１６〜１．００（ｍ、３Ｈ）。
【００５７】
【化１５】
【００５８】
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
手順Ａ：２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｅ３１７４）
水（１０Ｌ）を２２Ｌ四ツ口丸底フラスコに入れた。水を０℃に冷ました。０℃で、カリウム水酸化物（８５５ｇ、１５．２４ｍｏｌ）を加えた後、ロサルタンカリウム（５００ｇ、１．０９ｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（５５４ｇ、２．５９ｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で夜通し撹拌した。反応混合物をろ過した。撹拌中、イソプロパノール（９０ｍＬ）をろ液に加えた。溶液を２５℃に温め、２．５時間撹拌した。２．５時間後、温度を３０℃より低く維持しながら、リン酸（１２００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、生成物を濾過し、水で洗浄した。残留物を真空乾燥機内で５５℃で夜通し乾燥させた。固体をメタノール（４Ｌ）およびイソプロピル酢酸塩（１２Ｌ）に溶かし、木炭（活性炭）（１００ｇ）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、濾過し、濃縮した。生成物を再びジクロロメタン／メタノールに溶かし、ヘプタンで沈殿させると、表題の化合物が緑がかった茶色の泡まつとして得られ、これを次の手順でそれ以上精製することなく使用した。
【００５９】
手順Ｂ：２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２３５ｇ、０．５４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（８５ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）を加えた後、塩化トリチル（１５９ｇ、０．５６ｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィーで、２０〜８０％ アセトン／ヘプタンで溶出すると、表題の化合物がオレンジ色の固体として得られた。
【００６０】
【化１６】
【００６１】
１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸
酸化第二水銀（１．１７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）および２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸（７．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）に入れたオレンジ色の懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。次に２−クロルイソプロピルｐ−炭酸ニトロフェニル（ＵＳ５，６８４，０１８に記載されているとおりに調製）（１．４０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で約７日間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチルの比率６／４）で監視した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、カラム６５ｉ、ＴＬＣ法：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの比率７／３、Ｒｆ＝０．２０）で精製すると、表題の生成物が得られた。
【実施例１】
【００６２】
【化１７】
【００６３】
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
手順Ａ：（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩
１−クロロエチルクロロギ酸塩（１．５５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩（中間体１、２．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下して加えた後、ピリジン（１．２０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、５〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４１（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８〜５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６４】
手順Ｂ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩（１．１５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、撹拌した２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２．５４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。溶液を７０°Ｃで２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機質層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、２０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４〜５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ、４Ｈ）、１．６２（クインテット、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（セクステット、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６５】
手順Ｃ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩（１．６３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を７０°Ｃに２時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、３〜９％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製すると、表題の化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝０．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５〜５．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．５８（クインテット、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（セクステット、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【００６６】
【化１８】
【００６７】
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
手順Ａ：（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩
１−クロロエチルクロロギ酸塩（１．５５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩（中間体１、２．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下して加えた後、ピリジン（１．２０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、５〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４１（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８〜５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６８】
手順Ｂ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩（２．９４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、撹拌した２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸（７．４６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。溶液を７０°Ｃで２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機質層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、２０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝１．７、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｔ、Ｊ＝１．７、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）、６．８５（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．１２〜５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．４１〜１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ９９９．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００６９】
手順Ｃ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩（２．４７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を７０°Ｃに２時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、３〜９％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製すると、表題の化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．４４〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ、４Ｈ）、１．３６〜１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
手順Ｄ：
表題の化合物の個々のジアステレオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５％のメタノール／二酸化炭素）で、時間的に最初に溶出されるジアステレオマーＡと、時間的に２番目に溶出されるジアステレオマーＢに分離した。
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝１．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、５．２４〜５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｑｄ、Ｊ＝７．１、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｑｄ、Ｊ＝７．１、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ジアステレオマーＢ：
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝０．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．２４〜５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【００７１】
【化１９】
【００７２】
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
手順Ａ：（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩
（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩（中間体２、０．７８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れて０°Ｃに冷却した溶液に、１−クロロエチルクロロギ酸塩（０．３５５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次にピリジン（０．２６３ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。溶液を室温で夜通し撹拌した。次に、これをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ１Ｎ（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が無色の油として得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５３〜６．４３（ｍ、１Ｈ）、５．５１〜５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．０５〜０．９０（ｍ、３Ｈ）。
【００７３】
手順Ｂ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
（４Ｒ，５Ｒ））−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル１−クロロエチル炭酸塩（１．０１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（中間体３、３．３２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に入れて攪拌した溶液に加えた。溶液を室温で夜通し撹拌した。混合物をＮａＨ２ＰＯ４５％（４０ｍＬ）の溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４ｘ２０ｍＬ）とブラインで洗浄した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ＴＬＣ方法：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの比率７：３、Ｒｆ：０．４５）で精製すると、表題の化合物が得られ、これを次の手順でそれ以上の特性評価を行わずに使用した。
【００７４】
手順Ｃ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸塩（１．０８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨを加えた（１７ｍＬ）。溶液をマイクロ波装置（７０°Ｃ、４０分）内で加熱した。次に溶液を濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの比率９８：２）で精製すると、表題の化合物が得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｑ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．３８〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２０〜４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、２．１８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．１１〜０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【実施例４】
【００７５】
【化２０】
【００７６】
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
手順Ａ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
（２Ｒ，３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチルヘキサン−２，３−ジイル二硝酸塩（中間体２、０．７８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩（中間体４、１．９６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れて攪拌した溶液に加えた。溶液を室温で夜通し撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨ２ＰＯ４５％（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ＴＬＣ法、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの比率６：４、Ｒｆ：０．４５）で精製すると、表題の化合物が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【００７７】
手順Ｂ：１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩
１−［（｛［（４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−１−メチルエチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸塩（１．７７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨを加えた（３０ｍＬ）。室温で７２時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの比率９８：２）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．８７〜６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、５．３８〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜３．９６（ｍ、４Ｈ）、２．１６〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、１．４９〜１．３１（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｄｄ、３Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物：
【化１】
（式中、Ｒは
【化２】
から構成される群から選択され、
Ｙは
１）−（ＣＨ２）３Ｒ５、
２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５、
３）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５、ここでｎは１または２で、
４）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５、
５）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５、
【化３】
から構成される群から選択され、
ただし、Ｙが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５のとき、Ｒは
【化４】
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルで構成される群から独立的に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２である。）
または該化合物の医薬品として容認できる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３であり、ならびにＲ２がＨまたはＣＨ３である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣＨ３またはＨであり、ならびにＲ４がＨである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒが
【化５】
から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が
【化６】
から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が
【化７】
から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
式
【化８】
（式中、Ｚは
【化９】
から構成される群から選択される。）
を有する請求項１の化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項８】
式
【化１０】
（式中、Ｚは
【化１１】
から構成される群から選択される。）
を有する請求項１の化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項９】
式
【化１２】
（式中、Ｚは
【化１３】
から構成される群から選択される。）
を有する請求項１の化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項１０】
構造
【化１４】
を有する化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩または水和物。
【請求項１１】
構造
【化１５】
を有する化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩または水和物。
【請求項１２】
式
【化１６】
（式中
Ｙは−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ１およびＲ２はＣＨ３であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルで構成される群から独立的に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、および
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。）
を有する請求項１の化合物。
【請求項１３】
請求項１の化合物および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物、利尿薬、および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１５】
患者の高血圧を治療する方法であって、前記患者に治療効果量の請求項１３の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１０の化合物および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１７】
請求項１０の化合物、利尿薬、および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１８】
患者の高血圧を治療する方法であって、前記患者に治療効果量の請求項１６の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１】
式Ｉを有する化合物：
【化１】
（式中、Ｒは
【化２】
から構成される群から選択され、
Ｙは
１）−（ＣＨ２）３Ｒ５、
２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５、
３）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ５、ここでｎは１または２で、
４）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５、
５）−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５、
【化３】
から構成される群から選択され、
ただし、Ｙが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｒ５のとき、Ｒは
【化４】
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルで構成される群から独立的に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２である。）
または該化合物の医薬品として容認できる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３であり、ならびにＲ２がＨまたはＣＨ３である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣＨ３またはＨであり、ならびにＲ４がＨである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒが
【化５】
から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が
【化６】
から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が
【化７】
から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
式
【化８】
（式中、Ｚは
【化９】
から構成される群から選択される。）
を有する請求項１の化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項８】
式
【化１０】
（式中、Ｚは
【化１１】
から構成される群から選択される。）
を有する請求項１の化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項９】
式
【化１２】
（式中、Ｚは
【化１３】
から構成される群から選択される。）
を有する請求項１の化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項１０】
構造
【化１４】
を有する化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩または水和物。
【請求項１１】
構造
【化１５】
を有する化合物またはそれらの医薬品として容認できる塩または水和物。
【請求項１２】
式
【化１６】
（式中
Ｙは−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ１およびＲ２はＣＨ３であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルで構成される群から独立的に選択され、
Ｒ５は、−ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ（ＯＮＯ２）Ｒ６であり、および
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。）
を有する請求項１の化合物。
【請求項１３】
請求項１の化合物および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物、利尿薬、および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１５】
患者の高血圧を治療する方法であって、前記患者に治療効果量の請求項１３の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１０の化合物および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１７】
請求項１０の化合物、利尿薬、および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１８】
患者の高血圧を治療する方法であって、前記患者に治療効果量の請求項１６の組成物を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２０１１−５０４５００（Ｐ２０１１−５０４５００Ａ）
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３４９６８（Ｐ２０１０−５３４９６８）
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１２９８４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７０２４１
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（３９８０３４０３２）ニコックス エス エイ (36)
【住所又は居所原語表記】Ｔａｉｓｓｏｕｎｉｅｒｅｓ ＨＢ４，１６８１ ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｄｏｌｉｎｅｓ−ＢＰ３１３，０６５６０ Ｓｏｐｈｉａ Ａｎｔｉｐｏｌｉｓ−Ｖａｌｂｏｎｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１２９８４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７０２４１
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（３９８０３４０３２）ニコックス エス エイ (36)
【住所又は居所原語表記】Ｔａｉｓｓｏｕｎｉｅｒｅｓ ＨＢ４，１６８１ ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｄｏｌｉｎｅｓ−ＢＰ３１３，０６５６０ Ｓｏｐｈｉａ Ａｎｔｉｐｏｌｉｓ−Ｖａｌｂｏｎｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ
【Ｆターム（参考）】
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