アンジオポエチン−2特異的結合物質
【課題】アンジオポエチン−2に結合する、完全ヒト化抗体などの特異的結合物質であり、抗体の重鎖断片、軽鎖断片及びCDR、ならびにこれらの抗体を作製し使用する方法を提供する。
【解決手段】アンジオポエチン−2に結合する、完全ヒト化抗体。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ。特異的結合物質(抗体など)をコードする核酸分子、ならびにこのような核酸分子を含有するベクター、ならびにこのベクターを含有する宿主細胞。前記特異的結合物質の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において望ましくない血管形成を阻害する方法。前記特異的結合物質及び医薬的に許容される製剤物質を含有する医薬組成物。
【解決手段】アンジオポエチン−2に結合する、完全ヒト化抗体。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ。特異的結合物質(抗体など)をコードする核酸分子、ならびにこのような核酸分子を含有するベクター、ならびにこのベクターを含有する宿主細胞。前記特異的結合物質の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において望ましくない血管形成を阻害する方法。前記特異的結合物質及び医薬的に許容される製剤物質を含有する医薬組成物。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
アンジオポエチン−2に特異的に結合する単離ポリペプチド(該ポリペプチドは、少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含有し、該CDRは、
a)式:
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17(配列番号199)(式中、
X1はR、S、T、G、E、Dであり;
X2はS、G、A、R、N、T、Y、Hであり;
X3はS、D、N、Q、T、Y、A、G、Eであり;
X4はQ、K、S、N、A、G、I、M、W、Lであり;
X5はS、L、G、A、M、H、Nであり;
X6はL、G、N、P、V、D、W、S、T、Iであるか又は存在せず;
X7はL、Y、I、K、S、N、Vであるか又は存在せず;
X8はH、T、G、Q、S、A、D、であるか又は存在せず;
X9はS、Y、N、A、T、E、G、Fであるか又は存在せず;
X10はN、T、A、G、S、Y、K、D、F、Lであるか又は存在せず;
X11はG、S、Y、F、L、P、A、F、D、Nであるか又は存在せず;
X12はY、V、D、A、F、G、Nであるか又は存在せず;
X13はN、S、V、H、Q、K、Tであるか又は存在せず;
X14はY、H、S、Tであるか又は存在せず;
X15はL、Yであるか又は存在せず;
X16はD、N、Lであるか又は存在せず;
X17はD又は存在しない。)のアミノ酸配列を含有するCDR1領域;
b)式:
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18(配列番号200)(式中、
X1はL、Q、D、N、K、G、H、A、Y、E、T、R、V、Wであり;
X2はG、D、N、A、V、T、I、F、Mであり;
X3はS、F、N、H、G、D、K、T、I、W、Y、Rであり;
X4はN、K、E、L、S、Q、H、T、G、P、Y、Aであり;
X5はR、V、L、S、I、D、G、E、Y、T、Nであり;
X6はA、P、T、F、G、L、N、H、Sであり;
X7はS、T、G、Kであり;
X8はS、T、I、N、E、Wであるか又は存在せず;
X9はT、A、I、K、N、Y、Dであるか又は存在せず;
X10はY、N、K、F、I、S、G、であるか又は存在せず;
X11はY、N、D、Aであるか又は存在せず;
X12はA、S、P、Y、Dであるか又は存在せず;
X13はD、Q、S、A、Fであるか又は存在せず;
X14はS、K、L、Vであるか又は存在せず;
X15はV、F、K、S、Lであるか又は存在せず;
X16はK、Q、S、L、F、Gであるか又は存在せず;
X17はG、Rであるか又は存在せず;
X18はGであるか又は存在しない。)のアミノ酸配列を含有するCDR2領域;又は
c)式:
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19(配列番号201)(式中、
X1はD、M、G、Q、F、A、P、E、Sであり;
X2はL、Q、V、A、R、T、S、Y、E、P、H、G、Iであり;
X3はL、A、V、W、E、P、G、S、Y、I、D、T、Q、F、Rであり;
X4はD、L、G、F、T、S、W、V、Y、P、N、H、I、Eであり;
X5はY、Q、D、S、T、H、A、F、W、G、M、R、Nであり;
X6はD、T、F、A、S、E、W、R、G、Y、I、M、N、Lであり;
X7はI、P、D、T、M、L、S、V、G、H、Y、W、A、N、Rであり;
X8はL、P、W、A、V、S、D、G、F、N、Y、I、R、E、Tであり;
X9はT、L、V、F、A、G、P、D、S、H、N、M、Yであるか又は存在せず;
X10はG、S、V、N、F、A、M、D、Y、L、W、I、Tであるか又は存在せず;
X11はP、F、Y、W、D、E、I、G、A、V、L、S、Mであるか又は存在せず;
X12はY、F、V、G、I、V、M、A、Dであるか又は存在せず;
X13はA、D、Y、V、F、H、I、Gであるか又は存在せず;
X14はY、V、D、I、S、F、Mであるか又は存在せず;
X15はI、Dであるか又は存在せず;
X16はA、I、Vであるか又は存在せず;
X17はFであるか又は存在せず;
X18はDであるか又は存在せず;
X19はIであるか又は存在しない。)のアミノ酸配列を含有するCDR3領域
である。)。
【請求項2】
配列番号69から104及び配列番号213から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含有する、請求項1のポリペプチド。
【請求項3】
配列番号105から143及び配列番号214から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含有する、請求項1のポリペプチド。
【請求項4】
配列番号144から198、配列番号212及び配列番号215から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含有する、請求項1のポリペプチド。
【請求項5】
抗体である、請求項1の単離ポリペプチド。
【請求項6】
ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ヒト化又は完全ヒト抗体である、請求項5の抗体。
【請求項7】
一本鎖抗体である、請求項6の抗体。
【請求項8】
請求項6に記載のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ。
【請求項9】
請求項1のポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項10】
請求項9の核酸分子を含有するベクター。
【請求項11】
請求項10のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項12】
請求項5、6又は7の抗体をコードする核酸分子。
【請求項13】
請求項12の核酸分子を含有するベクター。
【請求項14】
請求項13のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項15】
抗体を作製する方法であって、
(a)請求項5、6又は7の抗体をコードする少なくとも1つの核酸分子によって宿主細胞を形質転換すること;
(b)前記宿主細胞中で核酸分子を発現させること;及び
(c)前記特異的結合物質を単離すること
を含む、方法。
【請求項16】
請求項1の単離ポリペプチドの治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において望ましくない血管形成を阻害する方法。
【請求項17】
請求項1の単離ポリペプチドの治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項18】
請求項5、6又は7の抗体の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において望ましくない血管形成を阻害する方法。
【請求項19】
請求項5、6又は7に記載の抗体の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項20】
請求項1の単離ポリペプチド及び医薬的に許容される製剤物質を含有する、医薬組成物。
【請求項21】
請求項5、6又は7の抗体及び医薬的に許容される製剤物質を含有する、医薬組成物。
【請求項22】
請求項1の単離ポリペプチドを患者に投与することを含む、アンジオポエチン−2活性を調節又は阻害する方法。
【請求項23】
請求項5、6又は7の抗体を患者に投与することを含む、アンジオポエチン−2活性を調節又は阻害する方法。
【請求項24】
請求項1の単離ポリペプチドの治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において血管透過性又は血漿漏出の少なくとも1つを調節する方法。
【請求項25】
請求項1の単離ポリペプチドの治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において、眼の血管新生疾患、肥満、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性の疾病、炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、腫瘍性疾患、骨関連疾患又は乾癬の少なくとも1つを治療する方法。
【請求項26】
請求項5、6又は7の抗体の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において血管透過性又は血漿漏出の少なくとも1つを調節する方法。
【請求項27】
請求項5、6又は7の抗体の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において、眼の血管新生疾患、肥満、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性の疾病、炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、腫瘍性疾患、骨関連疾患又は乾癬の少なくとも1つを治療する方法。
【請求項28】
請求項1の単離ポリペプチド及び化学療法剤の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項29】
単離ポリペプチド及び化学療法剤が同時に投与される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
単離ポリペプチド及び化学療法剤が同時に投与されない、請求項28に記載の方法。
【請求項31】
請求項5、6又は7の抗体及び化学療法剤の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項32】
配列番号69から104又は配列番号213の何れかに示されるアミノ酸配列を含むCDR1を含有する、アンジオポエチン−2に結合する単離抗体。
【請求項33】
配列番号105から143又は配列番号214の何れかに示されるアミノ酸配列を含むCDR2を含有する、アンジオポエチン−2に結合する単離抗体。
【請求項34】
配列番号144から198、配列番号212又は配列番号215の何れかに示されるアミノ酸配列を含むCDR3を含有する、アンジオポエチン−2に結合する単離抗体。
【請求項35】
請求項32、33又は34の抗体をコードする核酸分子。
【請求項36】
請求項35の核酸分子を含有するベクター。
【請求項37】
請求項36のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項38】
生物試料中のアンジオポエチン−2のレベルを検出する方法であって、
(a)請求項1の単離ポリペプチドを前記試料と接触させること;及び
(b)前記試料に対する特異的結合物質の結合の程度を決定すること;
を含む、方法。
【請求項39】
生物試料中のアンジオポエチン−2のレベルを検出する方法であって、
(a)請求項32、33又は34の抗体を前記試料と接触させること;及び
(b)前記試料に対する抗体の結合の程度を決定すること;
を含む、方法。
【請求項40】
重鎖及び軽鎖を含有する抗体であって、
前記重鎖が、
配列番号1;配列番号3;配列番号5;配列番号7;配列番号9;配列番号11;配列番号13;配列番号15;配列番号17;配列番号19;配列番号21;配列番号23;配列番号25;配列番号27;配列番号29;配列番号31;配列番号33;配列番号35;配列番号37;配列番号39;配列番号41;配列番号43;配列番号45;配列番号47;配列番号49;配列番号51;配列番号53;配列番号55;配列番号57;配列番号59;配列番号61及びその抗原結合断片からなる群から選択される重鎖可変領域を含有し;
及び前記軽鎖が、配列番号12、配列番号210もしくは配列番号211のアミノ酸配列又はその抗原結合断片を含有する軽鎖可変領域を含有する、抗体。
【請求項41】
請求項40に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項42】
請求項41の核酸分子を含有するベクター。
【請求項43】
請求項42のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項44】
重鎖及び軽鎖を含有し、アンジオポエチン−2に特異的に結合する抗体であって、軽鎖が、配列番号12、配列番号210もしくは配列番号211のアミノ酸配列又はその抗原結合断片を含有する軽鎖可変領域を含有する、抗体。
【請求項45】
請求項44に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項46】
請求項45の核酸分子を含有するベクター。
【請求項47】
請求項46のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項1】
アンジオポエチン−2に特異的に結合する単離ポリペプチド(該ポリペプチドは、少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)を含有し、該CDRは、
a)式:
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17(配列番号199)(式中、
X1はR、S、T、G、E、Dであり;
X2はS、G、A、R、N、T、Y、Hであり;
X3はS、D、N、Q、T、Y、A、G、Eであり;
X4はQ、K、S、N、A、G、I、M、W、Lであり;
X5はS、L、G、A、M、H、Nであり;
X6はL、G、N、P、V、D、W、S、T、Iであるか又は存在せず;
X7はL、Y、I、K、S、N、Vであるか又は存在せず;
X8はH、T、G、Q、S、A、D、であるか又は存在せず;
X9はS、Y、N、A、T、E、G、Fであるか又は存在せず;
X10はN、T、A、G、S、Y、K、D、F、Lであるか又は存在せず;
X11はG、S、Y、F、L、P、A、F、D、Nであるか又は存在せず;
X12はY、V、D、A、F、G、Nであるか又は存在せず;
X13はN、S、V、H、Q、K、Tであるか又は存在せず;
X14はY、H、S、Tであるか又は存在せず;
X15はL、Yであるか又は存在せず;
X16はD、N、Lであるか又は存在せず;
X17はD又は存在しない。)のアミノ酸配列を含有するCDR1領域;
b)式:
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18(配列番号200)(式中、
X1はL、Q、D、N、K、G、H、A、Y、E、T、R、V、Wであり;
X2はG、D、N、A、V、T、I、F、Mであり;
X3はS、F、N、H、G、D、K、T、I、W、Y、Rであり;
X4はN、K、E、L、S、Q、H、T、G、P、Y、Aであり;
X5はR、V、L、S、I、D、G、E、Y、T、Nであり;
X6はA、P、T、F、G、L、N、H、Sであり;
X7はS、T、G、Kであり;
X8はS、T、I、N、E、Wであるか又は存在せず;
X9はT、A、I、K、N、Y、Dであるか又は存在せず;
X10はY、N、K、F、I、S、G、であるか又は存在せず;
X11はY、N、D、Aであるか又は存在せず;
X12はA、S、P、Y、Dであるか又は存在せず;
X13はD、Q、S、A、Fであるか又は存在せず;
X14はS、K、L、Vであるか又は存在せず;
X15はV、F、K、S、Lであるか又は存在せず;
X16はK、Q、S、L、F、Gであるか又は存在せず;
X17はG、Rであるか又は存在せず;
X18はGであるか又は存在しない。)のアミノ酸配列を含有するCDR2領域;又は
c)式:
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19(配列番号201)(式中、
X1はD、M、G、Q、F、A、P、E、Sであり;
X2はL、Q、V、A、R、T、S、Y、E、P、H、G、Iであり;
X3はL、A、V、W、E、P、G、S、Y、I、D、T、Q、F、Rであり;
X4はD、L、G、F、T、S、W、V、Y、P、N、H、I、Eであり;
X5はY、Q、D、S、T、H、A、F、W、G、M、R、Nであり;
X6はD、T、F、A、S、E、W、R、G、Y、I、M、N、Lであり;
X7はI、P、D、T、M、L、S、V、G、H、Y、W、A、N、Rであり;
X8はL、P、W、A、V、S、D、G、F、N、Y、I、R、E、Tであり;
X9はT、L、V、F、A、G、P、D、S、H、N、M、Yであるか又は存在せず;
X10はG、S、V、N、F、A、M、D、Y、L、W、I、Tであるか又は存在せず;
X11はP、F、Y、W、D、E、I、G、A、V、L、S、Mであるか又は存在せず;
X12はY、F、V、G、I、V、M、A、Dであるか又は存在せず;
X13はA、D、Y、V、F、H、I、Gであるか又は存在せず;
X14はY、V、D、I、S、F、Mであるか又は存在せず;
X15はI、Dであるか又は存在せず;
X16はA、I、Vであるか又は存在せず;
X17はFであるか又は存在せず;
X18はDであるか又は存在せず;
X19はIであるか又は存在しない。)のアミノ酸配列を含有するCDR3領域
である。)。
【請求項2】
配列番号69から104及び配列番号213から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含有する、請求項1のポリペプチド。
【請求項3】
配列番号105から143及び配列番号214から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含有する、請求項1のポリペプチド。
【請求項4】
配列番号144から198、配列番号212及び配列番号215から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含有する、請求項1のポリペプチド。
【請求項5】
抗体である、請求項1の単離ポリペプチド。
【請求項6】
ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ヒト化又は完全ヒト抗体である、請求項5の抗体。
【請求項7】
一本鎖抗体である、請求項6の抗体。
【請求項8】
請求項6に記載のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ。
【請求項9】
請求項1のポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項10】
請求項9の核酸分子を含有するベクター。
【請求項11】
請求項10のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項12】
請求項5、6又は7の抗体をコードする核酸分子。
【請求項13】
請求項12の核酸分子を含有するベクター。
【請求項14】
請求項13のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項15】
抗体を作製する方法であって、
(a)請求項5、6又は7の抗体をコードする少なくとも1つの核酸分子によって宿主細胞を形質転換すること;
(b)前記宿主細胞中で核酸分子を発現させること;及び
(c)前記特異的結合物質を単離すること
を含む、方法。
【請求項16】
請求項1の単離ポリペプチドの治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において望ましくない血管形成を阻害する方法。
【請求項17】
請求項1の単離ポリペプチドの治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項18】
請求項5、6又は7の抗体の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において望ましくない血管形成を阻害する方法。
【請求項19】
請求項5、6又は7に記載の抗体の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項20】
請求項1の単離ポリペプチド及び医薬的に許容される製剤物質を含有する、医薬組成物。
【請求項21】
請求項5、6又は7の抗体及び医薬的に許容される製剤物質を含有する、医薬組成物。
【請求項22】
請求項1の単離ポリペプチドを患者に投与することを含む、アンジオポエチン−2活性を調節又は阻害する方法。
【請求項23】
請求項5、6又は7の抗体を患者に投与することを含む、アンジオポエチン−2活性を調節又は阻害する方法。
【請求項24】
請求項1の単離ポリペプチドの治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において血管透過性又は血漿漏出の少なくとも1つを調節する方法。
【請求項25】
請求項1の単離ポリペプチドの治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において、眼の血管新生疾患、肥満、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性の疾病、炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、腫瘍性疾患、骨関連疾患又は乾癬の少なくとも1つを治療する方法。
【請求項26】
請求項5、6又は7の抗体の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において血管透過性又は血漿漏出の少なくとも1つを調節する方法。
【請求項27】
請求項5、6又は7の抗体の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において、眼の血管新生疾患、肥満、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性の疾病、炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、腫瘍性疾患、骨関連疾患又は乾癬の少なくとも1つを治療する方法。
【請求項28】
請求項1の単離ポリペプチド及び化学療法剤の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項29】
単離ポリペプチド及び化学療法剤が同時に投与される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
単離ポリペプチド及び化学療法剤が同時に投与されない、請求項28に記載の方法。
【請求項31】
請求項5、6又は7の抗体及び化学療法剤の治療上有効量を投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項32】
配列番号69から104又は配列番号213の何れかに示されるアミノ酸配列を含むCDR1を含有する、アンジオポエチン−2に結合する単離抗体。
【請求項33】
配列番号105から143又は配列番号214の何れかに示されるアミノ酸配列を含むCDR2を含有する、アンジオポエチン−2に結合する単離抗体。
【請求項34】
配列番号144から198、配列番号212又は配列番号215の何れかに示されるアミノ酸配列を含むCDR3を含有する、アンジオポエチン−2に結合する単離抗体。
【請求項35】
請求項32、33又は34の抗体をコードする核酸分子。
【請求項36】
請求項35の核酸分子を含有するベクター。
【請求項37】
請求項36のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項38】
生物試料中のアンジオポエチン−2のレベルを検出する方法であって、
(a)請求項1の単離ポリペプチドを前記試料と接触させること;及び
(b)前記試料に対する特異的結合物質の結合の程度を決定すること;
を含む、方法。
【請求項39】
生物試料中のアンジオポエチン−2のレベルを検出する方法であって、
(a)請求項32、33又は34の抗体を前記試料と接触させること;及び
(b)前記試料に対する抗体の結合の程度を決定すること;
を含む、方法。
【請求項40】
重鎖及び軽鎖を含有する抗体であって、
前記重鎖が、
配列番号1;配列番号3;配列番号5;配列番号7;配列番号9;配列番号11;配列番号13;配列番号15;配列番号17;配列番号19;配列番号21;配列番号23;配列番号25;配列番号27;配列番号29;配列番号31;配列番号33;配列番号35;配列番号37;配列番号39;配列番号41;配列番号43;配列番号45;配列番号47;配列番号49;配列番号51;配列番号53;配列番号55;配列番号57;配列番号59;配列番号61及びその抗原結合断片からなる群から選択される重鎖可変領域を含有し;
及び前記軽鎖が、配列番号12、配列番号210もしくは配列番号211のアミノ酸配列又はその抗原結合断片を含有する軽鎖可変領域を含有する、抗体。
【請求項41】
請求項40に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項42】
請求項41の核酸分子を含有するベクター。
【請求項43】
請求項42のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項44】
重鎖及び軽鎖を含有し、アンジオポエチン−2に特異的に結合する抗体であって、軽鎖が、配列番号12、配列番号210もしくは配列番号211のアミノ酸配列又はその抗原結合断片を含有する軽鎖可変領域を含有する、抗体。
【請求項45】
請求項44に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項46】
請求項45の核酸分子を含有するベクター。
【請求項47】
請求項46のベクターを含有する宿主細胞。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【公開番号】特開2011−207882(P2011−207882A)
【公開日】平成23年10月20日(2011.10.20)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2011−75243(P2011−75243)
【出願日】平成23年3月30日(2011.3.30)
【分割の表示】特願2007−538066(P2007−538066)の分割
【原出願日】平成17年10月19日(2005.10.19)
【出願人】(500049716)アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成23年10月20日(2011.10.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−75243(P2011−75243)
【出願日】平成23年3月30日(2011.3.30)
【分割の表示】特願2007−538066(P2007−538066)の分割
【原出願日】平成17年10月19日(2005.10.19)
【出願人】(500049716)アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Fターム(参考)】
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