説明

アントラニルアミド／２−アミノ−ヘテロアレーンカルボキサミド誘導体

【課題】コレステリルエステル輸送蛋白（ＣＥＴＰ）インヒビターとして有用な新規なアントラニルアミド及び２−アミノ−ヘテロアレーン−カルボキサミド誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用ならびにそれらを含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】５−クロロ−Ｎ−（４−シクロペンチル−ベンジル）−２−イソプロピルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミドあるいはＮ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−Ｎ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−２−メチルアミノ−ニコチンアミドなどに代表される式Ｉの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアントラニルアミド及び２−アミノ−ヘテロアレーン−カルボキサミド誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用ならびにそれらを含む医薬組成物に関するものである。
【０００２】
より詳細には、本発明は、第一の側面において、式Ｉ：
【化１】


［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］、又はペンタフルオロスルフラニルであるか；又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−又は６−員炭素環又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニルであるか；又は、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ａは、ＣＲ１７又はＮ［式中、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｂは、ＣＲ１８又はＮ［式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｄは、ＣＲ１９又はＮ［式中、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルである］であり；
Ｅは、ＣＲ２０又はＮ［式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＣＲ２０であり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ２１−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−［式中、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＮであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−、−ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−であるか；又は、
ＥがＳであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−ＣＨ−ＣＨ−であり；そして、
ｎが、１、２又は３である］
で示される化合物及び全ての薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０００３】
式Ｉの化合物は、その構造中に置換基を有していてよく、例えば、適当なアルキル、アルキレン又はフェニル置換基を有していてよく、例えばアルキル及びアルキレンは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１〜１３個の置換基で置換されていてよく；フェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ及びハロゲンから独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてよい。
【０００４】
フェニル及びへテロアリールは、飽和又は不飽和部分と共に環化して二環式基を形成できる。
【０００５】
アルキルの例は、単独又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル及び異性体ヘキシルを包含する。
【０００６】
アルケニルの例は、単独又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合及び最大６個、例えば最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルを包含する。
【０００７】
アリールの例は、フェニル及びナフチルを包含する。
【０００８】
アミノの例は、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アセチジン−１−イル及びピロリジン−１−イルを包含する。
【０００９】
ヘテロ環式基は飽和していても不飽和であってもよく、１以上のさらなるヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含んでいてよい。
【００１０】
不飽和ヘテロ環式基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、例えばアミノピリジニル、アミノピリダジニル、アミノピリミジニル、アミノチオフェニル、アミノピラゾリル、アミノチアゾリル、アミノイソチアゾリル、アミノイソキサゾリル、例えば２−アミノピリジン−３−イル、３−アミノピリジン−２−イル、４−アミノピリジン−３−イル、３−アミノピリジン−４−イル、３−アミノピラジン−２−イル、４−アミノピリダジン−３−イル、５−アミノピリダジン−４−イル、３−アミノピリダジン−４−イル、４−アミノピリミジン−５−イル、５−アミノピリミジン−４−イル、５−アミノチアゾール−４−イル、５−アミノイソチアゾール−４−イル及び３−アミノイソキサゾール−４−イル、２−アミノチオフェン−３−イル、３−アミノチオフェン−２−イル、３−アミノチオフェン−４−イル、５−アミノピラゾール−４−イル、といったヘテロアリール基を包含し、非置換であってもよいし、ハロゲン、アルキル、ハロゲンアルキル、シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基（これらもまた、非置換であってもよいし、１以上の上記置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
【００１１】
ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含する。
【００１２】
ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキルという語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がハロゲン原子、例えばフルオロ又はクロロに置き換わっている、上の定義によるＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロジフルオロメチルがある。
【００１３】
ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシという語は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基の水素原子のうち少なくとも１個がハロゲン原子、例えばフルオロ又はクロロに置き換わっている、上の定義によるＣ１−Ｃ６アルコキシ基を指す。ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロジフルオロメトキシがある。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキルという語は、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がアルコキシ基に置き換わっている、上の定義によるハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−エチルがある。
【００１５】
本発明化合物は、遊離又は塩、例えば酸付加塩の形態で存在する。本発明は、遊離及び塩の形態、例えば塩酸、硫酸又はナトリウム塩としての式Ｉの化合物を包含すると理解すべきである。
【００１６】
或る態様では、本発明は、Ｒ１が水素又はハロゲンである式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ１が水素又は塩素である式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００１７】
或る態様では、本発明は、Ｒ２が水素又はハロゲンである式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ２が水素、フッ素又は塩素である式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００１８】
或る態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル［これは、１〜１１個のハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］、Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル［これは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはシアノで置換されている］から選ばれる１〜６個の置換基で置換されている］；フェニル；又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］；又はペンタフルオロスルフラニルである、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル［これは、１〜１１個のハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる１〜６個の置換基で置換されている］；フェニル；又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］；又はペンタフルオロスルフラニルである、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル［これは、１〜１１個のハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル［これは、非置換であるか、又は１〜６個のハロゲンで置換されている］である］である、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−フルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、１−メトキシシクロプロピル、１−メトキシシクロブチル、ＯＣ（ＣＨ３）３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＯＣＨ２シクロプロピル、Ｏ−４−フルオロベンジル、Ｏ−４−シアノペンジル、フェノキシ、ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３又はＳＦ５である、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−フルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、１−メトキシシクロプロピル、１−メトキシシクロブチル、ＯＣ（ＣＨ３）３、ＯＣＦ３又はＯＣＦ２ＣＨＦ２である、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ３が、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル［これは、ハロゲンで置換されている］又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１９】
或る態様では、本発明は、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００２０】
或る態様では、本発明は、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
或る態様では、本発明は、Ｒ６が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
或る態様では、本発明は、Ｒ７が、水素、ヒドロキシ又はハロゲンである式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
或る態様では、本発明は、Ｒ８が、水素、ヒドロキシ又はハロゲンである式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
或る態様では、本発明は、Ｒ７が、水素又はハロゲンであり、そしてＲ８が、水素、ヒドロキシ又はハロゲンである、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ７が水素であり、且つＲ８が水素であるか、又はＲ７が水素であり、且つＲ８がヒドロキシ又はハロゲンである、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ７がハロゲンであり、そしてＲ８がハロゲンである、式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
或る態様では、本発明は、Ｒ９が、水素、ヘテロアリール［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選ばれる１〜５個の置換基で置換されている］、フェニル［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１〜５個の置換基で置換されている］、ナフチル、−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、又は−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニル［これは、非置換であるか、又はハロゲンで置換されている］である］である、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ９が、水素、ヘテロアリール［これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］、フェニル［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］、ナフチル、−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、フェニルである］、又は−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニル［これは、ハロゲンで置換されている］である］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
或る態様では、本発明は、Ｒ９が、
【化２】


［式中、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ２８及びＲ３２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり、そして、
Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］
から選ばれるヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、Ｒ９が、
【化３】


［式中、
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ２６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、Ｒ９が、
【化４】


［式中、Ｒ２８は、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、Ｒ９が、
【化５】


［式中、
Ｒ２９は、水素又はハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は、水素、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ３１は、水素又はハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、Ｒ９が、
【化６】


［式中、Ｒ３２は、ハロゲンである］
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
或る態様では、本発明は、Ｒ９が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
或る態様では、本発明は、Ｒ９が、フェニル［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１〜５個の置換基で置換されている］である、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ９が、フェニル［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている］である、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ９が、基：
【化７】


［式中、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである］
である、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ９が、基（ｐｈ）［式中、Ｒ２２は、水素又はハロゲンであり；Ｒ２３は、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；そしてＲ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである］である、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ９が、基（ｐｈ）［式中、Ｒ２２は水素であり；Ｒ２３は、水素、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；そしてＲ２４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
或る態様では、本発明は、Ｒ９がナフチルである式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
或る態様では、本発明は、Ｒ９が−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］である、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ９が−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３はフェニルである］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
或る態様では、本発明は、Ｒ９が−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニル［これは、非置換であるか、又はハロゲンで置換されている］である］である、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ９が−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニル［これはハロゲンで置換されている］である］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３６】
或る態様では、本発明は、Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル［これは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている］；ＣＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ１０が、水素、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル［これは、シアノで置換されている］；ＣＯＲ［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである］；又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｒ１０が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３７】
或る態様では、本発明は、Ｒ１１が、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Ｒ１１が水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３８】
或る態様では、本発明は、Ｒ１０及びＲ１１が、一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン［これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
或る態様では、本発明は、ＥがＣＲ２０であり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−Ｎ−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−Ｎ−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ１８−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−ＣＲ１９−、−Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ２１−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−［式中、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ２０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルである］である、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、ＥがＣＲ２０であり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−Ｎ−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−Ｎ−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ１８−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−ＣＲ１９−、−Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ２１−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−又は−Ｓ−ＣＨ−［式中、Ｒ１７は、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１８は水素であり；Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルであり；Ｒ２０は、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ２１はＣ１−Ｃ６アルキルである］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
さらに別の態様では、本発明は、ＥがＣＲ２０であり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−Ｎ−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−Ｎ−ＣＲ１９−、−Ｎ−ＣＲ１８−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−ＣＲ１９−、−Ｓ−Ｎ−又は−Ｓ−ＣＨ−［式中、Ｒ１７は、水素又はハロゲンであり；Ｒ１８は水素であり；Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり；そして、Ｒ２０は、水素又はハロゲンである］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
或る態様では、本発明は、ＥがＮであり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−Ｎ−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−Ｎ−ＣＲ１９−、−Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−、−ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−［式中、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ２０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルである］である、式Ｉの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、ＥがＮであり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−Ｎ−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−Ｎ−ＣＲ１９−又は−Ｓ−Ｎ−［式中、Ｒ１７は、水素又はハロゲンであり；Ｒ１８は水素であり；そしてＲ１９は、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキルである］である、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、ＥがＮであり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−Ｎ−ＣＲ１８−ＣＲ１９−又は−ＣＲ１７−Ｎ−ＣＲ１９−［式中、Ｒ１７は、水素又はハロゲンであり；Ｒ１８は水素であり；そしてＲ１９は、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキルである］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
或る態様では、本発明は、ＥがＳであり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が−ＣＨ−ＣＨ−である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
或る態様では、本発明は、ｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。或る態様では、本発明は、ｎが３である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
前記に加えて、本発明は、式Ｉ：
【化８】


［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］、又はペンタフルオロスルフラニルであるか；又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−又は６−員炭素環又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニルであるか；又は、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ａは、ＣＲ１７又はＮ［式中、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｂは、ＣＲ１８又はＮ［式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｄは、ＣＲ１９又はＮ［式中、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルである］であり；
Ｅは、ＣＲ２０又はＮ［式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＣＲ２０であり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ２１−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−［式中、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＮであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−、−ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−であるか；又は、
ＥがＳであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が−ＣＨ−ＣＨ−であり；そして、
ｎが、１、２又は３である］
の化合物の製造方法を提供し、その方法は、酸誘導体、式II：
【化９】


［式中、
Ｒ３３は、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、上記の意義を有する］
で示される化合物を、二級アミン誘導体、式III：
【化１０】


［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、上記の意義を有する］
で示される化合物と反応させることを含む。
【００４５】
Ｒ３３が、水素又はＬｉ、ＮａもしくはＫ（酸）である、式IIの化合物をこの方法に使用する場合、カップリング反応の前に標準的なペプチドカップリング試薬を使用して酸を活性化することができる。典型的には、式II［Ｒ３３は、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋである］の酸誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）のような不活性溶媒中で、適当な二級アミン誘導体IIIと共に、ＥＤＣもしくはＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ又はＴＢＴＵのようなカップリング試薬と混合する。場合により、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を加えることができる。この反応混合物を約−３０℃〜約７０℃（例えば周囲温度）で１〜２４時間撹拌する。
【００４６】
或いは、式II［Ｒ３３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣＨ３又はＣ２Ｈ５である］のエステルをカップリング工程に使用できる。その場合、アミン誘導体IIIを、ＤＣＭ又はトルエンのような不活性溶媒中、周囲温度で、トリメチルアルミニウムで処理し、その後エステル誘導体IIを加える。
【００４７】
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］、又はペンタフルオロスルフラニルであるか；又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−又は６−員炭素環又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ａは、ＣＲ１７又はＮ［式中、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｂは、ＣＲ１８又はＮ［式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｄは、ＣＲ１９又はＮ［式中、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルである］であり；
Ｅは、ＣＲ２０又はＮ［式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＣＲ２０であり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ２１−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−［式中、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＮであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−、−ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−であるか；又は、
ＥがＳであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が−ＣＨ−ＣＨ−であり；そして、
ｎが、１、２又は３である］
の化合物の製造方法を提供し、その方法は、式IV：
【化１１】


［式中、
Ｒ１０、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意義を有する］
で示される化合物を、二級アミン誘導体、式III：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、上記の意義を有する］で示される化合物と反応させることを含む。
【００４８】
式IVの化合物及び式IIIの化合物を、ＤＭＦ又はトルエンのような不活性溶媒中で混合し、反応混合物を１〜２４時間加熱（例えば還流温度に）する。式IVの化合物は市販されているか、又は文献の方法もしくは実施例の項に記載のようにして合成できる。
【００４９】
別の態様では、本発明はさらに、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］、又はペンタフルオロスルフラニルであるか；又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−又は６−員炭素環又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニルであるか；又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ＥはＣＲ２０であり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−は−Ｎ−ＣＲ１８−Ｎ−であり；
Ｒ１８及びＲ２０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり；そして、
ｎは、１、２又は３である］
の化合物の製造方法を提供し、その方法は、式Ｖ：
【化１２】


［式中、
Ｒ３４は、ハロゲン、例えばＣｌ又はＦであり；
Ｒ３５は、水素、Ｌｉ、Ｎａ又はＫであり；
ＥはＣＲ２０であり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−は−Ｎ−ＣＲ１８−Ｎ−［式中、Ｒ１８及びＲ２０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］である］
で示される化合物を、式III［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、上記の意義を有する］の化合物と反応させ、得られた式VI：
【化１３】


の化合物を、アミン誘導体ＨＮＲ１０Ｒ１１で処理することを含む。
【００５０】
反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、水のような不活性溶媒又はそれらの混合物中、常套的な加熱又は例えば電子レンジによる加熱を用いて高温で実施できる。
【００５１】
Ｒ１０及びＲ１１が水素である、式Ｉの化合物（Ｉｃ）は、導入される置換基Ｒ１０の性質に応じて、還元的アルキル化、アシル化又はスルホニル化のいずれかによって、Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニルであり；そしてＲ１１が水素である、式Ｉの化合物に変換できる。これらのアルキル化、アシル化又はスルホニル化反応は、文献に記載の標準条件を用いて実施できる。
【００５２】
Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がトリフルオロアセチルである、式Ｉの化合物の、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｉの誘導体への変換は、Ｒ１１がトリフルオロアセチルであり、Ｒ１０が水素である、式Ｉの化合物を、ＤＭＦ又はＤＭＡ（場合によりＤＭＰＵを添加できる）のような不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、アルキル化試薬Ｒ１０−Ｘ［式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＸはハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉである］と反応させて、Ｒ１１がトリフルオロアセチルであり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を得、その後、メタノール又はエタノールのような溶媒中、０℃及び１００℃の間の温度で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基を用いてトリフルオロアセトアミド基を開裂させることにより、二段階で達成できる。
【００５３】
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］であり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１１は、水素であり；
Ａは、ＣＲ１７又はＮ［式中、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｂは、ＣＲ１８又はＮ［式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｄは、ＣＲ１９又はＮ［式中、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルである］であり；
Ｅは、ＣＲ２０又はＮ［式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＣＲ２０であり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ２１−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−［式中、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＮであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−、−ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−であるか；又は、
ＥがＳであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が−ＣＨ−ＣＨ−であり；そして、
ｎが、１、２又は３である］
の化合物の製造方法を提供し、その方法は、Ｒ３がベンジルオキシである式Ｉの化合物中のベンジルエーテル結合を開裂し（例えば、Ｈ２、酢酸エチル中のＰｄ／Ｃによる）、得られた化合物を、ＤＭＦ又はＤＭＡのような不活性溶媒中、０℃及び１００℃の間の温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、アルキル化試薬Ｒ１２−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応させることを含む。
【００５４】
式IIの酸誘導体は、市販されているか、又は実施例の項に記載のようにして製造できる。
【００５５】
一般式IIIの二級アミンは標準法によって合成できる。これらは下に概説するようにして合成できる。
【００５６】
式III：
【化１４】


［式中、Ｒ６は水素である］
の化合物は、ベンズアルデヒド、式VIII：
【化１５】


の化合物の、アミン、式IX：
【化１６】


の化合物による還元的アミノ化によって製造できる。
【００５７】
上の反応は、適当な還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムの存在下で起こり得る。
【００５８】
或いは、Ｒ６が水素である式IIIの化合物は、式Ｘ：
【化１７】


の化合物を、式IXの化合物と反応させ、そして、得られたアミド、式XI：
【化１８】


の化合物を還元することによって製造できる。
【００５９】
式VIII及びIXの化合物は市販されているか、又は標準法、例えば実施例の項に記載の方法を用いて合成できる。
【００６０】
或いは、Ｒ６が水素である式IIIの化合物は、式XII：
【化１９】


の化合物を、式XIII：
【化２０】


の化合物と反応させ、得られたアミド、式XIV：
【化２１】


の化合物を還元することによって製造できる。
【００６１】
式XIのアミド誘導体は、安息香酸誘導体ＸとアミンIXのカップリングで取得できるのに対して、式XIVのアミドは、ベンジルアミンXIIと酸XIIIのカップリングで合成できる。これらのアミドカップリングは、標準的なカップリング試薬及び条件（上記のとおり）を用いて達成できる。必要な出発アミン及び酸は、市販されているか、又は標準条件、例えば実施例の項に記載の条件を用いて合成する。
【００６２】
或いは、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルである式IIIの化合物は、式XV：
【化２２】


の化合物を、ルイス酸、例えば三弗化硼素エチルエーテラートの存在下に、アルキルリチウム試薬ＲｒＬｉ［式中、ＲｒはＣ１−Ｃ６アルキルである］、例えばメチルリチウムと反応させることによって製造できる。
【００６３】
イミンXVは、アルデヒドVIII及びアミンIXから、標準法によって取得できる。
【００６４】
実施例において、以下の略語を使用する：ＲＴ：室温；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン。
【００６５】
一般に、この出願に使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ｖ．４．０、ＩＵＰＡＣ体系的命名法創出のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューターシステムに基づいている。
【００６６】
出発化合物の調製
アルデヒド（酸／ニトリル）：（式VIII及びＸの化合物）
実施例Ｓ１−Ａ：４−シクロプロピルベンズアルデヒドの調製：
ＴＨＦ中の１−ブロモ−４−シクロプロピルベンゼン［J.Org.Chem. 1976, 41, 2262-2266に記載の手順と同様にして合成］（１．５８ｇ、８．０４mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（５．０８ml、ヘキサン中１．６M溶液、８．１１mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１．２５ml、１６．０８mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、反応混合物をゆっくりと（２時間かけて）０℃に温め、０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水相をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ ジエチルエーテル／ペンタン）により精製して、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（１．１０ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 9.94 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H).
【００６７】
実施例Ｓ２−Ａ：４−シクロブチルベンズアルデヒドの調製：
ａ）１−（４−ブロモフェニル）−シクロブタノールの調製：
エーテル（２０ml）中の−７８℃の１，４−ジブロモベンゼン（１．００ｇ、４．２４mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６５ml、ヘキサン中１．６M溶液，４．２４mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、シクロブタノン（３４８μl、４．６６mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、反応混合物をゆっくりと（２時間かけて）０℃に温め、更に１時間撹拌した。水、続いて、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ エーテル／ペンタン）により精製して、１−（４−ブロモフェニル）−シクロブタノール（３３０mg、３４％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).
【００６８】
ｂ）ブロモ−４−シクロブチル−ベンゼンの調製：
ＤＣＭ １５ml中の１−（４−ブロモフェニル）−シクロブタノール１．３７ｇ（６mmol）の溶液に、トリエチルシラン１．１５ml（７．２mmol）を加え、混合物を−７８℃に冷却した。次に、三フッ化ホウ素ジエチルエテラート錯体１．１５mlを加え、反応混合物を−４０℃に温め、８時間撹拌した。次に、１０％ＫＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン）により精製して、１−ブロモ−４−シクロブチル−ベンゼン０．８４ｇ（６６％）を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.85 (m, 1H), 1.92-2.18 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 3.49 (quint, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H).
【００６９】
ｃ）４−シクロブチル−ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（実施例Ｓ１−Ａに記載）と同様にして、１−ブロモ−４−シクロブチル−ベンゼン８３０mg（３．９３mmol）、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６モル溶液２．７ml（４．３２mmol）及びＤＭＦ ６０５μl（７．８６mmol）を使用して、合成した。単離した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、４−シクロブチル−ベンズアルデヒド４２２mg（６７％）を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.89 (m, 1H), 1.97-2.26 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 3.63 (quint, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 9.97 (s, 1H).
【００７０】
実施例Ｓ３−Ａ：４−シクロペンチルベンズアルデヒドの調製：
ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノールの調製：
標記化合物を、１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタノール（実施例Ｓ２−Ａに記載）と同様にして、１,４−ジブロモベンゼン３ｇ（１２．７mmol）、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６モル溶液７．９５ml（１２．７mmol）及びシクロペンタノン１．２４ml（１４．０mmol）を使用して、合成した。単離した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ジエチルエーテル／ペンタン）により精製して、１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノール１．２ｇ（３９％）を無色の液体として得た。
【００７１】
ｂ）１−ブロモ−４−シクロペンタ−１−エニル−ベンゼンの調製：
トルエン５０ml中の１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノール２．６２ｇ（１０．９mmol）の溶液に、トルエン−４−スルホン酸１２４mg（１mmol）を加え、混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、１−ブロモ−４−シクロペンタ−１−エニル−ベンゼン２．１２ｇ（８８％）をオフホワイトの固体として得た。
【００７２】
ｃ）１−ブロモ−４−シクロペンチル−ベンゼンの調製：
トルエン２５ml中の１−ブロモ−４−シクロペンタ−１−エニル−ベンゼン１．０４ｇ（４．７mmol）及びＰｔＯ２ １００mgの混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、１−ブロモ−４−シクロペンチル−ベンゼン１．０ｇ（９５％）を黄色の液体として得た。
【００７３】
ｄ）４−シクロペンチル−ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（実施例Ｓ１−Ａに記載）と同様にして、１−ブロモ−４−シクロペンチル−ベンゼン２．０７ｇ（９．２mmol）、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６モル溶液６．３２ml（１０．１１mmol）及びＤＭＦ １．４２２ml（１８．４mmol）を使用して、合成した。４−シクロペンチル−ベンズアルデヒドをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン）により、無色の液体として単離した（１１４６mg、７２％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.53-1.91 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 3.07 (quint, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8 Hz, 2H), 9.97 (s, 1H).
【００７４】
実施例Ｓ４−Ａ：４−（１−メトキシ−シクロブチル）−ベンズアルデヒドの調製：
ａ）１−ブロモ−４−（１−メトキシシクロブチル）−ベンゼンの調製：
ＤＭＦ（２ml）中のＮａＨ（２４mg、油状物中〜５５％分散体、０．５３mmol）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（２ml）中の１−（４−ブロモフェニル）−シクロブタノール（１００mg、０．４４mmol、実施例Ｓ２−Ａに記載）の溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にヨウ化メチル（４１μl、０．６６mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温に温め、撹拌を一晩続けた。混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ エーテル／ペンタン）により精製して、１−ブロモ−４−（１−メトキシシクロブチル）−ベンゼン（７９mg、７５％）を無色の油状物として得た。1HNMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.50 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.5Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).
【００７５】
ｂ）４−（１−メトキシシクロブチル）−ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（実施例Ｓ１−Ａに記載）と同様にして、１−ブロモ−４−（１−メトキシシクロブチル）−ベンゼン（１４０mg、０．５８mmol）、ｎ−ＢｕＬｉ（３６３μl、ヘキサン中１．６M溶液、０．５８mmol）及びＤＭＦ（９０μl、１．１６mmol）を使用して、合成した。単離した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ エーテル／ペンタン）により精製して、４−（１−メトキシシクロブチル）−ベンズアルデヒド（７６mg、６９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 10.03 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.39 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.73 (m, 1H).
【００７６】
実施例Ｓ５−Ａ：４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンズアルデヒドの調製：
ａ）１−ブロモ−４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンゼンの調製：
ＤＣＭ ７０ml中の１−（４−ブロモフェニル）−シクロブタノール５．６６ｇ（２４．９２mmol、実施例Ｓ２−Ａに記載）の溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド４．２３ｇ（９５％、２４．９２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３５分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ペンタン）により精製して、１−ブロモ−４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンゼン（３．６６ｇ、６４％）を無色の液体として得た。
【００７７】
ｂ）４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（実施例Ｓ１−Ａに記載）と同様にして、１−ブロモ−４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンゼン１．６４ｇ（７．１６mmol）、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６モル溶液４．９２ml（７．８７mmol）及びＤＭＦ１．１ml（１４．３２mmol）を使用して、合成した。４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンズアルデヒドを粗明黄色の液体として単離した（１．２３ｇ、９６％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.84 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.49-2.81 (m, 5H), 7.63 (d, J=8 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8 Hz, 2H), 10.03 (s, 1H).
【００７８】
実施例Ｓ６−Ａ：４−（１−メトキシシクロプロピル）−ベンズアルデヒドの調製：
ａ）１−ブロモ−４−（１−メトキシシクロプロピル）−ベンゼンの調製：
オルトギ酸トリメチル（２．７５ml、２５．１２mmol）、続いてp−トルエンスルホン酸（２３９mg、１．２６mmol）を、４−ブロモアセトフェノン（５．００ｇ、２５．１２mmol）に加えた。反応混合物を室温で３０時間撹拌した。反応中に形成されたギ酸メチル及びメタノールを、８５℃でゆっくりと、少なくとも４時間、更なるメタノールが形成されなくなるまで留去した。反応混合物を室温に冷却し、数滴のトリエチルアミンを加えた。次に、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ、１％Ｅｔ３Ｎ）により精製して、１：１の混合物である１−ブロモ−４−（１−メトキシビニル）−ベンゼン及び１−ブロモ−４−（１，１−ジメトキシエチル）−ベンゼンの混合物を得た。生成物を分離せず、次の工程で混合物として反応させた。
【００７９】
塩化メチレン（７０ml）中の２，４，６−トリクロロフェノール（１．９０ｇ、９．６４mmol）の溶液に、−４０℃で、ジエチル亜鉛（９．６４ml、ヘキサン中１M溶液、９．６４mmol）を加えた。混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｉ２（７７８μl、９．６４mmol）を加えた。更に２０分間撹拌した後、１−ブロモ−４−（１−メトキシビニル）−ベンゼン（１．３７ｇ、６．４３mmol）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、撹拌を１６時間続けた。ペンタンを加え、混合物を１M ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和Ｎａ２ＳＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２％酢酸エチル〜シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、１−ブロモ−４−（１−メトキシシクロプロピル）−ベンゼン（８８０mg、６０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.21-1.17 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H).
【００８０】
ｂ）４−（１−メトキシシクロプロピル）−ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（実施例Ｓ１−Ａに記載）と同様にして、１−ブロモ−４−（１−メトキシシクロプロピル）−ベンゼン（２５０mg、１．１０mmol）、ｎ−ＢｕＬｉ（７２２μl、ヘキサン中１．６M溶液、１．１６mmol）及びＤＭＦ（１７１μl、２．２０mmol）を使用して、合成した。単離した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ エーテル／ペンタン）により精製して、４−（１−メトキシシクロプロピル）−ベンズアルデヒド（９０mg、５８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 10.0 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H).
【００８１】
実施例Ｓ７−Ａ：４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアルデヒドの調製：
テトラクロロメタン１００ml中の４−（ヘプタフルオロイソプロピル）−トルエン３．５ｇ（１３．４mmol）の溶液を加熱還流した。次に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２．６３ｇ（１４．８mmol）及び過酸化ジベンゾイル３２６mg（１．３４mmol）を少量ずつ加えた。５時間後、混合物を０℃に冷却し、濾過し、溶媒を蒸発した。残った残留物をエタノール１５mlに溶解し、２−ニトロプロパン（１．４ml、１５．５mmol）をエタノール中のナトリウム３４０mg（１４．８mmol）の溶液に加えて調製していた懸濁液に加えた。この混合物を３日間撹拌した。次に、それを濾過し、溶媒を除去し、残った残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１N水酸化ナトリウム溶液、１N ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。次に、ＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を生成して（シリカゲル；ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１）、４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアルデヒド１．１ｇ（３０％）を明黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.82 (d, J=8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8 Hz, 2H), 10.11 (s, 1H).
【００８２】
実施例Ｓ８−Ａ：２−クロロ−４−シクロプロピル−ベンズアルデヒドの調製：
ａ）４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステルの調製：
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸３．０ｇ（１２．７４mmol）をメタノール６０mlに溶解し、濃ＨＣｌ ０．６mlで処理した。還流下で１７時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル２．７ｇ（８５％）を明黄色の油状物として得た。MS (+cEI): 250.0 (M).
【００８３】
ｂ）２−クロロ−４−シクロプロピル−安息香酸メチルエステルの調製：
粗４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル２．１ｇ（８．４２mmol）をトルエン３８mlに溶解し、シクロプロピルボロン酸０．９４ｇ（１０．９４mmol）、リン酸カリウム６．２５ｇ（２９．４６mmol）、トリフェニルホスフィン２３６mg（０．８４mmol）、酢酸パラジウム９４mg（０．４２mmol）及び水１．９mlで処理した。反応混合物を、アルゴン下、１００℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水８０mlで処理し、ＥｔＯＡｃ ２×８０mlで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９５：５）により精製して、２−クロロ−４−シクロプロピル−安息香酸メチルエステル１．１７ｇ（６６％）を黄色の油状物として得た。MS (+cEI): 210.1 (M).
【００８４】
ｃ）２−クロロ−４−シクロプロピル−ベンズアルデヒドの調製：
トルエン中の３．５M Red-Al ７．０１ml（２４．５４mmol）の溶液に、０℃で、トルエン１６ml中の１−メチルピペラジン３．０ml（２６．８９mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。次に、得られた溶液を、−５℃〜０℃で、トルエン３２ml中の２−クロロ−４−シクロプロピル−安息香酸メチルエステル１．１ｇ（５．２mmol）に４０分間かけて滴下した。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を−１０℃に冷却し、水３０mlを滴下して処理した。次に、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再び濾過し、真空下で濃縮して、２−クロロ−４−シクロプロピル−ベンズアルデヒド０．９８ｇを褐色の油状物として得た（１００％）。MS (+cEI): 180.1 (M).
【００８５】
実施例Ｓ９−Ａ：４−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリルの調製
４−ヨードベンゾニトリル（１０．０ｇ、４３．７mmol）、ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム（１５．４ｇ、８２．９mmol）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１６．６ｇ、８７．３mmol）、ＤＭＦ（１６０ml）、及びトルエン（６０ml）の混合物を１６０℃で１６時間加熱し、大部分のトルエンを留去させた。
冷却後、酢酸エチル（２００ml）を加え、混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を酢酸エチル／ヘプタンと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（５．０５ｇ ５２％）。黄色の油状物、MS (EI) 221.1 (M+).
【００８６】
実施例Ｓ１０−Ａ：４−ペンタフルオロエチル−安息香酸の調製
水（４０ml）及びエタノール（２０ml）中の４−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリル（２．９８ｇ、１３．５mmol）及び水酸化カリウム（３．０３ｇ、５４．０mmol）の混合物を１６時間加熱還流した。冷却後、溶液を１M塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を生成した（２．７６ｇ、８５％）。白色の固体、MS (ISP) 238.9 (M-H)-.
【００８７】
実施例Ｓ１１−Ａ：４−（１−フルオロ−シクロプロピル）安息香酸の調製
ａ）１−（２，２−ジクロロ−１−フルオロ−シクロプロピル）−４−メチル−ベンゼンの調製：
５０％水酸化ナトリウム水溶液（４．４ml、５４mmol）を、０℃で、クロロホルム（２０ml）中の１−（１−フルオロ−ビニル）−４−メチル−ベンゼン（J. Med. Chem. 2004, 47, 5860；１．８４ｇ、１３．５mmmol）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１２３mg、０．５４mmol）の溶液に滴下し、次に３０分後、氷浴を除去し、撹拌を１６時間にわたって続けた。氷水を加え、その後有機層を０．１M塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン）により、標記化合物を得た（２．５４ｇ、８６％）。明黄色の液体、MS (EI) 218.0 (M+).
【００８８】
ｂ）１−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−メチル−ベンゼンの調製：
ＴＨＦ（１０ml）中の１−（２，２−ジクロロ−１−フルオロ−シクロプロピル）−４−メチル−ベンゼン（１．１８ｇ、５．３９mmol）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１．６４ｇ、４３．１mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に別部分の水素化アルミニウムリチウム（６１３mg、１６．１mmol）を加え、次に３時間後、１M酒石酸ナトリウムカリウム水溶液、メタノール及び酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン）により、標記化合物を得た（７０２mg、８７％）。無色の液体、MS (EI) 150.1 (M+).
【００８９】
ｃ）４−（１−フルオロ−シクロプロピル）安息香酸の調製：
酸素を、１００℃で、１６時間かけて、酢酸（３０ml）中の１−（１−フルオロ−シクロプロピル）−４−メチル−ベンゼン（４７０mg、３．１３mmol）、酢酸コバルト（II）四水和物（１１７mg、０．４６mmol）、及びアセトアルデヒド（０．１８ml、３．１mmol）の溶液を通してゆっくりと泡立てた。冷却後、反応混合物を蒸発し、残留物を水中で粉砕した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物を生成した（２５７mg、４６％）。明緑色の固体、MS (EI) 180.1 (M+).
【００９０】
実施例Ｓ１２−Ａ：４−シクロプロピル−３−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、実施例Ｓ８−Ａに記載の２−クロロ−４−シクロプロピル−ベンズアルデヒドと同様にして調製した。MS (ISP): 165.2 (M+H)+
【００９１】
実施例Ｓ１３−Ａ：４−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、実施例Ｓ８−Ａに記載の２−クロロ−４−シクロプロピル−ベンズアルデヒドと同様にして調製した。MS (ISP): 165.2 (M+H)+
【００９２】
実施例Ｓ１４−Ａ：４−トリメチルシラニル−ベンズアルデヒドの調製：
１−ブロモ−４−（トリメチルシリル）ベンゼン（１．１５ｇ、５mmol）をＴＨＦ（３０ml）に溶解し、−７８℃に冷却した。アルゴン下で、温度を−７０℃より低く保持しながら、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液（３．１３ml、５mmol）を滴下した。清澄な無色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（１．１５６ml、１５mmol）を素早く加えた。反応温度を−６８℃に上昇させた。反応物を−７８℃で更に１５分間撹拌し、１N塩化水素水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して、生成物を無色の油状物として得た（９２０mg、１００％）。生成物 は十分に純粋であったので、次の工程で直接使用した。MS (ISP) 179.2 (M+H+). 1HNMR (CDCl3, 300MHz):δ 10.02 (s, 1H) 7.84 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 0.31 (s, 9H).
【００９３】
第一級アミン：（式IXの化合物）
実施例Ｓ１−Ｂ：２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製
（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（１４．５mmol）３ｇをＴＨＦ ２３mlに溶解し、窒素下で０℃まで冷却した。次に、ＴＨＦ中の１Mボラン−ＴＨＦ錯体溶液７７mlを、温度を０〜２℃に保持して、３５分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を室温で更に４５分間撹拌し、次に２１時間還流した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール１７mlを用い、３０分間かけて２〜５℃で処理した。１時間の還流後、反応混合物を濃縮し、残った残留物をＤＣＭに溶解し、混合物を１N ＨＣｌ水溶液で２回抽出した。次に、合わせた水相を濃ＮａＯＨで処理して、ｐＨを１２に調整し、次にＤＣＭで２回抽出した。次に、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状残留物２．１ｇを得た。これをジエチルエーテル５０mlに溶解し、ジエチルエーテル中の２．６N ＨＣｌ ５mlで処理し、室温で更に１５分間撹拌し、蒸発乾固し、真空下で乾燥して、標記化合物２．３４ｇを白色の固体として得た（６６％）。MS (ISP) 208.2 (M+H)+.
【００９４】
実施例Ｓ２−Ｂ：２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製
ａ）（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルの調製：
４−ブロモメチル−１−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン３．９４ｇ（１４．４mmol）及びシアン化ナトリウム１．０６ｇ（２１．６mmol）を、アルゴン下、ＤＭＳＯ １２mlに懸濁し、撹拌し、５０℃に１時間加熱した。次に、反応混合物を水／氷に注ぎ、ＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル３．１８８ｇを暗赤色の油状物として得て、それを直接次の工程で使用した。
【００９５】
ｂ）２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製：
標記化合物を、２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（実施例Ｓ１−Ｂに記載）と同様にして、粗（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル３．１８８ｇ（１４．５mmol）及びＴＨＦ中の１Mボラン−ＴＨＦ錯体溶液７６ml（７６mmol）から合成した。生成物を白色の固体として得た（１．５２ｇ、４０％）。MS (ISP) 224.1 (M+H)+.
【００９６】
実施例Ｓ３−Ｂ：（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン塩酸塩の調製
（Ｒ（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−アセトニトリル１．９ｇ（１１mmol）を窒素雰囲気下でＴＨＦ １８mlに溶解し、溶液を０℃に冷却した。次にＴＨＦ中の１Mボラン−ＴＨＦ錯体溶液５８mlを、温度を０〜２℃に保持しながら滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温で更に４５分間撹拌し、次に１６時間還流した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、混合物の温度を２〜５℃に保持しながら、メタノール１３mlを３５分間かけて加えた。反応混合物を１時間還流した後、それを濃縮し、残った残留物をＤＣＭに溶解し、混合物を１N ＨＣｌ水溶液で２回抽出した。次に、合わせた水相を濃ＮａＯＨで処理して、ｐＨを１２に調整し、次にＤＣＭで２回抽出した。次に、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、無色の固体を得て、それをジエチルエーテル１００mlに溶解し、ジエチルエーテル中の２．６N ＨＣｌ ４mlで処理した。、室温で１時間後、沈殿物を濾別し、高真空下で乾燥して、白色の固体１．２４ｇ（５４％）を得た。MS (ISP) 172.1 (M+H)+.
【００９７】
実施例Ｓ４−Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンの調製（Ｓ４−Ｂ１）
ａ）１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンの調製：
４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１３ｇ、８２mmol）及び酢酸アンモニウム（１４．６ｇ、１８９mmol）を酢酸（１５０ml）に溶解し、ニトロメタン（１２．６ml、２３４mmol）を加えた。溶液を１．５時間加熱還流した。室温に冷却した後、水（１２０ml）を加えた。固体が沈殿した。反応物を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：１／４）により精製した。粗生成物をヘプタンに懸濁し、濾過し、乾燥して、１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１０．９ｇ、６６％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.5 H, 1H), 7.54 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=13.6 Hz, 1H).
【００９８】
ｂ）２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンの調製：
水素化ホウ素リチウム（２．１６ｇ、９９mmol）をＴＨＦ（５０ml）に懸濁した。トリメチルクロロシラン（２１．６ｇ、１９８mmol）を滴下した。ＴＨＦ（２０ml）中の１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（５．０ｇ、２４．８mmol）の溶液を滴下した。強いガスの発生及び泡状物の形成を観察した。白色の懸濁液を室温で３日間撹拌した。注意深く、ＭｅＯＨ（８０ml）を加えた。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋５％ＮＨ４ＯＨ水溶液 ４：１）、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（３．１ｇ、７３％）を白色の固体として得た。MS (ISP) 174.1 (M+H)+. 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 2.92 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.3Hz, 2H), 7.15 (dd, J=6.0及び1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.2及び7.8Hz), 7.53 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.93 (br, 2H).
【００９９】
【表１】

【０１００】
第二級アミン：（式IIIの化合物）
実施例Ｓ１−Ｃ：（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
４−tert−ブチルベンズアルデヒド０．３８ml（２．２５mmol）及び２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン０．２２７ml（１．５mmol）を室温でメタノール４．５mlに溶解し、室温で３０分間撹拌後、２時間還流した。室温まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム８５mg（２．２５mmol）を加え、室温で５分間撹拌した後、次に、反応混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１N ＨＣｌ ４滴で処理し、真空下で濃縮した。残留物を水／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）により精製して、無色の粘性油状物５１５mgを得た（９７％）。MS (ISP) 336.2 (M+H)+.
【０１０１】
実施例Ｓ２−Ｃ：（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
４−tert−ブチルベンズアルデヒド０．６２ml（３．６９mmol）、２−（４−フルオロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩６００mg（２．４６mmol）及び炭酸カリウム３４０mg（２．４６mmol）を室温でメタノール７mlに懸濁し、室温で３０分間撹拌後、２時間還流した。室温まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム１４０mg（３．６９mmol）を加え、室温で５分間撹拌した後、次に反応混合物を３時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を１N ＨＣｌ ０．５mlで処理し、真空下で濃縮した。残留物を水／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相の分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４、次に１：２）により精製して、明黄色の油状物７８４mgを得た（９０％）。MS (ISP) 354.3 (M+H)+.
【０１０２】
実施例Ｓ３−Ｃ：［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−（４−シクロプロピルベンジル）−アミンの調製
ジエチルエーテル（４ml）中の４−シクロプロピルベンズアルデヒド（２０４mg、１．４０mmol）、２−（４−クロロフェニル）−エチルアミン（２１７mg、１．４０mmol）及びモレキュラーシーブ（５００mg、４Å）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、真空下で濃縮して、対応するイミンを得て、それをメタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（７９mg、２．０９mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を０．１N ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−（４−シクロプロピルベンジル）−アミン（３１７mg、７９％）を、更に精製しないで無色の油状物として得た。MS (ISP) 285.9 (M+H)+.
【０１０３】
実施例Ｓ４−Ｃ：（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミンの調製
ａ）２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンの調製：
トリエチルアミン（１５ml）中の４−ブロモ−２−クロロピリジン２．５ｇ（１２．６mmol）、（トリメチルシリル）アセチレン２．２ml（１５．１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）１５３mg（０．７９mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド２８７mg（０．４１mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。次に、トリエチルアミンを真空下で除去し、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜９８：２）により精製して、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（２．３９４ｇ、９１％）を明黄色の液体として得た。MS (ISP) 210.1 (M+H)+.
【０１０４】
ｂ）２−クロロ−４−エチニル−ピリジンの調製：
ＴＨＦ（９０ml）中の２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン２．３８９ｇ（１１．３９mmol）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１M ＴＢＡＦ溶液１１．３９mlを加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル １００：０〜４：１）により精製して、２−クロロ−４−エチニル−ピリジン（１．４２７ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 3.36 (s, 1H), 7.27 (dd, J=5及び1 Hz, 2H), 7.40 (br s, 1H), 8.37 (d, J=8 Hz, 2H).
【０１０５】
ｃ）（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミンの調製：
エタノール（１２ml）中の２−クロロ−４−エチニル−ピリジン１．３８６ｇ（１０．０７mmol）、４−tert−ブチル−ベンジルアミン２．６５ml（１５．１１mmol）、酢酸０．５８ml（１０．０７mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム６６６mg（純度９５％、１０．０７mmol）の混合物を、密閉管中で２日間１０５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３N ＮａＯＨ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００）の後、標記化合物１．６８８ｇ（５５％）を褐色の液体として単離した。MS (ISP) 303.2 (M+H)+.
【０１０６】
実施例Ｓ５−Ｃ：（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−アミンの調製
ａ）Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニル−アセトアミドの調製
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１．７１ｇ、１１．２mmol）を、室温で、ニートベンゾイルギ酸エチル（１．００ｇ、５．６１mmol）に加え、次に１６時間後、過剰な試薬を氷を加えて破壊した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。残留物に、１M水酸化ナトリウム水溶液（７ml）を加え、スラリーを室温で２４時間撹拌し、１M塩酸水溶液（１０ml）で酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。残留物をＤＭＦ（６０ml）に溶解し、次に４−tert−ブチルベンジルアミン（９５７mg、６．１７mmol）、４−メチルモルホリン（１．６２ｇ、１６．８mmol）及びＨＢＴＵ（３．０３ｇ、２５．３mmol）の添加後、溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（１．１６ｇ、６９％）。白色の固体、MS (ISP) 318.1 (M+H)+.
【０１０７】
ｂ）（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−アミンの調製：
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１M、１．８９ml、１．８９mmol）を、０℃で、ＴＨＦ（３．２ml）中のＮ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニル−アセトアミド（２００mg、０．６３mmol）の溶液に加え、次に氷浴を除去し、溶液を１６時間かけて加熱還流した。冷却後、１M塩酸水溶液を注意深く加えて、反応物をクエンチした。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付した。生成物を含有する画分を濃縮し、残留物を５％エタノール性硫酸溶液（２ml）に溶解した。この溶液を２時間加熱還流し、２M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、標記化合物を生成した（７４mg、３９％）。明黄色の油状物、MS (ISP) 304.3 (M+H)+.
【０１０８】
実施例Ｓ６−Ｃ：［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（４−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−アミンの調製
水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ヘキサン中１M、５．０ml、５．０mmol）を、０℃で、ＤＣＭ（５ml）中の４−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリル（１．００ｇ、４．５２mmol）の溶液に加え、次に２時間後、別部分の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（５ml）を加え、反応物を室温で１６時撹拌し、次に注意深く５０％硫酸水溶液（４ml）に注いだ。水（４５ml）を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。その後、有機層をブライン及び１M酒石酸ナトリウムカリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、粗４−ペンタフルオロエチル−ベンズアルデヒド（３９０mg）を黄色の液体として得て、それを室温でメタノール（２ml）中の２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（２６９mg、１．７３mmol）の溶液に加え、次に１８時間後、水素化ホウ素ナトリウム（６５mg、１．７３mmol）を０℃で加えた。１時間後、反応混合物をエーテルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（４３１mg、２６％）。明黄色の油状物、MS (ISP) 364.1 (M+H)+.
【０１０９】
実施例Ｓ７−Ｃ：（４−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
ｂ）４−ペンタフルオロエチル−ベンジルアミンの調製：
ジエチルエーテル（６．５ml）中の４−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリル（１．００ｇ、４．５２mmol）の溶液を、室温で、水素化アルミニウムリチウム（１７２mg、４．５２mmol）の懸濁液に加え、次に３０分後、１M酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を注意深く加えて、反応を停止させた。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、有機層を１M塩酸水溶液で抽出し、水層を５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．１）により、標記化合物を得た（４８９mg、４８％）。黄色の液体、MS (ISP) 226.1 (M+H)+.
【０１１０】
ｂ）Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドの調製：
ＤＭＦ（３０ml）中の４−ペンタフルオロエチル−ベンジルアミン（４８５mg、２．１６mmol）、３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（４８４mg、２．３７mmol）、４−メチルモルホリン（６５４mg、６．４６mmol）、及びＨＢＴＵ（１．２３ｇ、３．２３mmol）の溶液を室温で１６時間撹拌し、次に反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（６９２mg、７８％）。明黄色の固体、MS (ISP) 412.2 (M+H)+.
【０１１１】
ｃ）（４−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製：
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１M、２．４３ml、２．４３mmol）を、０℃で、ＴＨＦ（３．２ml）中のＮ−（４−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（２００mg、０．４８６mmol）の溶液に加え、均質な溶液を９０分間かけて加熱還流した。冷却後、メタノールを０℃で注意深く加えて、過剰な試薬を破壊した。揮発物質を蒸留により除去し、次に残留物を５％エタノール性硫酸溶液（２ml）に溶解した。溶液を２時間還流し、次に２M水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（１６１mg、８３％）。無色の油状物、MS (ISP) 398.2 (M+H)+
【０１１２】
実施例Ｓ８−Ｃ：［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（４−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−アミンの調製
ａ）Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ペンタフルオロエチル−ベンズアミドの調製：
ＤＭＦ（３８ml）中の４−ペンタフルオロエチル−安息香酸（５００mg、２．０８mmol）、２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（３６１mg、２．２９mmol）、４−メチルモルホリン（６３２mg、６．２４mmol）、及びＨＢＴＵ（１．１９ｇ、３．１２mmol）の溶液を室温で１６時間撹拌し、次に反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（７４６mg、９６％）。明黄色の固体、MS (ISP) 374.2 (M+H)+.
【０１１３】
ｂ）［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（４−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−アミンの調製：
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１M、９．９ml、９．９mmol）を、０℃で、ＴＨＦ（１２ml）中のＮ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ペンタフルオロエチル−ベンズアミド（７４０mg、１．９８mmol）の溶液に加え、均質な溶液を３時間かけて加熱還流した。冷却後、メタノールを０℃で注意深く加えて、過剰な試薬を破壊した。揮発物質を蒸留により除去し、次に残留物を５％エタノール性硫酸溶液（８ml）に溶解した。溶液を２時間還流し、次に２M水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．１）により、標記化合物を得た（６００mg、８４％）。無色の油状物、MS (ISP) 360.1 (M+H)+
【０１１４】
実施例Ｓ９−Ｃ：（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミン及び（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミン（Ｓ９−Ｃ１）の調製
ａ）２−（４−tert−ブチルベンジルアミノ）−エタノールの調製：
標記化合物を、実施例Ｓ３−Ｃと同様にして、４−tert−ブチルベンズアルデヒド（１０００mg、６．１７mmol）、エタノールアミン（３７１μl、６．１７mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（３５０mg、９．２５mmol）を使用して合成した。所望の生成物（１１９０mg、９３％）を、更に精製しないで無色の油状物として単離した。MS (ISP) 208.3 (M+H)+.
【０１１５】
ｂ）３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシドの調製：
ＤＣＭ（１５ml）中の２−（４−tert−ブチルベンジルアミノ）−エタノール（１１９０mg、５．７４mmol）及びトリエチルアミン（３２００μl、２２．９６mmol）の溶液に、−１５℃で、ＤＣＭ（４ml）中のチオニルクロリド（５４４μl、７．４６mmol）の溶液を１０分間かけて加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（７９０mg、５４％）を白色の固体として得た。ＤＣＭ（２０ml）、アセトニトリル（８ml）及び水（８ml）中の３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド（７９０mg、３．１２mmol）の混合物に、ＮａＩＯ４（８６７mg、４．０５mmol）、続いてＲｕＯ２（２mg）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。次に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６４０mg、７６％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP) 287.0 (M+NH4)+.
【０１１６】
ｃ）（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミン及び（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミンの調製：
ＴＨＦ（１０ml）中のＮａＨ（５８mg、１．１１mmol）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（５ml）中の４−クロロ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（２０６mg、１．１１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（３００mg、１．１１mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、更に３時間撹拌し、その後反応混合物を２０％（v／v）Ｈ２ＳＯ４ ５mlでクエンチした。反応混合物を６０℃に一晩温め、次に室温に冷却し、水に注いだ。水相を１N ＮａＯＨで塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、位置異性体（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミン（２２３mg、５４％）MS (ISP) 374.3 (M+H)+及び（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミン（１１０mg、２６％）MS (ISP) 374.3 (M+H)+の混合物をそれぞれ得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０１１７】
【表２】







【０１１８】
酸、エステル、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン：（式II及びIVの化合物）
実施例Ｓ１−Ｄ：６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製：
ＤＭＦ（２０ml）中の６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン１ｇ（５．０６mmol）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム２６５mg（油状物中５５％分散体、６．０７mmol）を注意深く加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル０．４７ml（７．６０mmol）を加え、室温での撹拌を一晩続けた。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残った残留物をヘプタンからの結晶化により精製した。これにより、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン５１３mg（４８％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 3.45 (s, 3H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.9及び2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7 Hz, 1H).
【０１１９】
実施例Ｓ２−Ｄ：５−クロロ−２−メチルアミノ−安息香酸の調製：
２N ＫＯＨ ３７ml中の６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１８．６９mmol）３．９５５ｇの懸濁液を１００℃に４時間加熱した。次に、清澄な溶液を室温に冷却し、３N ＨＣｌを加えて、ｐＨを６〜７に調整した。形成された沈殿物を濾別し、乾燥して、標記化合物３．３１ｇ（９５％）を黄色の固体として得た。MS (ISP) 183.9 (M-H)-.
【０１２０】
実施例Ｓ３−Ｄ：６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製：
標記化合物を、実施例Ｓ１−Ｄに記載の６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンと同様にして調製した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=9.0及び2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.6 Hz, 1H).
【０１２１】
実施例Ｓ４−Ｄ：５−クロロ−２−エチルアミノ−安息香酸の調製：
標記化合物を、実施例Ｓ２−Ｄに記載の５−クロロ−２−メチルアミノ−安息香酸と同様にして調製した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.9及び2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H).
【０１２２】
実施例Ｓ５−Ｄ：５−クロロ−２−イソプロピルアミノ−安息香酸の調製：
ａ）２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルエステルの調製：
メタノール（２００ml）中の６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１０ｇ、５０．６１mmol）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（６１５mg、５．０３mmol）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１M ＨＣｌ溶液（３×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（９．２５ｇ、９７％）を白色の固体として得たが、それは更なる精製を必要としなかった。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.5及び9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.78 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H).
【０１２３】
ｂ）５−クロロ−２−イソプロピルアミノ−安息香酸メチルエステルの調製：
２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルエステル５００mg（２．６９mmol）の溶液に、２−メトキシプロペン３８０μl（４．０４mmol）、酢酸１５４μl（２．６９mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９５１mg（４．０４mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３．５日間撹拌し、次に１N ＮａＯＨ溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン１００％〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、黄色の液体４８８mg（８０％）を得た。MS (ISP) 228.1 (M+H)+.
【０１２４】
ｃ）５−クロロ−２−イソプロピルアミノ−安息香酸の調製：
メタノール（５ml）中の５−クロロ−２−イソプロピルアミノ−安息香酸メチルエステル４８０mgの溶液に、１N ＮａＯＨ溶液３．１６mlを加え、混合物を室温で４日間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残った残留物を水に溶解した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、次に、１N ＨＣｌ溶液でｐＨを１に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４２９mg、９５％）。NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H), 3.70 (sept, J=6.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1及び2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.7 Hz, 1H).
【０１２５】
実施例Ｓ６−Ｄ：５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸の調製
２，５−ジクロロニコチン酸（１．７６ｇ、９．１７mmol）、４１％メチルアミン水溶液（７ml）、及び１，４−ジオキサン（６ml）の混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で２０分間加熱した。冷却後、揮発物質を留去し、残留物を水（３０ml）に溶解し、３７％塩酸水溶液をを加えて、ｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、ＤＣＭ中で粉砕して、標記化合物を生成した（１．６０ｇ、９２％）。オフホワイトの固体、MS (ISP): 187.1 (M+H)+.
【０１２６】
実施例Ｓ７−Ｄ：６−クロロ−３−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸の調製
２−クロロ−５−フルオロピリジン−６−カルボン酸（２．００ｇ、１１．４mmol）、４１％メチルアミン水溶液（８ml）及び１，４−ジオキサン（８ml）の混合物を、マイクロ波照射下、１２５℃で６０分間加熱した。冷却後、揮発物質を留去し、残留物を水（２０ml）に溶解し、３７％塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物を得た（１．８５ｇ、８７％）。明黄色の固体、MS (ISP): 185.1 (M-H)-.
【０１２７】
実施例Ｓ８−Ｄ：６−クロロ−３−メチルアミノ−ピリダジン−４−カルボン酸の調製
４１％メチルアミニン水溶液（２ml）を、室温で、１，４−ジオキサン（２ml）中の３，６−ジクロロピリダジンカルボン酸（５００mg、２．５９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残留物を水（５ml）に溶解し、３７％塩酸水溶液を加えてｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物を得た（３２１mg、６６％）。白色の固体、MS (EI): 187.1 (M+).
【０１２８】
実施例Ｓ９−Ｄ：３−メチルアミノ−ピリダジン−４−カルボン酸の調製
６−クロロ−３−メチルアミノ−ピリダジン−４−カルボン酸（６０mg、０．３２mmol）、水酸化ナトリウム（５０mg、１．３mmol）、パラジウム（１０％担持炭、１２mg）、及びエタノール（３ml）の混合物を、大気圧下、４８時間水素化し、次に３７％塩酸水溶液を加えてｐＨ７に酸性化した。濾過による不溶性物質の除去後、濾液を蒸発し、乾燥して、白色の固体（７６mg）を得たが、それは標記化合物及び塩化ナトリウムを含有していた。MS (ISP): 154.1 (M+H)+.
【０１２９】
実施例Ｓ１０−Ｄ：の調製６−メトキシ−３−メチルアミノ−ピリダジン−４−カルボン酸
メタノール（１ml）中の６−クロロ−３−メチルアミノ−ピリダジン−４−カルボン酸（８０mg、０．４３mmol）、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中５．４M、１．０ml、５．４mmol）の溶液を１７０℃で２０分間加熱した。冷却後、溶液を蒸発し、残留物を水（２ml）に溶解し、３７％塩酸水溶液をを加えて、ｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物を得た（１７mg、２２％）。白色の固体、MS (ISP): 182.1 (M-H)-.
【０１３０】
実施例Ｓ１１−Ｄ：２−クロロ−５−メチルアミノ−イソニコチン酸の調製
ａ）５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−イソニコチン酸の調製：
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M、６．７８ml、１０．８mmol）を、−７８℃で、ＴＨＦ（４０ml）中の（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（WO 2005002577に従って合成；２．００ｇ、５．４３mmol）の溶液に加えた。１５分後、溶液を二酸化炭素ガスで１５分間パージし、次に室温にした。反応混合物をヘキサンと水に分配し、有機層を１％アンモニア水溶液で抽出した。合わせた水層をヘキサン／酢酸エチル １：１で洗浄し、１M塩酸水溶液を加えて、ｐＨを４にした。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−イソニコチン酸を得た（１．２８ｇ、８３％）。黄色の固体、MS (ISP): 287.1 (M+H)+.
【０１３１】
ｂ）２−クロロ−５−メチルアミノ−イソニコチン酸の調製：
５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−イソニコチン酸（１．０４ｇ、３．６３mmol）を、Kugelrohr装置中で１０分間２４０℃で加熱して、２−クロロ−５−メチルアミノ−イソニコチン酸（６２５mg、９２％）に変換した。黄色の固体、MS (ISP): 187.1 (M+H)+.
【０１３２】
実施例Ｓ１２−Ｄ：６−クロロ−３−メチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸の調製
メタノール（１．１ml）中の３，６−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（GB1082060に従って合成；２１０mg、１．０１mmol）の溶液を、０℃にて、１M水酸化ナトリウム溶液（１．１ml、１．１mmol）で処理し、０℃で１時間撹拌し、次に酢酸エチルと１M塩酸溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。残留物を１，４−ジオキサン（０．７８ml）に溶解し、４１％メチルアミン水溶液で処理し、混合物を５０℃で１６時間加熱し、次に酢酸エチルと０．５Mクエン酸溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。残留物を水中で粉砕して、標記化合物（１１１mg、５８％）を生成した。黄色の固体、MS (ISP): 186.0 (M-H)-.
【０１３３】
実施例Ｓ１３−Ｄ：５−ブロモ−２−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステルの調製
１５％エタノール性硫酸溶液（１５ml）中の５−ブロモ−２−メチルアミノ−ニコチン酸（１．００ｇ、４．３３mmol）の懸濁液を１６時間加熱還流し、次に氷に注ぎ、１M炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（９２９mg、８３％）。明褐色の固体、MS (ISP): 259.2 (M+H)+.
【０１３４】
実施例Ｓ１４−Ｄ：２−メチルアミノ−５−ビニル−ニコチン酸エチルエステルの調製
メチルスルホキシド（３．１ml）中の５−ブロモ−２−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（１００mg、０．３９mmol）、塩化リチウム（９８mg、２．３２mmol）、塩化銅（Ｉ）（１９１mg、１．９３mmol）、ビニルトリブチルスズ（１５１mg、０．４６mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５mg、３９μmol）の溶液を６５℃で撹拌し、次に４時間後、別部分のビニルトリブチルスズ（１４１mg、０．４６mmol）を加え、撹拌を１８時間続けた。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（７２mg、９１％）。黄色の液体、MS (ISP): 207.1 (M+H)+.
【０１３５】
実施例Ｓ１５−Ｄ：２−メチルアミノ−５−フェニル−ニコチン酸エチルエステルの調製
１，４−ジオキサン（０．９ml）、及び水（０．１ml）中の５−ブロモ−２−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（１００mg、０．３９mmol）、炭酸カリウム（１６０mg、１．１６mmol）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（II）；（２８mg、３９μmol）及びフェニルボロン酸（１４６mg、１．１６mmol）の混合物を３時間加熱還流し、次に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（４４mg、４４％）。黄色の液体、MS (EI): 256.2 (M+).
【０１３６】
実施例Ｓ１６−Ｄ：５−エチル−２−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステルの調製
１，４−ジオキサン中の５−ブロモ−２−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（４００mg、１．５４mmol）、ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１M、３．１ml、３．１mmol）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（II）（３４mg、４６μmol）の溶液を２時間加熱還流し、次に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（４８mg、１５％）。無色の液体、MS (ISP): 209.3 (M+H)+.
【０１３７】
実施例Ｓ１７−Ｄ：２−シクロプロピルアミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸の調製：
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸１ｇ（４．８１mmol）をＤＣＭ（１０ml）に溶解し、塩化オキサリル１．０３ml（１２．０１mmol）及び一滴のＤＭＦを室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、その後全ての揮発物質を真空下で除去した。残った残留物を再びＤＣＭ（１０ml）に溶解し、エタノール１．４mlを加えた。１時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に１０％ＫＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物質をＤＭＳＯ（６ml）に溶解し、シクロプロピルアミン５．５７ml（７９．４mmol）を加え、密閉管中で混合物を１１０℃に一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ、１０％ＫＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次に、ＴＨＦ（２０ml）、メタノール（１０ml）及び１N ＬｉＯＨ溶液８mlを加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、有機溶媒を真空下で除去し、溶液を１N ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留固体を少量のクロロホルムで粉砕した。濾過により、標記化合物３９１mg（３３％）を明褐色の結晶として得た。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 0.53 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.9及び2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 13.21 (br s, 1H).
【０１３８】
実施例Ｓ１８−Ｄ：５−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−安息香酸の調製：
メタノール中の２−アミノ−５−クロロ−安息香酸５００mg（２．９１mmol）の溶液に、モレキュラーシーブ３Å、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン２．３４ml（１１．６６mmol）及び酢酸１．６７mlを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム９１６mg（１４．５７mmol）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗標記化合物３１２mgを得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 0.46 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 13.09 (br s, 1H).
【０１３９】
実施例Ｓ１９−Ｄ：カリウム；３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボキシラートの調製：
ａ）３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：
ＤＣＭ（２０ml）中のメチル３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル２ｇ（１２．６mmol）の溶液に、−１０℃で、トリフルオロ酢酸無水物２．６８ml（１８．９mmol）及びピリジン３．０４ml（３７．８mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷及び１N ＨＣｌの混合物に注ぎ、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン１００％〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル３．０１９ｇ（９５％）を白色の固体として得た。MS (ISP) 252.1 (M-H)-.
【０１４０】
ｂ）３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：
ＤＭＦ（７．５ml）中の３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル２ｇ（７．９mmol）、炭酸カリウム１．３１ｇ（９．４８mmol）及びヨウ化メチル５９６μl（９．４８mmol）の混合物を２日間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル２．０５５ｇ（９７％）を白色の固体として得た。MS (ISP) 268.1 (M+H)+.
【０１４１】
ｃ）３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：
メタノール（１００ml）及び１N ＮａＯＨ（１５．４ml）の混合物中の３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル２．０５ｇ（７．６７mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、メタノールを真空下で除去し、残留混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル１．２３６ｇ（９４％）を明褐色の固体として得た。MS (ISP) 172.2 (M+H)+.
【０１４２】
ｄ）カリウム；３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボキシラートの調製：
メタノール（４ml）中の３−メチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル２３０mg（１．３４mmol）の溶液に、水３２２μl中の水酸化カリウム２６２mgの溶液を加え、混合物を１．５日間加熱還流した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残った残留物を乾燥した。これにより、粗標記化合物（過剰量の水酸化カリウムで汚染）を含有する明褐色の固体３９９mgを得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP) 156.0 (M-H)-.
【０１４３】
実施例Ｓ２０−Ｄ：リチウム５−シクロプロピルアミノ−チアゾール−４−カルボキシラートの調製：
ａ）５−シクロプロピルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
ＴＨＦ（５ml）中のカリウムtert−ブチラート３１１mg（２．７７mmol）の激しく撹拌した溶液に、−２０℃で、イソシアノ酢酸エチル３００mg（２．５２mmol）及びシクロプロピルイソチオシアナート２５０mg（２．５２mmol）のＴＨＦ溶液５mlをゆっくりと加えた。混合物を−２０℃で１５分間撹拌し、次に１．５時間で０℃に温め、その後酢酸０．３mlを加えた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９５：５〜７５：２５）により精製して、５−シクロプロピルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１９８mg、３７％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP) 213.1 (M+H)+.
【０１４４】
ｂ）リチウム５−シクロプロピルアミノ−チアゾール−４−カルボキシラートの調製：
５−シクロプロピルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル１９８mg（０．９３mmol）を、ＴＨＦ／メタノール ３：１の混合物（２ml）に溶解し、１N ＬｉＯＨ溶液１．４mlを加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次に真空下で濃縮し、残った残留物を乾燥した。これにより、粗標記化合物（過剰量の水酸化リチウムで汚染）を含有する黄色の固体１９１mgを得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP) 182.9 (M-H)-.
【０１４５】
実施例Ｓ２１−Ｄ：５−シクロプロピルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
ａ）３−アミノ−２−シクロプロピルチオカルバモイル−ブタ−２−エン酸エチルエステルの調製：
３−アミノクロトン酸エチル２．０３ml（１６mmol）及びシクロプロピルイソチオシアナート１．５９ｇ（１６mmol）の混合物を１００℃に５時間加熱した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（５ml）及び少量のヘプタンを加えた。油状沈殿物が形成され、５分後溶媒をデカントした。残った残留物を、０℃にて、少量のジエチルエーテルで粉砕した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、３−アミノ−２−シクロプロピルチオカルバモイル−ブタ−２−エン酸エチルエステル１．６４ｇ（４５％）を黄色の固体として得た。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 0.60 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.24 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 9.79 (d, J=5.5 Hz, 1H).
【０１４６】
ｂ）５−シクロプロピルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
クロロホルム（１６ml）中の３−アミノ−２−シクロプロピルチオカルバモイル−ブタ−２−エン酸エチルエステル１ｇ（４．４mmol）の激しく撹拌した溶液に、０℃で、クロロホルム（８ml）中の臭素１．４ｇの溶液を滴下した。添加の完了後、反応混合物を０℃で更に５分間撹拌した。次に、ジエチルエーテル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製して、５−シクロプロピルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４１０mg、４０％）を褐色の液体として得た。1HNMR (CDCl3, 300 MHz):δ 0.73 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.80 (br s, 1H).
【０１４７】
実施例Ｓ２２−Ｄ：カリウム；３−エチルアミノ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボキシラートの調製
３−エチルアミノ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル４６mg（０．２３mmol）［Synthesis 1988, 203に記載の通り合成］の溶液に、１N ＫＯＨ溶液０．４６mlを加え、混合物を８０℃に２時間、次に６０℃に一晩加熱した。次に、全ての揮発物質を真空下で除去して、粗標記化合物（過剰量の水酸化カリウムで汚染）を含有する白色の固体５４mgを得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 6.83 (t, J=5.5 Hz, 1H).
【０１４８】
実施例Ｓ２３−Ｄ：カリウム；１，３−ジメチル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの調製：
ａ）３−メチル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
ＴＨＦ（２０ml）中の４−メチルチオセミカルバジド１ｇ（９．５１mmol）及びエチル−２−クロロアセトアセタート１．５６５ｇ（９．５１mmol）の混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１時間加熱還流した。沈殿した黄色の固体を濾別し、アセトンで洗浄し、次に熱湯（９５℃）に溶解した。沈殿した硫黄を濾別し、水溶液を０℃に冷却し、激しく撹拌し、水酸化アンモニウム水溶液５ml（２５％）を加えた。白色の沈殿物が形成され、懸濁液を更に１時間室温で撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、３−メチル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．０４ｇ（６０％）を白色の固体として得た。MS (ISP) 184.1 (M+H)+.
【０１４９】
ｂ）１，３−ジメチル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
メタノール（５ml）中の３−メチル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１００mg（０．５５mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム５２mg（１．３mmol）及びヨードメタン７７mg（０．５４mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、真空下、低温で濃縮し、１，３−ジメチル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル３３mg（３１％）を、ＨＰＬＣ（逆相、ＭｅＣＮ／水 ２０：８０〜５０：５０）により残留固体から単離した。MS (ISP) 198.2 (M+H)+.
【０１５０】
ｃ）カリウム；１，３−ジメチル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの調製：
ＴＨＦ（０．５ml）中の１，３−ジメチル−５−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル３３mg（０．１７mmol）の溶液に、１N水酸化カリウム溶液３３０μlを加えた。混合物を５０℃に３時間加熱し、次に３時間還流した。次に、全ての揮発物質を真空下で除去して、粗標記化合物（過剰量の水酸化カリウムで汚染）を含有する固体を得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP) 168.1 (M-H)-.
【０１５１】
実施例Ｓ２４−Ｄ：２−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−安息香酸の調製：
ａ）２−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルの調製：
酢酸（２０ml）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルエステル（１．１０ｇ、５．９３mmol）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．４７ｇ、６．５２mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１N ＮａＯＨ溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：９〜１：４）により精製して、所望のヨウ化物（１．６４ｇ、８９％）をクリーム色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.73 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H).
【０１５２】
ｂ）２−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−安息香酸の調製：
標記化合物を、実施例Ｓ５−Ｄに記載の５−クロロ−２−イソプロピルアミノ−安息香酸と同様にして調製した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.40 (br s, 2H).
【０１５３】
実施例Ｓ２５−Ｄ：５−クロロ−３−フルオロ−２−メチルアミノ安息香酸の調製
ａ）３−フルオロ−２−メチルアミノ安息香酸エチルエステルの調製：
ＤＭＦ（２ml）中の８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２００mg、１．１０mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１２９mg、１．２２mmol）、続いてヨウ化メチル（１０４μl、１．６６mmol）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１９０mg、８８％）を得たが、それは溶解性が乏しいために精製せず、更に精製しないで続く工程で直接使用した。エタノール（４ml）中の残留物（１９０mg、０．９７mmol）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（１２mg、０．０９mmol）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次に真空下で濃縮して、残留物を得て、それを酢酸エチルと０．１M ＨＣｌ溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１３２mg、６９％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.69 (aptd, J=8.0Hz, 1H), 7.50 (brds, 1H), 7.08 (ddd, J=14.0, 8.0, 1.5Hz, 1H), 6.51 (aptdt, J=8.0, 4.5Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.12 (m, 3H), 1.37 (t, J=7.0Hz, 3H).
【０１５４】
ｂ）５−クロロ−３−フルオロ−２−メチルアミノ安息香酸エチルエステルの調製：
酢酸（４ml）中の３−フルオロ−２−メチルアミノ安息香酸エチルエステル（１２４mg、０．６３mmol）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（９３mg、０．４７mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次に、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−３−フルオロ−２−メチルアミノ安息香酸エチルエステル（１３５mg、９３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.67 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 7.52 (brds, 1H), 7.09 (dd, J=13.5, 2.5Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.11 (m, 3H), 1.38 (t, J=7.0Hz, 3H).
【０１５５】
ｃ）５−クロロ−３−フルオロ−２−メチルアミノ安息香酸の調製：
ＭｅＯＨ中の５−クロロ−３−フルオロ−２−メチルアミノ安息香酸エチルエステル（１３５mg、０．５８mmol）の溶液に、１N ＮａＯＨ（１１６５μl、１．１７mmol）を加え、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、次に抽出した。１N ＨＣｌを使用して、水層をｐＨ３に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（１１０mg、９３％）を得たが、それは更なる精製を必要としなかった。MS (ISP) 202.1 (M-H)-.
【０１５６】
実施例Ｓ２６−Ｄ：２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−安息香酸の調製
ａ）５−クロロ−２−ジアセチルアミノ−３−フルオロ安息香酸エチルエステルの調製：
無水酢酸、続いてピリジン（２１３μl、２．６４mmol）及びＤＭＡＰ（６５mg、０．５３mmol）を、２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（実施例Ｓ２５−Ｄに記載の手順と同様にして合成）（２３０mg、１．０６mmol）に加えた。反応混合物を６５℃に４時間加熱した。反応混合物を１N ＨＣｌでクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１８５mg、５８％）を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.89 (aptt, J=2.0Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.0Hz, 3H).
【０１５７】
ｂ）２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−安息香酸の調製：
ＭｅＯＨ（４ml）中の５−クロロ−２−ジアセチルアミノ−３−フルオロ安息香酸エチルエステル（１８５mg、０．６１mmol）の溶液に、１N ＮａＯＨ（１２８８μl、１．２９mmol）を加え、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次に酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、水相を１N ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（１３０mg、９２％）を白色の固体として得たが、それは更なる精製を必要としなかった。MS (ISP) 230.1 (M-H)-.
【０１５８】
実施例Ｓ２７−Ｄ：５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製
ＤＭＦ（２ml）中のＮａＨ（４９mg、１．１１mmol）の懸濁液に、室温で、ＤＭＦ（２ml）中の５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（EP59391に記載の手順と同様にして合成）（２００mg、０．９３mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にヨウ化メチル（８７μl、１．３９mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、撹拌を一晩続けた。混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：シクロヘキサン）により精製して、所望の化合物（８３mg、３９％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.56 (dd, J=9.5, 8.0Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.5, 4.0Hz, 1H), 3.59 (s, 3H).
【０１５９】
実施例Ｓ２８−Ｄ：６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−安息香酸及び２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロ−安息香酸の調製
酢酸１０ml中の２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸１ｇ（６．４５mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド０．９５ｇ（７．０９mmol）の溶液を室温で１７時間撹拌した。次に、得られた懸濁液を真空下で濃縮し、水に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して、ｐＨを３に調整した。懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して、６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−安息香酸及び２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロ−安息香酸の混合物０．９５ｇを得たMS (ISP) 187.9 (M-H)-.
【０１６０】
実施例Ｓ２９−Ｄ：２−アミノ−３，５−ジクロロ−６−フルオロ−安息香酸の調製
酢酸１０ml中の２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸１．２ｇ（６．３３mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド１．９ｇ（１４．２３mmol）の溶液を室温で１７時間撹拌した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン０．５５ｇ（１．９mmol）を加えた。２時間の撹拌後、懸濁液を真空下で濃縮し、水に懸濁し、３０分間撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥した後、２−アミノ−３，５−ジクロロ−６−フルオロ−安息香酸０．８ｇ（５４％）を明黄色の粉末として得た。MS 225 (M).
【０１６１】
実施例Ｓ３０−Ｄ：６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製
標記化合物を、実施例Ｓ１−Ｄに記載の６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンと同様にして調製した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 0.42-0.54 (m, 4H), 1.17 (m, 1H), 3.96 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=9.0及び2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.5 Hz, 1H).
【０１６２】
実施例Ｓ３１−Ｄ：３−クロロ−２−フルオロ−６−メチルアミノ−安息香酸（Ｓ３１−Ｄ１）の調製
ａ）（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミンの調製
ギ酸（１．７６ml）を０℃で無水酢酸（０．９１ml）に加えた。溶液をこの温度で１０分間撹拌した。反応物を窒素下で２時間５５℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（２ml）に溶解した４−クロロ−３−フルオロアニリン（１．０７g）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残留物をＴＨＦ（４ml）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１６．２ml）中の１Mボランテトラヒドロフラン錯体をゆっくりと加えた。強いガスの発生を観察した。反応物を３時間加熱還流し、次に０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４ml）を滴下した。反応物を１時間撹拌し、１M ＨＣｌ水溶液（６ml）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、２N ＮａＯＨ水溶液で水層のｐＨを９に調整した。反応混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（１１５０mg、９８％）を明褐色の油状物として得た。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 2.65 (d, J=5.1Hz, 3H), 6.15 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.20 (dd, J=3.0及びJ=8.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=2.4及び12.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 1H).
【０１６３】
ｂ）３−クロロ−２−フルオロ−６−メチルアミノ−安息香酸の調製：
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M、４．９５ml、８．０mmol）を、窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（１０ml）に加えた。ＴＨＦ（３ml）中の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（５７５mg、４．０mmol）の溶液を、温度を７０℃より低く保持しながら滴下した。溶液を−７５℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（２ml）に溶解したカリウムtert−ブチラート（８８９mg、８mmol）を１５分以内に加えた。反応物を−７５℃で２時間撹拌し、大量のドライアイスで処理した。３０分以内に、反応物を室温に温めた。水を加え、反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。水層を１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、３−クロロ−２−フルオロ−６−メチルアミノ−安息香酸（８３mg、１１％）を得た。明褐色の固体、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 81 (s, 3H), 6.52 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.45 (t, J=9.1 Hz, 1H).
【０１６４】
【表３】

【０１６５】
アミド：（式VIの化合物）
実施例Ｓ１−Ｅ：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−２，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの調製（Ｓ１−Ｅ１）
ＤＭＦ（９ml）中の２，５−ジクロロニコチン酸（３００mg、１．５６mmol）、（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（５７８mg、１．７２mmol）、４−メチルモルホリン（４７４mg、７．８１mmol）、及びＨＢＴＵ（８８９mg、２．３４mmol）の溶液を室温で１６時間撹拌し、次にヘプタン、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を得た（７６１mg、９５％）。白色の泡状物、MS (ISP) 509.0 (M+H)+.
【０１６６】
【表４】

【０１６７】
最終化合物：（式Ｉの化合物）
実施例１：５−クロロ−Ｎ−（４−シクロペンチル−ベンジル）−２−イソプロピルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミドの調製
ＤＭＦ４ml中の５−クロロ−２−イソプロピルアミノ−安息香酸５０mg（０．２３mmol）及び（４−シクロペンチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン８１mg（０．２３mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ ７５mg（０．２３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２ml（１．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを水５０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１０％ＫＨＣＯ３水溶液、０．１M ＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン１００％〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、無色の油状物を得た９０mg（７１％）。MS (ISP) 543.5 (M+H)+.
【０１６８】
実施例２：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−Ｎ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−２−メチルアミノ−ニコチンアミドの調製
Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−ニコチンアミド（１００mg、０．２２mmol）、４１％メチルアミン水溶液（１ml）及びＴＨＦ（１ml）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱し、次に酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、標記化合物を生成した（１０２mg、９５％）。無色のガム状物、MS (ISP) 470.4 (M+H)+.
【０１６９】
実施例３：６−メチル−３−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（４−シクロブチル−ベンジル）−アミドの調製
３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（４−シクロブチル−ベンジル）−アミド（１５１mg、０．３４８mmol）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ml、２．０９mmol）及びエタノール（２ml）の混合物を、５０℃で３時間撹拌し、次に蒸留により揮発物質を除去した後、水素化ホウ素ナトリウム（５５mg、１．３９mmol）を加え、５０℃での撹拌を３時間にわたって続けた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を生成した（１２６mg、８１％）。無色のガム状物、MS (ISP) 448.3 (M+H)+.
【０１７０】
実施例４：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−５−エチル−２−メチルアミノ−ニコチンアミドの調製
５−エチル−２−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（４０mg、０．１９mmol）、２M水酸化カリウム水溶液（０．１９ml、０．３８mmol）及びＴＨＦの混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に蒸発乾固した。残留物をＤＭＦ（３．２ml）に取り、（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（７１mg、０．２１mmol）、ＨＢＴＵ（１０９mg、０．２９mmol）、及び４−メチルモルホリン（５８mg、０．５７mmol）で処理した。均質な溶液を室温で１６時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物を生成した（７７mg、８０％）。明黄色の油状物、MS (ISP) 498.4 (M+H)+.
【０１７１】
実施例５：Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−２−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−３−フルオロ−６−メチルアミノベンズアミド
ＤＭＦ（２ml）中の５−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（８３mg、０．３６mmol）及び（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（１２２mg、０．３６mmol）の混合物を１４０℃に２時間、次に１１０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５１mg、２７％）を白色の固体として得た。MS (ISP) 521.9 (M+H)+.
【０１７２】
実施例６：２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（１４０mg、０．２８６mmol）を塩化メチレン（２ml）に溶解した。無水酢酸（３２mg、０．３１５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（４１mg、０．３１５mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。更に無水酢酸（３０μl）を加え、反応物を室温で更に一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：７／３）により精製して、所望の生成物（１１０mg、７２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP) 529.2 (M-H)-.
【０１７３】
実施例７：５−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピル−ベンジル）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
ＤＭＦ ４．５ml中の２−アミノ−５−クロロ−安息香酸５３mg（０．３３mmol）及び（４−シクロプロピル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン１０５mg（０．３３mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ １７１mg（０．４５mmol）及び４−メチル−モルホリン０．１ml（０．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを水５０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１０％ＫＨＣＯ３水溶液、０．１M ＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６：１）により精製して、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピル−ベンジル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド１２７mg（８８％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP) 473 (M+H)+.
【０１７４】
全量（１２７mg、０．２７mmol）を、アルゴン下、ＤＣＭ ２．５mlに溶解し、−１０℃まで冷却した。次に、トリフルオロ無水酢酸０．０５７ml（０．４mmol）及びピリジン０．０６５ml（０．８mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液１．５mlに注ぎ、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピル−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド１５１mg（９８％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP) 569.2 (M+H)+.
【０１７５】
５−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピル−ベンジル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド５０mg（０．０９mmol）を、アルゴン下、ＤＭＦ １ml及びＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジノン）０．１mlに溶解し、０℃まで冷却した。次に、水素化ナトリウム６mg（油状物中５５％分散体、０．１３５mmol）を加え、室温での１５分間の撹拌の後、反応混合物を再び０℃まで冷却した。ヨウ化メチル０．００８ml（０．１３５mmol）を加え、室温での４時間の撹拌の後、同量の第２の部分を加えた。室温での２０時間の撹拌の後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピル−ベンジル）−２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド３６mg（７０％）を無色の粘性油状物として得た。MS (ISP) 583.2 (M+H)+.
【０１７６】
５−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピル−ベンジル）−２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド３５mgをメタノール１ml及び１N ＮａＯＨ水溶液０．０６mlに溶解し、５５℃に５時間加熱した。次に、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、真空下で濃縮して、５−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピル−ベンジル）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド２８mg（９６％）を明黄色の粘性油状物として得た。(ISP) 503.1 (M+H)+.
【０１７７】
実施例８：（２−｛（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−４−クロロ−フェニルアミノ）−酢酸
メタノール０．５ml及び１N ＮａＯＨ水溶液０．１１ml中の（２−｛（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−４−クロロ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル３３mg（０．０６mmol）の溶液を５０℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１N ＨＣｌ水溶液０．１１mlで中和し、少量の水で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物２６mg（７９％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP) 563.4 (M+H)+.
【０１７８】
実施例９：５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
酢酸エチル３０ml中のＮ−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド９３０mg（１，６８mmol）の溶液（２mmol）を、室温にて４時間、５％Ｐｄ−Ｃ ３００mgで水素化した。反応の完了後、懸濁液を濾過し、触媒を更に酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド３３９mg（７５％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP) 463 (M+H)+.
【０１７９】
ＤＭＦ ３ml中の５−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド８０mg（０．１７mmol）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール４０mg（０．２１mmol）及び炭酸カリウム５７mg（０．４１mmol）の懸濁液を、室温で６５時間撹拌した。次に、反応混合物を水１５ml及びブライン１５mlで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９７：３）により精製して、５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−ベンジル］−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド５８mg（５５％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP) 575.3 (M+H)+.
【０１８０】
実施例１０：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド及び３−（２−｛（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−４−クロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
ＥｔＯＨ ３ml中の２−アミノ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド１５０mg（０．３１mmol）及びホルミルプロピオン酸エチルエステル（３，３−ジエトキシプロピオン酸エチルエステルを１N−ＨＣｌと共に室温で撹拌し、続いてジエチルエーテルで抽出し、真空下で濃縮することにより調製）７６mg（０．４６mmol）の溶液を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１７mg（０．４６mmol）と反応させた。室温で５分間、還流下で３０分間の後、更に水素化ホウ素ナトリウム９mg（０．２９mmol）を加え、続いて室温で５分間、還流下で３０分間反応させた。次に、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル及び２滴の１N−ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜５０：５０）により精製して、３−（２−｛（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−４−クロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル５３mg（２８％）を明黄色の粘性油状物として［MS (ISP) 489.4 (M+H)+］、ならびにＮ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド１２mg（７％）を明黄色の無定形の固体として［MS (ISP) 547.4 (M+H)+］得た。
【０１８１】
ＥｔＯＨ １ml及び１N−ＮａＯＨ ０．１４ml中の３−（２−｛（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−４−クロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル４２mg（０．０７mmol）の溶液を５０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で処理し、ｐＨを１N−ＨＣｌで３に調整した。混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３−（２−｛（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−４−クロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸３９mg（９３％）をオフホワイトの泡状物として得た。MS (ISP) 561.5 (M+H)+.
【０１８２】
実施例１１：２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−メチル−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−メチル−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（６０mg、０．１２８mmol）をアセトニトリル（２ml）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３mg、０．１２８mmol）を加えた。反応物を７５℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と塩化メチレンに分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（５０mg、７１％）を明褐色の油状物として得た。MS (ISP) 547.3 (M+H)+.
【０１８３】
実施例１２：２−アミノ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−５−メチル−Ｎ−［２−（３−トリフルオロ-メチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−メチル−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（６０mg、０．１２８mmol）をアセトニトリル（２ml）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３mg、０．１２８mmol）を加えた。反応物を９５℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と塩化メチレンに分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ７：３）により精製して、所望の生成物（１８mg、２８％）を褐色のガム状物として得た。MS (ISP) 503.3 (M+H)+.
【０１８４】
実施例１３：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−２−（シアノメチル−アミノ）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（１３．１）
２−アミノ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（８０mg、０．１６４mmol）、ブロモ−アセトニトリル（２１mg、０．１７２mmol）及び炭酸水素ナトリウム（１７mg、０１．９６mmol）をエタノール（２ml）に懸濁し、１００℃に３日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、沈殿物をエタノールで洗浄した。濾液の溶媒を真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ７：３）により精製して、所望の生成物（２６mg、３０％）を黄色の固体として得た。MS (ISP) 526.2 (M-H)-.
【０１８５】
【表５】

















































【０１８６】
式Ｉの化合物は、コレステリルエステル輸送蛋白（ＣＥＴＰ）インヒビターである。
【０１８７】
アテローム性動脈硬化症及びこれに関連する冠動脈性心疾患は、先進工業国の主たる死亡原因である。冠動脈性心疾患の発症リスクは、或る種の血漿脂質レベルと強く相関していることが示されてきた。脂質はリポ蛋白によって血液中を輸送される。リポ蛋白の一般構造は、中性脂肪の中核（トリグリセライド及びコレステロールエステル）及び極性脂質の外皮（燐脂質及び非エステル化コレステロール）である。血漿リポ蛋白には、中核の脂質含有量が相違する３つの異なる種類がある：コレステリルエステル（ＣＥ）に富む低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）；同じくコレステリルエステル（ＣＥ）に富む高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）；及び、トリグリセリド（ＴＧ）に富む超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）である。異なるリポ蛋白は、それらの異なる浮遊密度又はサイズに基づいて分離できる。
【０１８８】
心血管疾患発症リスクに対して、高いＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドのレベルは正の相関があり、一方、高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は負の相関がある。
【０１８９】
血漿リポ蛋白の代謝は、肝及び他の組織の間のコレステロールの流動として説明できる。ＬＤＬ経路は、コレステロールをＬＤＬによって組織へと届けるための、肝からのＶＬＤＬの分泌に相当する。ＬＤＬ異化の変化があるとそれは、泡沫細胞及びアテローム性動脈硬化を形成する、血管壁への過剰なコレステロールの取り込みを導き得る。逆の経路は、コレステロールを肝に届け、最終的に胆汁と共に排泄させる、ＨＤＬによる末梢組織からの遊離コレステロールの動員である。ヒトにおいては、コレステリルエステル（ＣＥ）のかなりの部分が、ＨＤＬからＶＬＤＬ、ＬＤＬ経路へと移行する。この移行は、７００００ダルトンの血漿糖蛋白、コレステリルエステル輸送蛋白（ＣＥＴＰ）によって仲介される。
【０１９０】
ＣＥＴＰ不全に関連するＣＥＴＰ遺伝子の突然変異は、高レベルＨＤＬ−コレステロール（＞６０mg/dL）及び低い心血管リスクを特徴とする。この発見は、ウサギにおける薬理学的に仲介されたＣＥＴＰ阻害の研究と整合性があり、その研究は、有効な治療アプローチとしてＣＥＴＰ阻害を推すことを強く主張している［Le Goff et al., Pharmacology & Therapeutics 101:17-38(2004)；Okamoto et al., Nature 406:203-207(2000)］。
【０１９１】
完全に満足できるＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンはＨＤＬを有意に上昇させるが、コンプライアンスを低下させる重大な寛容性の問題がある。フィブラート及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ＨＤＬ−コレステロールをやや上昇させるに過ぎない（−１０−１２％）。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させ得る、良く寛容できる物質に対する、未だ満たされていない大きな医学的ニーズがある。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬ−Ｃの低下及びＬＤＬ−Ｃの上昇である。リポ蛋白プロファイルに及ぼすこの効果は、特に、脂質プロファイルが、高い冠動脈性心疾患のリスクを構成している対象においては、動脈硬化促進的であると考えられる。故に、ＣＥＴＰ活性を阻害することにより、この関係を低リスクへと逆転させ、最終的には冠動脈性心疾患及び関連する死亡を防ぐ可能性がある。
【０１９２】
したがって、ＣＥＴＰインヒビターは、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高β−リポ蛋白血症、低α−リポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。
【０１９３】
さらに、ＣＥＴＰインヒビターは、別の化合物と組み合わせて使用でき、その化合物とは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセライド輸送蛋白（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌インヒビター、ＰＰＡＲアクチベーター、胆汁酸再取り込みインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、コレステロール合成インヒビター、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化物質、ＡＣＡＴインヒビター又は胆汁酸封鎖剤である。
【０１９４】
上に述べたように、本発明の式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰにより仲介される疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用できる。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び／又は防止のための医薬としての使用が好ましい。
【０１９５】
故に本発明は、上の定義による化合物及び薬学的に許容され得る担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関するものでもある。
【０１９６】
さらに、本発明は、治療活性物質、特にＣＥＴＰにより仲介される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上の定義による化合物に関するものである。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。
【０１９７】
別の態様では、本発明は、ＣＥＴＰにより仲介される疾患の治療及び／又は予防のための方法に関するものである。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。
【０１９８】
本発明はさらに、ＣＥＴＰにより仲介される疾患の治療及び／又は予防のための、上の定義による式Ｉの化合物の使用に関するものである。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び／又は予防のための、上の定義による式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１９９】
加えて本発明は、ＣＥＴＰにより仲介される疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、上の定義による式Ｉの化合物の使用に関するものである。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、上の定義による式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０２００】
さらに、ＣＥＴＰインヒビターは、他の化合物と組み合わせて有用であり、その化合物とは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセライド輸送蛋白（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌インヒビター、ＰＰＡＲアクチベーター、胆汁酸再取り込みインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、コレステロール合成インヒビター、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化物質、ＡＣＡＴインヒビター又は胆汁酸封鎖剤である。
【０２０１】
故に本発明はさらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセライド輸送蛋白（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌インヒビター、ＰＰＡＲアクチベーター、胆汁酸再取り込みインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、コレステロール合成インヒビター、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化物質、ＡＣＡＴインヒビター又は胆汁酸封鎖剤と組み合わせた、上の定義による式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関するものである。
【０２０２】
さらに本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症のような疾患の治療及び／又は予防のための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセライド輸送蛋白（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌インヒビター、ＰＰＡＲアクチベーター、胆汁酸再取り込みインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、コレステロール合成インヒビター、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化物質、ＡＣＡＴインヒビター又は胆汁酸封鎖剤と組み合わせた、上の定義による式Ｉの化合物の使用、ならびに、対応する医薬の製造のための、そのような組み合わせの使用に関するものである。
【０２０３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、価値ある薬理学的性質を有する。具体的には、本発明化合物はコレステリルエステル輸送蛋白（ＣＥＴＰ）のインヒビターであることが見いだされている。
【０２０４】
式Ｉの化合物の活性を測定するため、以下の試験を実施した。
【０２０５】
ＣＥＴＰインヒビターの活性を、緩衝液アッセイ系を用いて測定した。部分精製ＣＥＴＰは、放射標識したコレステリルエステルをＨＤＬドナー粒子からビオチン標識したＬＤＬアクセプター粒子へと輸送した。この反応を、ストレプトアビジンを結合させたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズの添加により停止させた。これらのビーズがビオチン化アクセプター粒子を捕捉し、移行した放射性が測定された。このアッセイ系を購入し、製造者の推奨に従って実施した（Amersham Biosciences）。化合物の阻害活性を、ドナー及びアクセプター粒子と共にＣＥＴＰを含む正の対照の活性のパーセンテージとして決定した。ＩＣ５０値を決定するため、化合物の連続希釈を行った。
【０２０６】
続いて、ＣＥＴＰの起源がヒトリポ蛋白涸渇血清（ＬＰＤＳ）であった事以外は上記と同じアッセイを用いて、血漿の存在下で化合物の活性を測定した。化合物の阻害活性を、化合物以外のアッセイ成分を全て含む正の対照の活性のパーセンテージとして決定した。ＩＣ５０値を決定するため、化合物の連続希釈を行った。
【０２０７】
後者のアッセイ条件の下で、本発明化合物は、約１nM〜約１００μM、例えば約１nM〜約１μM、例えば約１nM〜約２００nMの範囲のＩＣ５０値を示す。以下の表に、幾つかの選択された本発明化合物の測定値を示す。
【０２０８】
【表６】

【０２０９】
式Ｉの化合物のインビボ活性を、以下のプロトコルを用いてハムスターで測定した：
【０２１０】
標準食で飼育した雄性ゴールデンシリアンハムスター（６週齢、１００−１３０g）に、適当な媒質を用いた経口強制栄養により、化合物を午前中に投与し、イソフルラン麻酔下の後眼窩からの出血により２時間後に、そして、７時間後に殺した動物から採血した。低速遠心を用いて血液から血漿を分離し、希釈血漿をＬＰＤＳに置き換えた以外は上記のような放射性ＣＥＴＰ活性アッセイを用いて血漿中ＣＥＴＰ活性を測定した。インビボＣＥＴＰ阻害を、プラセボ処置した動物の血漿ＣＥＴＰ活性と比較した、処置動物の血漿に残存するＣＥＴＰ活性として表した。
【０２１１】
血漿脂質レベル調節における化合物の有効性を、化合物を７日間毎日投与した後のハムスターで測定できる。雄性ハムスターを、一日あたり飼料１０g及び水１０gでできたペーストとして餌を与えることに３〜４日間順応させる。次に、化合物をこのペースト中に混合し、適当量の化合物を含有するその一部を、毎朝７日間与える。或いは、適切な媒質を用いて化合物を経口強制栄養によって与えることもできる。後眼窩出血により化合物処置の前に、そして、処置終了時に殺した動物から採血する。低速遠心によって血液から血漿を分離し、選択した臓器を摘出する（例えば、肝、脂肪、脳など）。血漿脂質レベルに及ぼす化合物の効果を、比色酵素アッセイを用いて総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセライドを測定することにより決定する（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）。ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ及びＶＬＤＬ−Ｃは、例えばＳＭＡＲＴ（登録商標）系を用いるスーパーロース−６カラム上のサイズ排除クロマトグラフィーを用いて定量する（Pharmacia）。各ピークがガウス分布であると仮定し、曲線下面積を算出するために非線形最小二乗曲線当てはめ法を用いて、リポ蛋白の分布を算出する。血漿試料は、上記のようにしてＣＥＴＰ活性を定量するためにも使用する。血漿中、ならびに肝、脂肪、心臓、筋肉及び脳といった選択された組織中の化合物の濃度もまた測定する。
【０２１２】
血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性を、コレステロール／脂肪を与えて飼育したハムスターでも測定した。プロトコルは、動物を１０％（w/w）飽和脂肪及び０．０５％（w/w）コレステロールを添加した試料で飼育する事以外は、上記と同じである。動物に、この高脂肪食を、化合物投与開始の２週間前に与え、試験中継続した。２週間の前処置は、血漿コレステロール及びトリグリセライドレベルの上昇を誘導し、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセライド低下のより良い評価を可能にした。
【０２１３】
急速にＨＤＬ−Ｃを上昇させる能力についての化合物の有効性をカニクイザルで評価することができる。動物を、標準霊長類維持試料で飼育する。適当な媒質を用いて化合物を調合し、経口強制栄養によって動物に投与する。血液を、化合物投与の前及び後の幾つかの時点（通常は、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間及び２４時間）で採取する。低速遠心により血液から血漿を分離し、ＣＥＴＰ活性及び血漿脂質を定量する。この単回投与後のＨＤＬ−Ｃ上昇を測定することにより、化合物の力価及び有効性を評価できる。このような薬力学モデルにおいて、薬理効果の動態と共に程度を評価することができる。
【０２１４】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩及びエステルは、医薬として、例えば経口、非経口又は局所投与のための医薬製剤の形態で使用できる。これらは例えば、経口的に（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で）、直腸内に（例えば坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射溶液又は輸液の形態で）、又は局所に（例えば、軟膏、クリーム又は油剤の形態で）投与できる。
【０２１５】
医薬製剤の製造は、記載した式Ｉの化合物及びその薬学的に許容され得る を、適当な非毒性の、不活性な、治療上共存し得る固体又は液体担体材料、そして所望により通常の薬学的アジュバントと共に、製剤学的投与形態とすることにより、当業者の熟知する方法で行うことができる。
【０２１６】
好適な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料であってもよい。したがって、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば植物油、ロウ、脂肪及び半固体及び液体ポリオールである（但し、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造のための好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射溶液のための好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤のための好適な担体材料は、例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤のための好適な担体材料は、グリセライド、半合成及び合成グリセライド、硬化油、液ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０２１７】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度改善剤、香気改善剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤及び抗酸化剤を、薬学的アジュバントとして考慮する。
【０２１８】
式Ｉの化合物の用量は、制御しようとする疾患、患者の年齢及び個々の状態、ならびに投与様式によって幅広く変わり得、無論、個別的症例の必要性に合致させることができる。成人患者に対しては、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの日用量を考慮する。用量に応じて、この日用量を幾つかの用量単位で投与するのが好都合である。
【０２１９】
この医薬製剤は、約０．１〜５００mg、例えば０．５〜１００mgの式Ｉの化合物を含有するのが好都合である。
【０２２０】
以下の実施例を、本発明をより詳細に説明するために供する。しかしながらこれらはその範囲を限定する意図は決してない。
【０２２１】
実施例Ａ：フィルムコート錠
【表７】

【０２２２】
活性成分を篩過し、微結晶セルロースと混合し、この混合物をポリビニルピロリドン水溶液を用いて造粒する。この顆粒をグリコール酸澱粉ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの中核を生成する。この中核を、上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液で被覆する。
【０２２３】
実施例Ｂ：カプセル剤
【表８】

【０２２４】
成分を篩過し、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２２５】
実施例Ｃ：注射溶液
【表９】

【０２２６】
実施例Ｄ：軟ゼラチンカプセル剤
【表１０】

【０２２７】
活性成分を、他の成分の加温融解物に溶解し、この混合物を適当なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを常法に従って処理する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２３】


［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］、又はペンタフルオロスルフラニルであるか；又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−又は６−員炭素環又はＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである］であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニルであるか；又は、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ａは、ＣＲ１７又はＮ［式中、Ｒ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｂは、ＣＲ１８又はＮ［式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であり；
Ｄは、ＣＲ１９又はＮ［式中、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルである］であり；
Ｅは、ＣＲ２０又はＮ［式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＣＲ２０であり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ２１−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−［式中、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルである］であるか；又は、
ＥがＮであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−、−ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−であるか；又は、
ＥがＳであり、且つ−Ａ−Ｂ−Ｄ−が−ＣＨ−ＣＨ−であり；そして、
ｎが、１、２又は３である］
で示される化合物又は全ての薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
アルキル及びアルキレンが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる１〜１３個の置換基で置換されており；そしてフェニルが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ及びハロゲンから独立して選ばれる１〜５個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル［これは、１〜１１個のハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］、Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３、−ＯＲ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びフェニル［これは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはシアノで置換されている］から選ばれる１〜６個の置換基で置換されている］；フェニル；又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルである］；又はペンタフルオロスルフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９が、水素、ヘテロアリール［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びフェニルから選ばれる１〜５個の置換基で置換されている］、フェニル［これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１〜５個の置換基で置換されている］、ナフチル、−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである］、又は−ＮＲ１４Ｒ１５［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニル［これは、非置換であるか、又は、ハロゲンで置換されている］である］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル［これは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている］；ＣＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである］；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＥがＣＲ２０であり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−Ｎ−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−Ｎ−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ１８−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−ＣＲ１９−、−Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ２１−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−［式中、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ２０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＥがＮであり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−Ｎ−ＣＲ１８−ＣＲ１９−、−ＣＲ１７−Ｎ−ＣＲ１９−、−Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ−、−ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ−Ｓ−［式中、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ２０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はフェニルである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＥがＳであり、そして−Ａ−Ｂ−Ｄ−が−ＣＨ−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
酸誘導体、式II：
【化２４】


［式中、
Ｒ３３は、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、請求項１に定義の意義を有する］
で示される化合物を、二級アミン誘導体、式III：
【化２５】


［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、請求項１に定義の意義を有する］
で示される化合物と反応させ、場合により、得られた化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＥＴＰにより仲介される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＣＥＴＰにより仲介される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＣＥＴＰにより仲介される疾患の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項１６】
ＣＥＴＰにより仲介される疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
実質的本明細書に記載されているとおりの、新規化合物、プロセス及び方法ならびに前記化合物の使用。
【公開番号】特開２０１３−５６８９４（Ｐ２０１３−５６８９４Ａ）
【公開日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２２６８２６（Ｐ２０１２−２２６８２６）
【出願日】平成２４年１０月１２日（２０１２．１０．１２）
【分割の表示】特願２００８−５５３７１４（Ｐ２００８−５５３７１４）の分割
【原出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】

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