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アントラニルアミド/2−アミノ−ヘテロアレーンカルボキサミド誘導体
説明

アントラニルアミド/2−アミノ−ヘテロアレーンカルボキサミド誘導体

【課題】コレステリルエステル輸送蛋白(CETP)インヒビターとして有用な新規なアントラニルアミド及び2−アミノ−ヘテロアレーン−カルボキサミド誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用ならびにそれらを含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】5−クロロ−N−(4−シクロペンチル−ベンジル)−2−イソプロピルアミノ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミドあるいはN−(4−tert−ブチル−ベンジル)−N−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル−2−メチルアミノ−ニコチンアミドなどに代表される式Iの化合物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規なアントラニルアミド及び2−アミノ−ヘテロアレーン−カルボキサミド誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用ならびにそれらを含む医薬組成物に関するものである。
【0002】
より詳細には、本発明は、第一の側面において、式I:
【化1】


[式中、
、R、R及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はハロゲンであり;
は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、Si(C−Cアルキル)、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル又はS(O)−C−Cアルキルである]、又はペンタフルオロスルフラニルであるか;又は、
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって5−又は6−員炭素環又はN、OもしくはSから選ばれる1もしくは2個のヘテロ原子を含む5−又は6−員ヘテロ環を形成し;
は、水素又はC−Cアルキルであり;
及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、ハロゲン−C−Cアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−OR13[式中、R13は、C−Cアルキル又はフェニルである]、−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニルである]、又は−C(O)−OR16[式中、R16は、水素又はC−Cアルキルである]であり;
10及びR11は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、COR[式中、Rは、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cシクロアルキルである]、S(O)−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、又はフェニルであるか;又は、一緒になってC−Cアルキレンであり;
Aは、CR17又はN[式中、R17は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Bは、CR18又はN[式中、R18は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Dは、CR19又はN[式中、R19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルである]であり;
Eは、CR20又はN[式中、R20は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがCR20であり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−NR21−N−、−S−N−、−S−CH−又は−CH−S−[式中、R21は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがNであり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−S−N−、−S−CH−、−CH−CH−又は−CH−S−であるか;又は、
EがSであり、且つ−A−B−D−が、−CH−CH−であり;そして、
nが、1、2又は3である]
で示される化合物及び全ての薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【0003】
式Iの化合物は、その構造中に置換基を有していてよく、例えば、適当なアルキル、アルキレン又はフェニル置換基を有していてよく、例えばアルキル及びアルキレンは、ヒドロキシ、ハロゲン、C−Cシクロアルキル、シアノ、COOH、COOC−Cアルキル及びC−Cアルコキシから選ばれる1〜13個の置換基で置換されていてよく;フェニルは、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロゲン−C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルコキシ、アミノ及びハロゲンから独立して選ばれる1〜5個の基で置換されていてよい。
【0004】
フェニル及びへテロアリールは、飽和又は不飽和部分と共に環化して二環式基を形成できる。
【0005】
アルキルの例は、単独又は他の基と組み合わされて、1〜6個の炭素原子を有する分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル及び異性体ヘキシルを包含する。
【0006】
アルケニルの例は、単独又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合及び最大6個、例えば最大4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素基、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル及びイソブテニルを包含する。
【0007】
アリールの例は、フェニル及びナフチルを包含する。
【0008】
アミノの例は、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アセチジン−1−イル及びピロリジン−1−イルを包含する。
【0009】
ヘテロ環式基は飽和していても不飽和であってもよく、1以上のさらなるヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含んでいてよい。
【0010】
不飽和ヘテロ環式基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、例えばアミノピリジニル、アミノピリダジニル、アミノピリミジニル、アミノチオフェニル、アミノピラゾリル、アミノチアゾリル、アミノイソチアゾリル、アミノイソキサゾリル、例えば2−アミノピリジン−3−イル、3−アミノピリジン−2−イル、4−アミノピリジン−3−イル、3−アミノピリジン−4−イル、3−アミノピラジン−2−イル、4−アミノピリダジン−3−イル、5−アミノピリダジン−4−イル、3−アミノピリダジン−4−イル、4−アミノピリミジン−5−イル、5−アミノピリミジン−4−イル、5−アミノチアゾール−4−イル、5−アミノイソチアゾール−4−イル及び3−アミノイソキサゾール−4−イル、2−アミノチオフェン−3−イル、3−アミノチオフェン−2−イル、3−アミノチオフェン−4−イル、5−アミノピラゾール−4−イル、といったヘテロアリール基を包含し、非置換であってもよいし、ハロゲン、アルキル、ハロゲンアルキル、シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基(これらもまた、非置換であってもよいし、1以上の上記置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい。
【0011】
ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含する。
【0012】
ハロゲン−C−Cアルキルという語は、C−Cアルキル基の水素原子のうち少なくとも1個がハロゲン原子、例えばフルオロ又はクロロに置き換わっている、上の定義によるC−Cアルキル基を指す。ハロゲン化C−Cアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロジフルオロメチルがある。
【0013】
ハロゲン−C−Cアルコキシという語は、C−Cアルコキシ基の水素原子のうち少なくとも1個がハロゲン原子、例えばフルオロ又はクロロに置き換わっている、上の定義によるC−Cアルコキシ基を指す。ハロゲン化C−Cアルキル基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロジフルオロメトキシがある。
【0014】
−Cアルコキシ−ハロゲン−C−Cアルキルという語は、ハロゲン−C−Cアルキル基の水素原子のうち少なくとも1個がアルコキシ基に置き換わっている、上の定義によるハロゲン−C−Cアルキル基を指す。C−Cアルコキシ−ハロゲン−C−Cアルキル基の例には、2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−トリフルオロメチル−エチルがある。
【0015】
本発明化合物は、遊離又は塩、例えば酸付加塩の形態で存在する。本発明は、遊離及び塩の形態、例えば塩酸、硫酸又はナトリウム塩としての式Iの化合物を包含すると理解すべきである。
【0016】
或る態様では、本発明は、Rが水素又はハロゲンである式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rが水素又は塩素である式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Rが水素である式Iの化合物を提供する。
【0017】
或る態様では、本発明は、Rが水素又はハロゲンである式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rが水素、フッ素又は塩素である式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Rが水素である式Iの化合物を提供する。
【0018】
或る態様では、本発明は、Rが、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル[これは、1〜11個のハロゲン又はC−Cアルコキシで置換されている]、Si(C−Cアルキル)、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、COOC−Cアルキル、ヒドロキシ、C−Cシクロアルキル及びフェニル[これは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはシアノで置換されている]から選ばれる1〜6個の置換基で置換されている];フェニル;又はS(O)−C−Cアルキルである];又はペンタフルオロスルフラニルである、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rが、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル[これは、1〜11個のハロゲン又はC−Cアルコキシで置換されている]、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ及びC−Cシクロアルキルから選ばれる1〜6個の置換基で置換されている];フェニル;又はS(O)−C−Cアルキルである];又はペンタフルオロスルフラニルである、式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Rが、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル[これは、1〜11個のハロゲン又はC−Cアルコキシで置換されている]、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル[これは、非置換であるか、又は1〜6個のハロゲンで置換されている]である]である、式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Rが、CH、CHCH、C(CH、CH(CH、CF、CF(CF、CFCF、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−フルオロシクロプロピル、1−フルオロシクロブチル、1−メトキシシクロプロピル、1−メトキシシクロブチル、OC(CH、OCF、OCFCHF、OCHCOOCH、OCHCH(OH)CF、OCHシクロプロピル、O−4−フルオロベンジル、O−4−シアノペンジル、フェノキシ、OS(O)CH、Si(CH又はSFである、式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Rが、CH、CHCH、C(CH、CF、CF(CF、CFCF、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−フルオロシクロプロピル、1−フルオロシクロブチル、1−メトキシシクロプロピル、1−メトキシシクロブチル、OC(CH、OCF又はOCFCHFである、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rが、非置換C−Cアルキル、C−Cアルキル[これは、ハロゲンで置換されている]又は非置換C−Cシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Rが、CH、CHCH、C(CH、CH(CH、CF、CF(CF、CFCF、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである、式Iの化合物を提供する。
【0019】
或る態様では、本発明は、Rが水素である式Iの化合物を提供する。
【0020】
或る態様では、本発明は、Rが水素である式Iの化合物を提供する。
【0021】
或る態様では、本発明は、Rが水素である式Iの化合物を提供する。
【0022】
或る態様では、本発明は、Rが、水素、ヒドロキシ又はハロゲンである式Iの化合物を提供する。
【0023】
或る態様では、本発明は、Rが、水素、ヒドロキシ又はハロゲンである式Iの化合物を提供する。
【0024】
或る態様では、本発明は、Rが、水素又はハロゲンであり、そしてRが、水素、ヒドロキシ又はハロゲンである、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rが水素であり、且つRが水素であるか、又はRが水素であり、且つRがヒドロキシ又はハロゲンである、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rがハロゲンであり、そしてRがハロゲンである、式Iの化合物を提供する。
【0025】
或る態様では、本発明は、Rが、水素、ヘテロアリール[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル及びフェニルから選ばれる1〜5個の置換基で置換されている]、フェニル[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル及びハロゲン−C−Cアルコキシから選ばれる1〜5個の置換基で置換されている]、ナフチル、−OR13[式中、R13は、C−Cアルキル又はフェニルである]、又は−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニル[これは、非置換であるか、又はハロゲンで置換されている]である]である、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rが、水素、ヘテロアリール[これは、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル及びフェニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている]、フェニル[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル及びハロゲン−C−Cアルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている]、ナフチル、−OR13[式中、R13は、フェニルである]、又は−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニル[これは、ハロゲンで置換されている]である]である、式Iの化合物を提供する。
【0026】
或る態様では、本発明は、Rが、
【化2】


[式中、R25、R26及びR27は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル又はフェニルであり、
28及びR32は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル又はフェニルであり、そして、
29、R30及びR31は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル又はフェニルである]
から選ばれるヘテロアリールである、式Iの化合物を提供する。
【0027】
別の態様では、本発明は、Rが、
【化3】


[式中、
25は、水素、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル又はフェニルであり;
26は、水素又はハロゲンであり;
27は、水素、C−Cアルキル又はハロゲン−C−Cアルキルである]
である、式Iの化合物を提供する。
【0028】
別の態様では、本発明は、Rが、
【化4】


[式中、R28は、ハロゲン−C−Cアルキルである]
である、式Iの化合物を提供する。
【0029】
別の態様では、本発明は、Rが、
【化5】


[式中、
29は、水素又はハロゲン−C−Cアルキルであり;
30は、水素、ハロゲン又はハロゲン−C−Cアルキルであり;そして、
31は、水素又はハロゲン−C−Cアルキルである]
である、式Iの化合物を提供する。
【0030】
別の態様では、本発明は、Rが、
【化6】


[式中、R32は、ハロゲンである]
である、式Iの化合物を提供する。
【0031】
或る態様では、本発明は、Rが水素である式Iの化合物を提供する。
【0032】
或る態様では、本発明は、Rが、フェニル[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル及びハロゲン−C−Cアルコキシから選ばれる1〜5個の置換基で置換されている]である、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rが、フェニル[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル及びハロゲン−C−Cアルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されている]である、式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Rが、基:
【化7】


[式中、R22、R23及びR24は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル又はハロゲン−C−Cアルコキシである]
である、式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Rが、基(ph)[式中、R22は、水素又はハロゲンであり;R23は、水素、ハロゲン、ハロゲン−C−Cアルキル又はハロゲン−C−Cアルコキシであり;そしてR24は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル又はハロゲン−C−Cアルコキシである]である、式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Rが、基(ph)[式中、R22は水素であり;R23は、水素、ハロゲン−C−Cアルキル又はハロゲン−C−Cアルコキシであり;そしてR24は、水素又はC−Cアルキルである]である、式Iの化合物を提供する。
【0033】
或る態様では、本発明は、Rがナフチルである式Iの化合物を提供する。
【0034】
或る態様では、本発明は、Rが−OR13[式中、R13は、C−Cアルキル又はフェニルである]である、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rが−OR13[式中、R13はフェニルである]である、式Iの化合物を提供する。
【0035】
或る態様では、本発明は、Rが−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニル[これは、非置換であるか、又はハロゲンで置換されている]である]である、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、Rが−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニル[これはハロゲンで置換されている]である]である、式Iの化合物を提供する。
【0036】
或る態様では、本発明は、R10が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルキル[これは、ヒドロキシ、シアノ、C−Cシクロアルキル、COOH又はCOO−C−Cアルキルで置換されている];COR[式中、Rは、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cシクロアルキルである];S(O)−C−Cアルキル又はC−Cシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、R10が、水素、非置換C−Cアルキル、C−Cアルキル[これは、シアノで置換されている];COR[式中、RはC−Cアルキルである];又はC−Cシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、R10が非置換C−Cアルキルである、式Iの化合物を提供する。
【0037】
或る態様では、本発明は、R11が、水素又はC−Cアルキルである、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、R11が水素である、式Iの化合物を提供する。
【0038】
或る態様では、本発明は、R10及びR11が、一緒になって、C−Cアルキレン[これは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている]である、式Iの化合物を提供する。
【0039】
或る態様では、本発明は、EがCR20であり、そして−A−B−D−が、−CR17−CR18−CR19−、−N−CR18−CR19−、−CR17−N−CR19−、−CR17−CR18−N−、−N−CR18−N−、−N−N−CR19−、−N−O−、−NR21−N−、−S−N−、−S−CH−又は−CH−S−[式中、R17、R18及びR20は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルであり、そしてR19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルである]である、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCR20であり、そして−A−B−D−が、−CR17−CR18−CR19−、−N−CR18−CR19−、−CR17−N−CR19−、−CR17−CR18−N−、−N−CR18−N−、−N−N−CR19−、−N−O−、−NR21−N−、−S−N−又は−S−CH−[式中、R17は、水素、ハロゲン又はC−Cアルキルであり;R18は水素であり;R19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルであり;R20は、水素、ハロゲン又はC−Cアルキルであり;そして、R21はC−Cアルキルである]である、式Iの化合物を提供する。
【0040】
さらに別の態様では、本発明は、EがCR20であり、そして−A−B−D−が、−CR17−CR18−CR19−、−N−CR18−CR19−、−CR17−N−CR19−、−N−CR18−N−、−N−N−CR19−、−S−N−又は−S−CH−[式中、R17は、水素又はハロゲンであり;R18は水素であり;R19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル又はC−Cアルケニルであり;そして、R20は、水素又はハロゲンである]である、式Iの化合物を提供する。
【0041】
或る態様では、本発明は、EがNであり、そして−A−B−D−が、−CR17−CR18−CR19−、−N−CR18−CR19−、−CR17−N−CR19−、−N−O−、−S−N−、−S−CH−、−CH−CH−又は−CH−S−[式中、R17、R18及びR20は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルであり、そしてR19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルである]である、式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがNであり、そして−A−B−D−が、−CR17−CR18−CR19−、−N−CR18−CR19−、−CR17−N−CR19−又は−S−N−[式中、R17は、水素又はハロゲンであり;R18は水素であり;そしてR19は、水素、ハロゲン又はC−Cアルキルである]である、式Iの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、EがNであり、そして−A−B−D−が、−CR17−CR18−CR19−、−N−CR18−CR19−又は−CR17−N−CR19−[式中、R17は、水素又はハロゲンであり;R18は水素であり;そしてR19は、水素、ハロゲン又はC−Cアルキルである]である、式Iの化合物を提供する。
【0042】
或る態様では、本発明は、EがSであり、そして−A−B−D−が−CH−CH−である、式Iの化合物を提供する。
【0043】
或る態様では、本発明は、nが1である、式Iの化合物を提供する。或る態様では、本発明は、nが3である、式Iの化合物を提供する。
【0044】
前記に加えて、本発明は、式I:
【化8】


[式中、
、R、R及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はハロゲンであり;
は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、Si(C−Cアルキル)、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル又はS(O)−C−Cアルキルである]、又はペンタフルオロスルフラニルであるか;又は、
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって5−又は6−員炭素環又はN、OもしくはSから選ばれる1もしくは2個のヘテロ原子を含む5−又は6−員ヘテロ環を形成し;
は、水素又はC−Cアルキルであり;
及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、ハロゲン−C−Cアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−OR13[式中、R13は、C−Cアルキル又はフェニルである]、−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニルである]、又は−C(O)−OR16[式中、R16は、水素又はC−Cアルキルである]であり;
10及びR11は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、COR[式中、Rは、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cシクロアルキルである]、S(O)−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、又はフェニルであるか;又は、一緒になってC−Cアルキレンであり;
Aは、CR17又はN[式中、R17は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Bは、CR18又はN[式中、R18は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Dは、CR19又はN[式中、R19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルである]であり;
Eは、CR20又はN[式中、R20は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがCR20であり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−NR21−N−、−S−N−、−S−CH−又は−CH−S−[式中、R21は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがNであり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−S−N−、−S−CH−、−CH−CH−又は−CH−S−であるか;又は、
EがSであり、且つ−A−B−D−が−CH−CH−であり;そして、
nが、1、2又は3である]
の化合物の製造方法を提供し、その方法は、酸誘導体、式II:
【化9】


[式中、
33は、水素、Li、Na、K又はC−Cアルキルであり;そして、
10、R11、A、B、D及びEは、上記の意義を有する]
で示される化合物を、二級アミン誘導体、式III:
【化10】


[式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R及びnは、上記の意義を有する]
で示される化合物と反応させることを含む。
【0045】
33が、水素又はLi、NaもしくはK(酸)である、式IIの化合物をこの方法に使用する場合、カップリング反応の前に標準的なペプチドカップリング試薬を使用して酸を活性化することができる。典型的には、式II[R33は、水素、Li、Na、Kである]の酸誘導体を、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド(DMA)又はジクロロメタン(DCM)のような不活性溶媒中で、適当な二級アミン誘導体IIIと共に、EDCもしくはEDC・HCl、DCC、HBTU又はTBTUのようなカップリング試薬と混合する。場合により、塩基(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン)及び/又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を加えることができる。この反応混合物を約−30℃〜約70℃(例えば周囲温度)で1〜24時間撹拌する。
【0046】
或いは、式II[R33は、C−Cアルキル、例えばCH又はCである]のエステルをカップリング工程に使用できる。その場合、アミン誘導体IIIを、DCM又はトルエンのような不活性溶媒中、周囲温度で、トリメチルアルミニウムで処理し、その後エステル誘導体IIを加える。
【0047】
別の態様では、本発明は、式I:
[式中、
、R、R及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はハロゲンであり;
は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、Si(C−Cアルキル)、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル又はS(O)−C−Cアルキルである]、又はペンタフルオロスルフラニルであるか;又は、
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって5−又は6−員炭素環又はN、OもしくはSから選ばれる1もしくは2個のヘテロ原子を含む5−又は6−員ヘテロ環を形成し;
は、水素又はC−Cアルキルであり;
及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、ハロゲン−C−Cアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−OR13[式中、R13は、C−Cアルキル又はフェニルである]、−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニルである]、又は−C(O)−OR16[式中、R16は、水素又はC−Cアルキルである]であり;
10は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、COR[式中、Rは、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cシクロアルキルである]、S(O)−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、又はフェニルであり;
11は、水素であり;
Aは、CR17又はN[式中、R17は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Bは、CR18又はN[式中、R18は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Dは、CR19又はN[式中、R19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルである]であり;
Eは、CR20又はN[式中、R20は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがCR20であり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−NR21−N−、−S−N−、−S−CH−又は−CH−S−[式中、R21は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがNであり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−S−N−、−S−CH−、−CH−CH−又は−CH−S−であるか;又は、
EがSであり、且つ−A−B−D−が−CH−CH−であり;そして、
nが、1、2又は3である]
の化合物の製造方法を提供し、その方法は、式IV:
【化11】


[式中、
10、A、B、D及びEは上記の意義を有する]
で示される化合物を、二級アミン誘導体、式III:[式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R及びnは、上記の意義を有する]で示される化合物と反応させることを含む。
【0048】
式IVの化合物及び式IIIの化合物を、DMF又はトルエンのような不活性溶媒中で混合し、反応混合物を1〜24時間加熱(例えば還流温度に)する。式IVの化合物は市販されているか、又は文献の方法もしくは実施例の項に記載のようにして合成できる。
【0049】
別の態様では、本発明はさらに、式I:
[式中、
、R、R及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はハロゲンであり;
は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、Si(C−Cアルキル)、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル又はS(O)−C−Cアルキルである]、又はペンタフルオロスルフラニルであるか;又は、
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって5−又は6−員炭素環又はN、OもしくはSから選ばれる1もしくは2個のヘテロ原子を含む5−又は6−員ヘテロ環を形成し;
は、水素又はC−Cアルキルであり;
及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、ハロゲン−C−Cアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−OR13[式中、R13は、C−Cアルキル又はフェニルである]、−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニルである]、又は−C(O)−OR16[式中、R16は、水素又はC−Cアルキルである]であり;
10及びR11は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、COR[式中、Rは、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cシクロアルキルである]、S(O)−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、又はフェニルであるか;又は一緒になってC−Cアルキレンであり;
EはCR20であり、且つ−A−B−D−は−N−CR18−N−であり;
18及びR20は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルであり;そして、
nは、1、2又は3である]
の化合物の製造方法を提供し、その方法は、式V:
【化12】


[式中、
34は、ハロゲン、例えばCl又はFであり;
35は、水素、Li、Na又はKであり;
EはCR20であり、且つ−A−B−D−は−N−CR18−N−[式中、R18及びR20は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]である]
で示される化合物を、式III[式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R及びnは、上記の意義を有する]の化合物と反応させ、得られた式VI:
【化13】


の化合物を、アミン誘導体HNR1011で処理することを含む。
【0050】
反応は、THF、ジオキサン、水のような不活性溶媒又はそれらの混合物中、常套的な加熱又は例えば電子レンジによる加熱を用いて高温で実施できる。
【0051】
10及びR11が水素である、式Iの化合物(Ic)は、導入される置換基R10の性質に応じて、還元的アルキル化、アシル化又はスルホニル化のいずれかによって、R10が、C−Cアルキル、COR[式中、Rは、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cシクロアルキルである]、S(O)−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、又はフェニルであり;そしてR11が水素である、式Iの化合物に変換できる。これらのアルキル化、アシル化又はスルホニル化反応は、文献に記載の標準条件を用いて実施できる。
【0052】
10が水素であり、R11がトリフルオロアセチルである、式Iの化合物の、R10がC−Cアルキルである式Iの誘導体への変換は、R11がトリフルオロアセチルであり、R10が水素である、式Iの化合物を、DMF又はDMA(場合によりDMPUを添加できる)のような不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、アルキル化試薬R10−X[式中、R10はC−Cアルキルであり、そしてXはハロゲン、例えばCl、Br、Iである]と反応させて、R11がトリフルオロアセチルであり、R10がC−Cアルキルである、式Iの化合物を得、その後、メタノール又はエタノールのような溶媒中、0℃及び100℃の間の温度で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基を用いてトリフルオロアセトアミド基を開裂させることにより、二段階で達成できる。
【0053】
別の態様では、本発明は、式I:
[式中、
、R、R及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はハロゲンであり;
は、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル又はS(O)−C−Cアルキルである]であり;
は、水素又はC−Cアルキルであり;
及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、ハロゲン−C−Cアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−OR13[式中、R13は、C−Cアルキル又はフェニルである]、−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニルである]、又は−C(O)−OR16[式中、R16は、水素又はC−Cアルキルである]であり;
10は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、COR[式中、Rは、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cシクロアルキルである]、S(O)−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、又はフェニルであり;
11は、水素であり;
Aは、CR17又はN[式中、R17は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Bは、CR18又はN[式中、R18は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Dは、CR19又はN[式中、R19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルである]であり;
Eは、CR20又はN[式中、R20は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがCR20であり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−NR21−N−、−S−N−、−S−CH−又は−CH−S−[式中、R21は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがNであり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−S−N−、−S−CH−、−CH−CH−又は−CH−S−であるか;又は、
EがSであり、且つ−A−B−D−が−CH−CH−であり;そして、
nが、1、2又は3である]
の化合物の製造方法を提供し、その方法は、Rがベンジルオキシである式Iの化合物中のベンジルエーテル結合を開裂し(例えば、H、酢酸エチル中のPd/Cによる)、得られた化合物を、DMF又はDMAのような不活性溶媒中、0℃及び100℃の間の温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、アルキル化試薬R12−X(X=Cl、Br、I)と反応させることを含む。
【0054】
式IIの酸誘導体は、市販されているか、又は実施例の項に記載のようにして製造できる。
【0055】
一般式IIIの二級アミンは標準法によって合成できる。これらは下に概説するようにして合成できる。
【0056】
式III:
【化14】


[式中、Rは水素である]
の化合物は、ベンズアルデヒド、式VIII:
【化15】


の化合物の、アミン、式IX:
【化16】


の化合物による還元的アミノ化によって製造できる。
【0057】
上の反応は、適当な還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムの存在下で起こり得る。
【0058】
或いは、Rが水素である式IIIの化合物は、式X:
【化17】


の化合物を、式IXの化合物と反応させ、そして、得られたアミド、式XI:
【化18】


の化合物を還元することによって製造できる。
【0059】
式VIII及びIXの化合物は市販されているか、又は標準法、例えば実施例の項に記載の方法を用いて合成できる。
【0060】
或いは、Rが水素である式IIIの化合物は、式XII:
【化19】


の化合物を、式XIII:
【化20】


の化合物と反応させ、得られたアミド、式XIV:
【化21】


の化合物を還元することによって製造できる。
【0061】
式XIのアミド誘導体は、安息香酸誘導体XとアミンIXのカップリングで取得できるのに対して、式XIVのアミドは、ベンジルアミンXIIと酸XIIIのカップリングで合成できる。これらのアミドカップリングは、標準的なカップリング試薬及び条件(上記のとおり)を用いて達成できる。必要な出発アミン及び酸は、市販されているか、又は標準条件、例えば実施例の項に記載の条件を用いて合成する。
【0062】
或いは、RがC−Cアルキルである式IIIの化合物は、式XV:
【化22】


の化合物を、ルイス酸、例えば三弗化硼素エチルエーテラートの存在下に、アルキルリチウム試薬RLi[式中、RはC−Cアルキルである]、例えばメチルリチウムと反応させることによって製造できる。
【0063】
イミンXVは、アルデヒドVIII及びアミンIXから、標準法によって取得できる。
【0064】
実施例において、以下の略語を使用する:RT:室温;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DCM:ジクロロメタン。
【0065】
一般に、この出願に使用する命名法は、AUTONOM(登録商標)v.4.0、IUPAC体系的命名法創出のためのBeilstein Instituteコンピューターシステムに基づいている。
【0066】
出発化合物の調製
アルデヒド(酸/ニトリル):(式VIII及びXの化合物)
実施例S1−A:4−シクロプロピルベンズアルデヒドの調製:
THF中の1−ブロモ−4−シクロプロピルベンゼン[J.Org.Chem. 1976, 41, 2262-2266に記載の手順と同様にして合成](1.58g、8.04mmol)の溶液に、−78℃で、n−BuLi(5.08ml、ヘキサン中1.6M溶液、8.11mmol)を加え、反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、DMF(1.25ml、16.08mmol)を加え、反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。次に、反応混合物をゆっくりと(2時間かけて)0℃に温め、0℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NHCl水溶液でクエンチし、水相をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9 ジエチルエーテル/ペンタン)により精製して、4−シクロプロピルベンズアルデヒド(1.10g、94%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 9.94 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H).
【0067】
実施例S2−A:4−シクロブチルベンズアルデヒドの調製:
a)1−(4−ブロモフェニル)−シクロブタノールの調製:
エーテル(20ml)中の−78℃の1,4−ジブロモベンゼン(1.00g、4.24mmol)の溶液に、n−BuLi(2.65ml、ヘキサン中1.6M溶液,4.24mmol)を加え、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に、シクロブタノン(348μl、4.66mmol)を加え、反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。次に、反応混合物をゆっくりと(2時間かけて)0℃に温め、更に1時間撹拌した。水、続いて、飽和NHClを加え、反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 エーテル/ペンタン)により精製して、1−(4−ブロモフェニル)−シクロブタノール(330mg、34%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).
【0068】
b)ブロモ−4−シクロブチル−ベンゼンの調製:
DCM 15ml中の1−(4−ブロモフェニル)−シクロブタノール1.37g(6mmol)の溶液に、トリエチルシラン1.15ml(7.2mmol)を加え、混合物を−78℃に冷却した。次に、三フッ化ホウ素ジエチルエテラート錯体1.15mlを加え、反応混合物を−40℃に温め、8時間撹拌した。次に、10%KHCO水溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;シクロヘキサン)により精製して、1−ブロモ−4−シクロブチル−ベンゼン0.84g(66%)を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.85 (m, 1H), 1.92-2.18 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 3.49 (quint, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H).
【0069】
c)4−シクロブチル−ベンズアルデヒドの調製:
標記化合物を、4−シクロプロピルベンズアルデヒド(実施例S1−Aに記載)と同様にして、1−ブロモ−4−シクロブチル−ベンゼン830mg(3.93mmol)、ヘキサン中のn−BuLiの1.6モル溶液2.7ml(4.32mmol)及びDMF 605μl(7.86mmol)を使用して、合成した。単離した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:95 EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、4−シクロブチル−ベンズアルデヒド422mg(67%)を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.89 (m, 1H), 1.97-2.26 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 3.63 (quint, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 9.97 (s, 1H).
【0070】
実施例S3−A:4−シクロペンチルベンズアルデヒドの調製:
a)1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタノールの調製:
標記化合物を、1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブタノール(実施例S2−Aに記載)と同様にして、1,4−ジブロモベンゼン3g(12.7mmol)、ヘキサン中のn−BuLiの1.6モル溶液7.95ml(12.7mmol)及びシクロペンタノン1.24ml(14.0mmol)を使用して、合成した。単離した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 ジエチルエーテル/ペンタン)により精製して、1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタノール1.2g(39%)を無色の液体として得た。
【0071】
b)1−ブロモ−4−シクロペンタ−1−エニル−ベンゼンの調製:
トルエン50ml中の1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタノール2.62g(10.9mmol)の溶液に、トルエン−4−スルホン酸124mg(1mmol)を加え、混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、それを飽和NaHCO溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、1−ブロモ−4−シクロペンタ−1−エニル−ベンゼン2.12g(88%)をオフホワイトの固体として得た。
【0072】
c)1−ブロモ−4−シクロペンチル−ベンゼンの調製:
トルエン25ml中の1−ブロモ−4−シクロペンタ−1−エニル−ベンゼン1.04g(4.7mmol)及びPtO 100mgの混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、1−ブロモ−4−シクロペンチル−ベンゼン1.0g(95%)を黄色の液体として得た。
【0073】
d)4−シクロペンチル−ベンズアルデヒドの調製:
標記化合物を、4−シクロプロピルベンズアルデヒド(実施例S1−Aに記載)と同様にして、1−ブロモ−4−シクロペンチル−ベンゼン2.07g(9.2mmol)、ヘキサン中のn−BuLiの1.6モル溶液6.32ml(10.11mmol)及びDMF 1.422ml(18.4mmol)を使用して、合成した。4−シクロペンチル−ベンズアルデヒドをフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:95 EtOAc/c−ヘキサン)により、無色の液体として単離した(1146mg、72%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.53-1.91 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 3.07 (quint, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8 Hz, 2H), 9.97 (s, 1H).
【0074】
実施例S4−A:4−(1−メトキシ−シクロブチル)−ベンズアルデヒドの調製:
a)1−ブロモ−4−(1−メトキシシクロブチル)−ベンゼンの調製:
DMF(2ml)中のNaH(24mg、油状物中〜55%分散体、0.53mmol)の懸濁液に、0℃で、DMF(2ml)中の1−(4−ブロモフェニル)−シクロブタノール(100mg、0.44mmol、実施例S2−Aに記載)の溶液を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次にヨウ化メチル(41μl、0.66mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温に温め、撹拌を一晩続けた。混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9 エーテル/ペンタン)により精製して、1−ブロモ−4−(1−メトキシシクロブチル)−ベンゼン(79mg、75%)を無色の油状物として得た。1HNMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.50 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.5Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).
【0075】
b)4−(1−メトキシシクロブチル)−ベンズアルデヒドの調製:
標記化合物を、4−シクロプロピルベンズアルデヒド(実施例S1−Aに記載)と同様にして、1−ブロモ−4−(1−メトキシシクロブチル)−ベンゼン(140mg、0.58mmol)、n−BuLi(363μl、ヘキサン中1.6M溶液、0.58mmol)及びDMF(90μl、1.16mmol)を使用して、合成した。単離した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9 エーテル/ペンタン)により精製して、4−(1−メトキシシクロブチル)−ベンズアルデヒド(76mg、69%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 10.03 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.39 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.73 (m, 1H).
【0076】
実施例S5−A:4−(1−フルオロ−シクロブチル)−ベンズアルデヒドの調製:
a)1−ブロモ−4−(1−フルオロ−シクロブチル)−ベンゼンの調製:
DCM 70ml中の1−(4−ブロモフェニル)−シクロブタノール5.66g(24.92mmol、実施例S2−Aに記載)の溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド4.23g(95%、24.92mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で35分間撹拌し、次に飽和NaHCO溶液を加え、得られた混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮し、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ペンタン)により精製して、1−ブロモ−4−(1−フルオロ−シクロブチル)−ベンゼン(3.66g、64%)を無色の液体として得た。
【0077】
b)4−(1−フルオロ−シクロブチル)−ベンズアルデヒドの調製:
標記化合物を、4−シクロプロピルベンズアルデヒド(実施例S1−Aに記載)と同様にして、1−ブロモ−4−(1−フルオロ−シクロブチル)−ベンゼン1.64g(7.16mmol)、ヘキサン中のn−BuLiの1.6モル溶液4.92ml(7.87mmol)及びDMF1.1ml(14.32mmol)を使用して、合成した。4−(1−フルオロ−シクロブチル)−ベンズアルデヒドを粗明黄色の液体として単離した(1.23g、96%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.84 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.49-2.81 (m, 5H), 7.63 (d, J=8 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8 Hz, 2H), 10.03 (s, 1H).
【0078】
実施例S6−A:4−(1−メトキシシクロプロピル)−ベンズアルデヒドの調製:
a)1−ブロモ−4−(1−メトキシシクロプロピル)−ベンゼンの調製:
オルトギ酸トリメチル(2.75ml、25.12mmol)、続いてp−トルエンスルホン酸(239mg、1.26mmol)を、4−ブロモアセトフェノン(5.00g、25.12mmol)に加えた。反応混合物を室温で30時間撹拌した。反応中に形成されたギ酸メチル及びメタノールを、85℃でゆっくりと、少なくとも4時間、更なるメタノールが形成されなくなるまで留去した。反応混合物を室温に冷却し、数滴のトリエチルアミンを加えた。次に、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中5%EtOAc、1%EtN)により精製して、1:1の混合物である1−ブロモ−4−(1−メトキシビニル)−ベンゼン及び1−ブロモ−4−(1,1−ジメトキシエチル)−ベンゼンの混合物を得た。生成物を分離せず、次の工程で混合物として反応させた。
【0079】
塩化メチレン(70ml)中の2,4,6−トリクロロフェノール(1.90g、9.64mmol)の溶液に、−40℃で、ジエチル亜鉛(9.64ml、ヘキサン中1M溶液、9.64mmol)を加えた。混合物を−40℃で20分間撹拌し、次にCH(778μl、9.64mmol)を加えた。更に20分間撹拌した後、1−ブロモ−4−(1−メトキシビニル)−ベンゼン(1.37g、6.43mmol)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、撹拌を16時間続けた。ペンタンを加え、混合物を1M HCl、飽和NaHCO、飽和NaSO及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中2%酢酸エチル〜シクロヘキサン中10%酢酸エチル)により精製して、1−ブロモ−4−(1−メトキシシクロプロピル)−ベンゼン(880mg、60%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.21-1.17 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H).
【0080】
b)4−(1−メトキシシクロプロピル)−ベンズアルデヒドの調製:
標記化合物を、4−シクロプロピルベンズアルデヒド(実施例S1−Aに記載)と同様にして、1−ブロモ−4−(1−メトキシシクロプロピル)−ベンゼン(250mg、1.10mmol)、n−BuLi(722μl、ヘキサン中1.6M溶液、1.16mmol)及びDMF(171μl、2.20mmol)を使用して、合成した。単離した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9 エーテル/ペンタン)により精製して、4−(1−メトキシシクロプロピル)−ベンズアルデヒド(90mg、58%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 10.0 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H).
【0081】
実施例S7−A:4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−ベンズアルデヒドの調製:
テトラクロロメタン100ml中の4−(ヘプタフルオロイソプロピル)−トルエン3.5g(13.4mmol)の溶液を加熱還流した。次に、N−ブロモスクシンイミド2.63g(14.8mmol)及び過酸化ジベンゾイル326mg(1.34mmol)を少量ずつ加えた。5時間後、混合物を0℃に冷却し、濾過し、溶媒を蒸発した。残った残留物をエタノール15mlに溶解し、2−ニトロプロパン(1.4ml、15.5mmol)をエタノール中のナトリウム340mg(14.8mmol)の溶液に加えて調製していた懸濁液に加えた。この混合物を3日間撹拌した。次に、それを濾過し、溶媒を除去し、残った残留物をEtOAcに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液、1N HCl溶液、飽和NaHCO溶液及びブラインで洗浄した。次に、EtOAc層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を生成して(シリカゲル;c−ヘキサン/EtOAc 10:1)、4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−ベンズアルデヒド1.1g(30%)を明黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.82 (d, J=8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8 Hz, 2H), 10.11 (s, 1H).
【0082】
実施例S8−A:2−クロロ−4−シクロプロピル−ベンズアルデヒドの調製:
a)4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステルの調製:
4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸3.0g(12.74mmol)をメタノール60mlに溶解し、濃HCl 0.6mlで処理した。還流下で17時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル2.7g(85%)を明黄色の油状物として得た。MS (+cEI): 250.0 (M).
【0083】
b)2−クロロ−4−シクロプロピル−安息香酸メチルエステルの調製:
粗4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル2.1g(8.42mmol)をトルエン38mlに溶解し、シクロプロピルボロン酸0.94g(10.94mmol)、リン酸カリウム6.25g(29.46mmol)、トリフェニルホスフィン236mg(0.84mmol)、酢酸パラジウム94mg(0.42mmol)及び水1.9mlで処理した。反応混合物を、アルゴン下、100℃で17時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水80mlで処理し、EtOAc 2×80mlで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル100g、ヘプタン/AcOEt 95:5)により精製して、2−クロロ−4−シクロプロピル−安息香酸メチルエステル1.17g(66%)を黄色の油状物として得た。MS (+cEI): 210.1 (M).
【0084】
c)2−クロロ−4−シクロプロピル−ベンズアルデヒドの調製:
トルエン中の3.5M Red-Al 7.01ml(24.54mmol)の溶液に、0℃で、トルエン16ml中の1−メチルピペラジン3.0ml(26.89mmol)の溶液を30分間かけて加えた。次に、得られた溶液を、−5℃〜0℃で、トルエン32ml中の2−クロロ−4−シクロプロピル−安息香酸メチルエステル1.1g(5.2mmol)に40分間かけて滴下した。この温度で30分間撹拌した後、反応混合物を−10℃に冷却し、水30mlを滴下して処理した。次に、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再び濾過し、真空下で濃縮して、2−クロロ−4−シクロプロピル−ベンズアルデヒド0.98gを褐色の油状物として得た(100%)。MS (+cEI): 180.1 (M).
【0085】
実施例S9−A:4−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリルの調製
4−ヨードベンゾニトリル(10.0g、43.7mmol)、ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム(15.4g、82.9mmol)、及びヨウ化銅(I)(16.6g、87.3mmol)、DMF(160ml)、及びトルエン(60ml)の混合物を160℃で16時間加熱し、大部分のトルエンを留去させた。
冷却後、酢酸エチル(200ml)を加え、混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を酢酸エチル/ヘプタンと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(5.05g 52%)。黄色の油状物、MS (EI) 221.1 (M+).
【0086】
実施例S10−A:4−ペンタフルオロエチル−安息香酸の調製
水(40ml)及びエタノール(20ml)中の4−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリル(2.98g、13.5mmol)及び水酸化カリウム(3.03g、54.0mmol)の混合物を16時間加熱還流した。冷却後、溶液を1M塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を生成した(2.76g、85%)。白色の固体、MS (ISP) 238.9 (M-H)-.
【0087】
実施例S11−A:4−(1−フルオロ−シクロプロピル)安息香酸の調製
a)1−(2,2−ジクロロ−1−フルオロ−シクロプロピル)−4−メチル−ベンゼンの調製:
50%水酸化ナトリウム水溶液(4.4ml、54mmol)を、0℃で、クロロホルム(20ml)中の1−(1−フルオロ−ビニル)−4−メチル−ベンゼン(J. Med. Chem. 2004, 47, 5860;1.84g、13.5mmmol)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(123mg、0.54mmol)の溶液に滴下し、次に30分後、氷浴を除去し、撹拌を16時間にわたって続けた。氷水を加え、その後有機層を0.1M塩酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン)により、標記化合物を得た(2.54g、86%)。明黄色の液体、MS (EI) 218.0 (M+).
【0088】
b)1−(1−フルオロ−シクロプロピル)−4−メチル−ベンゼンの調製:
THF(10ml)中の1−(2,2−ジクロロ−1−フルオロ−シクロプロピル)−4−メチル−ベンゼン(1.18g、5.39mmol)の溶液を、0℃で、THF中の水素化アルミニウムリチウム(1.64g、43.1mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に別部分の水素化アルミニウムリチウム(613mg、16.1mmol)を加え、次に3時間後、1M酒石酸ナトリウムカリウム水溶液、メタノール及び酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン)により、標記化合物を得た(702mg、87%)。無色の液体、MS (EI) 150.1 (M+).
【0089】
c)4−(1−フルオロ−シクロプロピル)安息香酸の調製:
酸素を、100℃で、16時間かけて、酢酸(30ml)中の1−(1−フルオロ−シクロプロピル)−4−メチル−ベンゼン(470mg、3.13mmol)、酢酸コバルト(II)四水和物(117mg、0.46mmol)、及びアセトアルデヒド(0.18ml、3.1mmol)の溶液を通してゆっくりと泡立てた。冷却後、反応混合物を蒸発し、残留物を水中で粉砕した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物を生成した(257mg、46%)。明緑色の固体、MS (EI) 180.1 (M+).
【0090】
実施例S12−A:4−シクロプロピル−3−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製:
標記化合物を、実施例S8−Aに記載の2−クロロ−4−シクロプロピル−ベンズアルデヒドと同様にして調製した。MS (ISP): 165.2 (M+H)+
【0091】
実施例S13−A:4−シクロプロピル−2−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製:
標記化合物を、実施例S8−Aに記載の2−クロロ−4−シクロプロピル−ベンズアルデヒドと同様にして調製した。MS (ISP): 165.2 (M+H)+
【0092】
実施例S14−A:4−トリメチルシラニル−ベンズアルデヒドの調製:
1−ブロモ−4−(トリメチルシリル)ベンゼン(1.15g、5mmol)をTHF(30ml)に溶解し、−78℃に冷却した。アルゴン下で、温度を−70℃より低く保持しながら、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液(3.13ml、5mmol)を滴下した。清澄な無色の溶液を−78℃で15分間撹拌し、DMF(1.156ml、15mmol)を素早く加えた。反応温度を−68℃に上昇させた。反応物を−78℃で更に15分間撹拌し、1N塩化水素水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して、生成物を無色の油状物として得た(920mg、100%)。生成物 は十分に純粋であったので、次の工程で直接使用した。MS (ISP) 179.2 (M+H+). 1HNMR (CDCl3, 300MHz):δ 10.02 (s, 1H) 7.84 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 0.31 (s, 9H).
【0093】
第一級アミン:(式IXの化合物)
実施例S1−B:2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン塩酸塩の調製
(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(14.5mmol)3gをTHF 23mlに溶解し、窒素下で0℃まで冷却した。次に、THF中の1Mボラン−THF錯体溶液77mlを、温度を0〜2℃に保持して、35分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を室温で更に45分間撹拌し、次に21時間還流した。次に、反応混合物を0℃まで冷却し、メタノール17mlを用い、30分間かけて2〜5℃で処理した。1時間の還流後、反応混合物を濃縮し、残った残留物をDCMに溶解し、混合物を1N HCl水溶液で2回抽出した。次に、合わせた水相を濃NaOHで処理して、pHを12に調整し、次にDCMで2回抽出した。次に、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状残留物2.1gを得た。これをジエチルエーテル50mlに溶解し、ジエチルエーテル中の2.6N HCl 5mlで処理し、室温で更に15分間撹拌し、蒸発乾固し、真空下で乾燥して、標記化合物2.34gを白色の固体として得た(66%)。MS (ISP) 208.2 (M+H)+.
【0094】
実施例S2−B:2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン塩酸塩の調製
a)(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリルの調製:
4−ブロモメチル−1−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼン3.94g(14.4mmol)及びシアン化ナトリウム1.06g(21.6mmol)を、アルゴン下、DMSO 12mlに懸濁し、撹拌し、50℃に1時間加熱した。次に、反応混合物を水/氷に注ぎ、DCMで4回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル3.188gを暗赤色の油状物として得て、それを直接次の工程で使用した。
【0095】
b)2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン塩酸塩の調製:
標記化合物を、2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン塩酸塩(実施例S1−Bに記載)と同様にして、粗(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル3.188g(14.5mmol)及びTHF中の1Mボラン−THF錯体溶液76ml(76mmol)から合成した。生成物を白色の固体として得た(1.52g、40%)。MS (ISP) 224.1 (M+H)+.
【0096】
実施例S3−B:(R)−2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミン塩酸塩の調製
(R(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−アセトニトリル1.9g(11mmol)を窒素雰囲気下でTHF 18mlに溶解し、溶液を0℃に冷却した。次にTHF中の1Mボラン−THF錯体溶液58mlを、温度を0〜2℃に保持しながら滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温で更に45分間撹拌し、次に16時間還流した。次に、反応混合物を0℃まで冷却し、混合物の温度を2〜5℃に保持しながら、メタノール13mlを35分間かけて加えた。反応混合物を1時間還流した後、それを濃縮し、残った残留物をDCMに溶解し、混合物を1N HCl水溶液で2回抽出した。次に、合わせた水相を濃NaOHで処理して、pHを12に調整し、次にDCMで2回抽出した。次に、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、無色の固体を得て、それをジエチルエーテル100mlに溶解し、ジエチルエーテル中の2.6N HCl 4mlで処理した。、室温で1時間後、沈殿物を濾別し、高真空下で乾燥して、白色の固体1.24g(54%)を得た。MS (ISP) 172.1 (M+H)+.
【0097】
実施例S4−B:2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−エチルアミンの調製(S4−B1)
a)1−クロロ−2−フルオロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼンの調製:
4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(13g、82mmol)及び酢酸アンモニウム(14.6g、189mmol)を酢酸(150ml)に溶解し、ニトロメタン(12.6ml、234mmol)を加えた。溶液を1.5時間加熱還流した。室温に冷却した後、水(120ml)を加えた。固体が沈殿した。反応物を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン:1/4)により精製した。粗生成物をヘプタンに懸濁し、濾過し、乾燥して、1−クロロ−2−フルオロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(10.9g、66%)を明黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.5 H, 1H), 7.54 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=13.6 Hz, 1H).
【0098】
b)2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−エチルアミンの調製:
水素化ホウ素リチウム(2.16g、99mmol)をTHF(50ml)に懸濁した。トリメチルクロロシラン(21.6g、198mmol)を滴下した。THF(20ml)中の1−クロロ−2−フルオロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(5.0g、24.8mmol)の溶液を滴下した。強いガスの発生及び泡状物の形成を観察した。白色の懸濁液を室温で3日間撹拌した。注意深く、MeOH(80ml)を加えた。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(CHCl/MeOH+5%NHOH水溶液 4:1)、2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(3.1g、73%)を白色の固体として得た。MS (ISP) 174.1 (M+H)+. 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 2.92 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.3Hz, 2H), 7.15 (dd, J=6.0及び1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.2及び7.8Hz), 7.53 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.93 (br, 2H).
【0099】
【表1】

【0100】
第二級アミン:(式IIIの化合物)
実施例S1−C:(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミンの調製
4−tert−ブチルベンズアルデヒド0.38ml(2.25mmol)及び2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルアミン0.227ml(1.5mmol)を室温でメタノール4.5mlに溶解し、室温で30分間撹拌後、2時間還流した。室温まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム85mg(2.25mmol)を加え、室温で5分間撹拌した後、次に、反応混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl 4滴で処理し、真空下で濃縮した。残留物を水/EtOAcで希釈した。有機相を分離した後、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g;EtOAc/ヘプタン 1:2)により精製して、無色の粘性油状物515mgを得た(97%)。MS (ISP) 336.2 (M+H)+.
【0101】
実施例S2−C:(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミンの調製
4−tert−ブチルベンズアルデヒド0.62ml(3.69mmol)、2−(4−フルオロ−3−トリフルオロ−メチル−フェニル)−エチルアミン塩酸塩600mg(2.46mmol)及び炭酸カリウム340mg(2.46mmol)を室温でメタノール7mlに懸濁し、室温で30分間撹拌後、2時間還流した。室温まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム140mg(3.69mmol)を加え、室温で5分間撹拌した後、次に反応混合物を3時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N HCl 0.5mlで処理し、真空下で濃縮した。残留物を水/EtOAcで希釈した。有機相の分離後、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g;EtOAc/ヘプタン 1:4、次に1:2)により精製して、明黄色の油状物784mgを得た(90%)。MS (ISP) 354.3 (M+H)+.
【0102】
実施例S3−C:[2−(4−クロロフェニル)−エチル]−(4−シクロプロピルベンジル)−アミンの調製
ジエチルエーテル(4ml)中の4−シクロプロピルベンズアルデヒド(204mg、1.40mmol)、2−(4−クロロフェニル)−エチルアミン(217mg、1.40mmol)及びモレキュラーシーブ(500mg、4Å)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、真空下で濃縮して、対応するイミンを得て、それをメタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(79mg、2.09mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に、反応混合物を0.1N NaOH水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、所望の[2−(4−クロロフェニル)−エチル]−(4−シクロプロピルベンジル)−アミン(317mg、79%)を、更に精製しないで無色の油状物として得た。MS (ISP) 285.9 (M+H)+.
【0103】
実施例S4−C:(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミンの調製
a)2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンの調製:
トリエチルアミン(15ml)中の4−ブロモ−2−クロロピリジン2.5g(12.6mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン2.2ml(15.1mmol)、ヨウ化銅(I)153mg(0.79mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド287mg(0.41mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。次に、トリエチルアミンを真空下で除去し、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100:0〜98:2)により精製して、2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(2.394g、91%)を明黄色の液体として得た。MS (ISP) 210.1 (M+H)+.
【0104】
b)2−クロロ−4−エチニル−ピリジンの調製:
THF(90ml)中の2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン2.389g(11.39mmol)の溶液に、−78℃で、THF中の1M TBAF溶液11.39mlを加え、反応混合物を0℃で45分間撹拌した。次に、飽和NHCl溶液を加え、THFを減圧下で除去した。水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィー(ペンタン/ジエチルエーテル 100:0〜4:1)により精製して、2−クロロ−4−エチニル−ピリジン(1.427g、91%)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 3.36 (s, 1H), 7.27 (dd, J=5及び1 Hz, 2H), 7.40 (br s, 1H), 8.37 (d, J=8 Hz, 2H).
【0105】
c)(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミンの調製:
エタノール(12ml)中の2−クロロ−4−エチニル−ピリジン1.386g(10.07mmol)、4−tert−ブチル−ベンジルアミン2.65ml(15.11mmol)、酢酸0.58ml(10.07mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム666mg(純度95%、10.07mmol)の混合物を、密閉管中で2日間105℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、3N NaOH溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100:0〜0:100)の後、標記化合物1.688g(55%)を褐色の液体として単離した。MS (ISP) 303.2 (M+H)+.
【0106】
実施例S5−C:(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2,2−ジフルオロ−2−フェニル−エチル)−アミンの調製
a)N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−2,2−ジフルオロ−2−フェニル−アセトアミドの調製
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1.71g、11.2mmol)を、室温で、ニートベンゾイルギ酸エチル(1.00g、5.61mmol)に加え、次に16時間後、過剰な試薬を氷を加えて破壊した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。残留物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(7ml)を加え、スラリーを室温で24時間撹拌し、1M塩酸水溶液(10ml)で酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。残留物をDMF(60ml)に溶解し、次に4−tert−ブチルベンジルアミン(957mg、6.17mmol)、4−メチルモルホリン(1.62g、16.8mmol)及びHBTU(3.03g、25.3mmol)の添加後、溶液を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(1.16g、69%)。白色の固体、MS (ISP) 318.1 (M+H)+.
【0107】
b)(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2,2−ジフルオロ−2−フェニル−エチル)−アミンの調製:
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、1.89ml、1.89mmol)を、0℃で、THF(3.2ml)中のN−(4−tert−ブチル−ベンジル)−2,2−ジフルオロ−2−フェニル−アセトアミド(200mg、0.63mmol)の溶液に加え、次に氷浴を除去し、溶液を16時間かけて加熱還流した。冷却後、1M塩酸水溶液を注意深く加えて、反応物をクエンチした。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発し、クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)に付した。生成物を含有する画分を濃縮し、残留物を5%エタノール性硫酸溶液(2ml)に溶解した。この溶液を2時間加熱還流し、2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発して、標記化合物を生成した(74mg、39%)。明黄色の油状物、MS (ISP) 304.3 (M+H)+.
【0108】
実施例S6−C:[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−(4−ペンタフルオロエチル−ベンジル)−アミンの調製
水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(ヘキサン中1M、5.0ml、5.0mmol)を、0℃で、DCM(5ml)中の4−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリル(1.00g、4.52mmol)の溶液に加え、次に2時間後、別部分の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(5ml)を加え、反応物を室温で16時撹拌し、次に注意深く50%硫酸水溶液(4ml)に注いだ。水(45ml)を加え、混合物をDCMで3回抽出した。その後、有機層をブライン及び1M酒石酸ナトリウムカリウム溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、粗4−ペンタフルオロエチル−ベンズアルデヒド(390mg)を黄色の液体として得て、それを室温でメタノール(2ml)中の2−(4−クロロフェニル)エチルアミン(269mg、1.73mmol)の溶液に加え、次に18時間後、水素化ホウ素ナトリウム(65mg、1.73mmol)を0℃で加えた。1時間後、反応混合物をエーテルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(431mg、26%)。明黄色の油状物、MS (ISP) 364.1 (M+H)+.
【0109】
実施例S7−C:(4−ペンタフルオロエチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミンの調製
b)4−ペンタフルオロエチル−ベンジルアミンの調製:
ジエチルエーテル(6.5ml)中の4−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリル(1.00g、4.52mmol)の溶液を、室温で、水素化アルミニウムリチウム(172mg、4.52mmol)の懸濁液に加え、次に30分後、1M酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を注意深く加えて、反応を停止させた。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出し、有機層を1M塩酸水溶液で抽出し、水層を50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、DCM/メタノール/NHOH 95:5:0.1)により、標記化合物を得た(489mg、48%)。黄色の液体、MS (ISP) 226.1 (M+H)+.
【0110】
b)N−(4−ペンタフルオロエチル−ベンジル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの調製:
DMF(30ml)中の4−ペンタフルオロエチル−ベンジルアミン(485mg、2.16mmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(484mg、2.37mmol)、4−メチルモルホリン(654mg、6.46mmol)、及びHBTU(1.23g、3.23mmol)の溶液を室温で16時間撹拌し、次に反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(692mg、78%)。明黄色の固体、MS (ISP) 412.2 (M+H)+.
【0111】
c)(4−ペンタフルオロエチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミンの調製:
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、2.43ml、2.43mmol)を、0℃で、THF(3.2ml)中のN−(4−ペンタフルオロエチル−ベンジル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(200mg、0.486mmol)の溶液に加え、均質な溶液を90分間かけて加熱還流した。冷却後、メタノールを0℃で注意深く加えて、過剰な試薬を破壊した。揮発物質を蒸留により除去し、次に残留物を5%エタノール性硫酸溶液(2ml)に溶解した。溶液を2時間還流し、次に2M水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(161mg、83%)。無色の油状物、MS (ISP) 398.2 (M+H)+
【0112】
実施例S8−C:[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−(4−ペンタフルオロエチル−ベンジル)−アミンの調製
a)N−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−4−ペンタフルオロエチル−ベンズアミドの調製:
DMF(38ml)中の4−ペンタフルオロエチル−安息香酸(500mg、2.08mmol)、2−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(361mg、2.29mmol)、4−メチルモルホリン(632mg、6.24mmol)、及びHBTU(1.19g、3.12mmol)の溶液を室温で16時間撹拌し、次に反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(746mg、96%)。明黄色の固体、MS (ISP) 374.2 (M+H)+.
【0113】
b)[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−(4−ペンタフルオロエチル−ベンジル)−アミンの調製:
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、9.9ml、9.9mmol)を、0℃で、THF(12ml)中のN−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−4−ペンタフルオロエチル−ベンズアミド(740mg、1.98mmol)の溶液に加え、均質な溶液を3時間かけて加熱還流した。冷却後、メタノールを0℃で注意深く加えて、過剰な試薬を破壊した。揮発物質を蒸留により除去し、次に残留物を5%エタノール性硫酸溶液(8ml)に溶解した。溶液を2時間還流し、次に2M水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、DCM/メタノール/NHOH 95:5:0.1)により、標記化合物を得た(600mg、84%)。無色の油状物、MS (ISP) 360.1 (M+H)+
【0114】
実施例S9−C:(4−tert−ブチルベンジル)−[2−(4−クロロ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−アミン及び(4−tert−ブチルベンジル)−[2−(4−クロロ−3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−アミン(S9−C1)の調製
a)2−(4−tert−ブチルベンジルアミノ)−エタノールの調製:
標記化合物を、実施例S3−Cと同様にして、4−tert−ブチルベンズアルデヒド(1000mg、6.17mmol)、エタノールアミン(371μl、6.17mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(350mg、9.25mmol)を使用して合成した。所望の生成物(1190mg、93%)を、更に精製しないで無色の油状物として単離した。MS (ISP) 208.3 (M+H)+.
【0115】
b)3−(4−tert−ブチルベンジル)−[1,2,3]オキサチアゾリジン2,2−ジオキシドの調製:
DCM(15ml)中の2−(4−tert−ブチルベンジルアミノ)−エタノール(1190mg、5.74mmol)及びトリエチルアミン(3200μl、22.96mmol)の溶液に、−15℃で、DCM(4ml)中のチオニルクロリド(544μl、7.46mmol)の溶液を10分間かけて加えた。反応混合物を−10℃で30分間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(790mg、54%)を白色の固体として得た。DCM(20ml)、アセトニトリル(8ml)及び水(8ml)中の3−(4−tert−ブチルベンジル)−[1,2,3]オキサチアゾリジン2−オキシド(790mg、3.12mmol)の混合物に、NaIO(867mg、4.05mmol)、続いてRuO(2mg)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。水を加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、真空下で濃縮した。次に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(640mg、76%)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP) 287.0 (M+NH4)+.
【0116】
c)(4−tert−ブチルベンジル)−[2−(4−クロロ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−アミン及び(4−tert−ブチルベンジル)−[2−(4−クロロ−3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−アミンの調製:
THF(10ml)中のNaH(58mg、1.11mmol)の懸濁液に、0℃で、THF(5ml)中の4−クロロ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(206mg、1.11mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に3−(4−tert−ブチルベンジル)−[1,2,3]オキサチアゾリジン2,2−ジオキシド(300mg、1.11mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、更に3時間撹拌し、その後反応混合物を20%(v/v)HSO 5mlでクエンチした。反応混合物を60℃に一晩温め、次に室温に冷却し、水に注いだ。水相を1N NaOHで塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、位置異性体(4−tert−ブチルベンジル)−[2−(4−クロロ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−アミン(223mg、54%)MS (ISP) 374.3 (M+H)+及び(4−tert−ブチルベンジル)−[2−(4−クロロ−3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−アミン(110mg、26%)MS (ISP) 374.3 (M+H)+の混合物をそれぞれ得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【0117】
【表2】







【0118】
酸、エステル、ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン:(式II及びIVの化合物)
実施例S1−D:6−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンの調製:
DMF(20ml)中の6−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン1g(5.06mmol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム265mg(油状物中55%分散体、6.07mmol)を注意深く加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル0.47ml(7.60mmol)を加え、室温での撹拌を一晩続けた。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮し、残った残留物をヘプタンからの結晶化により精製した。これにより、6−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン513mg(48%)をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 3.45 (s, 3H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.9及び2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7 Hz, 1H).
【0119】
実施例S2−D:5−クロロ−2−メチルアミノ−安息香酸の調製:
2N KOH 37ml中の6−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(18.69mmol)3.955gの懸濁液を100℃に4時間加熱した。次に、清澄な溶液を室温に冷却し、3N HClを加えて、pHを6〜7に調整した。形成された沈殿物を濾別し、乾燥して、標記化合物3.31g(95%)を黄色の固体として得た。MS (ISP) 183.9 (M-H)-.
【0120】
実施例S3−D:6−クロロ−1−エチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンの調製:
標記化合物を、実施例S1−Dに記載の6−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンと同様にして調製した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=9.0及び2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.6 Hz, 1H).
【0121】
実施例S4−D:5−クロロ−2−エチルアミノ−安息香酸の調製:
標記化合物を、実施例S2−Dに記載の5−クロロ−2−メチルアミノ−安息香酸と同様にして調製した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.9及び2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H).
【0122】
実施例S5−D:5−クロロ−2−イソプロピルアミノ−安息香酸の調製:
a)2−アミノ−5−クロロ安息香酸メチルエステルの調製:
メタノール(200ml)中の6−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(10g、50.61mmol)の懸濁液に、DMAP(615mg、5.03mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、0.1M HCl溶液(3×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(9.25g、97%)を白色の固体として得たが、それは更なる精製を必要としなかった。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.5及び9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.78 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H).
【0123】
b)5−クロロ−2−イソプロピルアミノ−安息香酸メチルエステルの調製:
2−アミノ−5−クロロ安息香酸メチルエステル500mg(2.69mmol)の溶液に、2−メトキシプロペン380μl(4.04mmol)、酢酸154μl(2.69mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム951mg(4.04mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で3.5日間撹拌し、次に1N NaOH溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン100%〜ヘプタン/EtOAc 9:1)により精製して、黄色の液体488mg(80%)を得た。MS (ISP) 228.1 (M+H)+.
【0124】
c)5−クロロ−2−イソプロピルアミノ−安息香酸の調製:
メタノール(5ml)中の5−クロロ−2−イソプロピルアミノ−安息香酸メチルエステル480mgの溶液に、1N NaOH溶液3.16mlを加え、混合物を室温で4日間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残った残留物を水に溶解した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、次に、1N HCl溶液でpHを1に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(429mg、95%)。NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H), 3.70 (sept, J=6.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1及び2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.7 Hz, 1H).
【0125】
実施例S6−D:5−クロロ−2−メチルアミノ−ニコチン酸の調製
2,5−ジクロロニコチン酸(1.76g、9.17mmol)、41%メチルアミン水溶液(7ml)、及び1,4−ジオキサン(6ml)の混合物を、マイクロ波照射下、160℃で20分間加熱した。冷却後、揮発物質を留去し、残留物を水(30ml)に溶解し、37%塩酸水溶液をを加えて、pH3に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、DCM中で粉砕して、標記化合物を生成した(1.60g、92%)。オフホワイトの固体、MS (ISP): 187.1 (M+H)+.
【0126】
実施例S7−D:6−クロロ−3−メチルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸の調製
2−クロロ−5−フルオロピリジン−6−カルボン酸(2.00g、11.4mmol)、41%メチルアミン水溶液(8ml)及び1,4−ジオキサン(8ml)の混合物を、マイクロ波照射下、125℃で60分間加熱した。冷却後、揮発物質を留去し、残留物を水(20ml)に溶解し、37%塩酸水溶液を加えて、pH3に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物を得た(1.85g、87%)。明黄色の固体、MS (ISP): 185.1 (M-H)-.
【0127】
実施例S8−D:6−クロロ−3−メチルアミノ−ピリダジン−4−カルボン酸の調製
41%メチルアミニン水溶液(2ml)を、室温で、1,4−ジオキサン(2ml)中の3,6−ジクロロピリダジンカルボン酸(500mg、2.59mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残留物を水(5ml)に溶解し、37%塩酸水溶液を加えてpH3に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物を得た(321mg、66%)。白色の固体、MS (EI): 187.1 (M+).
【0128】
実施例S9−D:3−メチルアミノ−ピリダジン−4−カルボン酸の調製
6−クロロ−3−メチルアミノ−ピリダジン−4−カルボン酸(60mg、0.32mmol)、水酸化ナトリウム(50mg、1.3mmol)、パラジウム(10%担持炭、12mg)、及びエタノール(3ml)の混合物を、大気圧下、48時間水素化し、次に37%塩酸水溶液を加えてpH7に酸性化した。濾過による不溶性物質の除去後、濾液を蒸発し、乾燥して、白色の固体(76mg)を得たが、それは標記化合物及び塩化ナトリウムを含有していた。MS (ISP): 154.1 (M+H)+.
【0129】
実施例S10−D:の調製6−メトキシ−3−メチルアミノ−ピリダジン−4−カルボン酸
メタノール(1ml)中の6−クロロ−3−メチルアミノ−ピリダジン−4−カルボン酸(80mg、0.43mmol)、ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中5.4M、1.0ml、5.4mmol)の溶液を170℃で20分間加熱した。冷却後、溶液を蒸発し、残留物を水(2ml)に溶解し、37%塩酸水溶液をを加えて、pH3に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物を得た(17mg、22%)。白色の固体、MS (ISP): 182.1 (M-H)-.
【0130】
実施例S11−D:2−クロロ−5−メチルアミノ−イソニコチン酸の調製
a)5−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−クロロ−イソニコチン酸の調製:
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M、6.78ml、10.8mmol)を、−78℃で、THF(40ml)中の(6−クロロ−4−ヨード−ピリジン−3−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(WO 2005002577に従って合成;2.00g、5.43mmol)の溶液に加えた。15分後、溶液を二酸化炭素ガスで15分間パージし、次に室温にした。反応混合物をヘキサンと水に分配し、有機層を1%アンモニア水溶液で抽出した。合わせた水層をヘキサン/酢酸エチル 1:1で洗浄し、1M塩酸水溶液を加えて、pHを4にした。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、5−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−クロロ−イソニコチン酸を得た(1.28g、83%)。黄色の固体、MS (ISP): 287.1 (M+H)+.
【0131】
b)2−クロロ−5−メチルアミノ−イソニコチン酸の調製:
5−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−クロロ−イソニコチン酸(1.04g、3.63mmol)を、Kugelrohr装置中で10分間240℃で加熱して、2−クロロ−5−メチルアミノ−イソニコチン酸(625mg、92%)に変換した。黄色の固体、MS (ISP): 187.1 (M+H)+.
【0132】
実施例S12−D:6−クロロ−3−メチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸の調製
メタノール(1.1ml)中の3,6−ジクロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(GB1082060に従って合成;210mg、1.01mmol)の溶液を、0℃にて、1M水酸化ナトリウム溶液(1.1ml、1.1mmol)で処理し、0℃で1時間撹拌し、次に酢酸エチルと1M塩酸溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。残留物を1,4−ジオキサン(0.78ml)に溶解し、41%メチルアミン水溶液で処理し、混合物を50℃で16時間加熱し、次に酢酸エチルと0.5Mクエン酸溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。残留物を水中で粉砕して、標記化合物(111mg、58%)を生成した。黄色の固体、MS (ISP): 186.0 (M-H)-.
【0133】
実施例S13−D:5−ブロモ−2−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステルの調製
15%エタノール性硫酸溶液(15ml)中の5−ブロモ−2−メチルアミノ−ニコチン酸(1.00g、4.33mmol)の懸濁液を16時間加熱還流し、次に氷に注ぎ、1M炭酸ナトリウム水溶液でpH10に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(929mg、83%)。明褐色の固体、MS (ISP): 259.2 (M+H)+.
【0134】
実施例S14−D:2−メチルアミノ−5−ビニル−ニコチン酸エチルエステルの調製
メチルスルホキシド(3.1ml)中の5−ブロモ−2−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル(100mg、0.39mmol)、塩化リチウム(98mg、2.32mmol)、塩化銅(I)(191mg、1.93mmol)、ビニルトリブチルスズ(151mg、0.46mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(45mg、39μmol)の溶液を65℃で撹拌し、次に4時間後、別部分のビニルトリブチルスズ(141mg、0.46mmol)を加え、撹拌を18時間続けた。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(72mg、91%)。黄色の液体、MS (ISP): 207.1 (M+H)+.
【0135】
実施例S15−D:2−メチルアミノ−5−フェニル−ニコチン酸エチルエステルの調製
1,4−ジオキサン(0.9ml)、及び水(0.1ml)中の5−ブロモ−2−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル(100mg、0.39mmol)、炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウム(II);(28mg、39μmol)及びフェニルボロン酸(146mg、1.16mmol)の混合物を3時間加熱還流し、次に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(44mg、44%)。黄色の液体、MS (EI): 256.2 (M+).
【0136】
実施例S16−D:5−エチル−2−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステルの調製
1,4−ジオキサン中の5−ブロモ−2−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル(400mg、1.54mmol)、ジエチル亜鉛溶液(ヘキサン中1M、3.1ml、3.1mmol)、及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウム(II)(34mg、46μmol)の溶液を2時間加熱還流し、次に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(48mg、15%)。無色の液体、MS (ISP): 209.3 (M+H)+.
【0137】
実施例S17−D:2−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−安息香酸の調製:
2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸1g(4.81mmol)をDCM(10ml)に溶解し、塩化オキサリル1.03ml(12.01mmol)及び一滴のDMFを室温で加えた。混合物を1時間撹拌し、その後全ての揮発物質を真空下で除去した。残った残留物を再びDCM(10ml)に溶解し、エタノール1.4mlを加えた。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、次に10%KHCO水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残留物質をDMSO(6ml)に溶解し、シクロプロピルアミン5.57ml(79.4mmol)を加え、密閉管中で混合物を110℃に一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、希HCl、10%KHCO水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。次に、THF(20ml)、メタノール(10ml)及び1N LiOH溶液8mlを加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、有機溶媒を真空下で除去し、溶液を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残留固体を少量のクロロホルムで粉砕した。濾過により、標記化合物391mg(33%)を明褐色の結晶として得た。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 0.53 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.9及び2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 13.21 (br s, 1H).
【0138】
実施例S18−D:5−クロロ−2−シクロプロピルアミノ−安息香酸の調製:
メタノール中の2−アミノ−5−クロロ−安息香酸500mg(2.91mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ3Å、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン2.34ml(11.66mmol)及び酢酸1.67mlを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム916mg(14.57mmol)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を1N HCl及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮して、粗標記化合物312mgを得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 0.46 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 13.09 (br s, 1H).
【0139】
実施例S19−D:カリウム;3−メチルアミノ−チオフェン−2−カルボキシラートの調製:
a)3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの調製:
DCM(20ml)中のメチル3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル2g(12.6mmol)の溶液に、−10℃で、トリフルオロ酢酸無水物2.68ml(18.9mmol)及びピリジン3.04ml(37.8mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、氷及び1N HClの混合物に注ぎ、次にDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン100%〜ヘプタン/EtOAc 9:1)により精製して、3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル3.019g(95%)を白色の固体として得た。MS (ISP) 252.1 (M-H)-.
【0140】
b)3−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの調製:
DMF(7.5ml)中の3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル2g(7.9mmol)、炭酸カリウム1.31g(9.48mmol)及びヨウ化メチル596μl(9.48mmol)の混合物を2日間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮して、3−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル2.055g(97%)を白色の固体として得た。MS (ISP) 268.1 (M+H)+.
【0141】
c)3−メチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの調製:
メタノール(100ml)及び1N NaOH(15.4ml)の混合物中の3−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル2.05g(7.67mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、メタノールを真空下で除去し、残留混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮して、3−メチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル1.236g(94%)を明褐色の固体として得た。MS (ISP) 172.2 (M+H)+.
【0142】
d)カリウム;3−メチルアミノ−チオフェン−2−カルボキシラートの調製:
メタノール(4ml)中の3−メチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル230mg(1.34mmol)の溶液に、水322μl中の水酸化カリウム262mgの溶液を加え、混合物を1.5日間加熱還流した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残った残留物を乾燥した。これにより、粗標記化合物(過剰量の水酸化カリウムで汚染)を含有する明褐色の固体399mgを得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP) 156.0 (M-H)-.
【0143】
実施例S20−D:リチウム5−シクロプロピルアミノ−チアゾール−4−カルボキシラートの調製:
a)5−シクロプロピルアミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製:
THF(5ml)中のカリウムtert−ブチラート311mg(2.77mmol)の激しく撹拌した溶液に、−20℃で、イソシアノ酢酸エチル300mg(2.52mmol)及びシクロプロピルイソチオシアナート250mg(2.52mmol)のTHF溶液5mlをゆっくりと加えた。混合物を−20℃で15分間撹拌し、次に1.5時間で0℃に温め、その後酢酸0.3mlを加えた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 95:5〜75:25)により精製して、5−シクロプロピルアミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(198mg、37%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP) 213.1 (M+H)+.
【0144】
b)リチウム5−シクロプロピルアミノ−チアゾール−4−カルボキシラートの調製:
5−シクロプロピルアミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル198mg(0.93mmol)を、THF/メタノール 3:1の混合物(2ml)に溶解し、1N LiOH溶液1.4mlを加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次に真空下で濃縮し、残った残留物を乾燥した。これにより、粗標記化合物(過剰量の水酸化リチウムで汚染)を含有する黄色の固体191mgを得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP) 182.9 (M-H)-.
【0145】
実施例S21−D:5−シクロプロピルアミノ−3−メチル−イソチアゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製:
a)3−アミノ−2−シクロプロピルチオカルバモイル−ブタ−2−エン酸エチルエステルの調製:
3−アミノクロトン酸エチル2.03ml(16mmol)及びシクロプロピルイソチオシアナート1.59g(16mmol)の混合物を100℃に5時間加熱した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル(5ml)及び少量のヘプタンを加えた。油状沈殿物が形成され、5分後溶媒をデカントした。残った残留物を、0℃にて、少量のジエチルエーテルで粉砕した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、3−アミノ−2−シクロプロピルチオカルバモイル−ブタ−2−エン酸エチルエステル1.64g(45%)を黄色の固体として得た。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 0.60 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.24 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 9.79 (d, J=5.5 Hz, 1H).
【0146】
b)5−シクロプロピルアミノ−3−メチル−イソチアゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製:
クロロホルム(16ml)中の3−アミノ−2−シクロプロピルチオカルバモイル−ブタ−2−エン酸エチルエステル1g(4.4mmol)の激しく撹拌した溶液に、0℃で、クロロホルム(8ml)中の臭素1.4gの溶液を滴下した。添加の完了後、反応混合物を0℃で更に5分間撹拌した。次に、ジエチルエーテル及び飽和NaHCO溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%DCM)により精製して、5−シクロプロピルアミノ−3−メチル−イソチアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(410mg、40%)を褐色の液体として得た。1HNMR (CDCl3, 300 MHz):δ 0.73 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.80 (br s, 1H).
【0147】
実施例S22−D:カリウム;3−エチルアミノ−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボキシラートの調製
3−エチルアミノ−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル46mg(0.23mmol)[Synthesis 1988, 203に記載の通り合成]の溶液に、1N KOH溶液0.46mlを加え、混合物を80℃に2時間、次に60℃に一晩加熱した。次に、全ての揮発物質を真空下で除去して、粗標記化合物(過剰量の水酸化カリウムで汚染)を含有する白色の固体54mgを得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 6.83 (t, J=5.5 Hz, 1H).
【0148】
実施例S23−D:カリウム;1,3−ジメチル−5−メチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシラートの調製:
a)3−メチル−5−メチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製:
THF(20ml)中の4−メチルチオセミカルバジド1g(9.51mmol)及びエチル−2−クロロアセトアセタート1.565g(9.51mmol)の混合物を室温で30分間撹拌し、次に1時間加熱還流した。沈殿した黄色の固体を濾別し、アセトンで洗浄し、次に熱湯(95℃)に溶解した。沈殿した硫黄を濾別し、水溶液を0℃に冷却し、激しく撹拌し、水酸化アンモニウム水溶液5ml(25%)を加えた。白色の沈殿物が形成され、懸濁液を更に1時間室温で撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、3−メチル−5−メチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル1.04g(60%)を白色の固体として得た。MS (ISP) 184.1 (M+H)+.
【0149】
b)1,3−ジメチル−5−メチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの調製:
メタノール(5ml)中の3−メチル−5−メチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル100mg(0.55mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム52mg(1.3mmol)及びヨードメタン77mg(0.54mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、真空下、低温で濃縮し、1,3−ジメチル−5−メチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル33mg(31%)を、HPLC(逆相、MeCN/水 20:80〜50:50)により残留固体から単離した。MS (ISP) 198.2 (M+H)+.
【0150】
c)カリウム;1,3−ジメチル−5−メチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシラートの調製:
THF(0.5ml)中の1,3−ジメチル−5−メチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル33mg(0.17mmol)の溶液に、1N水酸化カリウム溶液330μlを加えた。混合物を50℃に3時間加熱し、次に3時間還流した。次に、全ての揮発物質を真空下で除去して、粗標記化合物(過剰量の水酸化カリウムで汚染)を含有する固体を得て、それを更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP) 168.1 (M-H)-.
【0151】
実施例S24−D:2−アミノ−5−クロロ−3−ヨード−安息香酸の調製:
a)2−アミノ−5−クロロ−3−ヨード−安息香酸メチルエステルの調製:
酢酸(20ml)中の2−アミノ−5−クロロ安息香酸メチルエステル(1.10g、5.93mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(1.47g、6.52mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH溶液、Na溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン 1:9〜1:4)により精製して、所望のヨウ化物(1.64g、89%)をクリーム色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.73 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H).
【0152】
b)2−アミノ−5−クロロ−3−ヨード−安息香酸の調製:
標記化合物を、実施例S5−Dに記載の5−クロロ−2−イソプロピルアミノ−安息香酸と同様にして調製した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.40 (br s, 2H).
【0153】
実施例S25−D:5−クロロ−3−フルオロ−2−メチルアミノ安息香酸の調製
a)3−フルオロ−2−メチルアミノ安息香酸エチルエステルの調製:
DMF(2ml)中の8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(200mg、1.10mmol)の溶液に、NaCO(129mg、1.22mmol)、続いてヨウ化メチル(104μl、1.66mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、8−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(190mg、88%)を得たが、それは溶解性が乏しいために精製せず、更に精製しないで続く工程で直接使用した。エタノール(4ml)中の残留物(190mg、0.97mmol)の懸濁液に、DMAP(12mg、0.09mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次に真空下で濃縮して、残留物を得て、それを酢酸エチルと0.1M HCl溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(132mg、69%)を明黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.69 (aptd, J=8.0Hz, 1H), 7.50 (brds, 1H), 7.08 (ddd, J=14.0, 8.0, 1.5Hz, 1H), 6.51 (aptdt, J=8.0, 4.5Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.12 (m, 3H), 1.37 (t, J=7.0Hz, 3H).
【0154】
b)5−クロロ−3−フルオロ−2−メチルアミノ安息香酸エチルエステルの調製:
酢酸(4ml)中の3−フルオロ−2−メチルアミノ安息香酸エチルエステル(124mg、0.63mmol)の溶液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(93mg、0.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次に飽和NaHCOで洗浄した。次に、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−クロロ−3−フルオロ−2−メチルアミノ安息香酸エチルエステル(135mg、93%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.67 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 7.52 (brds, 1H), 7.09 (dd, J=13.5, 2.5Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.11 (m, 3H), 1.38 (t, J=7.0Hz, 3H).
【0155】
c)5−クロロ−3−フルオロ−2−メチルアミノ安息香酸の調製:
MeOH中の5−クロロ−3−フルオロ−2−メチルアミノ安息香酸エチルエステル(135mg、0.58mmol)の溶液に、1N NaOH(1165μl、1.17mmol)を加え、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、次に抽出した。1N HClを使用して、水層をpH3に酸性化し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(110mg、93%)を得たが、それは更なる精製を必要としなかった。MS (ISP) 202.1 (M-H)-.
【0156】
実施例S26−D:2−アセチルアミノ−5−クロロ−3−フルオロ−安息香酸の調製
a)5−クロロ−2−ジアセチルアミノ−3−フルオロ安息香酸エチルエステルの調製:
無水酢酸、続いてピリジン(213μl、2.64mmol)及びDMAP(65mg、0.53mmol)を、2−アミノ−5−クロロ−3−フルオロ−安息香酸エチルエステル(実施例S25−Dに記載の手順と同様にして合成)(230mg、1.06mmol)に加えた。反応混合物を65℃に4時間加熱した。反応混合物を1N HClでクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(185mg、58%)を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.89 (aptt, J=2.0Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.0Hz, 3H).
【0157】
b)2−アセチルアミノ−5−クロロ−3−フルオロ−安息香酸の調製:
MeOH(4ml)中の5−クロロ−2−ジアセチルアミノ−3−フルオロ安息香酸エチルエステル(185mg、0.61mmol)の溶液に、1N NaOH(1288μl、1.29mmol)を加え、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次に酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、水相を1N HClでpH3に酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した(2×)。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(130mg、92%)を白色の固体として得たが、それは更なる精製を必要としなかった。MS (ISP) 230.1 (M-H)-.
【0158】
実施例S27−D:5−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンの調製
DMF(2ml)中のNaH(49mg、1.11mmol)の懸濁液に、室温で、DMF(2ml)中の5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(EP59391に記載の手順と同様にして合成)(200mg、0.93mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次にヨウ化メチル(87μl、1.39mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、撹拌を一晩続けた。混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:シクロヘキサン)により精製して、所望の化合物(83mg、39%)を明黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.56 (dd, J=9.5, 8.0Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.5, 4.0Hz, 1H), 3.59 (s, 3H).
【0159】
実施例S28−D:6−アミノ−3−クロロ−2−フルオロ−安息香酸及び2−アミノ−3−クロロ−6−フルオロ−安息香酸の調製
酢酸10ml中の2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸1g(6.45mmol)及びN−クロロスクシンイミド0.95g(7.09mmol)の溶液を室温で17時間撹拌した。次に、得られた懸濁液を真空下で濃縮し、水に懸濁し、飽和NaHCO水溶液を使用して、pHを3に調整した。懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル)により精製して、6−アミノ−3−クロロ−2−フルオロ−安息香酸及び2−アミノ−3−クロロ−6−フルオロ−安息香酸の混合物0.95gを得たMS (ISP) 187.9 (M-H)-.
【0160】
実施例S29−D:2−アミノ−3,5−ジクロロ−6−フルオロ−安息香酸の調製
酢酸10ml中の2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸1.2g(6.33mmol)及びN−クロロスクシンイミド1.9g(14.23mmol)の溶液を室温で17時間撹拌した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン0.55g(1.9mmol)を加えた。2時間の撹拌後、懸濁液を真空下で濃縮し、水に懸濁し、30分間撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥した後、2−アミノ−3,5−ジクロロ−6−フルオロ−安息香酸0.8g(54%)を明黄色の粉末として得た。MS 225 (M).
【0161】
実施例S30−D:6−クロロ−1−シクロプロピルメチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンの調製
標記化合物を、実施例S1−Dに記載の6−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンと同様にして調製した。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 0.42-0.54 (m, 4H), 1.17 (m, 1H), 3.96 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=9.0及び2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.5 Hz, 1H).
【0162】
実施例S31−D:3−クロロ−2−フルオロ−6−メチルアミノ−安息香酸(S31−D1)の調製
a)(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミンの調製
ギ酸(1.76ml)を0℃で無水酢酸(0.91ml)に加えた。溶液をこの温度で10分間撹拌した。反応物を窒素下で2時間55℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却した。THF(2ml)に溶解した4−クロロ−3−フルオロアニリン(1.07g)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残留物をTHF(4ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、THF(16.2ml)中の1Mボランテトラヒドロフラン錯体をゆっくりと加えた。強いガスの発生を観察した。反応物を3時間加熱還流し、次に0℃に冷却し、MeOH(4ml)を滴下した。反応物を1時間撹拌し、1M HCl水溶液(6ml)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、2N NaOH水溶液で水層のpHを9に調整した。反応混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミン(1150mg、98%)を明褐色の油状物として得た。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 2.65 (d, J=5.1Hz, 3H), 6.15 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.20 (dd, J=3.0及びJ=8.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=2.4及び12.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 1H).
【0163】
b)3−クロロ−2−フルオロ−6−メチルアミノ−安息香酸の調製:
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M、4.95ml、8.0mmol)を、窒素下、−78℃で、THF(10ml)に加えた。THF(3ml)中の(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミン(575mg、4.0mmol)の溶液を、温度を70℃より低く保持しながら滴下した。溶液を−75℃で5分間撹拌した。THF(2ml)に溶解したカリウムtert−ブチラート(889mg、8mmol)を15分以内に加えた。反応物を−75℃で2時間撹拌し、大量のドライアイスで処理した。30分以内に、反応物を室温に温めた。水を加え、反応物をジエチルエーテルで2回抽出した。水層を1N HCl水溶液でpH1に酸性化し、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、3−クロロ−2−フルオロ−6−メチルアミノ−安息香酸(83mg、11%)を得た。明褐色の固体、1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 81 (s, 3H), 6.52 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.45 (t, J=9.1 Hz, 1H).
【0164】
【表3】

【0165】
アミド:(式VIの化合物)
実施例S1−E:N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−2,5−ジクロロ−N−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミドの調製(S1−E1)
DMF(9ml)中の2,5−ジクロロニコチン酸(300mg、1.56mmol)、(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミン(578mg、1.72mmol)、4−メチルモルホリン(474mg、7.81mmol)、及びHBTU(889mg、2.34mmol)の溶液を室温で16時間撹拌し、次にヘプタン、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を得た(761mg、95%)。白色の泡状物、MS (ISP) 509.0 (M+H)+.
【0166】
【表4】

【0167】
最終化合物:(式Iの化合物)
実施例1:5−クロロ−N−(4−シクロペンチル−ベンジル)−2−イソプロピルアミノ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミドの調製
DMF4ml中の5−クロロ−2−イソプロピルアミノ−安息香酸50mg(0.23mmol)及び(4−シクロペンチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン81mg(0.23mmol)の溶液に、TBTU 75mg(0.23mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.2ml(1.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を10%KHCO水溶液、0.1M HCl溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン100%〜ヘプタン/EtOAc 4:1)により精製して、無色の油状物を得た90mg(71%)。MS (ISP) 543.5 (M+H)+.
【0168】
実施例2:N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−N−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル−2−メチルアミノ−ニコチンアミドの調製
N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−N−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−2−フルオロ−ニコチンアミド(100mg、0.22mmol)、41%メチルアミン水溶液(1ml)及びTHF(1ml)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で1時間加熱し、次に酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発して、標記化合物を生成した(102mg、95%)。無色のガム状物、MS (ISP) 470.4 (M+H)+.
【0169】
実施例3:6−メチル−3−メチルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−(4−シクロブチル−ベンジル)−アミドの調製
3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−(4−シクロブチル−ベンジル)−アミド(151mg、0.348mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.16ml、2.09mmol)及びエタノール(2ml)の混合物を、50℃で3時間撹拌し、次に蒸留により揮発物質を除去した後、水素化ホウ素ナトリウム(55mg、1.39mmol)を加え、50℃での撹拌を3時間にわたって続けた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を生成した(126mg、81%)。無色のガム状物、MS (ISP) 448.3 (M+H)+.
【0170】
実施例4:N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−N−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−5−エチル−2−メチルアミノ−ニコチンアミドの調製
5−エチル−2−メチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル(40mg、0.19mmol)、2M水酸化カリウム水溶液(0.19ml、0.38mmol)及びTHFの混合物を60℃で16時間加熱し、次に蒸発乾固した。残留物をDMF(3.2ml)に取り、(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミン(71mg、0.21mmol)、HBTU(109mg、0.29mmol)、及び4−メチルモルホリン(58mg、0.57mmol)で処理した。均質な溶液を室温で16時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。クロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を生成した(77mg、80%)。明黄色の油状物、MS (ISP) 498.4 (M+H)+.
【0171】
実施例5:N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−クロロ−N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−エチル]−3−フルオロ−6−メチルアミノベンズアミド
DMF(2ml)中の5−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(83mg、0.36mmol)及び(4−tert−ブチルベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミン(122mg、0.36mmol)の混合物を140℃に2時間、次に110℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(51mg、27%)を白色の固体として得た。MS (ISP) 521.9 (M+H)+.
【0172】
実施例6:2−アセチルアミノ−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−クロロ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
2−アミノ−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−クロロ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド(140mg、0.286mmol)を塩化メチレン(2ml)に溶解した。無水酢酸(32mg、0.315mmol)及びエチル−ジイソプロピルアミン(41mg、0.315mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。更に無水酢酸(30μl)を加え、反応物を室温で更に一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル:7/3)により精製して、所望の生成物(110mg、72%)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP) 529.2 (M-H)-.
【0173】
実施例7:5−クロロ−N−(4−シクロプロピル−ベンジル)−2−メチルアミノ−N−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
DMF 4.5ml中の2−アミノ−5−クロロ−安息香酸53mg(0.33mmol)及び(4−シクロプロピル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン105mg(0.33mmol)の溶液に、HBTU 171mg(0.45mmol)及び4−メチル−モルホリン0.1ml(0.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を10%KHCO水溶液、0.1M HCl溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc 6:1)により精製して、2−アミノ−5−クロロ−N−(4−シクロプロピル−ベンジル)−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド127mg(88%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP) 473 (M+H)+.
【0174】
全量(127mg、0.27mmol)を、アルゴン下、DCM 2.5mlに溶解し、−10℃まで冷却した。次に、トリフルオロ無水酢酸0.057ml(0.4mmol)及びピリジン0.065ml(0.8mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液1.5mlに注ぎ、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。水相をDCMで再抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、5−クロロ−N−(4−シクロプロピル−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド151mg(98%)を明黄色の固体として得た。MS (ISP) 569.2 (M+H)+.
【0175】
5−クロロ−N−(4−シクロプロピル−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド50mg(0.09mmol)を、アルゴン下、DMF 1ml及びDMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリジノン)0.1mlに溶解し、0℃まで冷却した。次に、水素化ナトリウム6mg(油状物中55%分散体、0.135mmol)を加え、室温での15分間の撹拌の後、反応混合物を再び0℃まで冷却した。ヨウ化メチル0.008ml(0.135mmol)を加え、室温での4時間の撹拌の後、同量の第2の部分を加えた。室温での20時間の撹拌の後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc 9:1)により精製して、5−クロロ−N−(4−シクロプロピル−ベンジル)−2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド36mg(70%)を無色の粘性油状物として得た。MS (ISP) 583.2 (M+H)+.
【0176】
5−クロロ−N−(4−シクロプロピル−ベンジル)−2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド35mgをメタノール1ml及び1N NaOH水溶液0.06mlに溶解し、55℃に5時間加熱した。次に、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、真空下で濃縮して、5−クロロ−N−(4−シクロプロピル−ベンジル)−2−メチルアミノ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド28mg(96%)を明黄色の粘性油状物として得た。(ISP) 503.1 (M+H)+.
【0177】
実施例8:(2−{(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−カルバモイル}−4−クロロ−フェニルアミノ)−酢酸
メタノール0.5ml及び1N NaOH水溶液0.11ml中の(2−{(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−カルバモイル}−4−クロロ−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル33mg(0.06mmol)の溶液を50℃に2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を1N HCl水溶液0.11mlで中和し、少量の水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物26mg(79%)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP) 563.4 (M+H)+.
【0178】
実施例9:5−クロロ−2−メチルアミノ−N−[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンジル]−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
酢酸エチル30ml中のN−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−5−クロロ−2−メチルアミノ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド930mg(1,68mmol)の溶液(2mmol)を、室温にて4時間、5%Pd−C 300mgで水素化した。反応の完了後、懸濁液を濾過し、触媒を更に酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc 3:1)により精製して、5−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−メチルアミノ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド339mg(75%)を白色の泡状物として得た。MS (ISP) 463 (M+H)+.
【0179】
DMF 3ml中の5−クロロ−N−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−メチルアミノ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド80mg(0.17mmol)、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール40mg(0.21mmol)及び炭酸カリウム57mg(0.41mmol)の懸濁液を、室温で65時間撹拌した。次に、反応混合物を水15ml及びブライン15mlで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;DCM/EtOAc 97:3)により精製して、5−クロロ−2−メチルアミノ−N−[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンジル]−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド58mg(55%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP) 575.3 (M+H)+.
【0180】
実施例10:N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド及び3−(2−{(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバモイル}−4−クロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸
EtOH 3ml中の2−アミノ−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−クロロ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド150mg(0.31mmol)及びホルミルプロピオン酸エチルエステル(3,3−ジエトキシプロピオン酸エチルエステルを1N−HClと共に室温で撹拌し、続いてジエチルエーテルで抽出し、真空下で濃縮することにより調製)76mg(0.46mmol)の溶液を2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム17mg(0.46mmol)と反応させた。室温で5分間、還流下で30分間の後、更に水素化ホウ素ナトリウム9mg(0.29mmol)を加え、続いて室温で5分間、還流下で30分間反応させた。次に、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル及び2滴の1N−HClで処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc 90:10〜50:50)により精製して、3−(2−{(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバモイル}−4−クロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル53mg(28%)を明黄色の粘性油状物として[MS (ISP) 489.4 (M+H)+]、ならびにN−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド12mg(7%)を明黄色の無定形の固体として[MS (ISP) 547.4 (M+H)+]得た。
【0181】
EtOH 1ml及び1N−NaOH 0.14ml中の3−(2−{(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバモイル}−4−クロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル42mg(0.07mmol)の溶液を50℃で17時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で処理し、pHを1N−HClで3に調整した。混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、3−(2−{(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバモイル}−4−クロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸39mg(93%)をオフホワイトの泡状物として得た。MS (ISP) 561.5 (M+H)+.
【0182】
実施例11:2−アミノ−3−ブロモ−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−メチル−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
2−アミノ−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−メチル−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド(60mg、0.128mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(23mg、0.128mmol)を加えた。反応物を75℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と塩化メチレンに分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(50mg、71%)を明褐色の油状物として得た。MS (ISP) 547.3 (M+H)+.
【0183】
実施例12:2−アミノ−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−3−クロロ−5−メチル−N−[2−(3−トリフルオロ-メチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
2−アミノ−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−メチル−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド(60mg、0.128mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(23mg、0.128mmol)を加えた。反応物を95℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と塩化メチレンに分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製して、所望の生成物(18mg、28%)を褐色のガム状物として得た。MS (ISP) 503.3 (M+H)+.
【0184】
実施例13:N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−クロロ−2−(シアノメチル−アミノ)−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド(13.1)
2−アミノ−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−5−クロロ−N−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド(80mg、0.164mmol)、ブロモ−アセトニトリル(21mg、0.172mmol)及び炭酸水素ナトリウム(17mg、01.96mmol)をエタノール(2ml)に懸濁し、100℃に3日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、沈殿物をエタノールで洗浄した。濾液の溶媒を真空下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製して、所望の生成物(26mg、30%)を黄色の固体として得た。MS (ISP) 526.2 (M-H)-.
【0185】
【表5】

















































【0186】
式Iの化合物は、コレステリルエステル輸送蛋白(CETP)インヒビターである。
【0187】
アテローム性動脈硬化症及びこれに関連する冠動脈性心疾患は、先進工業国の主たる死亡原因である。冠動脈性心疾患の発症リスクは、或る種の血漿脂質レベルと強く相関していることが示されてきた。脂質はリポ蛋白によって血液中を輸送される。リポ蛋白の一般構造は、中性脂肪の中核(トリグリセライド及びコレステロールエステル)及び極性脂質の外皮(燐脂質及び非エステル化コレステロール)である。血漿リポ蛋白には、中核の脂質含有量が相違する3つの異なる種類がある:コレステリルエステル(CE)に富む低密度リポ蛋白(LDL);同じくコレステリルエステル(CE)に富む高密度リポ蛋白(HDL);及び、トリグリセリド(TG)に富む超低密度リポ蛋白(VLDL)である。異なるリポ蛋白は、それらの異なる浮遊密度又はサイズに基づいて分離できる。
【0188】
心血管疾患発症リスクに対して、高いLDL−コレステロール(LDL−C)及びトリグリセリドのレベルは正の相関があり、一方、高レベルのHDL−コレステロール(HDL−C)は負の相関がある。
【0189】
血漿リポ蛋白の代謝は、肝及び他の組織の間のコレステロールの流動として説明できる。LDL経路は、コレステロールをLDLによって組織へと届けるための、肝からのVLDLの分泌に相当する。LDL異化の変化があるとそれは、泡沫細胞及びアテローム性動脈硬化を形成する、血管壁への過剰なコレステロールの取り込みを導き得る。逆の経路は、コレステロールを肝に届け、最終的に胆汁と共に排泄させる、HDLによる末梢組織からの遊離コレステロールの動員である。ヒトにおいては、コレステリルエステル(CE)のかなりの部分が、HDLからVLDL、LDL経路へと移行する。この移行は、70000ダルトンの血漿糖蛋白、コレステリルエステル輸送蛋白(CETP)によって仲介される。
【0190】
CETP不全に関連するCETP遺伝子の突然変異は、高レベルHDL−コレステロール(>60mg/dL)及び低い心血管リスクを特徴とする。この発見は、ウサギにおける薬理学的に仲介されたCETP阻害の研究と整合性があり、その研究は、有効な治療アプローチとしてCETP阻害を推すことを強く主張している[Le Goff et al., Pharmacology & Therapeutics 101:17-38(2004);Okamoto et al., Nature 406:203-207(2000)]。
【0191】
完全に満足できるHDL上昇療法は存在しない。ナイアシンはHDLを有意に上昇させるが、コンプライアンスを低下させる重大な寛容性の問題がある。フィブラート及びHMGCoAレダクターゼインヒビターは、HDL−コレステロールをやや上昇させるに過ぎない(−10−12%)。結果として、血漿HDLレベルを有意に上昇させ得る、良く寛容できる物質に対する、未だ満たされていない大きな医学的ニーズがある。CETP活性の最終結果は、HDL−Cの低下及びLDL−Cの上昇である。リポ蛋白プロファイルに及ぼすこの効果は、特に、脂質プロファイルが、高い冠動脈性心疾患のリスクを構成している対象においては、動脈硬化促進的であると考えられる。故に、CETP活性を阻害することにより、この関係を低リスクへと逆転させ、最終的には冠動脈性心疾患及び関連する死亡を防ぐ可能性がある。
【0192】
したがって、CETPインヒビターは、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高β−リポ蛋白血症、低α−リポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症の治療及び/又は予防のための医薬として有用である。
【0193】
さらに、CETPインヒビターは、別の化合物と組み合わせて使用でき、その化合物とは、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセライド輸送蛋白(MTP)/ApoB分泌インヒビター、PPARアクチベーター、胆汁酸再取り込みインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、コレステロール合成インヒビター、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化物質、ACATインヒビター又は胆汁酸封鎖剤である。
【0194】
上に述べたように、本発明の式Iの化合物は、CETPにより仲介される疾患の治療及び/又は予防のための医薬として使用できる。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び/又は防止のための医薬としての使用が好ましい。
【0195】
故に本発明は、上の定義による化合物及び薬学的に許容され得る担体及び/又はアジュバントを含む医薬組成物に関するものでもある。
【0196】
さらに、本発明は、治療活性物質、特にCETPにより仲介される疾患の治療及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための、上の定義による化合物に関するものである。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。
【0197】
別の態様では、本発明は、CETPにより仲介される疾患の治療及び/又は予防のための方法に関するものである。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び/又は予防のための方法が好ましい。
【0198】
本発明はさらに、CETPにより仲介される疾患の治療及び/又は予防のための、上の定義による式Iの化合物の使用に関するものである。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び/又は予防のための、上の定義による式Iの化合物の使用が好ましい。
【0199】
加えて本発明は、CETPにより仲介される疾患の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための、上の定義による式Iの化合物の使用に関するものである。そのような疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための、上の定義による式Iの化合物の使用が好ましい。
【0200】
さらに、CETPインヒビターは、他の化合物と組み合わせて有用であり、その化合物とは、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセライド輸送蛋白(MTP)/ApoB分泌インヒビター、PPARアクチベーター、胆汁酸再取り込みインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、コレステロール合成インヒビター、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化物質、ACATインヒビター又は胆汁酸封鎖剤である。
【0201】
故に本発明はさらに、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセライド輸送蛋白(MTP)/ApoB分泌インヒビター、PPARアクチベーター、胆汁酸再取り込みインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、コレステロール合成インヒビター、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化物質、ACATインヒビター又は胆汁酸封鎖剤と組み合わせた、上の定義による式Iの化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体及び/又はアジュバントを含む医薬組成物に関するものである。
【0202】
さらに本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症のような疾患の治療及び/又は予防のための、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセライド輸送蛋白(MTP)/ApoB分泌インヒビター、PPARアクチベーター、胆汁酸再取り込みインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、コレステロール合成インヒビター、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化物質、ACATインヒビター又は胆汁酸封鎖剤と組み合わせた、上の定義による式Iの化合物の使用、ならびに、対応する医薬の製造のための、そのような組み合わせの使用に関するものである。
【0203】
式Iの化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、価値ある薬理学的性質を有する。具体的には、本発明化合物はコレステリルエステル輸送蛋白(CETP)のインヒビターであることが見いだされている。
【0204】
式Iの化合物の活性を測定するため、以下の試験を実施した。
【0205】
CETPインヒビターの活性を、緩衝液アッセイ系を用いて測定した。部分精製CETPは、放射標識したコレステリルエステルをHDLドナー粒子からビオチン標識したLDLアクセプター粒子へと輸送した。この反応を、ストレプトアビジンを結合させたシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズの添加により停止させた。これらのビーズがビオチン化アクセプター粒子を捕捉し、移行した放射性が測定された。このアッセイ系を購入し、製造者の推奨に従って実施した(Amersham Biosciences)。化合物の阻害活性を、ドナー及びアクセプター粒子と共にCETPを含む正の対照の活性のパーセンテージとして決定した。IC50値を決定するため、化合物の連続希釈を行った。
【0206】
続いて、CETPの起源がヒトリポ蛋白涸渇血清(LPDS)であった事以外は上記と同じアッセイを用いて、血漿の存在下で化合物の活性を測定した。化合物の阻害活性を、化合物以外のアッセイ成分を全て含む正の対照の活性のパーセンテージとして決定した。IC50値を決定するため、化合物の連続希釈を行った。
【0207】
後者のアッセイ条件の下で、本発明化合物は、約1nM〜約100μM、例えば約1nM〜約1μM、例えば約1nM〜約200nMの範囲のIC50値を示す。以下の表に、幾つかの選択された本発明化合物の測定値を示す。
【0208】
【表6】

【0209】
式Iの化合物のインビボ活性を、以下のプロトコルを用いてハムスターで測定した:
【0210】
標準食で飼育した雄性ゴールデンシリアンハムスター(6週齢、100−130g)に、適当な媒質を用いた経口強制栄養により、化合物を午前中に投与し、イソフルラン麻酔下の後眼窩からの出血により2時間後に、そして、7時間後に殺した動物から採血した。低速遠心を用いて血液から血漿を分離し、希釈血漿をLPDSに置き換えた以外は上記のような放射性CETP活性アッセイを用いて血漿中CETP活性を測定した。インビボCETP阻害を、プラセボ処置した動物の血漿CETP活性と比較した、処置動物の血漿に残存するCETP活性として表した。
【0211】
血漿脂質レベル調節における化合物の有効性を、化合物を7日間毎日投与した後のハムスターで測定できる。雄性ハムスターを、一日あたり飼料10g及び水10gでできたペーストとして餌を与えることに3〜4日間順応させる。次に、化合物をこのペースト中に混合し、適当量の化合物を含有するその一部を、毎朝7日間与える。或いは、適切な媒質を用いて化合物を経口強制栄養によって与えることもできる。後眼窩出血により化合物処置の前に、そして、処置終了時に殺した動物から採血する。低速遠心によって血液から血漿を分離し、選択した臓器を摘出する(例えば、肝、脂肪、脳など)。血漿脂質レベルに及ぼす化合物の効果を、比色酵素アッセイを用いて総コレステロール、HDL−コレステロール、LDL−コレステロール及びトリグリセライドを測定することにより決定する(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)。HDL−C、LDL−C及びVLDL−Cは、例えばSMART(登録商標)系を用いるスーパーロース−6カラム上のサイズ排除クロマトグラフィーを用いて定量する(Pharmacia)。各ピークがガウス分布であると仮定し、曲線下面積を算出するために非線形最小二乗曲線当てはめ法を用いて、リポ蛋白の分布を算出する。血漿試料は、上記のようにしてCETP活性を定量するためにも使用する。血漿中、ならびに肝、脂肪、心臓、筋肉及び脳といった選択された組織中の化合物の濃度もまた測定する。
【0212】
血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性を、コレステロール/脂肪を与えて飼育したハムスターでも測定した。プロトコルは、動物を10%(w/w)飽和脂肪及び0.05%(w/w)コレステロールを添加した試料で飼育する事以外は、上記と同じである。動物に、この高脂肪食を、化合物投与開始の2週間前に与え、試験中継続した。2週間の前処置は、血漿コレステロール及びトリグリセライドレベルの上昇を誘導し、LDL−C及びトリグリセライド低下のより良い評価を可能にした。
【0213】
急速にHDL−Cを上昇させる能力についての化合物の有効性をカニクイザルで評価することができる。動物を、標準霊長類維持試料で飼育する。適当な媒質を用いて化合物を調合し、経口強制栄養によって動物に投与する。血液を、化合物投与の前及び後の幾つかの時点(通常は、30分、1時間、2時間、4時間、7時間及び24時間)で採取する。低速遠心により血液から血漿を分離し、CETP活性及び血漿脂質を定量する。この単回投与後のHDL−C上昇を測定することにより、化合物の力価及び有効性を評価できる。このような薬力学モデルにおいて、薬理効果の動態と共に程度を評価することができる。
【0214】
式Iの化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩及びエステルは、医薬として、例えば経口、非経口又は局所投与のための医薬製剤の形態で使用できる。これらは例えば、経口的に(例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で)、直腸内に(例えば坐剤の形態で)、非経口的に(例えば、注射溶液又は輸液の形態で)、又は局所に(例えば、軟膏、クリーム又は油剤の形態で)投与できる。
【0215】
医薬製剤の製造は、記載した式Iの化合物及びその薬学的に許容され得る を、適当な非毒性の、不活性な、治療上共存し得る固体又は液体担体材料、そして所望により通常の薬学的アジュバントと共に、製剤学的投与形態とすることにより、当業者の熟知する方法で行うことができる。
【0216】
好適な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料であってもよい。したがって、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば植物油、ロウ、脂肪及び半固体及び液体ポリオールである(但し、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としない)。液剤及びシロップ剤の製造のための好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射溶液のための好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤のための好適な担体材料は、例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤のための好適な担体材料は、グリセライド、半合成及び合成グリセライド、硬化油、液ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【0217】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度改善剤、香気改善剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤及び抗酸化剤を、薬学的アジュバントとして考慮する。
【0218】
式Iの化合物の用量は、制御しようとする疾患、患者の年齢及び個々の状態、ならびに投与様式によって幅広く変わり得、無論、個別的症例の必要性に合致させることができる。成人患者に対しては、約1mg〜約1000mg、特に約1mg〜約100mgの日用量を考慮する。用量に応じて、この日用量を幾つかの用量単位で投与するのが好都合である。
【0219】
この医薬製剤は、約0.1〜500mg、例えば0.5〜100mgの式Iの化合物を含有するのが好都合である。
【0220】
以下の実施例を、本発明をより詳細に説明するために供する。しかしながらこれらはその範囲を限定する意図は決してない。
【0221】
実施例A:フィルムコート錠
【表7】

【0222】
活性成分を篩過し、微結晶セルロースと混合し、この混合物をポリビニルピロリドン水溶液を用いて造粒する。この顆粒をグリコール酸澱粉ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの中核を生成する。この中核を、上記のフィルムコートの水性溶液/懸濁液で被覆する。
【0223】
実施例B:カプセル剤
【表8】

【0224】
成分を篩過し、混合し、サイズ2のカプセルに充填する。
【0225】
実施例C:注射溶液
【表9】

【0226】
実施例D:軟ゼラチンカプセル剤
【表10】

【0227】
活性成分を、他の成分の加温融解物に溶解し、この混合物を適当なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを常法に従って処理する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化23】


[式中、
、R、R及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はハロゲンであり;
は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、Si(C−Cアルキル)、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、フェニル、ベンジル又はS(O)−C−Cアルキルである]、又はペンタフルオロスルフラニルであるか;又は、
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって5−又は6−員炭素環又はN、OもしくはSから選ばれる1もしくは2個のヘテロ原子を含む5−又は6−員ヘテロ環を形成し;
は、水素又はC−Cアルキルであり;
及びRは、独立して、水素、C−Cアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、ハロゲン−C−Cアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、−OR13[式中、R13は、C−Cアルキル又はフェニルである]、−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニルである]、又は−C(O)−OR16[式中、R16は、水素又はC−Cアルキルである]であり;
10及びR11は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、COR[式中、Rは、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cシクロアルキルである]、S(O)−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、又はフェニルであるか;又は、一緒になってC−Cアルキレンであり;
Aは、CR17又はN[式中、R17は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Bは、CR18又はN[式中、R18は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であり;
Dは、CR19又はN[式中、R19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルである]であり;
Eは、CR20又はN[式中、R20は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがCR20であり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−NR21−N−、−S−N−、−S−CH−又は−CH−S−[式中、R21は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルである]であるか;又は、
EがNであり、且つ−A−B−D−が、−N−O−、−S−N−、−S−CH−、−CH−CH−又は−CH−S−であるか;又は、
EがSであり、且つ−A−B−D−が−CH−CH−であり;そして、
nが、1、2又は3である]
で示される化合物又は全ての薬学的に許容され得るその塩。
【請求項2】
アルキル及びアルキレンが、ヒドロキシ、ハロゲン、C−Cシクロアルキル、シアノ、COOH、COOC−Cアルキル及びC−Cアルコキシから独立して選ばれる1〜13個の置換基で置換されており;そしてフェニルが、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロゲン−C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルコキシ、アミノ及びハロゲンから独立して選ばれる1〜5個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル[これは、1〜11個のハロゲン又はC−Cアルコキシで置換されている]、Si(C−Cアルキル)、−OR12[式中、R12は、C−Cアルキル[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、COOC−Cアルキル、ヒドロキシ、C−Cシクロアルキル及びフェニル[これは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはシアノで置換されている]から選ばれる1〜6個の置換基で置換されている];フェニル;又はS(O)−C−Cアルキルである];又はペンタフルオロスルフラニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が、水素、ヘテロアリール[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル及びフェニルから選ばれる1〜5個の置換基で置換されている]、フェニル[これは、非置換であるか、又は、ハロゲン、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル及びハロゲン−C−Cアルコキシから選ばれる1〜5個の置換基で置換されている]、ナフチル、−OR13[式中、R13は、C−Cアルキル又はフェニルである]、又は−NR1415[式中、R14及びR15は、独立して、水素、C−Cアルキル又はフェニル[これは、非置換であるか、又は、ハロゲンで置換されている]である]である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
10が、水素、C−Cアルキル、C−Cアルキル[これは、ヒドロキシ、シアノ、C−Cシクロアルキル、COOH又はCOO−C−Cアルキルで置換されている];COR[式中、Rは、C−Cアルキル、ハロゲン−C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cシクロアルキルである];S(O)−C−Cアルキル又はC−Cシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
11が、水素又はC−Cアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
EがCR20であり、そして−A−B−D−が、−CR17−CR18−CR19−、−N−CR18−CR19−、−CR17−N−CR19−、−CR17−CR18−N−、−N−CR18−N−、−N−N−CR19−、−N−O−、−NR21−N−、−S−N−、−S−CH−又は−CH−S−[式中、R17、R18及びR20は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルであり、そしてR19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルである]である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
EがNであり、そして−A−B−D−が、−CR17−CR18−CR19−、−N−CR18−CR19−、−CR17−N−CR19−、−N−O−、−S−N−、−S−CH−、−CH−CH−又は−CH−S−[式中、R17、R18及びR20は、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ又はC−Cアルケニルであり、そしてR19は、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルケニル又はフェニルである]である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
EがSであり、そして−A−B−D−が−CH−CH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
酸誘導体、式II:
【化24】


[式中、
33は、水素、Li、Na、K又はC−Cアルキルであり;そして、
10、R11、A、B、D及びEは、請求項1に定義の意義を有する]
で示される化合物を、二級アミン誘導体、式III:
【化25】


[式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R及びnは、請求項1に定義の意義を有する]
で示される化合物と反応させ、場合により、得られた化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法。
【請求項11】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項12】
CETPにより仲介される疾患の治療及び/又は予防のための、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
治療活性物質として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
CETPにより仲介される疾患の治療及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、CETPにより仲介される疾患の治療及び/又は予防のための方法。
【請求項16】
CETPにより仲介される疾患の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項17】
実質的本明細書に記載されているとおりの、新規化合物、プロセス及び方法ならびに前記化合物の使用。

【公開番号】特開2013−56894(P2013−56894A)
【公開日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−226826(P2012−226826)
【出願日】平成24年10月12日(2012.10.12)
【分割の表示】特願2008−553714(P2008−553714)の分割
【原出願日】平成19年1月29日(2007.1.29)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】