説明

アンドロゲンレセプターアンタゴニストとしてのベンジルスルホンアミド誘導体

本発明は、式(I)の6−ベンゼンスルホンアミド−キノリン/クロメン誘導体、アンドロゲンアンタゴニストとしてのそれらの使用、およびそれらのアンドロゲンアンタゴニストを含む処方物に関する。R1、R2、Z、A、およびBの定義は、明細書に従う。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、キノリン−2−オンおよびクロメン−2−オン(以下、「キノリンおよびクロメン」)の新規なクラス、アンドロゲンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用、それらの化合物を含有する医薬、およびアンドロゲンレセプターの不適切な活性化に関連する状態を軽減するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アンドロゲンレセプター(AR)は、アンドロゲンによって伝達されるシグナル情報を変換する転写調節タンパク質のステロイドレセプター(SR)ファミリーのメンバーである(Chang et al.,1995およびWilson et al.,1991)。アンドロゲンレセプターは、アンドロゲンと結合すると、Hsp90ベースの調節複合体の抑圧的効果から開放され、ホルモン依存性様式で標的遺伝子の転写を活性化または阻害する(Suina et al.,1996;Fang et al.,1996;Fang et al.,1998;Picard et al.,1990;Segnitz et al.,1997;Jenster et al.,1991;およびJenster et al.,1992)。アンドロゲンレセプターが雄性決定において役割を果たすことに加えて、その活性化は、良性前立腺肥大症、前立腺癌、脂漏症、座瘡、月経前症候群、肺癌、多嚢胞性卵巣症候群(ovarian polycyclic syndrome)、多毛、および脱毛の発症および進行において重要な役割を果たす。従って、アンドロゲンレセプターは、複数の薬物探索領域における重要な標的である。
【0003】
米国特許第6,017,924号は、アンドロゲンレセプターに対する親和性を有する非ステロイド化合物のクラスであるピリジノキノリンを開示する。該6,017,924号特許は、アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、および部分的アンタゴニストなどとしてこれらの化合物を記載する。該6,017,924号特許は、特定の生物学的効果(すなわち、アゴニスト対アンタゴニスト)をどのように達成するかの指針を提供しない。アゴニストは女性を男性化する能力を有するのに対し、アンタゴニストは男性を女性化する。このような副作用は、アンドロゲン治療の適用可能性を制限する。
【0004】
PCT出願WO01/16133およびWO01/16139もまた、アンドロゲンレセプターに対する親和性を有する非ステロイド化合物を開示する。このような構造の例として、ピラジノキノリン、オキサジノキノリン、およびピリジノキノリンが挙げられている。これらのPCT出願は、6−ベンジルスルホンアミド−キノリン−2−オンまたは6−ベンジルスルホンアミド−クロメン−2−オンのいずれについても開示していない。
【0005】
PCT出願WO01/16108は、アンドロゲンレセプターに対する親和性を有する非ステロイド化合物を開示する。上記の6,017,924号特許と同様、この化合物は、アゴニスト効果およびアンタゴニスト効果の両方を有するとして記載されている。このPCT出願のいくつかの化合物は、キノリン−2−オン誘導体である。このPCT出願は、6−ベンジルスルホンアミド−キノリン−2−オンまたは6−ベンジルスルホンアミド−クロメン−2−オンのいずれについても開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
先行技術は、アンドロゲンレセプターに対する親和性を有する化合物を記載するが、この親和性に対する選択性(すなわち、アゴニストまたはアンタゴニスト)をどのように達成するかを記載していない。この親和性の生理的影響は、患者の性別によってはしばしば所望でない副作用となる。従って、アンドロゲンレセプターアンタゴニストの分野において必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明に従って、アンドロゲンアンタゴニストの新規なクラスが発見された。これらの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、以下に描かれる式I:
【化1】

によって表され得る:
【0008】
ここで、
a.MがNZまたはOであり;
b.ZがHまたはC1−C4アルキルで表され;
c.R1が水素、場合によって1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、または場合によって1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシで表され;
d.R2は非存在であるか、または以下:ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、SR4、およびNR45からなる群から選択される2つまでの置換基で表され得;
e.R4が、水素、(C1−C4)アルキル、場合によって置換されたフェニル、または場合によって置換されたベンジルで表され;
f.R5が、水素、(C1−C4)アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたベンジル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換された複素環で表され
g.AおよびBが、各々独立して、以下:水素、場合によって1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C4)アルカノール、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたシクロアルキルフェニル、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたヘテロアリール、(C1−C6)アルキルR6、−(CH2m−R7−Y[−CH2n−X−R8、−(CH2qCHX12からなる群から選択される置換基で表され;
【0009】
h.R6が、以下:ニトリル、OH、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたシクロアルキルフェニル、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、SR4、NR45からなる群から選択される置換基で表され;
i.mが、0、1、2、3、または4から選択される整数であり;
j.R7は非存在であるか、または以下:場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された複素環、および場合によって置換されたフェニルからなる群から選択された置換基で表され;
k.R8は非存在であるか、または以下:(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたフェニル、および場合によって置換されたシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基で表され;
l.Yは非存在であるか、またはO、C(O)、C(O)O、CH2C(O)O、OH、SH、S、またはNR4で表され;
m.nが0、1、2、3、または4から選択される整数で表され;
n.Xは非存在であるか、またはO、C(O)、C(O)O、−CH2C(O)O、OH、SH、S、またはNR4で表され;
【0010】
o.qが、0、1、2、3、または4から選択される整数で表され;
p.X1が、以下:ヒドロキシ、ニトリル、CH2C(O)OR4、C(O)OR4、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C4)アルカノール、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたフェニル、および場合によって置換されたシクロアルキルフェニルからなる群から選択された置換基で表され;
q.X2が、以下:ヒドロキシ、ニトリル、CH2C(O)OR4、C(O)OR4、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C4)アルカノール、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたフェニル、および場合によって置換されたシクロアルキルフェニルからなる群から選択された置換基で表される。
【0011】
式Iの化合物は、アンドロゲンレセプターアンタゴニストである。化合物は、アンドロゲンによるアンドロゲンレセプターの活性化を阻害または減少する。この化合物を使用して、アンドロゲンレセプターの不適切な活性化に関連する状態を処置または軽減し得る。このような状態の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:座瘡、過剰な脂漏分泌、脱毛症、前立腺癌、多毛など。
【0012】
本発明はまた、アンドロゲンレセプターの活性化を減少するのに有効な量で、少なくとも1種の式Iの化合物を含有する薬学的組成物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、アンドロゲンレセプターの不適切な活性化に関連する状態を軽減するためにどのように化合物を使用するかを消費者にアドバイスする指示書と共に、小売流通のために包装された式Iの化合物を備える製品に関する。さらなる実施形態は、アンドロゲンレセプターの不適切な活性化を検出するための診断用薬としての式Iの化合物の使用に関する。さらなる実施形態において、式Iの化合物は、代表的に、発毛を誘導および/もしくは促進し、ならびに/または脱毛を遅らせるのに使用される。この化合物はまた、代表的に脂漏過多(hyperseborrhoea)および/または座瘡の処置において使用され得る。
【0013】
この書類内の見出しは、読み手の再検討をはかどらせるためにのみ利用されるべきである。これらは、いかなる様式において、本発明または特許請求の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【0014】
定義および例示
特許請求の範囲を含む本明細書の全体にわたって使用される場合、以下の用語は、特に他に示されない限り、以下に定義される意味を有する。複数形および単数形は、数の表示以外は、交換可能なものとしてとらえられるべきである。
【0015】
a.「C1−C4アルキル」および「低級アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルなどが挙げられる。
【0016】
b.「C1−C6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。
【0017】
c.「ハロゲン」とは、塩素原子、フッ素原子または臭素原子をいう。
【0018】
d.「1つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されたC1−C2アルキル」とは、少なくとも1つの水素原子がハロゲンで置換された、1個または2個の炭素原子を含む直鎖アルキル基(すなわち、メチルまたはエチル)をいう。例としては、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【0019】
e.「低級アルコキシ基」および「C1−C4アルコキシ」とは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルコキシ基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシなどが挙げられる。
【0020】
f.「C2−C4アルケニル」とは、2〜4個の炭素原子および1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、1,4−ブタジエニルなどが挙げられる。
【0021】
g.「C2−C6アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子および1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、1,4−ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【0022】
h.「C2−C4アルキニル」とは、2〜4個の炭素原子を含み、そして1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
【0023】
i.「C2−C6アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子を含み、そして1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【0024】
j.「(C1−C4)アルキルニトリル」とは、少なくとも1つの水素原子がC≡N部分で置き換えられている、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
【0025】
k.「(C1−C4)アルカノール」とは、少なくとも1つの水素原子がヒドロキシル基で置き換えられている、1〜4個の炭素原子基を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
【0026】
l.「場合によって置換されたフェニル」とは、3つまでの置換基で置換されているフェニル(C65)をいい、各置換基は、独立して、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、(C1−C4)アルキルニトリル、(C1−C4)アルカノール、SR4、およびNR45からなる群から選択される。これらの置換基は、同じであっても、または異なっていてもよく、そしてオルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置付けされ得る。
【0027】
m.「場合によって置換されたベンジル」とは、3つまでの置換基で置換されているベンジル−CH2−(C65)をいい、各置換基は、独立して、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、(C1−C4)アルキルニトリル、(C1−C4)アルカノール、SR4、およびNR45からなる群から選択される。これらの置換基は、同じであっても、または異なっていてもよく、そしてオルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置付けされ得る。
【0028】
n.1つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換された(C1−C2)アルコキシとは、1個または2個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基をいう(すなわち、少なくとも1つの水素原子がハロゲンで置き換えられている、メトキシまたはエトキシ)。
【0029】
o.「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄から選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する芳香族環をいう。より詳細に、1、2、または3個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素原子および1個の硫黄原子;1個の窒素原子および1個の酸素原子;2個の窒素原子および1個の酸素原子;または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含む5員環または6員環をいう。5員環は二重結合を有し、そして6員環は三重結合を有する。用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環がベンゼン環、複素環式環、シクロアルキル環、または別のヘテロアリール環に縮合している二環式基を包含する。このようなヘテロアリール環系の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、およびイソキノリニル。
【0030】
p.「場合によって置換されたヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分の2個までの炭素原子が置換基で置換されていてよい、すぐ上で定義されたようなヘテロアリール部分をいい、各置換基は、独立して、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、(C1−C4)アルキルニトリル、(C1−C4)アルカノール、SR4、およびNR45からなる群から選択される。さらに、複素環式環の任意の窒素原子は、(C1−C4)アルキルで置換され得る。
【0031】
q.「複素環」または「複素環式環」とは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む3員環もしくは4員環のいずれかをいうか;または1、2、もしくは3個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素原子および1個の硫黄原子;1個の窒素原子および1個の酸素原子;非隣接位置での2個の酸素原子;非隣接位置での1個の酸素原子および1個の硫黄原子;または非隣接位置での2個の硫黄原子を含む、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、もしくは10員環のいずれかをいう。5員環は0または1つの二重結合を有し、6員環および7員環は0〜2つの二重結合を有し、そして8員環、9員環、または10員環は0、1、2、または3つの二重結合を有し得る。用語「複素環」はまた、任意の上記の複素環式環が、ベンゼン環、シクロヘキサン環もしくはシクロペンタン環、別の複素環式環(例えば、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフリルなど)に縮合している二環式基を包含する。複素環としては、以下が挙げられる:ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、およびテトラキノリニル。
【0032】
r.「場合によって置換された複素環」とは、複素環部分の4個までの炭素原子が置換基で置換され得る、すぐ上で定義されたような複素環部分をいい、各置換基は、独立して、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、(C1−C4)アルキルニトリル、(C1−C4)アルカノール、オキソ、SR4、およびNR45からなる群から選択される。さらに、複素環式環の任意の窒素原子は、(C1−C4)アルキルで置換され得る。
【0033】
s.「(C3−C8)シクロアルキル」とは、飽和または部分飽和の単環式、二環式、または三環式のアルキルラジカルをいい、ここで各環状部分は約3〜約8個の炭素原子を有する。シクロアルキル(cyclcoalkyl)ラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【0034】
t.「場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル」とは、シクロアルキル部分の3個までの水素原子が置換基で置き換えられ得る、すぐ上で定義されたようなシクロアルキル部分をいい、各置換基は、独立して、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、(C1−C4)アルキルニトリル、(C1−C4)アルカノール、SR4、およびNR45からなる群から選択される。
【0035】
u.「(C5−C8)シクロアルケニル」とは、1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む、部分飽和の単環式、二環式、または三環式のアルキルラジカルをいい、ここで各環状部分は、約5〜約8個の炭素原子を有する。シクロアルケニルラジカルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【0036】
v.「場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル」とは、シクロアルキル部分の3個までの水素原子が置換基で置き換えられ得る、すぐ上で定義されたようなシクロアルケニル部分をいい、各置換基は、独立して、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、(C1−C4)アルキルニトリル、(C1−C4)アルカノール、SR4、およびNR45からなる群から選択される。
【0037】
w.「シクロアルキルフェニル」とは、フェニル環の2個の炭素原子がシクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、またはシクロオクチル環を完成するフェニル環をいう。このようなシクロアルキルフェニル部分の例としては、以下が挙げられる:インダニル、テトラヒドロナフチルなど。
【0038】
x.「場合によって置換されたシクロアルキルフェニル」とは、シクロアルキル部分の3個までの水素原子が置換基で置き換えられ得る、上記のようなシクロアルキルフェニル部分をいい、各置換基は、独立して、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、(C1−C4)アルキルニトリル、(C1−C4)アルカノール、SR4、およびNR45からなる群から選択される。
【0039】
y.「アンドロゲン」とは、テストステロン、ならびにその前駆体および代謝物、ならびに5−α還元アンドロゲン(ジヒドロテストステロンが挙げられるが、これに限定されない)をいう。アンドロゲンとは、睾丸、副腎、および卵巣由来のアンドロゲンをいい、そして天然アンドロゲン、合成アンドロゲン、ならびに置換アンドロゲン、および改変アンドロゲンの全ての形態をいう。
【0040】
z.「薬学的に受容可能な塩」とは、化合物の実際の構造によって、「薬学的に受容可能な酸付加塩」または「薬学的に受容可能な塩基付加塩」のいずれかをいうことが意図される。
【0041】
aa.「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、式Iまたは任意のその中間体によって表される基本化合物の任意の非毒性の有機酸付加塩または無機酸付加塩に適用されることが意図される。適切な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、およびリン酸、ならびに酸性金属塩(例えば、オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウム)が挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例示としては、以下が挙げられる:例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸および2−ヒドロキシエタンスルホン酸)。このような塩は、水和形態または実質的な無水形態のいずれかで存在し得る。一般的に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒に可溶であり、これらの遊離塩基形態と比較して、一般的に、より高い融点を示す。
【0042】
bb.「薬学的に受容可能な塩基付加塩」は、式Iまたは任意のそれらの中間体によって表される化合物の任意の非毒性の有機塩基付加塩または無機塩基付加塩に適用されることが意図される。適切な塩を形成する例示的な塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはバリウムの水酸化物;アンモニア、ならびに脂肪族、脂環式、または芳香族の有機アミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンが挙げられる。
【0043】
cc.「プロドラッグ」とは、インビボで迅速に変換され、例えば、血液中での加水分解によって上記の式の親化合物を生成する化合物をいう。詳細な議論は、T.Higuchi and V.Stella,「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」 the A.C.S.Symposium Series,第14巻,および Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987において提供され、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
【0044】
dd.「式Iの化合物」「本発明の化合物」、および「化合物」は、出願の全体にわたって交換可能に使用され、そして同義語(synonoms)としてとらえられるべきである。
【0045】
ee.「患者」とは、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトのような温血動物をいう。
【0046】
ff.「処置」とは、患者の疾患(または状態)または疾患に関連する任意の組織損傷の進行を軽減するか、緩和するか、または減速させる、化合物の能力をいう。
【0047】
いくつかの式Iの化合物は、光学異性体として存在する。式Iによって表される化合物の1つに対する本出願中の任意の言及は、(特に除外されない限り)特定の光学異性体または光学異性体の混合物のいずれかを包含することを意味する。キラル固定相でのクロマトグラフィー、またはキラル塩形成による分割、ならびに続く選択的結晶化による分離のような当該分野で公知の技術によって、特定の光学異性体が分離され、そして回収され得る。出発物質としての特定の光学異性体の代替的な利用は、最終生成物として対応する異性体を製造する。
【0048】
さらに、本発明の化合物は、未溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどのような薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的のための未溶媒和形態に相当すると考慮される。
【0049】
いくつかの式Iの化合物は、6−ベンジルキノリン−2−オンの核に基づく。本発明のさらなる例示のために、この環を、その付番方式と共に以下に示す:
【化2】

【0050】
キノリン核の1位は、窒素原子を含む。この窒素原子は、上で定義されるように低級アルキル基で置換され得る。キノリン環の6位は、式Iaに描かれるようにベンジル部分でいつも置換されている。キノリン核の3位、5位、7位、または8位のいずれかは、場合によってR2について記載されるリストの置換基で置換され得る。これらの位置の2つまでが置換され得る。キノリン核の4位は、上のR1について記載される1つのハロゲン化した低級のアルキル部分またはアルコキシ部分で場合によって置換され得る。代表的に、4位は、トリフルオロメチル官能基で置換される。
【0051】
6位に隣接するベンジル部分は、スルホンアミド部分(−SO2−NAB)でさらに置換される。スルホンアミド部分は、ベンジル環のオルト位、メタ位、またはパラ位(代表的に、パラ位)に結合され得る。
【0052】
式Iの残りの化合物は、6−ベンジル−2−オキソ−クロメンの核に基づく。本発明のさらなる例示のために、この環を、その付番方式と共に以下に示す:
【化3】

【0053】
クロメン核の1位は、酸素原子を含む。クロメン環の6位は、式Ibに描かれるようにベンジル部分でいつも置換されている。クロメン核の3位、5位、7位、または8位のいずれかは、場合によってR2について記載されるリストの置換基で置換され得る。これらの位置の2つまでが置換され得る。クロメン核の4位は、上のR1について記載される1つのハロゲン化した低級のアルキル部分またはアルコキシ部分で場合によって置換され得る。代表的に、4位は、トリフルオロメチル官能基で置換される。
【0054】
6位に隣接するベンジル部分は、スルホンアミド部分(−SO2−NAB)でさらに置換される。スルホンアミド部分は、ベンジル環のオルト位、メタ位、またはパラ位(代表的に、パラ位)に結合され得る。
【0055】
本発明のより特定の実施形態は、式Iの化合物に関し、ここで:
a)MはNで表され、ここで、Zは水素であり、R1はトリフルオロメチルで表され、スルホンアミド官能基はベンジル環のパラ位に位置付けされ、AはC1−C6アルキルR6であり、そしてBは水素またはC1−C6アルキルである。
【0056】
b)MはNで表され、ここで、Zは水素であり、R1はトリフルオロメチルで表され、スルホンアミド官能基はベンジル環のパラ位に位置付けされ、Aは水素またはC1−C6アルキルR6であり、そしてBは、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたシクロアルキルフェニル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換された複素環である。
【0057】
c)MはNで表され、ここで、Zは水素であり、R1はトリフルオロメチルで表され、スルホンアミド官能基はベンジル環のパラ位に位置付けされ、Aは水素またはC1−C6アルキルであり、そしてBはフェニル(これは、場合によって置換され得る)である。
【0058】
d)MはNで表され、ここで、Zは水素であり、R1はトリフルオロメチルで表され、スルホンアミド官能基はベンジル環のパラ位に位置付けされ、Aは場合によって置換されたフェニルであり、そしてBは水素である。
【0059】
e)MはOで表され、R1はトリフルオロメチルで表され、スルホンアミド官能基はベンジル環のパラ位に位置付けされ、AはC1−C6アルキルR6であり、そしてBは水素またはC1−C6アルキルである。
【0060】
f)MはOで表され、R1はトリフルオロメチルで表され、スルホンアミド官能基はベンジル環のパラ位に位置付けされ、Aは水素またはC1−C6アルキルR6であり、そしてBは、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたシクロアルキルフェニル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換された複素環である。
【0061】
g)MはOで表され、R1はトリフルオロメチルを表し、スルホンアミド官能基はベンジル環のパラ位に位置付けされ、Aは水素またはC1−C6アルキルであり、そしてBはフェニル(これは、場合によって置換され得る)である。
【0062】
B)合成
式の化合物は、当該分野で公知の方法と同様の方法を使用して製造され得る。反応スキームIは、これらの化合物の合成方法の1つを記載する:
【化4】

【0063】
構造式2によって記載されるような出発物質は、適切に置換された6−ベンジル−キノリン−2−オンまたは6−ベンジル−クロメン−2−オンである(すなわち、M、R1、およびR2は、最終生成物で所望される置換基で表されるべきである)。このような化合物は、当該分野で公知である。これらの製造の議論については、Kondedesh−mukah et al,Indian J.Chemistry,Sect.B 1993,32,1150−1161を参照されたい。本明細書中で後述する実施例では、4−トリフルオロメチル−6−ベンジル−キノリン−2−オンおよび4−トリフルオロメチル−6−ベンジル−クロメン−2−オンの合成を記載する。
【0064】
合成の最初の工程は、上で描かれるようなベンジル部分の適切な位置でのスルホン酸官能基(すなわち、SO3H)の取り込みである。このスルホニル化は、複数の方法によって達成され得る。適切な方法の1つは、硫酸とキノリン誘導体またはクロメン誘導体とを接触させることである。代表的に、構造式2の化合物を、0℃〜約90℃の範囲の温度で濃硫酸と共に撹拌する。この反応を完了するまで続ける(この反応は、約15分〜約1時間またはそれ以上の間で達成され得る)。スルホニル化反応の生成物を、当該分野で公知の技術によって単離し、そして精製し得るか、または粗単離物は、合成の次の工程に直接使用され得る。スルホニル化技術についてのより詳細な情報は、J.March,Advanced Organic Chemistry,第3版,473−475頁,John Wiley & Sons(1985)において見出せ得る。
【0065】
合成の第2の工程は、構造式3のスルホン酸を、構造式4に描かれるような塩化スルホニルに変換することである。当該分野で公知であるように、ハロゲン化試薬と構造式3のスルホン酸誘導体とを接触させることによって、これを達成し得る。代表的に、構造式3のスルホン酸誘導体を、塩化メチレンのような塩素化溶媒中、N,N−ジメチルホルムアミドのような触媒の存在下、塩化オキサリルの溶液と接触させる。この反応を室温で行い、そして完了まで続ける(この反応は、一般的に約30分で達成される)。塩素化反応の生成物を、当該分野で公知の技術によって単離し、そして精製し得るか、または粗単離物を合成の次の工程に直接使用し得る。塩化スルホニルの製造についてのより詳細な情報は、J.March,Advanced Organic Chemistry,第3版,445頁,John Wiley & Sons(1985)において見出せる。
【0066】
合成の最終工程は、式Iのスルホンアミド誘導体の製造をもたらす。ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような非求核塩基の存在下、およそ室温で、N,N’−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、構造式5に記載されるような窒素求核試薬と構造式4の塩化スルホニルとを反応させることによって、これを達成し得る。この反応を完了まで続ける(この反応は、代表的に約2〜24時間で達成される)。所望である場合、この化合物を、抽出およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で公知の技術を使用して、単離し、そして精製することができる。スルホンアミドの製造に関する概略についてもまた、J.March,Advanced Organic Chemistry,第3版,445頁,John Wiley & Sons(1985)を参照されたい。
【0067】
構造式5によって記載されるような窒素求核試薬は、適切に置換されたアミン(すなわち、−NAB)を提供し、これは式Iの全ての化合物に取り込まれる。このアミンにおいて、AおよびBは、最終生成物において所望される置換基を表すべきである。これらのアミンは、代表的に、St.Louis,Mo.USAに所在する事務所を有するAldrichから購入され得る。さらなる情報は、Aldrich(www.sigmaaldrich.com)から得られる。
【0068】
医薬および化粧品用途
式Iの化合物は、アンドロゲンレセプターアンタゴニストである。これらを使用して、アンドロゲンレセプターの不適切な活性化に関連する任意の状態を軽減し得る。このような状態の例としては、以下が挙げられる:前立腺癌、前立腺の良性肥大症、座瘡、多毛、脂漏症、脱毛症、月経前症候群、肺癌、および性的早熟。
【0069】
上記の治療特性を示すために、化合物は、アンドロゲンレセプターの活性化を阻害するのに十分な量で投与される必要がある。この拮抗量は、処置される特定の疾患/状態、患者の疾患/状態の重症度、患者、投与される特定の化合物、投与経路、および患者の他の基礎疾患状態の存在などによって変更され得る。全身投与の場合、上で列挙される任意の疾患または状態について、化合物は、代表的に約0.1mg/kg/日〜約100mg/kg/日の投薬範囲でそれらの効果を示す。毎日の反復投与が所望され得、そして上で略述される状態に従って変更される。
【0070】
本発明の化合物は、種々の経路によって投与され得る。経口投与される場合、それらは効果的である。化合物はまた、非経口(すなわち、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、もしくは髄腔内)、直腸内、または局所的に投与され得る。
【0071】
代表的な実施形態において、化合物は局所投与される。局所投与は、特に、多毛、脱毛症、座瘡、および脂漏過多(hyperseborhhea)に適している。用量は様々であるが、一般的なガイドラインとして、化合物は、0.1〜10w/w%の量で皮膚科学的に受容可能なキャリア中に存在し、そして皮膚用調製物は一日に1〜4回、患部に適用される。「皮膚科学的に受容可能」とは、皮膚または毛髪に適用され得、そして薬物が作用部位に拡散することを可能にするキャリアをいう。より詳細に、該作用部位とは、アンドロゲンレセプターの活性化の阻害を所望する部位をいう。さらなる実施形態において、化合物を局所的に使用して、脱毛症、特に男性ホルモン性脱毛症を軽減する。アンドロゲンは、発毛および脱毛の両方に対する著しい影響を有する。多くの身体部位(例えば、あごひげおよび陰部の皮膚)において、アンドロゲンは、毛周期の増殖期(発育相)を延長し、そして毛包サイズを増大させることによって発毛を刺激する。頭皮の発毛はアンドロゲンを必要としないが、逆説的に言えばアンドロゲンは、遺伝的に禿げやすい、すなわち発育相の継続時間および毛包サイズの衰退が進行する個体の頭皮における禿げ(男性ホルモン性脱毛症)に必要とされる。思春期前に去勢された男性はあごひげが成長せず、禿げない。次いでテストステロンで処置される場合、去勢された男性の約3分の1が禿げを示す。女性においては、男性ホルモン性脱毛症もまた一般的であるが、これは男性において見られるパターニングではなく、通常は、びまん性の毛髪喪失として現れる。
【0072】
本出願において使用される場合、「脱毛症」とは、頭皮の部分的な脱毛または完全な脱毛をいう。代表的に、化合物を使用して男性ホルモン性脱毛症を軽減する。この状態は、男性および女性の両方を悩ませる。男性において、脱毛は、外側前頭野または頭頂にわたって発症する。女性について、代表的に、前頭および頭頂領域において毛髪が薄くなる。女性における完全な脱毛は稀である。
【0073】
最も代表的に化合物を使用して、男性ホルモン性脱毛症を軽減するが、本発明はこの特定の状態に制限されない。化合物を使用して、任意の型の脱毛症を軽減し得る。非男性ホルモン性脱毛症の例としては、円形脱毛症、放射線治療または化学療法による脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス性脱毛症などが挙げられる。
【0074】
従って、化合物を頭皮および毛髪に局所適用し、禿げを予防または改善し得る。さらに、化合物を局所適用し、頭皮の発毛を誘導または促進し得る。
【0075】
本発明のさらなる実施形態において、発毛が所望でない領域において、式Iの化合物を局所適用し、その領域の発毛を予防する。このような用途の1つに、多毛の軽減がある。多毛は、一般的に毛を有さない領域(すなわち、女性の顔)における過剰な発毛である。このような不適切な発毛は、女性において最も一般的に発症し、そして更年期に頻繁に見られる。化合物の局所投与はこの状態を軽減し、この不適切な発毛または所望でない発毛の減少または除去をもたらす。
【0076】
化合物をまた局所的に使用して、脂漏産生を減少し、より詳細には、脂漏過多(脂性肌)を軽減する。同様に、化合物を局所的に使用して、座瘡を軽減し得る。
【0077】
処方物
所望の場合、化合物は、キャリアを含まずに直接投与され得る。しかし、容易な投与のために、化合物は、代表的に、薬学的キャリア中に処方される。同様に、化合物は、最も代表的に、皮膚用キャリアまたは化粧品用キャリアに処方される。この適用において、用語「皮膚用キャリア」および「化粧品用キャリア」は、交換可能に使用される。これらの用語は、皮膚または毛への直接投与のために設計される処方物をいう。
【0078】
薬学的組成物および化粧品用組成物は、当該分野で公知の技術を使用して製造され得る。代表的に拮抗量の化合物は、薬学的/化粧品用に受容可能なキャリアと混合される。
【0079】
経口投与用に、化合物は、固体調製物または液体調製物(例えば、カプセル、ピル、錠剤、トローチ、溶解物(melt)、粉剤、懸濁剤、または乳剤)に処方され得る。固形単位投薬形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤(例えば、ラクトース、スクロース、コーンスターチ)を含む通常のゼラチン型のカプセルであるか、または徐放調製物であり得る。
【0080】
別の実施形態において、式Iの化合物は、バインダー(例えば、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸)、および潤滑剤(例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム)と組み合わせて、慣用の錠剤ベース(例えば、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチ)を用いて錠剤化され得る。液体調製物は、水性または非水性の薬学的に受容可能な溶媒中に活性成分を溶解することによって調製され、これはまた、当該分野で公知であるような懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および保存剤を含んでもよい。
【0081】
非経口投与のために、化合物は、生理的に受容可能な薬学的キャリアに溶解され、そして溶液または懸濁液のいずれかとして投与され得る。適切な薬学的キャリアの例としては、以下が挙げられる:水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物性油、植物性油、もしくは合成油。薬学的キャリアはまた、当該分野で公知であるような保存剤、緩衝剤などを含んでもよい。化合物が髄腔内投与される場合、これらはまた、当該分野で公知であるような脳脊髄液に溶解され得る。
【0082】
本発明の化合物は、代表的に局所投与される。本明細書中で使用される場合、局所的とは、皮膚または毛に直接的に化合物(および場合によってはキャリア)を適用することをいう。本発明に従う局所的組成物は、溶液、ローション、塗薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、ローラースティック、またはミセルおよび薬学的に受容可能な透過増強剤を使用する任意の他の方法の形態であり得る。
【0083】
従って、さらなる実施形態は、化粧品用組成物または薬学的組成物、特に皮膚用組成物に関し、これは少なくとも1種の上記の式Iに対応する化合物を含有する。このような皮膚用組成物は、皮膚科学的に受容可能なキャリアとの混合物中に0.001%〜10%w/w%の化合物、より代表的に0.1〜5w/w%の化合物を含有する。このような組成物は、代表的に、一日に1〜4回適用される。
【0084】
本発明に従う組成物はまた、クレンジングソープまたはバー(bar)から構成される固体調製物から成り得る。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。
【0085】
化合物はまた、水溶液、アルコール溶液、もしくは水性アルコール溶液の形態、またはクリーム、ゲル、乳濁液、もしくはムースの形態、または高圧ガスを含むエアロゾル組成物の形態で、毛に使用され得る。本発明に従う組成物はまた、頭髪用組成物、特に、シャンプー、頭髪セットローション、処理ローション、スタイリングクリームまたはゲル、場合によってカラーリングシャンプーの形態での染料組成物(特に、酸化染料組成物)、毛髪の再構造ローション、パーマネントウェーブ組成物(特に、パーマネントウェーブ作業の始めの段階のための組成物)、脱毛を予防するローションまたはゲルなどであり得る。本発明に従う皮膚用組成物中の種々の構成成分の量は、考慮される分野において一般的に使用される量である。
【0086】
本発明の化合物を含む医薬および化粧品は、代表的に、小売流通のために包装される(すなわち、製品)。このような製品はラベル付けされ、そして製品をどのように使用するかを患者に指示するような様式で包装される。このような指示書は、処置され得る状態、処置の継続時間、投薬スケジュールなどを含む。
【0087】
式Iの化合物はまた、任意の不活性キャリアと混合され、当該分野で公知であるような患者の血清、尿などに含まれる化合物の濃度を測定するために実験アッセイに利用され得る。化合物はまた、研究ツールとして使用され得る。
【0088】
本発明は特定の実施形態に関連して記載されているが、さらなる改変が可能であること、ならびに本出願が、本発明の原理に従い、そして本発明の分野の公知または通常の実務内での本開示からのそのような逸脱を含む本発明の任意のバリエーション、用途、または適応を網羅することを意図していることが理解されるであろう。以下の実施例および生物学的データは、本発明をさらに例示するために示している。この開示は、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されるべきでない。
【0089】
実施例
材料および方法
カラムクロマトグラフィーをSiO2(40〜63メッシュ)で行った。Phenomenex Mercury Luna 3μC18カラム(2×10mm、流速=1分間に1.5mL)を使用して、0.1%HCO2Hを含むH2O中5%MeCN−MeCN溶液(4:1〜1:4)で2.55分間にわたって溶出し、ダイオードアレイ検出により、LCMSデータを得た。陽イオンモード(ES+)および陰イオンモード(ES−)で、エレクトロスプレーイオン化ソースを利用して、マススペクトルを得た。Waters Xterra 5μC18カラム(19×50mm、流速=1分間に20mL)を利用して、0.1%HCO2Hを含むH2O中5%MeCN−MeCN溶液(4:1〜1:4)で7分間にわたって溶出し、ダイオードアレイ検出により、分取用の質量分析用(mass−directed)液体クロマトグラフィー精製を行った。400MHzでVarian Mercury分光計を用いて、27℃にて、1H NMRスペクトルを読み取った。重水素化溶媒をロックとして使用したが、残留溶媒のピークを内部標準として利用した。頭字語:DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;NMP=1−メチル−2−ピロリジノン;PE=石油エーテル(B.p.=60〜80℃);RT=保持時間。
【0090】
調製番号1
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホニルクロリド
【化5】

撹拌した4−ベンジルアニリン(4.03g、22.0mmol)のPhMe(100mL)溶液を、CF3COCH2CO2Et(4.15g、22.5mmol)のPhMe(20mL)溶液で処理した。この反応混合物を、30分間加熱還流し、次いで追加のCF3COCH2CO2Et(1.25g、6.8mmol)を添加した。この溶液を、さらに2時間加熱還流し、そしてこの溶媒を減圧下で除去した。残りの茶色の油状物を冷H2SO4(30mL)に溶解し、次いでこの混合物を90℃にて1時間加熱した。冷却しながら、この反応混合物をクラッシュアイス(100g)上に注いだ。この固体生成物を回収し、そして乾燥させ、4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホン酸(4.70g、56%)を得た:δH
((CD32SO)=6.95(s,1H),7.20(d,2H),7.40(d,1H),7.45−7.60(m,4H)。激しく撹拌したこの化合物(1.92g、5.0mmol)の無水CH2Cl2−DMF(2:1,60mL)溶液を、(COCl)2(3.17g、25.0mmol)の無水CH2Cl2(47mL)溶液で一滴ずつ処理した。反応が完了したことをLCMSが示した場合、この溶液を濃縮し、そして残留物をEt2O(250mL)に溶解した。このEt2O溶液を、H2O(80mL)で洗浄し、追加のEt2O(80mL)で逆抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。この残留物をPEで処理し、そして表題の化合物(1.41g、70%)を回収した:m/z(ES+)=402.1[M+H]+
【0091】
調製番号2
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホニルクロリド
【化6】

4−ベンジルフェノール(4.67g、25.4mmol)、CF3COCH2CO2Et(7.00g、38.0mmol)、およびMeSO3H(8.5mL、130.9mmol)の撹拌懸濁液を、65℃にて9時間加熱した。冷却しながら、この混合物をEt2O(200mL)とH2O(50mL)との間で分配し、次いでこの水層を2M NaOHで塩基性化した。この有機層を分離し、そしてH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、溶媒をエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー(4:1PE−Et2O)に付し、6−ベンジル−4−トリフルオロメチルクロメン−2−オン(3.42g、44%)を得た:δH(CDCl3)=4.10(s,2H),6.85(s,1H),7.20−7.40(m,5H),7.45(dd,1H),7.60(d,1H)。この化合物(2.00g、6.6mmol)をH2SO4(20mL)に溶解し、次いでこの全体を15分間撹拌した。この混合物を慎重にクラッシュアイス(80g)で処理し、次いで得られた白色沈殿を濾過によって回収した。この沈殿物を空気乾燥し、高温のTHF(100mL)で処理した。濾過後、この濾液を濃縮し、4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホン酸(2.20g、87%)を得た:δH((CD32SO)=4.05(s,2H),7.00(s,1H),7.20(d,2H),7.45(d,1H),7.50−7.60(m,4H)。この化合物を、調製1に上記されるように、(COCl)2と反応させ、固体を得、これをEtOAcに溶解し、濾過し、そして濃縮し、表題の化合物(2.30g、87%)を得た:Rf(2:1 PE−EtOAc)=0.60。
【0092】
実施例1
N−イソプロピル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化7】

撹拌した4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホニルクロリド(調製1、17mg、42μmol)の無水CH2Cl2(0.5mL)溶液を、過剰なi−PrNH2(145μL、1680μmol)で一滴ずつ処理した。20℃にて10分間撹拌した後、この反応混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)に付し、表題の化合物(8mg、45%)を得た:δH(CD3OD)=1.00(d,6H),3.35(7重項,1H),4.20(s,2H),7.00(s,1H),7.15−7.20(m,3H),7.50(dd,1H),7.60(d,1H),7.80(d,2H);m/z(ES+)=466.1[M+H+MeCN]+
【0093】
実施例2
N−ブチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化8】

4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(調製1、26mg、65μmol)を、実施例1に使用されるのと同じ手順によって、過剰なn−BuNH2(190mg、2600μmol)と反応させた。反応後、この溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をEtOAc(10mL)と2M HCl(3mL)との間で分配した。この有機相をH2O(2mL)、1M NaOH(3mL)、およびブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、そして溶媒をエバポレートし、表題の化合物(26mg、84%)を得た:δH((CD32SO)=0.75(t,3H),1.20−1.35(m,4H),2.65(m,2H),4.15(s,2H),6.95(s,1H),7.35−7.55(m,5H),7.70(d,2H);m/z(ES+)=480.2[M+H+MeCN]+
【0094】
実施例3
N−ベンジル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化9】

実施例1に記載される方法によって、4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(調製1、26mg、65μmol)と過剰なBnNH2(280mg、2600μmol)との反応により、表題の化合物(19mg、61%)を得た:δH((CD32SO)=3.95(d,2H),4.15 (s,2H),7.00(s,1H),7.15−7.25(m,5H),7.35−7.45(m,3H),7.50(d,1H),7.55(s,1H),7.70(d,2H),8.05(t,1H);m/z(ES+)=514.2[M+H+MeCN]+
【0095】
実施例4〜209
【化10】

これらの化合物を、液相パラレル合成によって製造した。上の構造式5に記載されるような適切なアミン(NMP中0.33M溶液30μL、9.9μmol)、i−Pr2NEt(NMP中0.50M溶液20μL、10.0μmol)、および上の構造式4に記載されるような塩化スルホニル(NMP中0.20M溶液50μL、10.0μmol)を、自動化リキッドハンドラーを使用して、96ウェルプレートの1ウェル中で一緒に混合した。66時間撹拌した後、この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてDMF(50μL)を添加した。溶解させるために、混合物を振とうさせ、EtOAc(450μL)で処理した。自動化液体−液体抽出機器を使用して、この溶液をH2O(150μL)および1% NaHCO3水溶液(150μL)で洗浄した。この有機層を濃縮し、以下の表1に提示される化合物を得た。
【0096】
【表1】

【0097】
【表2】

【0098】
【表3】

【0099】
【表4】

【0100】
【表5】

【0101】
【表6】

【0102】
【表7】

【0103】
【表8】

【0104】
【表9】

【0105】
【表10】

【0106】
【表11】

【0107】
【表12】

【0108】
【表13】

【0109】
【表14】

【0110】
【表15】

【0111】
【表16】

【0112】
【表17】

【0113】
【表18】

【0114】
【表19】

【0115】
【表20】

【0116】
【表21】

【0117】
【表22】

【0118】
【表23】

【0119】
【表24】

【0120】
【表25】

【0121】
【表26】

【0122】
【表27】

【0123】
【表28】

【0124】
【表29】

【0125】
【表30】

【0126】
実施例57
生物学的データ
アンドロゲンレセプターに対するアンドロゲンの影響を中和する化合物の能力を、以下に記載されるプロトコルにおいて測定した。結果を表3に示す。
【0127】
ARアンタゴニスト細胞アッセイについての実験手順
細胞株:MDA−MB453−MMTVクローン54−19。この細胞株は、MDA−MB453細胞(高レベルのアンドロゲンレセプターを発現するヒト胸部腫瘍細胞)ベースの安定なトランスフェクト細胞株である。AREを含むMMTV最小プロモーターを、始めにホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の前部にクローン化した。次いで、カスケードをトラスフェクションベクターpUV120puroにクローン化した。MDA−MB−453細胞をトランスフェクトするために、エレクトロポレーション法を使用した。プロマイシン耐性安定化細胞株を選択した。
【0128】
細胞培養培地および試薬:
培養培地:DMEM(高グルコース、Gibco カタログ番号:11960−044)、10% FBS、および1% L−グルタミン
プレーティング培地:DMEM(フェノールレッドを含まない)、10%木炭処理HyClone血清、1% L−グルタミン
アッセイ培地:DMEM(フェノールレッドを含まない)、1%木炭処理HyClone血清、1% L−グルタミン、および1%ペニシリン/ストレプトマイシン
3×ルシフェラーゼ緩衝液:細胞溶解緩衝液中2%β−メルカプトエタノール、0.6% ATP、0.0135%ルシフェリン
【0129】
アッセイ手順:
1.細胞を培養培地に維持し、細胞が80〜90%コンフルエンスに達する場合、細胞集団を分割する。
2.試験化合物について、10,000細胞/ウェルをプレーティングし、プレーティング培地(100μl/ウェル)中の96細胞培養プレートを不透明にし、一晩、37℃にて細胞培養インキュベーター中で培養する。
3.慎重にプレーティング培地を取り出し、次いで予め温めたアッセイ培地(80μl/ウェル)を添加し、試験化合物(10μl/ウェル)を添加し(10μMまたは1μMの最終濃度)、37℃にて30分間インキュベートする。
4.各ウェルに新しく調製したDHT(10μl/ウェル)(100pMの最終濃度)を添加し、37℃にて17時間(一晩)インキュベートする。
5.3×ルシフェラーゼ緩衝液(50μl/ウェル)を添加し、室温にて5分間インキュベートし、次いで照度計で計数する。
【0130】
試験化合物の非存在下、100pM DHTによるバックグラウンドを超える誘導倍率(fold induction)を100%として標準化し、そして実験結果を試験化合物による阻害百分率として示す。
【表31】

【0131】
【表32】

【0132】
【表33】

【0133】
【表34】

【0134】
【表35】

【0135】
【表36】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式:
【化1】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
ここで、
a.MがNZまたはOであり;
b.ZがHまたはC1−C4アルキルで表され;
c.R1が水素、場合によって1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、または場合によって1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシで表され;
d.R2は非存在であるか、または以下:ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C1−C4)アルコキシ、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、SR4、およびNR45からなる群から選択される2つまでの置換基を表してよく;
e.R4が、水素、(C1−C4)アルキル、場合によって置換されたフェニル、または場合によって置換されたベンジルで表され;
f.R5が、水素、(C1−C4)アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたベンジル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換された複素環で表され;
g.AおよびBが、各々独立して、以下:水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C4)アルカノール、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたシクロアルキルフェニル、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたヘテロアリール、(C1−C6)アルキルR6、−(CH2m−R7−Y[−CH2n−X−R8、および−(CH2qCHX12からなる群から選択される置換基で表され;
h.R6が、以下:ニトリル、OH、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたシクロアルキルフェニル、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、SR4、NR45からなる群から選択される置換基で表され;
i.R7は非存在であるか、または以下:場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された複素環、および場合によって置換されたフェニルからなる群から選択された置換基で表され;
j.R8は非存在であるか、または以下:(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたフェニル、および場合によって置換されたシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基で表され;
k.mが、0、1、2、3、または4から選択される整数であり;
l.Yは非存在であるか、またはO、C(O)、C(O)O、CH2C(O)O、OH、SH、S、またはNR4で表され;
m.nが0、1、2、3、または4から選択される整数で表され;
n.Xは非存在であるか、またはO、C(O)、C(O)O、−CH2C(O)O、OH、SH、S、またはNR4で表され;
o.qが、0、1、2、3、または4から選択される整数で表され;
p.X1が、以下:ヒドロキシ、ニトリル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アル
ケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C4)アルカノール、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルキル、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された(C1−C2)アルコキシ、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたフェニル、および場合によって置換されたシクロアルキルフェニルからなる群から選択された置換基で表され;
q.X2が、以下:(C3−C8)シクロアルキル、場合によって置換された(C5−C8)シクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された複素環、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたシクロアルキルフェニル、−CH2C(O)OR4からなる群から選択された置換基で表される。
【請求項2】
MがNZであり、かつZが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
1が−CF3である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
以下:
N−イソプロピル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ブチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロヘキシル−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−エチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−ピリジン−4−イルメチルベンゼンスルホンアミド;
N−ブチル−N−エチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−イソプロピル−N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロプロピルメチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−ブチル−N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジベンジル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ビス(2−メトキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−フェネチルベンゼンスルホンアミド;
N−(4−エチニルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−シアノフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−エチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−キノリン−6−イルベンゼンスルホンアミド;
N−インダン−5−イル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アセチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−メチルビフェニル−3−イル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メチルスルファニルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−イソキノリン−3−イル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−キノリン−3−イルベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−キノリン−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−キノリン−8−イルベンゼンスルホンアミド;
N−イソキノリン−5−イル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−シアノ−5−メチルスルファニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,5−ジメトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−オキサゾール−5−イルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ブロモフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ブロモフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンジルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンジルオキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−(4−メトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−[(シクロヘキシルメチル−アミノ)メチル]フェニル}−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(イソプロピルフェニルアミノ)−フェニル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−[4−(3トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3,3−ジメチルブチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−メチルフラン−2−イルメチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−フェネチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−シクロヘキサ−1−エニルエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(2−フェニルプロピル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−フルオロ−2−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−N−(4−フェニルブチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−エトキシベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メチルスルファニルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルエチル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−tert−ブチルスルファニルエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
[4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]フェニル酢酸エチルエステル;
N−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ベンジルオキシシクロヘキシル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(2−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)ベンジル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロヘキシル−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジブチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−エチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−ブチル−N−エチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ブチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−イソプロピル−N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロプロピルメチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−ペンチルベンゼンスルホンアミド;
N−シクロヘキシル−N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−ブチル−N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジベンジル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−エチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−フェネチルベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−フェニルベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−フェニルベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−m−トリルベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−p−トリルベンゼンスルホンアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−エチニルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−エチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−エチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−キノリン−6−イルベンゼンスルホンアミド;
N−(4−シアノメチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−インダン−5−イル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−インダン−4−イル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アセチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−イソプロピルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−メチルビフェニル−3−イル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メチルスルファニルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−イソキノリン−3−イル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−キノリン−8−イルベンゼンスルホンアミド;
N−(4−シアノ−5−メチルスルファニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メチルキノリン−6−イル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,5−ジメトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−イソプロポキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−オキサゾール−5−イルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−(2−ピペリジン−1−イルフェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンゼンスルホンアミド;
{4−[4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−フェニル}酢酸エチルエステル;
N−(3−ベンジルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−エトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ベンジルオキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−N−(4−メトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−[4−(3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メトキシフェニル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロペンチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メチルブチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3,3−ジメチルブチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−ピリジン−3−イルメチルベンゼンスルホンアミド;
N−(5−メチルフラン−2−イルメチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロヘキシルメチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−シクロヘプチル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−フェネチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−(1−フェニルエチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−フルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−シクロヘキサ−1−エニルエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−(2−チオフェン−2−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシシクロヘキシルメチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−インダン−1−イル−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−(2−フェニルプロピル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−(2−フェノキシエチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−メトキシベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−フルオロ−2−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−エトキシベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メチルスルファニルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−(2−トリフルオロメチルベンジル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ブロモベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ベンジルオキシシクロヘキシル)−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(2−クロロ−6−フルオロベンジルスルファニル)エチル]−4−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
医薬としての請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項6】
アンドロゲンレセプターの活性化を阻害するための薬剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項7】
脱毛症、座瘡、油性肌、前立腺癌、多毛、および良性前立腺肥大症からなる群から選択される症状のための薬剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項8】
1種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に請求項1に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項9】
1種またはそれ以上の皮膚適用に適切な薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に請求項1に記載の化合物を含む局所用薬学的処方物。
【請求項10】
請求項1に記載の化合物を含む製品であって、座瘡、脱毛症、油性肌からなる群から選択される症状を軽減するために、化合物をどのように利用するかを消費者にアドバイスする市販用に包装された製品。

【公表番号】特表2007−501853(P2007−501853A)
【公表日】平成19年2月1日(2007.2.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−530653(P2006−530653)
【出願日】平成16年5月3日(2004.5.3)
【国際出願番号】PCT/IB2004/001570
【国際公開番号】WO2004/101544
【国際公開日】平成16年11月25日(2004.11.25)
【出願人】(503181266)ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Fターム(参考)】