【課題】新規選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの提供。
【解決手段】次式（Ｉ）


［式中、ｎは０、１または２であり、ａ−ｂは、ＣＦ＝ＣＨ、ＣＨＦＣＨ２またはＣＦ２ＣＨ２を表し、Ｒ１は水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるか、または１から７個のフッ素原子で置換されており、Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜４アルキル、および特定の複素環を示す］で表される化合物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフッ化４−アザステロイド誘導体、その合成およびアンドロゲン受容体モジュレーターとしてのその使用に関する。より詳しくは、本発明の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターであり、したがって、アンドロゲン欠乏によって引き起こされるか、アンドロゲン投与によって寛解され得る症状、例えば、骨粗鬆症、歯周病、骨折、虚弱およびサルコペニアの治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／チロイドホルモン核受容体のスーパーファミリーに属し、その他のメンバーとしては、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）および鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）が挙げられる。ＡＲは、体内の多数の組織で発現され、それによって内生アンドロゲンリガンド、例えば、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の生理学的ならびに病態生理学的作用が発現される受容体である。構造的には、ＡＲは、３つの主要な機能性ドメイン：リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメインおよびアミノ末端ドメインからなる。ＡＲと結合し、内生ＡＲリガンドの作用を模倣する化合物は、ＡＲアゴニストと呼ばれ、内生ＡＲリガンドの作用を阻害する化合物は、ＡＲアンタゴニストと呼ばれる。
【０００３】
ＡＲとのアンドロゲンリガンドの結合により、リガンド／受容体複合体が提供され、これが、細胞の核内への輸送後、細胞の核に存在する標的遺伝子または遺伝子類のプロモーターまたはエンハンサー領域内の、特異的な調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答エレメントまたはＡＲＥと呼ばれる）と結合する。補助因子と呼ばれる他のタンパク質が次に補充され、これが受容体のアミノ末端ドメインまたはＬＢＤと結合して遺伝子転写およびその後の翻訳をもたらし、その遺伝子または遺伝子類によってコードされるタンパク質が生じる。
【０００４】
アンドロゲン療法は、種々の男性疾患、例えば、生殖疾患および原発性または続発性の男性の性腺機能低下症を治療するために臨床で用いられている。さらに、いくつかの天然または合成ＡＲアゴニストが、筋骨格疾患、例えば、骨疾患、造血疾患、神経筋疾患、リウマチ学的疾患、萎縮病の治療について、およびホルモン置換療法（ＨＲＴ）、例えば、女性のアンドロゲン欠乏について臨床試験されている。さらに、ＡＲアンタゴニスト、例えば、フルタミドおよびビカルタミドは前立腺癌を治療するために使用されている。したがって、ＡＲの機能を、組織選択的に活性化（「アゴナイズ」）でき、負のアンドロゲン特性、例えば、男性化および循環器病をもたらし得るアテローム生成的脂質特性を伴わずに、アンドロゲンの所望の有益な骨および筋同化作用を与える可能性がある利用可能な化合物を得ることは有用であろう。
【０００５】
骨形成におけるアンドロゲンの役割は実証されている。例えば、タンパク同化性ステロイド、例えば、ナンドロロンデカノエートまたはスタノゾロールは、閉経後の女性において骨量を増加させることがわかっている。閉経後骨粗鬆症における骨に対するアンドロゲンの有益な作用が、テストステロンとエストロゲンの併用投与を用いる最近の研究で実証された［Ｈｏｆｂａｕｅｒら、「Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７１〜２８６頁（１９９９）］。併用治療は、エストロゲン単独での治療と比べて、腰および臀部領域の骨塩量（ＢＭＤ）の上昇速度および上昇度を大幅に増加させた。さらに、酢酸メドロキシプロゲステロンではなく、アンドロゲン作用のあるプロゲスチン（ノルエチンドロンなど）を組み込んだエストロゲン−プロゲスチンの組合せは、臀部ＢＭＤのより大きな改善をもたらした。これら結果は、より大きな、２年の、二重盲検比較試験で最近確認されており、これでは、経口抱合エストロゲン（ＣＥＥ）とメチルテストステロンの組合せが、脊椎および臀部の骨量の増加を促進するのに有効であると実証され、一方で抱合エストロゲン療法単独も骨減少を防いだ（「Ａ ｔｗｏ−ｙｅａｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ａｎｄｒｏｇｅｎ ａｎｄ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｆｉｌｅｓ」、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．４４：１０１２〜１０２０頁（１９９９）］。閉経後の女性におけるアンドロゲンの有益な作用にもかかわらず、アンドロゲンの使用は、アンドロゲンの望ましくない男性化作用および代謝作用のためにわずかであった。Ｗａｔｔｓらのデータは、ＣＥＥおよびメチルテストステロンで治療された女性ではほてりが減少するが、これらの女性のうち３０％がにきびと顔面の毛の大幅な増加、現下のアンドロゲン薬物療法すべての合併症を被ったということを証明している［Ｗａｔｔｓら、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｏｒａｌ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ａｎｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｐｌｕｓ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ，ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ ｌｉｐｉｄ−ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ」、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．８５、５２９〜５３７頁（１９９５）］。さらに、ＣＥＥにメチルテストステロンを加えることによって、他の研究でも見られたように、ＨＤＬレベルが著しく低下した。したがって、非組織選択的ＡＲアゴニストは、循環器病の危険を高め得る。したがって、現下のアンドロゲン療法の男性化の可能性および脂質プロフィールに対する副作用のために、骨のための組織選択的アンドロゲン受容体アゴニストの開発は当然のことである。骨粗鬆症の治療における非選択的タンパク同化性ステロイドの考察については、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第８章、１９６〜２２７頁（１９９４）のＪ．Ａ．Ｋａｎｉｓ、「Ｏｔｈｅｒ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」を参照。
【０００６】
アンドロゲンが、男性では骨代謝において重要な役割を果たすということは十分に確証されており、これは女性におけるエストロゲンの役割と似ている［Ａｎｄｅｒｓｏｎら、「Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｕｇｏｎａｄａｌ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｉｘ ｍｏｎｔｈｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ」、Ｂｏｎｅ、１８：１７１〜１７７頁（１９９６）］。骨粗鬆症が確立された、生殖器正常の男性においてでさえ、テストステロン治療に対する治療応答によって、アンドロゲンは重要な骨同化作用を発揮するというさらなる証拠が示されている。平均腰部ＢＭＤは、２週間に１度筋内投与された２５０ｍｇのテストステロンエステルに応じて５〜６カ月で０．７９９ｇｍ／ｃｍ^２から０．８３９ｇ／ｃｍ^２へ増加した。アンドロゲン抑制療法（ＡＤＴ）を受けるステージＤの前立腺癌（転移性）の男性では、アンドロゲン欠乏症の共通のシナリオが起こる。内分泌睾丸摘出術は長期作用性ＧｎＲＨアゴニストによって達成され、アンドロゲン受容体遮断はフルタミド、ニルタミド、ビカルタミドまたはＲＵ５８８４１（ＡＲアンタゴニスト）を用いて実施される。これらの男性は、ホルモン抑制に応じて、ほてり、相当量の骨減少、脱力感、疲労に苦しんだ。ステージＤの前立腺癌の男性についての最近の試験的研究では、ＡＤＴを１年より長く受けた男性では、ＡＤＴを受けなかった患者よりも、骨減少症（５０％対３８％）および骨粗鬆症（３８％対２５％）がより多く発生していた［Ｗｅｉら、「Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｌｏｓｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｄｅｎｓｉｔｙ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５４：６０７〜６１１頁（１９９９）］。ＡＤＴを受けた男性では腰椎ＢＭＤが大幅に低下した。したがって、骨粗鬆症のための組織選択的ＡＲアゴニストの使用の他に、骨および筋肉におけるアンタゴニスト作用を失っている、前立腺における組織選択的ＡＲアンタゴニストが、単独でまたは従来のＡＤＴの補助剤として、例えば、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストなどとともに前立腺癌の治療のための有用な薬剤であり得る［Ａ．Ｓｔｏｃｈｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．８６：２７８７〜９１頁（２００１）も参照］。組織選択的ＡＲアンタゴニストはまた、閉経後の女性における多嚢胞性卵巣症候群の治療において有用性があり得る［Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら「Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｉａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｆｌｕｔａｍｉｄｅ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｐｕｌｓｅ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８５：４０４７〜４０５２頁（２０００）およびＥ．Ｄｉａｍａｎｔｉ−Ｋａｎｄａｒａｋｉｓ、「Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ Ｐｕｒｅ Ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋｅｒ、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、ｏｎ ｔｈｅ Ｌｉｐｉｄ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ Ｏｖａｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８３：２６９９〜２７０５頁（１９９８）参照］。
【０００７】
男性および女性双方において、骨減少症および骨粗鬆症を治療するためのより有効な薬剤が必要である。骨粗鬆症は、骨再吸収（破壊）と骨形成間の不均衡に起因する骨減少を特徴とし、これは４０歳代で始まり、年に約１〜４％の割合で一生を通じて継続する［Ｅａｓｔｅｌｌ、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８：７３６頁、（１９９８）］。米国では、現在、約２千万人の人々が、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折を抱えている。さらに、年に約２５０，０００件の骨粗鬆症による股関節骨折があり、これはこの２年の間の１２％〜２０％の死亡率と関連しており、一方で、３０％の患者が骨折後の養護ホームでの介護を必要とし、多くの人が二度と十分に歩行できるようにはならない。閉経後の女性では、閉経に続いてすぐに、エストロゲン欠乏が骨再吸収の増加を導き、これが年に約５％という椎骨の骨の減少をもたらす。したがって、この症状の第１選択治療／予防は、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）およびカルシトニンによる骨再吸収の阻害である。しかし、骨再吸収の阻害は、すでに相当量の骨を失ってしまった患者の骨量を回復するのには十分ではない。ビスホスホネート治療によって得られた脊椎ＢＭＤの増加は、アレンドロネートでの治療の７年後には１１％に達することもある。さらに、骨代謝回転の速度は部位ごとに異なるので（椎骨の海綿骨では長骨の皮質よりも高い）、骨再吸収阻害剤は、股関節ＢＭＤの増加および股関節骨折の予防にはあまり有効でない。したがって、骨膜骨形成を刺激することによって長骨の皮質骨形成および骨量を増加させる増加させる骨同化薬が、骨粗鬆症の治療における、特に股関節骨折の危険性の高い患者にとっての、まだ対処されていない必要性に対応するであろう。骨同化薬はまた、海綿骨の包膜を標的とする骨再吸収阻害剤を補完し、生体力学的に有利な骨構造をもたらす（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９６の、Ｓｃｈｍｉｄｔら、「Ａｎａｂｏｌｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄ：Ｓｔｅｒｏｉｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｉｎ ｗｏｍｅｎ」）。心血管系に対する有害な作用が減少し、男性化の可能性が制限された組織選択的ＡＲアゴニストは、女性の骨粗鬆症を予防および／または治療するための単独療法として有用であり得る。さらに、骨および筋肉において骨同化特性を有するが、前立腺および性的補助組織においては活性が低下している化合物は、男性、特に高齢の男性における男性骨粗鬆症および骨減少症の予防および／または治療のために有用であり得る。
【０００８】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはまた、特定の造血疾患を治療するのに有用であり得る。アンドロゲンは、腎臓肥大およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）産生を刺激することが知られている。組換えヒトＥＰＯ導入に先立って、慢性腎不全によって引き起こされた貧血を治療するためにアンドロゲンが用いられた。さらに、薬理学的用量のアンドロゲンが、重症でない再生不良性貧血の貧血患者において、および骨髄異形成症候群の貧血でない患者において、血清ＥＰＯレベルを高めることがわかった。貧血の治療モダリティーには、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターによって提供され得るような選択的作用必要である。
【０００９】
さらに、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはまた、肥満症を治療するための補助剤として臨床的価値があり得る。体脂肪を低下させるためのこのアプローチは、アンドロゲン投与が肥満症の男性において皮下および腹部内臓脂肪を減少させたという公開された知見によって支持される［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、「Ｏｒａｌ ａｎａｂｏｌｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｆａｔ ｉｎ ｏｂｅｓｅ，ｏｌｄｅｒ ｍｅｎ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ、１９：６１４〜６２４頁（１９９５）］。したがって、前立腺に対するアンドロゲン性作用を欠いているＳＡＲＭは、肥満症の男性の治療において有益であり得る。別の研究では、アンドロゲン投与が、肥満症の閉経後女性において皮下腹部脂肪の減少をもたらした［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、「Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ Ｂｏｄｙ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｂｏｄｙ Ｆａｔ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｗｏｍｅｎ−Ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ Ｓｔｕｄｙ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：２１９８〜２２０３頁（１９９６）］。後者の研究では、ナンドロロンデカノエート、弱いアンドロゲンおよび同化剤が、痩せるダイエットを行っている肥満症の閉経後女性において除脂肪体重および安静代謝率を高めることがわかった。
【００１０】
アンドロゲン受容体調節特性を有する非ステロイド性化合物は、すべてＬｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された、米国特許第５，６８８，８０８号、同５，６９６，１３０号、同６，０１７，９２４号、同６，０９３，８２１号、ＷＯ０１／１６１３９（２００１年３月８日に公開された）およびＷＯ０１／１６１０８（２００１年３月８日に公開された）に、およびＫａｋｅｎ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．に譲渡されたＷＯ０１／２７０８６に開示されている。選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの開発の理論的根拠のさらなる背景は、Ｌ．ＺｈｉおよびＥ．Ｍａｒｔｉｎｂｏｒｏｕｇｈ ｉｎ Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１６９〜１８０頁（２００１）に見られる。非ステロイド性ＳＡＲＭは、Ｊ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ、「Ｎｅｗ Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ４−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２（１Ｈ）−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏ［３，２−ｇ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８：７４５〜７５０頁（１９９８）およびＬ．Ｚｈｉら、「Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｏ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｙ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｃ−ｒｉｎｇ Ｓｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｎ Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ［３，４−ｇ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：１００９〜１０１２頁（１９９９）に開示されている。
【００１１】
アンドロゲン置換療法の正の応答を誘発できるが、ＡＲの非組織選択的アゴニストの望ましくない副作用は伴わない、より有効な薬剤の臨床技術が必要である。必要とされるものは、アンドロゲン置換療法と同様の正の応答をもたらすことができるが、望ましくない副作用は伴わない化合物である。身体の異なる組織に対して選択的作用を発揮するアンドロゲン性化合物も必要である。本発明では、本発明者らは、ＡＲのリガンド媒介性活性化、例えば、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制および（ｉｉｉ）転写活性化をプロファイリングする一連のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いて選択的アンドロゲン受容体モジュレーターＳＡＲＭとして機能する化合物を同定した。前記の方法で同定された本発明のＳＡＲＭ化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで組織選択的ＡＲアゴニズム、すなわち、骨におけるアゴニズム（骨粗鬆症の齧歯類モデルにおける骨形成の促進）および前立腺におけるアンタゴニズム（去勢した齧歯類における前立腺成長に対する最小作用およびＡＲアゴニストによって誘導される前立腺成長のアンタゴニズム）を示す。
【００１２】
ＳＡＲＭとして同定された本発明の化合物は、アンドロゲン投与によって寛解され得る、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾病または症状を治療するのに有用である。かかる化合物は、単独療法として、または骨再吸収の阻害剤、例えば、ビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カルシトニンおよびプロトンポンプ阻害剤との組合せで、女性および男性における骨粗鬆症の治療にとって理想的である。それらはまた、骨形成を促進する薬剤、例えば、パラチロイドホルモンまたはその類似体と併用できる。本発明のＳＡＲＭ化合物はまた、前立腺の疾病、例えば、前立腺癌および前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療に使用できる。さらに、本発明の化合物は、皮膚（にきびや顔面の毛の成長）に対しては最小の作用しか示さず、多毛症の治療にも有用でありうる。さらに、本発明の化合物は筋成長を促進することができ、サルコペニアや虚弱の治療にも有用であり得る。それらはまた、肥満症の治療において皮下および腹部内蔵脂肪を減少させるために使用できる。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系においてアンドロゲンアゴニズムを示すことができ、特に閉経後の女性において、血管運動性徴候（ほてり）を治療するのに、またエネルギーや性欲を高めるのに有用であり得る。本発明の化合物は、骨を再構築するその能力のために、前立腺癌の治療において、単独または従来のＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト療法の補助剤としてのいずれかで、または前立腺においてアンドロゲンをアンタゴナイズし、骨格系では骨枯渇を最小にするその能力のために抗アンドロゲン療法の代わりとして使用できる。さらに、本発明の化合物は、骨を再構築するその能力のために、膵癌の治療において、抗アンドロゲンでの治療の補助剤として、またはその抗アンドロゲン性のために、骨節約型である従来の抗アンドロゲンを上回る利点を提供する単独療法として使用できる。さらに、本発明の化合物は、血液細胞、例えば、赤血球および血小板の数を増加することができ、再生不良性貧血などの造血疾患の治療に有用であり得る。最後に、本発明の化合物は、脂質代謝に対しては最小の作用しか持たない。したがって、前記のその組織選択的アンドロゲン受容体アゴニズムを考慮すると、本発明の化合物は性腺機能が低下した（アンドロゲンが欠乏した）男性におけるホルモン置換療法にとって理想的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，６８８，８０８号
【特許文献２】米国特許第５，６９６，１３０号
【特許文献３】米国特許第６，０１７，９２４号
【特許文献４】米国特許第６，０９３，８２１号
【特許文献５】国際公開第０１／１６１３９号
【特許文献６】国際公開第０１／１６１０８号
【特許文献７】国際公開第０１／２７０８６号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｈｏｆｂａｕｅｒら、「Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７１〜２８６頁（１９９９）
【非特許文献２】Ａ ｔｗｏ−ｙｅａｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ａｎｄｒｏｇｅｎ ａｎｄ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｆｉｌｅｓ」、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．４４：１０１２〜１０２０頁（１９９９）
【非特許文献３】Ｗａｔｔｓら、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｏｒａｌ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ａｎｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｐｌｕｓ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ，ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ ｌｉｐｉｄ−ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ」、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．８５、５２９〜５３７頁（１９９５）
【非特許文献４】Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第８章、１９６〜２２７頁（１９９４）
【非特許文献５】Ａｎｄｅｒｓｏｎら、「Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｕｇｏｎａｄａｌ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｉｘ ｍｏｎｔｈｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ」、Ｂｏｎｅ、１８：１７１〜１７７頁（１９９６）
【非特許文献６】Ｗｅｉら、「Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｌｏｓｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｄｅｎｓｉｔｙ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５４：６０７〜６１１頁（１９９９）
【非特許文献７】Ａ．Ｓｔｏｃｈｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．８６：２７８７〜９１頁（２００１）
【非特許文献８】Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら「Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｉａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｆｌｕｔａｍｉｄｅ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｐｕｌｓｅ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８５：４０４７〜４０５２頁（２０００）
【非特許文献９】Ｅ．Ｄｉａｍａｎｔｉ−Ｋａｎｄａｒａｋｉｓ、「Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ Ｐｕｒｅ Ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋｅｒ、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、ｏｎ ｔｈｅ Ｌｉｐｉｄ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ Ｏｖａｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８３：２６９９〜２７０５頁（１９９８）
【非特許文献１０】Ｅａｓｔｅｌｌ、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８：７３６頁、（１９９８）
【非特許文献１１】Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９６の、Ｓｃｈｍｉｄｔら、「Ａｎａｂｏｌｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄ：Ｓｔｅｒｏｉｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｉｎ ｗｏｍｅｎ」
【非特許文献１２】Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、「Ｏｒａｌ ａｎａｂｏｌｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｆａｔ ｉｎ ｏｂｅｓｅ，ｏｌｄｅｒ ｍｅｎ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ、１９：６１４〜６２４頁（１９９５）
【非特許文献１３】Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、「Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ Ｂｏｄｙ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｂｏｄｙ Ｆａｔ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｗｏｍｅｎ−Ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ Ｓｔｕｄｙ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：２１９８〜２２０３頁（１９９６）
【非特許文献１４】Ｌ．ＺｈｉおよびＥ．Ｍａｒｔｉｎｂｏｒｏｕｇｈ ｉｎ Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１６９〜１８０頁（２００１）
【非特許文献１５】Ｊ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ、「Ｎｅｗ Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ４−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２（１Ｈ）−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏ［３，２−ｇ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８：７４５〜７５０頁（１９９８）
【非特許文献１６】Ｌ．Ｚｈｉら、「Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｏ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｙ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｃ−ｒｉｎｇ Ｓｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｎ Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ［３，４−ｇ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９：１００９〜１０１２頁（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用であるフッ化４−アザステロイド誘導体を提供することである。
【００１６】
本発明のもう１つの目的は、本発明のフッ化４−アザステロイド誘導体を、製薬上許容される担体と関連して含む薬剤組成物を提供することである。
【００１７】
本発明のもう１つの目的は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとして使用するためのフッ化４−アザステロイド誘導体を含む薬剤組成物を提供することである。
【００１８】
本発明のもう１つの目的は、アンドロゲン投与によって寛解され得る、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾病または症状を治療する方法を提供することである。
【００１９】
本発明のもう１つの目的は、アンドロゲン投与によって寛解され得る、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾病または症状を、他の薬剤と組み合わせて治療する方法を提供することである。
【００２０】
本発明のもう１つの目的は、アンドロゲン投与によって寛解され得る、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾病または症状の治療用薬物として使用するためのフッ化４−アザステロイド誘導体およびその薬剤組成物を提供することである。
【００２１】
本発明のもう１つの目的は、アンドロゲン投与によって寛解され得る、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾病または症状の治療用薬物を製造するためのフッ化４−アザステロイド誘導体およびその薬剤組成物を提供することである。
【００２２】
これらおよび他の目的は以下の詳細な説明から容易に明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、構造式Ｉで表される化合物
【００２４】
【化１】

またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体に関する［式中、
ｎは０、１または２であり、
ａ−ｂは、ＣＦ＝ＣＨ、ＣＨＦＣＨ_２またはＣＦ_２ＣＨ_２を表し、
Ｒ^１は水素、ヒドロキシメチルまたはＣ_１〜３アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるか、または１から７個のフッ素原子で置換されており、
Ｒ^２は水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は
Ｃ_１〜４アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−シクロヘテロアルキル、および
（ＣＨ_２）_ｎ−アリールから選択され、ここで、アリールは以下から選択され、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
（１１）インドリル、
（１２）キノリル、
（１３）イソキノリル、
（１４）フラニル、
（１５）チエニル、
（１６）イミダゾリル、
（１７）オキサゾリル、
（１８）チアゾリル、
（１９）イソキサゾリル、
（２０）イソチアゾリル、
（２１）ピラゾリル、
（２２）ピロリル、
（２３）ピリジル、
（２４）ピリミジル、
（２５）ピラジニル、
（２６）チアジアゾリル、
（２７）オキサジアゾリル、
（２８）トリアゾリル、
（２９）テトラゾリル、および
（３０）インダニル
ここで、アルキル基またはシクロヘテロアルキル基は、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、項目（１）〜（３０）で定義されるアリール基は非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ_１〜６アルキル、アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシおよび（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており、（ＣＨ_２）_ｎ中のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子はいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、または２つの置換基は、同一メチレン（ＣＨ_２）基にある場合それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環系と縮合している５または６員の飽和環を形成する］。
【００２５】
これらの化合物は、アンドロゲン受容体アゴニストとして有効であり、選択的アンドロゲン受容体アゴニスト（ＳＡＲＭ）として特に有効である。したがって、それらは、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる、すなわち、アンドロゲン投与によって寛解され得る症状の治療にとって有用である。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物と、製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物に関する。
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、それを必要とする哺乳類において、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる、すなわち、アンドロゲン投与によって寛解され得る症状を治療する方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を、単独または治療上有効な量のこれらの症状を治療するのに有用であると知られている別の薬剤と組み合わせて投与することによって、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血およびその他の造血疾患、関節炎症状、例えば、炎症性関節炎および関節修復など、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、癌悪液質、筋ジストロフィー、早発閉経および自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、アンドロゲン受容体アゴニストとして、特に、選択的アンドロゲン受容体アゴニストとして有用である化合物に関する。本発明の化合物は構造式Ｉ：
【００３０】
【化２】

またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体によって記載される［式中、
ｎは０、１または２であり、
ａ−ｂは、ＣＦ＝ＣＨ、ＣＨＦＣＨ_２またはＣＦ_２ＣＨ_２を表し、
Ｒ^１は水素、ヒドロキシメチルまたはＣ_１〜３アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるか、または１から７個のフッ素原子で置換されており、
Ｒ^２は水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は
Ｃ_１〜４アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−シクロヘテロアルキル、および
（ＣＨ_２）_ｎ−アリールから選択され、ここで、アリールは以下から選択され、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
（１１）インドリル、
（１２）キノリル、
（１３）イソキノリル、
（１４）フラニル、
（１５）チエニル、
（１６）イミダゾリル、
（１７）オキサゾリル、
（１８）チアゾリル、
（１９）イソキサゾリル、
（２０）イソチアゾリル、
（２１）ピラゾリル、
（２２）ピロリル、
（２３）ピリジル、
（２４）ピリミジル、
（２５）ピラジニル、
（２６）チアジアゾリル、
（２７）オキサジアゾリル、
（２８）トリアゾリル、
（２９）テトラゾリル、および
（３０）インダニル
ここで、アルキル基またはシクロヘテロアルキル基は、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、項目（１）〜（３０）で定義されるアリール基は非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ_１〜６アルキル、アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシおよび（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており、（ＣＨ_２）_ｎ中のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子はいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、または２つの置換基は、同一メチレン（ＣＨ_２）基にある場合それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環系と縮合している５または６員の飽和環を形成する］。
【００３１】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は水素またはメチルである。この実施形態の一クラスでは、Ｒ^１はメチルである。
【００３２】
本発明の化合物の第２の実施形態では、ａ−ｂはＣＦ＝ＣＨを表す。
【００３３】
本発明の化合物の第３の実施形態では、ａ−ｂはＣＨＦＣＨ_２を表す。
【００３４】
本発明の化合物の第４の実施液体では、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は（ＣＨ_２）_ｎ−アリールである。この実施形態の一クラスでは、ｎは０または１である。
【００３５】
本発明の化合物の第５の実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、ａ−ｂはＣＦ＝ＣＨを表し、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は（ＣＨ_２）_ｎ−アリールである。この実施形態の一クラスでは、ｎは０または１である。
【００３６】
本発明の化合物の第６の実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、ａ−ｂはＣＨＦＣＨ_２を表し、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は（ＣＨ_２）_ｎ−アリールである。この実施形態の一クラスでは、ｎは０または１である。
【００３７】
もう１つの実施形態では、Ｒ^１は水素およびメチルから選択され、ａ−ｂはＣＨＦＣＨ_２から選択され、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は（ＣＨ_２）_ｎ−シクロへテロアルキルである。この実施形態の一クラスでは、Ｒ^１はメチルであり、ａ−ｂはＣＦ＝ＣＨを表す。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ^３は
Ｃ_１〜４アルキルおよび
（ＣＨ_２）_ｎ−アリールから選択され、
ここでアリールは、以下から選択され
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
（１１）インドリル、
（１２）キノリル、
（１３）イソキノリル、
（１４）フラニル、
（１５）チエニル、
（１６）イミダゾリル、
（１７）オキサゾリル、
（１８）チアゾリル、
（１９）イソキサゾリル、
（２０）イソチアゾリル、
（２１）ピラゾリル、
（２２）ピロリル、
（２３）ピリジル、
（２４）ピリミジル、
（２５）ピラジニル、
（２６）チアジアゾリル、
（２７）オキサジアゾリル、
（２８）トリアゾリル、
（２９）テトラゾリル、および
（３０）インダニル
ここで、アルキル基またはシクロヘテロアルキル基は、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、項目（１）〜（３０）で定義されるアリール基は非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ_１〜６アルキル、アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシおよび（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており、（ＣＨ_２）_ｎ中のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子はいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、または２つの置換基は、同一メチレン（ＣＨ_２）基にある場合それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
【００３９】
アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用である本発明の化合物の例示的ではあるがそれだけには限らない例として、以下がある：
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（α−メチルフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（フェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−ｌ−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンズチアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−ｌ−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；および
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
その製薬上許容される塩および鏡像異性体。
【００４０】
本発明のさらにもう１つの実施形態では、本発明の化合物は以下から選択される：
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンズチアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；および
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；
その製薬上許容される塩および鏡像異性体。
【００４１】
さらにもう１つの変形では、本発明の化合物は以下から選択される：
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
その製薬上許容される塩および鏡像異性体。
【００４２】
本発明の一実施形態では、本化合物は以下から選択される：
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズチアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、および
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド
その製薬上許容される塩および鏡像異性体。
【００４３】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を含むことがあり（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４、１１１９〜１１９０頁に記載されるように）、またラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして生じることがあり、光学異性体をはじめとするすべてのあり得る異性体およびその混合物は本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在することがあり、一方の互変異性構造しか示されていなくとも両互変異性型とも本発明の範囲内に包含されるものとする。例えば、以下の、化合物Ａについてのすべての特許請求の範囲は、互変異性構造Ｂを含むと理解され、逆も同様であり、ならびにその混合物も含むと理解される。ここで、Ｘは、本発明のフッ化４−アザステロイド誘導体の残部を表す。
【００４４】
【化３】

【００４５】
用語「アルキル」は、１〜１０個の総炭素原子の、またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖または分枝鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味する。用語「Ｃ_０アルキル」（「Ｃ_０〜８アルキルアリール」におけるような）はアルキル基がないことを指す。
【００４６】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の総炭素原子の、またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖または分枝鎖アルケンを意味する。
【００４７】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の総炭素原子の、またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖または分枝鎖アルキンを意味する。
【００４８】
用語「アルキリデン」は、１〜１０個の総炭素原子の、またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖または分枝鎖アルキリデン基を意味する。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の総炭素原子の、またはこの範囲内のいずれかの数のアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。
【００５０】
本明細書において用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、３〜８員の完全飽和複素環式環を意味する。シクロへテロアルキル基の例としては、それだけには限らないが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、オキサシクロペンタン、オキサシクロヘキサンおよびピペラジニルが挙げられる。本発明の一実施形態では、シクロへテロアルキルはピペリジニル、ピロリジニル、オキサシクロペンタン、オキサシクロヘキサンおよびモルホリニルから選択される。
【００５１】
本明細書において用語「アルコキシ」は、特定された炭素原子数の（例えば、Ｃ_１〜５アルコキシ）、またはこの範囲内のいずれかの数の、直鎖または分枝鎖アルコキシド（すなわち、メトキシ、エトキシなど）を指す。
【００５２】
本明細書において用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を含む単環系または二環系を指し、単環系または二環系は、０、１、２、３または４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含み、非置換であるかまたはハロゲン、フェニル、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ_１〜６アルキル、アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロＣ_１〜４アルキル、ペルフルオロＣ_１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシおよび（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１個または複数の基で置換されている。アリール基は非置換であるか、１〜３個の前記で指定された置換基で一、二または三置換されていることが好ましく、アリール基は非置換であるか、１〜２個の前期で指定された置換基で一または二置換されていることがより好ましい。
【００５３】
用語「アルキル」または「アリール」またはその接頭辞語源のいずれかは、置換基の名前に現れ（例えば、アリールＣ_０〜８アルキル）、「アルキル」および「アリール」について前記で示したそれらの制限を含むと解釈される。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ_０〜８）は、アルキルまたは環状アルキル部分またはアルキルがその接頭辞語源として現れる大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を独立に指す。
【００５４】
用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキルが前記で定義したようなものであるアルキル部分を含み、またアリールが前記で定義したようなものであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例としては、それだけには限らないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルが挙げられる。アルキルアリールの例としては、それだけには限らないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが挙げられる。
【００５５】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【００５６】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５７】
用語「置換された」は、指定された置換基による複数度の置換を含むと見なされる。複数の置換基部分が開示されるか、特許請求されている場合には、置換された化合物は、１個または複数の開示された、または特許請求された置換基部分によって、単一にまたは複数に、独立に置換され得る。独立に置換されるとは、（２個または複数の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【００５８】
いずれかの可変物（例えば、Ｒ^２、Ｒ^３など）がいずれかの置換基中に、または式Ｉ中に２回以上現れる場合には、各出現におけるその定義は、他のどの出現でのその定義とも独立している。また、置換基および／または可変物の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５９】
本開示を通じて用いた標準命名法では、指定側鎖の末端部分をまず記載し、次いで、隣接する官能基を結合点に向かって続ける。例えば、Ｃ_１〜５アルキルカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル置換基は以下に相当する。
【００６０】
【化４】

【００６１】
本発明の化合物の選択においては、当業者ならば、種々の置換基、すなわち、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３などは、化学構造連結性についての十分に知られている原則に準じて選択されるべきであるということは理解されよう。
【００６２】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的モジュレーター（ＳＡＲＭ）であることがわかった。一態様では、本発明の化合物は、哺乳類においてアンドロゲン受容体の機能を活性化するのに、特に、骨および／または筋組織においてアンドロゲン受容体の機能を活性化し、男性個体の前立腺においてまたは女性個体の子宮においてアンドロゲン受容体の機能をブロックまたは阻害（「アンタゴナイズ」）するのに有用であり得る。実施例に詳細に記載したように、骨におけるＡＲの活性化は、骨粗鬆症の齧歯類モデルにおける骨形成の促進によってアッセイすることができ、前立腺におけるＡＲのアンタゴニズムは、去勢した齧歯類における前立腺成長に対する最小作用およびＡＲアゴニストによって誘導された前立腺成長のアンタゴニズムの観察によってアッセイすることができる。
【００６３】
本発明のさらなる態様は、男性個体の前立腺では、または女性個体の子宮では、ＡＲアゴニストによって誘導されるアンドロゲン受容体の機能をブロックするが、髪が生える皮膚または声帯ではではそうではなく、骨および／または筋組織ではアンドロゲン受容体の機能を活性化するが、血中脂質レベルを制御する器官（例えば、肝臓）ではそうではない構造式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
本発明の化合物は、それだけには限らないが、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血およびその他の造血疾患、関節炎症状、例えば、炎症性関節炎および関節修復など、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、癌悪液質、筋ジストロフィー、早発閉経および自己免疫疾患をはじめとする、アンドロゲン欠乏によって引き起こされるか、アンドロゲン置換によって寛解され得る症状を治療するために、単独または他の活性な薬剤と組み合わせて使用できる。治療は、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することによって達成される。さらに、これらの化合物は、単独または他の活性な薬剤と組み合わせて、薬剤組成物中の成分として有用である。
【００６５】
一実施形態では、本発明の化合物は、それだけには限らないが、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、癌悪液質、肥満症、再生不良性貧血およびその他の貧血および筋ジストロフィーをはじめとする、アンドロゲン欠乏によって引き起こされるか、またはアンドロゲン置換によって寛解され得る、男性個体における症状を治療するために、単独または他の活性な薬剤と組み合わせて使用できる。治療は、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を、かかる治療を必要とする男性個体に投与することによって達成される。
【００６６】
「関節炎症状」または「関節炎症状類」とは、炎症病変が関節に限定されている疾患または関節の何らかの炎症症状を指し、最も顕著には、骨関節炎および関節リウマチがある（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、第１版、１９９２年１月１５日）。式Ｉの化合物はまた、単独または組み合わせて、関節炎症状、例えば、ベーチェット病、滑膜包炎および腱炎、ＣＰＰＤ沈着症、手根管症候群、エーラーダンロス症候群、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、炎症性腸疾患、若年性関節炎、エリテマトーデス、ライム病、マルファン症候群、筋炎、骨関節炎、骨形成不全症、骨壊死、多発動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、乾癬性関節炎、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、ライター（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ）症候群、関節リウマチ、強皮症およびシェーグレン症候群を治療または予防するために有用である。本発明の一実施形態は、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、関節炎症状の治療または予防を包含する。下位の一実施形態は、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、骨関節炎の治療または予防である。Ｃｕｔｏｌｏ Ｍ、Ｓｅｒｉｏｌｏ Ｂ、Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ Ｂ、Ｐｉｚｚｏｒｎｉ Ｃ、Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ Ｃ、Ｓｕｌｌｉ Ａ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２年１月；９６６：１３１〜４２頁；Ｃｕｔｏｌｏ、Ｍ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２０００年１１月；２６（４）：８８１〜９５頁；Ｂｉｊｌｓｍａ ＪＷ、Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ ＨＲ、Ａｍ Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９２年１０月〜１２月；２８（３〜４）：２３１〜４頁；Ｊａｎｓｓｏｎ Ｌ、Ｈｏｌｍｄａｈｌ Ｒ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００１年９月；４４（９）：２１６８〜７５頁およびＰｕｒｄｉｅ ＤＷ、Ｂｒ Ｍｅｄ Ｂｕｌｌ ２０００年；５６（３）：８０９〜２３頁参照。また、Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、４４９〜４５１頁も参照。
【００６７】
関節炎症状を治療するために併用する場合には、式Ｉの化合物は、併用量法にとって有用であると本明細書に開示されたどんな薬物とも使用でき、または関節炎症状を治療または予防すると知られている薬物、例えば、副腎皮質ステロイド、細胞傷害性薬（または他の予防維持薬または寛解導入薬）、金治療、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤とともに使用できる。
【００６８】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、それだけには限らないが、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症、閉経後徴候、歯周病、ＨＩＶ消耗、癌悪液質、肥満症、再生不良性貧血およびその他の貧血、筋ジストロフィー、早発閉経および自己免疫疾患経をはじめとする、女性個体における、アンドロゲン欠乏によって引き起こされるか、アンドロゲン置換によって寛解され得る症状を治療するために、単独または他の活性な薬剤と組み合わせて使用できる。治療は、治療上有効量の構造式Ｉの化合物を、かかる治療を必要とする女性個体に投与することによって達成される。
【００６９】
構造式Ｉの化合物はまた、前立腺癌の治療において、骨を再建し、骨減少を最小にし、骨塩量を維持または増加させるために、従来のアンドロゲン枯渇療法の補助剤として使用できる。このようにして、それらを、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト、例えば、Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａら、「ＬＨＲＨ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ：ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｎｄ ｅｘｔｒａｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１０：７０９〜７２０頁（２００１）；Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ、「Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５８（付録２Ａ）：２４〜２７頁（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒら、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｔｏｗａｒｄｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｏｒａｌｌｙ−ａｃｔｉｖｅ ＧｎＲＨ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、５６：７６１〜７７２頁（２０００）およびＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙら、「Ｒａｔｉｏｎａｌ ｕｓｅ ｏｆ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＬＨ−ＲＨ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｎｄ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２８：１５７〜１６９頁（１９９７）に開示されたものをはじめとする従来のアンドロゲン枯渇療法と併用することができる。構造式Ｉの化合物を前立腺癌の治療において、抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）およびビカルタミド（カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ）（商標））と併用することも可能である。
【００７０】
さらに、本発明の化合物はまた、前立腺癌の治療において、そのアンドロゲンアンタゴニスト特性のために、または抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミドおよびビカルタミド（カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ）（商標））の補助剤として使用できる。
【００７１】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に対して最小の副作用しかない。したがって、その組織選択的アンドロゲンアゴニスト性を考慮すると、本発明の化合物は、性腺機能の低下した（アンドロゲン欠乏）男性個体におけるホルモン置換療法のための既存のアプローチよりも有利である。
【００７２】
さらに、本発明の化合物は、血液細胞、例えば、赤血球および血小板の数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血疾患の治療に用いることができる。
【００７３】
本発明の代表的な化合物は、一般に、アンドロゲン受容体に対してマイクロモル以下の結合親和性を示す。したがって、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体機能と関連している疾患を患う哺乳類の治療において有用である。アンドロゲン受容体機能と関連しているか、またはさらなるアンドロゲンを加えることで改善され得る疾患、例えば、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血および他の造血疾患、膵癌、関節炎症状、例えば、炎症性関節炎および関節修復を治療するために、製薬上有効なその塩を含む製薬上有効量の化合物を、哺乳類に投与する。
【００７４】
一般に、鏡像異性的に純粋な形の本発明の化合物を投与することが好ましい。ラセミ混合物は、いくつかの従来法のうちのいずれかによってその個々の鏡像異性体に分離することができる。これらとしては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤を用いる誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化が挙げられる。
【００７５】
本明細書において、アンドロゲン受容体の「アゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体と結合し、その受容体に特有の生理学的または薬理学的応答を開始できる。用語「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」は、ある組織では天然リガンドの働きを模倣し、他の組織ではそうしないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「部分アゴニスト」とは、適用される化合物の量にかかわらず、受容体集団の最大活性化を誘導できないアゴニストである。「完全アゴニスト」は、指定の濃度でアンドロゲン受容体集団の完全活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の「アンタゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体と結合して、天然のアンドロゲン受容体リガンドによって正常に誘導されるアンドロゲン関連応答をブロックまたは阻害できる。
【００７６】
用語「製薬上許容される塩」とは、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む製薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導した塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。製薬上許容される有機非毒性塩基から誘導した塩としては、第一、第二および第三アミン、天然の置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタミン、カフェイン、コリン、Ｎ−Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバルミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機および有機酸をはじめとする製薬上許容される非毒性酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００７８】
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家によって調べられている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００７９】
本明細書において用語「組成物」は、指定成分を指定量含む製剤、ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的にもたらされるいずれかの製剤を包含するものとする。
【００８０】
「製薬上許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合しなければならず、かつ、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００８１】
用語「化合物の投与」および「化合物を投与する」は、治療を必要とする個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
【００８２】
用語「アンドロゲン受容体によって媒介される機能を組織選択的に調節すること」とは、アンドロゲン受容体によって媒介される機能を、アンドロゲン性（生殖）組織、例えば、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮および他の性的補助組織ではこのような調節がなく、同化（骨および／または筋肉）組織（骨および筋肉）において選択的に（または識別して）調節することを意味する。一実施形態では、同化組織ではアンドロゲン受容体の機能が活性化され、アンドロゲン性組織ではアンドロゲン受容体の機能がブロックまたは抑制される。
【００８３】
本治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、かかる治療または予防を必要とする患者に、有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性は、十分に知られている危険因子を用いることによって決定される。個々の化合物の有効量は、最後の解析において、その事例を担当する医師によって決定されるが、治療される正確な疾病、その疾病の重篤度およびその患者が患っているその他の疾病または症状、選択した投与経路、その患者が同時に必要とし得るその他の薬剤および治療、ならびに医師の判断におけるその他の因子などの因子に応じて変わる。
【００８４】
一般に、構造式Ｉの化合物の日用量は、成人１日当たり０．０１〜１０００ｍｇという広い範囲にわたって変化し得る。最も好ましくは、投与量は０．１〜２００ｍｇ／日の範囲にわたる。経口投与には、組成物は、治療される哺乳類に対する投与量の対症調節のために、０．０１〜１０００ｍｇ、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５および５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形で提供されるのが好ましい。
【００８５】
用量は単回１日用量で投与でき、総１日投与量を、１日２回、３回または４回の分割用量で投与することもできる。さらに、投与のために選択された個々の化合物の特性に基づいて、用量をより低頻度で、例えば、毎週、２週毎、毎月などで投与することもできる。当然、低頻度投与に対しては、単位投与量はそれに対応して多くなる。
【００８６】
鼻腔経路、直腸または膣用座剤による経皮経路によって、または静脈内溶液によって投与する場合には、投与量投与はもちろん投与計画を通じて断続的なものではなく、連続的なものとなる。
【００８７】
本発明の例示としては、前記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物がある。また、本発明の例示としては、前記のいずれか化合物と製薬上許容される担体とを混合することによって調製される薬剤組成物がある。本発明の例としては、前記の化合物のいずれかと製薬上許容される担体とを混合することを含む薬剤組成物の調製方法がある。
【００８８】
医学的用途のために本方法に用いる組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの製剤は、構造式Ｉの化合物をその許容される担体、および場合によってはその他の治療上活性な成分とともに含む。担体は、製剤の他の成分と適合しているという意味で製薬上許容されなければならず、またその製剤の受容被験者に対して有害であってはならない。
【００８９】
したがって、本発明はさらに、構造式Ｉの化合物をその製薬上許容される担体とともに含む薬剤製剤を提供する。
【００９０】
製剤としては、経口、直腸、膣内、局所または非経口（皮下、筋内および静脈内投与を含む）に適したものが挙げられる。好ましい製剤は、経口投与に適したものである。
【００９１】
製剤は単位投与形で提示することができ、製薬学の技術分野で知られている方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、活性な化合物を、１種または複数の成分を構成する担体と関係させるステップを含む。一般に、製剤は、活性な化合物を、液体担体、ろう様固体担体または微粉化固体担体と均一かつ密接に関係させること、および、次いで、必要に応じて、生成物を所望の投与形に成形することによって調製する。
【００９２】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々所定量の活性な化合物を、散剤または顆粒剤として含む、カプセル剤、カシェ剤、錠剤またはトローチ剤などの個別単位、または水性の液体もしくは非水性の液体中の懸濁液もしくは溶液、例えば、シロップ、エリキシルまたはエマルションとして提示することができる。
【００９３】
錠剤は、場合によっては１種または複数の補助的成分とともに打錠することまたは成形することによって調製することができる。打錠錠剤は、適切な機械で、場合によって補助的成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤と混合した、流動形、例えば、散剤または顆粒剤の活性な化合物を打錠することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、好ましくは、粉末化形態の活性な化合物と適した担体との混合物を成形することによって調製することができる。適切な結合剤としては、それだけには限らないが、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に用いる滑沢剤としては、それだけには限らないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、それだけには限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００９４】
経口液体形、例えば、適切に矯味した沈殿防止剤または分散剤、例えば、合成および天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの中のシロップまたは懸濁液は、溶液または懸濁液に活性な化合物を添加することによって調製することができる。使用できるさらなる分散剤として、グリセリンなどが挙げられる。
【００９５】
膣または直腸投与用製剤は、従来の担体、すなわち、非毒性であり、かつ、粘膜に対して非刺激性であり、構造式Ｉの化合物と適合し、かつ、保存において安定であり、構造式Ｉの化合物と結合しないかまたはその放出を干渉しない基剤を含む座剤として提示することができる。適切な基剤としては、ココアバター（テオブロマオイル）、ポリエチレングリコール（カルボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）およびポリグリコールなど）、グリコール−界面活性剤組合せ、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ、Ｍｙｒｊ、Ａｒｌａｃｅｌなど）、グリセリンゼラチンおよび硬化植物油が挙げられる。グリセリンゼラチン座剤を用いる場合には、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどの防腐剤を用いることもできる。
【００９６】
活性な薬物成分を含む局所製剤は、当技術分野で十分に知られている種々の担体物質、例えば、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、プロピオン酸ＰＰＧ２ミリスチルなどと混合し、例えば、アルコール性溶液、局所用洗浄剤、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローションおよびクリームまたはゲル製剤のシャンプーを形成することもできる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞の形で投与することもできる。リポソームは種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、化合物分子が結合しているモノクローナル抗体を、個々の担体として用いることによって送達することもできる。本発明の化合物はまた、ターゲッティングできる薬物担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニル−ピロリドン、ピラン、コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換したポリエチレン−オキシドポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロン、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合させることもできる。
【００９９】
非経口投与に適した製剤としては、好ましくは、受容者の血液と等張である、活性な化合物の滅菌水性調製物を含む製剤が挙げられる。かかる製剤は、受容被験者の血液と等張である化合物の溶液または懸濁液を含むことが適切である。かかる製剤には、蒸留水、蒸留水または生理食塩水に溶解した５％デキストロースと活性な化合物とを含めてもよい。用いる溶媒に対して適当な可溶性を有する、活性な化合物の製薬上および薬理学上許容される酸付加塩を用いることが有用であることが多い。有用な製剤はまた、適当な溶媒で希釈すると、非経口投与に適した溶液が得られる、濃縮溶液または活性な化合物を含む固体を含む。
【０１００】
本発明の化合物は、薬剤の徐放を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロン、カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合させることもできる。
【０１０１】
本発明の薬剤組成物および方法は、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血疾患、膵癌、関節炎症状、例えば、炎症性関節炎および関節修復をはじめとする、前記の症状の治療に通常適用される、他の治療上活性な化合物をさらに含むことができる。
【０１０２】
骨粗鬆症の治療および予防には、本発明の化合物は、再吸収阻害剤、骨同化剤ならびにカルシウム栄養補助食品、フラボノイドおよびビタミンＤ類似体などの、正確には規定されていない機序によって骨格に有益なその他の薬剤から選択される骨強化剤と組み合わせて投与することもできる。歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷という症状もこれらの併用治療から利益を受けることができる。例えば、本発明の化合物は、有効量の、エストロゲン、ビホスホネート、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、ポリペプチドオステオプロテジェリン、ＶＥＧＦのアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および類似体、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、プロスタグランジン誘導体、繊維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、ダイズイソフラボン、カルシウム塩ならびにフッ化物塩などの他の薬剤と組み合わせて効果的に投与することができる。歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷という症状もこれらの併用治療から利益を受けることができる。本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、有効量の、単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせたエストロゲンまたはエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシンＫ阻害剤、破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシトニンおよびオステオプロテジェリンから選択される骨強化剤と組み合わせて効果的に投与することができる。
【０１０３】
骨粗鬆症の治療では、本発明の化合物の活性は、再吸収阻害剤：エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテジェリン経路を干渉する薬剤、ｐ３８阻害剤または破骨細胞生成または破骨細胞活性化のいずれかの他の阻害剤のものとは異なっている。構造式Ｉの化合物は、骨再吸収を阻害するのではなく、骨強度についての相当な部分に預かっている皮質骨に選択的に作用して骨形成を促進する。皮質骨の肥厚は、骨折の危険、特に、股関節の骨折の減少に大きく寄与する。構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの、エストロゲン、ビスホスホネート、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤およびカテプシンＫ阻害剤などの再吸収阻害剤との組合せは、骨同化作用と抗再吸収作用の相補性のために特に有用である。
【０１０４】
骨再吸収阻害剤は、骨の再吸収を阻害することが当技術分野で知られている薬剤であり、これには、例えば、エストロゲンおよび例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、抱合エストロゲン（プレマリン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ）（登録商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどといったエストロゲン活性を有するステロイド性化合物を含むエストロゲン誘導体がある。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は、単独で用いてもよく、プロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体と併用してもよい。それだけには限らないが、プロゲスチン誘導体の例としては、ノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロンアセテートがある。
【０１０５】
ビスホスホネートも骨再吸収阻害剤である。本発明の構造式Ｉの化合物と併用できるビスホスホネート化合物としては以下が挙げられる：
（ａ）アレンドロン酸：（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビス−ホスホン酸、
（ｂ）アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）（アレンドロ酸ナトリウムまたは一ナトリウム三水和物としても知られる）：（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビス−ホスホン酸一ナトリウム三水和物（アレンドロン酸およびアレンドロネートは、双方ともその全文が参照により本明細書に組み込まれる、１９９０年５月１日に取得されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらの米国特許第４，９２２，００７号、および１９９１年５月２８日に取得されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉの同５，０１９，６５１号に記載されている）、
（ｃ）その全文が参照により本明細書に組み込まれる、１９９０年１１月１３日に取得されたＩｓｏｍｕｒａらの米国特許第４，９７０，３３５号に記載されている、［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）、
（ｄ）双方ともその全文が参照により本明細書に組み込まれる、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ３２、４１１１（１９６７）に記載されている、（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）および二ナトリウム塩（クロドロネート）、
（ｅ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）、
（ｆ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）、
（ｇ）その全文が参照により本明細書に組み込まれる、１９９０年５月２２日に取得された米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている、［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）、
（ｈ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘイリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ））、
（ｉ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ））、
（ｊ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）、
（ｋ）その全文が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている、［２−（２−ピリジニル］エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））、
（ｌ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）、
（ｍ）その全文が参照により本明細書に組み込まれる、１９８９年１０月２４日、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらの米国特許第４，８７６，２４８号に記載されている、｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ））、
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ））および
（ｏ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ））。
【０１０６】
本発明の方法および組成物の一実施形態では、ビスホスホネートは、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレドロネートならびにその製薬上許容される塩およびその混合物から選択される。この実施形態の一クラスでは、ビスホスホネートは、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネートおよびクロドロネートから選択される。このクラスの一サブクラスでは、ビスホスホネートはアレンドロネート、その製薬上許容される塩およびその水和物およびその混合物である。アレンドロネートの特定の製薬上許容される塩としてはアレンドロン酸一ナトリウムがある。アレンドロン酸一ナトリウムの製薬上許容される水和物としては、一水和物および三水和物が挙げられる。リセドロネートの特定の製薬上許容される塩としてはリセドロン酸一ナトリウムがある。リセドロン酸一ナトリウムの製薬上許容される水和物としては、２１／２水和物が挙げられる。
【０１０７】
本明細書および特許請求の範囲を通じて、「アレンドロン酸」は、関連ビスホスホン酸の形、製薬上許容される塩の形、およびこれらの平衡混合物を含む。アレンドロン酸およびその製薬上許容される塩の結晶、水和結晶および無定形の形を含む。具体的には、無定形アレンドロン酸一ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム一水和物およびアレンドロン酸一ナトリウム三水和物を含む。
【０１０８】
なおさらに、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５，３９３，７６３号参照）、クロミフェン、ズクロミフェン（ｚｕｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅ）、エンクロミフェン（ｅｎｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅ）、ナフォキシデン（ｎａｆｏｘｉｄｅｎｅ）、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａおよびその塩などといった抗エストロゲン化合物（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号および同４，８９４，３７３号参照）を、本発明の方法および組成物において構造式Ｉの化合物と併用することができる。これらの薬剤はまた、ＳＥＲＭまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンのものと同様であると考えられている経路によって骨再吸収を阻害することによって骨減少を予防することが当技術分野で知られている薬剤としても知られている。これらの薬剤は、骨粗鬆症をはじめとする骨疾患を有益に治療するために、本発明の化合物と併用できる。かかる薬剤としては、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、トレミフェン、アゾルキシフェン（ａｚｏｒｘｉｆｅｎｅ）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）およびレボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）が挙げられる［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、「Ａ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」、Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｕｐｄａｔｅ、６：２１２〜２２４頁（２０００）およびＬｕｆｋｉｎら、「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」、Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、２７：１６３〜１８５頁、２００１）］。ＳＥＲＭはまた、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ＳＥＲＭｓ」、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９〜１５８頁（２００１）に論じられている。
【０１０９】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは、骨再吸収を抑制し、骨粗鬆症をはじめとする骨疾患の治療のために、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと併用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルならびにペプチドミメティックアンタゴニストは、双方とも化学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．ＨｏｅｋｓｔｒａおよびＢ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５〜２０４頁（１９９８）およびそれに列挙された参照文献、ＷＯ９５／３２７１０、ＷＯ９５／３７６５５、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９７／３７６５５、ＷＯ９８／０８８４０、ＷＯ９８／１８４６０、ＷＯ９８／１８４６１、ＷＯ９８／２５８９２、ＷＯ９８／３１３５９、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１５５０６、ＷＯ９９／１５５０７、ＷＯ００／０３９７３、ＥＰ８５３０８４、ＥＰ８５４１４０、ＥＰ８５４１４５、米国特許第５，２０４，３５０号、同５，２１７，９９４号、同５，６３９，７５４号、同５，７４１，７９６号、同５，７８０，４２６号、同５，９２９，１２０号、同５，９５２，３４１号、同６，０１７，９２５号および同６，０４８，８６１号が参照される。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおけるαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの骨再吸収を防ぐ能力についての証拠が示されている（Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎら、「Ａ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ αｖβ３ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：２２８４〜２２９２頁、１９９７、Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎら、「Ａ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ αｖβ３ Ｌｉｇａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ」、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１：Ｓ２８９（１９９６）、Ｊ．Ｆ．Ｇｏｕｒｖｅｓｔら、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｂｏｎｅ Ｌｏｓｓ Ｗｉｔｈ ａ Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ Ｌｉｇａｎｄ ｏｆ αｖβ３ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｂｏｎｅ ２３：Ｓ６１２（１９９８）、Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋら、「Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ αｖβ３ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ Ｒａｔ」、Ｂｏｎｅ ２３：Ｓ２１９（１９９８）。その他のαｖβ３アンタゴニストは、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９〜２２９２頁（１９９７）、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、「Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｓ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ ｉｎ １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５〜３１７０頁、（１９９８）およびＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ Ｉｍｉｄａｚｏｐｕｒｉｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｃｅｐｉｎｅ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｗｉｔｈ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ａ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ Ｍｏｄｅｌ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１〜３１７６頁、（１９９８）に記載されている。さらにその他のベンズアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、以下の特許公報に記載されている：ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８、ＷＯ９９／１５５０６および米国特許第６，１５９，９６４号およびＷＯ９７／３４８６５。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンゾキサゼピン足場を有するαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８、ＷＯ００／３３８３８、米国特許第６，００８，２１３号および同６，０６９，１５８号に記載されている。主鎖配座の環束縛を組み込んでいる、その他の破骨細胞インテグリン受容体アンタゴニストが、特許文献に記載されている。フェニル束縛を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願または取得特許としては、ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９、ＥＰ０８２０，９８８、ＥＰ０８２０，９９１、米国特許第５，７４１，７９６号、同５，７７３，６４４、同５，７７３，６４６号、同５，８４３，９０６号、同５，８５２，２１０号、同５，９２９，１２０号、同５，９５２，３８１号、同６，０２８，２２３号および同６，０４０，３１１号が挙げられる。単環式環束縛を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願または取得特許としては、ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３、ＥＰ０７９６，８５５、ＥＰ０９２８，７９０、ＥＰ０９２８，７９３、米国特許第５，７１０，１５９号、同５，７２３，４８０号、同５，９８１，５４６号、同６，０１７，９２６号および同６，０６６，６４８号が挙げられる。二環式環束縛を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願または取得特許としては、ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、ＷＯ９９／３３７９８、ＥＰ０８５３，０８４、米国特許第５，７６０，０２８号、同５，９１９，７９２号および同５，９２５，６５５が挙げられる。また、αｖインテグリンアンタゴニストに関するさらなる科学文献および特許文献については以下の総説も参照される：Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎら、「Ｌｉｇａｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ αｖβ３、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１０：１３６７〜１３８３頁（２０００）、Ｍ．Ｇｏｗｅｎら、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、５：１〜４３頁（２０００）、Ｊ．Ｓ．Ｋｅｒｒら、「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ αｖ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、９：１２７１〜１２９１頁（２０００）およびＷ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｇｒｉｎ αｖβ３（ｔｈｅ ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、５：３９７〜４０８頁（２０００）。
【０１１０】
かつてはカテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫは、システインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日に公開されたＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／１３５２３、１９９６年３月３日に取得された米国特許第５，５０１，９６９号および１９９８年４月７日に取得された米国特許第５，７３６，３５７号に記載されており、これらのすべてはその全文を参照により本明細書に組み込まれる。システインプロテアーゼ、具体的には、カテプシンはいくつかの病状、例えば、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨リモデリングと関連がある。酸性ｐＨでは、カテプシンはＩ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン線維の分解を阻害することによって破骨細胞骨再吸収を阻害することができるので、骨再吸収疾病、例えば、骨粗鬆症の治療において有用である。
【０１１１】
「スタチン」として知られる、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤というクラスのメンバーは、新しい骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果として失われた骨量を元に戻すことが分かっている（Ｔｈｅ Ｗａｌｌ Ｓｔｒｅｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９９年１２月３日金曜日、Ｂ１頁）。したがって、スタチンは骨再吸収の治療にとって期待できる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、それだけには限らないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）、ＺＤ−４５２２としても知られるロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）（米国特許第５，２６０，４４０号参照）およびＮＫ−１０４、イタバスタチンまたはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）とも呼ばれるピタバスタチン（ｐｉｔａｂａｓｔａｔｉｎ）（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００参照）をはじめとする、ラクトン化型またはジヒドロキシオープンアシッド型のスタチン、およびその製薬上許容される塩およびエステルが挙げられる。
【０１１２】
プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。破骨細胞の頂端膜で見られるプロトンＡＴＰアーゼは、骨再吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。したがって、このプロトンポンプが、骨粗鬆症および関連代謝疾病の治療および予防にとって有用である可能性がある、骨再吸収の阻害剤の設計にとって魅力的な標的になる［Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｏｎ ＡＴＰａｓｅ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｂｏｎｅ ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ」、ＤＤＴ、４：１６３〜１７２頁（１９９９）］。
【０１１３】
血管形成因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体と結合することによって、単離された成熟ウサギ破骨細胞の骨再吸収活性を促進すると示されている［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら、「Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｍａｔｕｒｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７３：１６１〜１６４頁（２０００）参照］。したがって、ＶＥＧＦの破骨細胞受容体との結合のアンタゴニスト、例えば、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１の開発によって、骨再吸収を治療または予防するためのさらなるアプローチを提供することができる。
【０１１４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のアクチベーター、例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで破骨細胞様細胞形成および骨再吸収を阻害する。Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０：５０６０〜５０６５頁（１９９９）においてＲ．Ｏｋａｚａｋｉらによって報告された結果は、骨髄細胞に対する局所機構ならびにグルコース代謝に対する全身機構を示している。それだけには限らないが、ＰＰＡＲγアクチベーターの例としては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびＢＲＬ４９６５３などのグリタゾンが挙げられる。
【０１１５】
カルシトニンもまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。カルシトニンはサケ点鼻薬として選択的に用いられる。Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ中のＡｚｒａら、Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ、１９９６およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、「Ｃａｌｓｉｔｏｎｉｎ」、Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、２７：１８７〜１９６頁、２００１）。
【０１１６】
プロテインキナーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。キナーゼ阻害剤としては、ＷＯ０１／１７５６２に開示されたものが挙げられ、一実施形態では、Ｐ３８の阻害剤から選択される。本発明において有用なＰ３８阻害剤の特定の実施形態としては、ＳＢ２０３５８０が挙げられる［Ｂａｄｇｅｒら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＳＢ ２０３５８０，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８ ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｓｈｏｃｋ，ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７９：１４５３〜１４６１頁（１９９６）］。
【０１１７】
骨同化剤とは、当技術分野では、骨タンパク質マトリックスの産生を増加させることによって骨を構築すると知られている薬剤である。かかる骨同化剤としては、例えば、天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、天然または置換を含むその類似体、具体的には、副甲状腺ホルモンの皮下注射など種々の形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が挙げられる。ＰＴＨは骨芽細胞、骨を形成する細胞の活性を高め、それによって新しい骨の合成を促進することが分かっている（Ｍｏｄｅｒｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第３巻、８号、２０００）。２０００年６月にシカゴで開かれた、骨粗鬆症に関する最初の世界大会で報告された研究では、ＰＴＨ−エストロゲン併用療法を受けている女性が、骨髄骨量の１２．８％の増加および総臀部量の４．４％の増加を示した。同じ会議で示された別の研究は、ＰＴＨは骨の大きさおよび密度を増加させることができるということを示した。ヒト副甲状腺ホルモン１−３４断片［ｈＰＴＨ（１−３４）］の閉経後骨粗鬆症の女性に対する作用についての臨床試験の結果、平均２２カ月の治療後に、脊髄骨折が≧６５％減少し、非椎骨の骨折が５４％減少した［Ｊ．Ｍ．Ｈｏｃｋ、Ｂｏｎｅ、２７：４６７〜４６９頁（２０００）およびＳ．Ｍｏｈａｎら、Ｂｏｎｅ、２７：４７１〜４７８頁（２０００）およびそれらに列挙された参照文献参照］。したがって、ＰＴＨおよびその断片、例えば、ｈＰＴＨ（１−３４）は、骨粗鬆症の治療において、単独でまたはその他の薬剤、例えば、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて、有効であるとわかる。ヒトＰＴＨの注射可能組換え型、Ｆｏｒｔｅｏ（テリパラチド）は、米国では骨粗鬆症の治療用に規制認可を受けている。
【０１１８】
また、本発明のＳＡＲＭとの組合せにおいて有用なものは、Ｇｏｗｅｎらによって「Ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｌｓｉｕｍ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ ｒａｔｓ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５〜６０４頁（２０００）に記載されたような、ＰＴＨの分泌を誘導するカルシウム受容体アンタゴニストである。
【０１１９】
成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンなどもまた、骨粗鬆症の治療のために、構造式Ｉの化合物とともに用いることができる骨同化剤である。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３，２３９，３４５号、同４，０３６，９７９号、同４，４１１，８９０号、同５，２０６，２３５号、同５，２８３，２４１号、同５，２８４，８４１号、同５，３１０，７３７号、同５，３１７，０１７号、同５，３７４，７２１号、同５，４３０，１４４号、同５，４３４，２６１号、同５，４３８，１３６号、同５，４９４，９１９号、同５，４９４，９２０号、同５，４９２，９１６号、同５，５３６，７１６号、ＥＰＯ特許公報第０，１４４，２３０号、同０，５１３，９７４号、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／０７４８６、同ＷＯ９４／０８５８３、同ＷＯ９４／１１０１２、同ＷＯ９４／１３６９６、同ＷＯ９４／１９３６７、同ＷＯ９５／０３２８９、同ＷＯ９５／０３２９０、同ＷＯ９５／０９６３３、同ＷＯ９５／１１０２９、同ＷＯ９５／１２５９８、同ＷＯ９５／１３０６９、同ＷＯ９５／１４６６６、同ＷＯ９５／１６６７５、同ＷＯ９５／１６６９２、同ＷＯ９５／１７４２２、同ＷＯ９５／１７４２３、同ＷＯ９５／３４３１１、同ＷＯ９６／０２５３０、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１６４０〜１６４３頁（１９９３年６月１１日）、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２８：１７７〜１８６頁（１９９３）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、４：２７０９〜２７１４頁（１９９４）およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２：７００１〜７００５頁（１９９５）に開示されている。
【０１２０】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。インスリン様成長因子は、単独またはＩＧＦ結合タンパク質３と組み合わせたインスリン様成長因子ＩおよびＩＧＦＩＩから選択することができる［Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ中のＪｏｈａｎｎｓｏｎおよびＲｏｓｅｎ、「Ｔｈｅ ＩＧＦｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、１９９６、およびＧｈｉｒｏｎら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−Ｉ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｎ ｂｏｎｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｗｏｍｅｎ」、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０：１８４４〜５２頁（１９９５）参照］。
【０１２１】
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。骨形態形成タンパク質としては、ＢＭＰ２、３、５、６、７ならびに関連分子ＴＧＦβおよびＧＤＦ５が挙げられる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ中のＲｏｓｅｎら、「Ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、１９９６およびＷａｎｇ ＥＡ、「Ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＢＭＰｓ）：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｈｅａｌｉｎｇ ｂｏｎｙ ｄｅｆｅｃｔｓ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１１：３７９〜８３頁（１９９３）］。
【０１２２】
ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。ＢＭＰアンタゴニスト阻害剤は、一実施形態では、ＢＭＰアンタゴニストの阻害剤ＳＯＳＴ、ノッジン（ｎｏｇｇｉｎ）、コルジン（ｃｈｏｒｄｉｎ）、グレムリン（ｇｒｅｍｌｉｎ）およびダン（ｄａｎ）から選択される［ＭａｓｓａｇｕｅおよびＣｈｅｎ、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ＴＧＦ−ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．、１４：６２７〜６４４頁、２０００、Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら、「Ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｎｏｇｇｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１６：４９７〜５００頁、２００１、Ｂｒｕｎｋｏｗら、「Ｂｏｎｅ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｓｃｌｅｒｏｓｔｅｏｓｉｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｌｏｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ＳＯＳＴ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ，ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｓｔｉｎｅ ｋｎｏｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ」、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７〜８９頁（２００１）］。
【０１２３】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはまた、骨減少を伴う症状、例えば、骨粗鬆症の治療のために、ポリペプチドオステオプロテジェリンと併用することができる。オステオプロテジェリンは哺乳類オステオプロテジェリンであることが好ましく、ヒトオステオプロテジェリンがより好ましい。ポリペプチドオステオプロテジェリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーは、骨減少の増加を特徴とする骨疾患、例えば、骨粗鬆症を治療するのに有用である。その全文が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８８，０３２号が参照される。
【０１２４】
プロスタグランジン誘導体もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。プロスタグランジン誘導体は、一実施形態では、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰまたはその誘導体のアゴニストから選択される［Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ中のＰｉｌｂｅａｍら、「Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、１９９６、Ｗｅｉｎｒｅｂら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ Ｅ（２）（ＰＧＥ（２））ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ＥＰ（４）ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＧＥ（２）ｉｎ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｂｏｎｅ ｔｉｓｓｕｅ」、Ｂｏｎｅ、２８：２７５〜８１頁（２００１）］。
【０１２５】
繊維芽細胞成長因子もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。繊維芽細胞成長因子としては、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦおよびＦＧＦ活性を有する関連ペプチドが挙げられる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ中のＨｕｒｌｅｙ Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ、「Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆａｍｉｌｉｅｓ」、１９９６］。
【０１２６】
骨再吸収阻害剤や骨同化剤の他に、正確には規定されていない機序によって骨格に有益であることが知られている他の薬剤もある。これらの薬剤を構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと組み合わせることも好都合であり得る。
【０１２７】
ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体としては、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、ｌα−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール（ｃａｒｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）、１α，２５（ＯＨ）_２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３が挙げられる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ中のＪｏｎｅｓ Ｇ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ」、１９９６参照］。
【０１２８】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体としては、メナテトレノン（ビタミンＫ２）が挙げられる［Ｓｈｉｒａｋｉら、「Ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ２（ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ）ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｓ ｌｕｍｂａｒ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１５：５１５〜５２１頁（２０００）参照］。
【０１２９】
イプリフラボンをはじめとするダイズイソフラボンも、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。
【０１３０】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）およびモノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＦＰ）をはじめとするフッ化物塩もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。カルシウム栄養補助食品としては、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩が挙げられる（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ中のＨｅａｎｅｙ、Ｃａｌｃｉｕｍ、１９９６）。
【０１３１】
骨再吸収阻害剤、骨同化剤および構造式Ｉの化合物と併用する場合に骨格の利益になるよう使用できる他の薬剤の１日投与量範囲は、当技術分野で知られているものである。かかる組合せでは、一般に、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの１日投与量範囲は、成人１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．１〜２００ｍｇ／日である。しかし、併用薬剤の効力の増加のために、各薬剤の用量を減少させるよう調節を行うこともできる。
【０１３２】
特に、ビスホスホネートを用いる場合には、治療には、２．５〜１００ｍｇ／日の投与量（遊離ビスホスホン酸として測定して）が適当であり、５〜２０ｍｇ／日がより好ましく、特に約１０ｍｇ／日である。予防的には、約２．５〜約１０ｍｇ／日、特に、約５ｍｇ／日の用量を用いるべきである。副作用の減少には、構造式Ｉの化合物とビスホスホネートの組合せを週１回投与することが望ましい。週１回の投与には、週当たり約１５ｍｇ〜７００ｍｇのビスホスホネートと０．０７〜７０００ｍｇの構造式Ｉの化合物という用量を、個別にまたは組合せ投与形のいずれかで用いればよい。構造式Ｉの化合物は、特に、週１回の投与のためには、徐放性送達装置において投与するのが好都合であり得る。
【０１３３】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症の治療には、構造式Ｉの化合物は、１種または複数のさらなる活性な薬剤と組み合わせて効率的に投与することができる。さらなる活性な薬剤または薬剤類は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などの脂質を変化させる化合物、または他の薬剤的活性を有する薬剤、または脂質を変化させる作用とその他の薬剤的活性の双方を有する薬剤であり得る。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、それだけには限らないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セリバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）およびＮＫ−１０４とも呼ばれるニスバスタチン（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００参照）をはじめとする、ラクトン化またはジヒドロキシオープンアシッド型のスタチンならびにその製薬上許容される塩およびエステルが挙げられる。構造式Ｉの化合物と併用できるさらなる活性な薬剤としては、それだけには限らないが、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤をはじめとするアシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、米国特許第５，７６７，１１５号および同５，８４６，９６６号に記載されている、エゼチミブおよび１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られるＳＣＨ−５８２３５などのコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー、血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン、一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、またチアゾリジンジオンとして知られる構造的クラス内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造的クラス外のＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、クロフィブラート、微粉末化フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）をはじめとするフェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、ビタミンＢ_６（ピリドキシンとしても知られる）およびＨＣｌ塩などのその製薬上許容される塩、ビタミンＢ_１２（シアノコバラミンとしても知られる）、葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのその製薬上許容される塩もしくはエステル、ビタミンＣおよびＥおよびβカロテンなどの抗酸化ビタミン、β−遮断薬、ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ニフェジピンおよびジルチアザム（ｄｉｌｔｉａｚａｍ）などのカルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤、アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物およびロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ならびにこれらの症状の治療において有用であることが知られている他の薬剤が挙げられる。
【０１３４】
構造式Ｉの化合物と併用する場合のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１日投与量の範囲は、当技術分野で知られているものに相当する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤をはじめとするアシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、エゼチミブをはじめとするコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー、血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、ＰＰＡＲαのアゴニスト、ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸、抗酸化ビタミン、β−遮断薬、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤、ビスホスホネート化合物およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の１日投与量範囲も、組み合わせて投与する場合には、構造式Ｉの化合物との併用作用のために投与量は幾分か減少することがあるものの、当技術分野で知られているものに相当する。
【０１３５】
本発明の一実施形態は、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳類において骨代謝回転マーカーをもたらす方法である。それだけには限らないが、骨代謝回転マーカーの例は、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｎ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、ＤＸＡおよびＤＰＤから選択することができる。
【０１３６】
本発明の方法によれば、組合せの個々の構成要素は、治療の過程の間の異なる時間に個別に投与することができ、分割または単回組合せ形で同時に投与することもできる。したがって、本発明は、同時または交互治療のすべてのかかる投与計画を受け入れていると理解されるべきであり、用語「投与する」はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の化合物のその他の薬剤との組合せの範囲は、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾病またはアンドロゲンの添加によって寛解され得る疾病の治療に有用であるということは理解されよう。
【０１３７】
本発明の化合物の調製の説明に用いた略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｕ ブチル
ｃａｌｃ． 計算した
ＣＨ_２Ｃｌ_２ 塩化メチレン
ＣＢＺ（Ｃｂｚ） ベンジルオキシカルボニル
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＳ−ＭＳ エレクトロンスプレー質量分析
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＦＮ（ＳＯ_２Ｐｈ）_２ Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能マススペクトル
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ メチル
ＭＦ 分子式
ＭｇＳＯ_４ 硫酸マグネシウム
ＭＳ マススペクトル
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
Ｐｈ フェニル
ＰｈＳ（Ｏ）ＯＭｅ メチルベンゼンスルフィネート
Ｐｒ プロピル
ｒ．ｔ． 室温
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【０１３８】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に記載した手順またはその改変にしたがって、容易に入手可能な出発物質、試薬および合成有機化学の当業者にはよく知られている従来の手順またはその変法を用いて調製することができる。スキーム中の変数の特定の定義は、単に例示目的で示すものであって、記載した手順を限定しようとするものではない。
【０１３９】
構造式１〜５の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）を、スキーム１に概説されたように調製した。出発物質は、Ｇ．Ｈ．Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７：１６９０〜１７０１頁（１９８４）に開示されている１７β−カルボキシレート１−１とした。
【０１４０】
【化５】

【０１４１】
別法として、構造式１〜５の化合物をスキーム２に示した中間体１〜３から調製した。
【０１４２】
【化６】

【０１４３】
スキーム３中の構造式３〜６の化合物は、以下のスキーム３に概説したように調製した。出発物質は、Ｇ．Ｈ．Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９：２２９８〜２３１５頁（１９８６）およびＲ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、６０：３０３〜３０９頁（１９９７）に開示されている１７β−カルボン酸３−１とした。
【０１４４】
【化７】


【０１４５】
別法として、構造式３〜６の化合物を、スキーム４に示した中間体３〜５から調製した。
【０１４６】
【化８】

【０１４７】
本発明の化合物の調製および使用をさらに詳細に示すために、以下の実施例を提供する。それらは本発明の範囲を多少なりとも制限しようとするものではなく、そのように解釈されるべきではない。さらに、以下の実施例に記載された化合物が、本発明として考えられる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではなく、化合物のどんな組合せも、またはその一部もそれ自体が一種類を形成し得る。当業者であれば、以下の調製手順の条件および方法の既知の変法を用いてこれらの化合物を調製することができるということは容易に理解されよう。すべての温度は、特に断りのない限り、摂氏温度である。
【０１４８】
【化９】

【０１４９】
(実施例１)
ステップＡ：２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチルエステル（１−２）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１−１（７．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（１７．３ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）中、１．５Ｍ ＬＤＡの溶液を、２０分かけて滴下し、次いで、１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、ＦＮ（ＳＯ_２Ｐｈ）_２（１０．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。３０分後、冷却槽を取り除き、反応物を１４時間攪拌した。Ｅｔ_２Ｏを加え、この混合物を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）により、１−２（４．２ｇ）が、無色の固体として得られた。
【０１５０】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３６６、実測値３６６．１。
【０１５１】
ステップＢ：２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチルエステル（１−３）
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、１−２（３０ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（７１．１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）中、１．５Ｍ ＬＤＡの溶液を３０分かけて滴下し、次いで、１時間攪拌した。次いで、メチルベンゼンスルフィネート（１９．２３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。３０分後、冷却槽を取り除き、反応物を１時間攪拌した。Ｅｔ_２Ｏを加え、この混合物を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで、濃縮した。残渣をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、還流で２時間加熱した。溶媒蒸発と残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１−３（２０．４ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
【０１５２】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３６４、実測値３６４．１。
【０１５３】
ステップＣ：２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（１−４）
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、１−３（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．４１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）の溶液を加え、この混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで、濃縮すると、１−４（２．２ｇ）が淡黄色の固体として得られる。
【０１５４】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３５０、実測値３５０。
【０１５５】
ステップＤ：Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（５−１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした、１−４（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０５６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルアミン（０．５２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、濾過し、固体を水、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させると、５−１（０．１２ｇ）が淡黄色の固体として得られる。
【０１５６】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４５７．２６６１、実測値４５７．２６６６。
【０１５７】
【化１０】

【０１５８】
(実施例２)
ステップＡ：Ｓ−（ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボチオエート（２−１）
トルエン（１０ｍＬ）に溶かした、１−４（０．８０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、２，２’−ジチオピリジン（１．０１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、固体をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、ジエチルエーテルで希釈した。濾過によってこの固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、２−１（０．１２ｇ）が淡黄色の固体として得られる。
【０１５９】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４４３、実測値４４３。
【０１６０】
ステップＢ：Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（６−１）
ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした、２−１（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルアニリン（０．１８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および銀（ＩＩ）トリフレート（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）により、６−１（０．１２ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
【０１６１】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４９３．２４７３、実測値４９３．２４７０。
【０１６２】
表１の実施例３〜５０は、実施例１および２と同様の方法ではあるが、カルボキサミドを作製するのに適当なアミンを用いて調製した。
【０１６３】
【表１】






【０１６４】
【化１１】


【０１６５】
(実施例５１)
ステップＡ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸（３−２）
３−１（１３．２ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｌ Ｈ_２Ｏに溶かした２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、次いでこの混合物を１ａｔｍＨ_２下で４．０時間攪拌した。この反応物を、セライトパッドを通して濾過し、次いで、濃縮した。残渣に、１Ｎ ＨＣｌを加えた。形成された固体を回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させると、３−２（１０．５ｇ）が白色固体として得られる。
【０１６６】
ステップＢ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル（３−３）
３−２（１０．５ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍｌ）の懸濁液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（５．９ｇ、３７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃に一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃを用いてトリチュレートし、次いで、濾過した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）に付すと、３−３（７．２２ｇ）が白色固体として得られる。
【０１６７】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４５４．６、実測値４５４．３。
【０１６８】
ステップＣ：２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル（３−４）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−３（７．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（１２．７ｍＬ、１９．０５ｍｍｏｌ）中、１．５Ｍ ＬＤＡの溶液を２０分かけて滴下し、次いで、１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、ＦＮ（ＳＯ_２Ｐｈ）_２（６．０ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。３０分後、冷却槽を取り除き、反応物を１４時間攪拌した。Ｅｔ_２Ｏを加え、次いで、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）により、３−４（３．１ｇ）が無色の固体として得られた。
【０１６９】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４７２．６、実測値４７２．３。
【０１７０】
ステップＤ：２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（３−５）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中、３−４（３．１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。３０分後、溶液を濃縮し、次いで、トルエンを用いて共沸した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで、濃縮すると、３−５（２．１ｇ）が白色固体として得られる。
【０１７１】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３５２．５、実測値３５２．２。
【０１７２】
ステップＥ：Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド（７−１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした、３−５（０．１０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０４７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１３ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルアミン（０．５２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間攪拌した。この混合物を、水で希釈し、濾過し、固体を水、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させると、７−１（０．１２ｇ）が淡黄色の固体として得られる。
【０１７３】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４５９．２８１８、実測値４５９．２８１２。
【０１７４】
【化１２】

【０１７５】
(実施例５２)
ステップＡ：Ｓ−（ピリジン−２−イル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボチオエート（４−１）
スキーム４に記載した手順を利用して、４−１を、３−５から調整した。ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４４５、実測値４４５．１。
【０１７６】
ステップＢ：Ｎ−（２−トリフルオロフェニル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド（８−１）
スキーム４に記載した手順を利用して、８−１を、４−１から調整した。ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ：４９５．２６２４。
【０１７７】
表２の実施例５３〜６７は、実施例５１および５２と同様の方法ではあるが、カルボキサミドを作製するのに適当なアミンを使用して調製した。
【０１７８】
【表２】


【０１７９】
(実施例６８)
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、本発明の化合物５０ｍｇを十分に細かく粉砕したラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、０サイズのハードゼラチンカプセルに詰める。
【０１８０】
(実施例６９)
経皮パッチ製剤
成分 量
式Ｉの化合物 ４０ｇ
シリコン液 ４５ｇ
コロイド二酸化シリコン ２．５ｇ
【０１８１】
シリコン液と構造式Ｉの化合物を混合し、コロイド二酸化シリコンを加えて粘度を高める。次いで、この材料を、ポリエステル剥離ライナー、シリコンまたはアクリルポリマーからなる皮膚接触接着剤、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリビニルアセテートまたはポリウレタン）である制御膜およびポリエステル多積層物製の不透過性裏打ち膜からなる、逐次ヒートシールした重合体の積層物中に盛り込む。次いで、得られた積層シートを１０ｃｍ^２のパッチに切断する。１００パッチ当たり。
【０１８２】
(実施例７０)
座剤
成分 量
構造式Ｉの化合物 ２５ｇ
ポリエチレングリコール１０００ １４８１ｇ
ポリエチレングリコール４０００ ４９４ｇ
【０１８３】
ポリエチレングリコール１０００とポリエチレングリコール４０００を混合し、融解する。構造式Ｉの化合物を、溶解混合物に混合し、型に流し入れ、放冷する。１０００個の座剤当たり。
【０１８４】
(実施例７１)
注射用溶液
成分 量
構造式Ｉの化合物 ５ｇ
緩衝剤 適量
プロピレングリコール ４００ｍｇ
注射用水 ６００ｍＬ
【０１８５】
構造式Ｉの化合物と緩衝剤を約５０℃でプロピレングリコールに溶解する。次いで、注射用水を攪拌しながら加え、得られた溶液を濾過し、アンプルに詰め、密閉し、オートクレーブ処理することによって滅菌する。１０００個のアンプル当たり。
【０１８６】
(実施例７２)
注射用溶液
成分 量
構造式Ｉの化合物 ５ｇ
緩衝剤 適量
硫酸マグネシウム七水和物 １００ｍｇ
注射用水 ８８０ｍＬ
【０１８７】
構造式Ｉの化合物、硫酸マグネシウム七水和物および緩衝剤を、攪拌しながら注射用水に溶解し、得られた溶液を濾過し、アンプルに詰め、密閉し、オートクレーブ処理することによって滅菌する。１０００個のアンプル当たり。
【０１８８】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの活性を特性決定するために、以下のアッセイを用いた。
【０１８９】
ＳＡＲＭ活性を有する化合物を同定するためのＩＮ ＶＩＴＲＯおよびＩＮ ＶＩＶＯアッセイ
１．内因的に発現されたＡＲ物質に対する化合物親和性についての、ヒドロキシルアパタイトをベースとする放射性リガンド置換アッセイ
結合バッファー：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）
５０％ＨＡＰスラリー：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０および１ｍＭ ＥＤＴＡ中、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ヒドロキシルアパタイト、ファストフロー（Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ）。
【０１９０】
洗浄バッファー：４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＫＣＩ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭ ＥＧＴＡ。９５％ ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン、［１７α−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１^＊）；ＮＥＮ ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ ＮＬＰ００５（９５％ ＥｔＯＨに溶解）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−^３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ ＮＥＴ４５３
ヒドロキシルアパタイトファストフロー；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号３９１９４７
モリブデン酸塩＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
【０１９１】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地：
ＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ １１８３５−０５５）ｗ／２３．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、２ｍＭ Ｌ−グルタミン
５００ｍＬの完全培地中 最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ Ｈｅｐｅｓ） ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ Ｌ−ｇｌｕ） ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ ヒトインスリン） １０μｇ／ｍＬ
０．０１Ｎ ＨＣｌ Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ４０７６９４−Ｓ）中、
５０ｍＬ ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ Ｆ２４４２） １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ ゲンタマイシン ２０μｇ／ｍＬ
Ｇｉｂｃｏ１５７１０−０７２）
【０１９２】
細胞継代：
細胞（Ｈａｌｌ Ｒ．Ｅ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、３０Ａ：４８４〜４９０頁（１９９４））をＰＢＳで２回すすぎ、フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳに１：１０希釈する。細胞層を１×トリプシンですすぎ、過剰のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を３７℃で約２分間インキュベートする。フラスコを軽くたたき、細胞の剥離のサインを調べる。細胞がフラスコから剥がれて滑りはじめたら、完全培地を加えてトリプシンを失活させる。この時点で細胞を計数し、次いで、適当な濃度に希釈し、さらなる培養のためにフラスコまたはディッシュに分ける（通常、１：３〜１：６希釈）。
【０１９３】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の調製
ＭＤＡ細胞が７０〜８５％コンフェルトである時に、それらを前記の通りに剥がし、４℃、１０００ｇで１０分間遠心分離することによって回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最後の洗浄後に、細胞をＴＥＧＭに１０^７個細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。この細胞懸濁液を液体窒素またはエタノール／ドライアイス浴中で素早く凍結し、−８０℃のフリーザーのドライアイス上に移す。結合アッセイを準備する前に、凍結サンプルをちょうど解けるまで氷−水上に置く（約１時間）。次いで、サンプルを４℃、１２，５００ｇ〜２０，０００ｇで３０分間遠心分離する。直ちに、上清を準備したアッセイに用いる。５０μＬの上清を用いれば、試験化合物を５０μＬのＴＥＧＭバッファー中に調製できる。
【０１９４】
マルチプル化合物スクリーニングの手順：
１×ＴＥＧＭバッファーを調製し、同位元素含有アッセイ混合物を以下の順序で調製する：ＥｔＯＨ（反応液中、２％最終濃度）、^３Ｈ−Ｒ１８８１または^３Ｈ−ＤＨＴ（反応液中、０．５ｎＭ最終濃度）および１×ＴＥＧＭ［例えば、１００サンプル当たり、２００μＬ（１００×２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０ ^３Ｈ−Ｒ１８８１ストック＋２３００ｕＬ（１００×２３）１×ＴＥＧＭ］。化合物を段階希釈し、例えば、出発最終濃度が１μＭであり、化合物が、２連のサンプルについて、２５μＬの溶液中にある場合には、７５μＬの４×１μＭ溶液を作製し、７２μＬのバッファーに３μＬの１００μＭを加え、１：５段階希釈する。
【０１９５】
２５μＬの^３Ｈ−Ｒ１８８１トレースおよび２５μＬの化合物溶液をまず混合し、次いで、５０μＬの受容体溶液を加える。反応物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間回転させ、４℃で一晩インキュベートする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製し、インキュベートした反応物に加え、これを次いで、ボルテックス処理し、氷上で５〜１０分間インキュベートする。反応物をインキュベートする間、反応混合物を３回以上ボルテックス処理してＨＡＰを再懸濁させる。次いで、９６ウェル形式のサンプルをＴｈｅＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ｐｌａｔｅ ｗａｓｈｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて洗浄バッファーで洗浄した。洗浄プロセスによって、リガンドが結合している発現された受容体を含有するＨＡＰペレットを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチリント（ｓｃｉｎｔｉｌｌｉｎｔ）とともに３０分間インキュベートし、次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。Ｒ１８８１を参照として用いてＩＣ_５０を計算する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、１マイクロモル未満のＩＣ_５０値を示す。
【０１９６】
２．ＭＭＰ１プロモーター抑制、一過性トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
ＨｅｐＧ２細胞を、３７℃で５％ＣＯ_２を用いて、１０％チャコール処理ＦＣＳ含有、フェノールレッド不含ＭＥＭで培養する。トランスフェクションのために、細胞を１０，０００個細胞／ウェルで９６ウェル白色、透明底プレートにプレーティングする。２４時間後、細胞を、製造業者によって推奨されたプロトコールにしたがって、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を用いて、ＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーター構築物とアカゲザル発現構築物（５０：１比）を用いて同時トランスフェクトする。ＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーター構築物は、ヒトＭＭＰ１プロモーター断片（−１７９／＋６３）をｐＧＬ２ルシフェラーゼレポーター構築物（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入することによって作製し、アカゲザルＡＲ発現構築物は、ＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）で作製する。細胞をさらに２４時間培養し、次いで、ＭＭＰ１プロモーターの基礎活性を高めるために用いる、１００ｎＭ ホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）の存在下、試験化合物で処理する。化合物はこの時点で、１０００ｎＭ〜０．０３ｎＭの範囲で、１０種の希釈物を、１０×濃度、１／１０容積で加える。（例えば、すでにウェル中にある１００マイクロリットルの培地に１０マイクロリットルのリガンドを１０×で加える）。細胞をさらに４８時間培養する。次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ウェルに７０μＬの溶解バッファー（１×、Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えることによって溶解させる。ルシフェラーゼ活性を、１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）照度計を用いて９６ウェル形式で測定する。試験化合物の活性は、ＰＭＡ刺激した対照レベルからのルシフェラーゼシグナルの抑制として示される。ＥＣ_５０およびＥｍａｘ値を報告される。通常、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、抑制を活性化し、ＥＣ_５０値はマイクロモル以下で、Ｅｍａｘ値は約５０％より大きい。
【０１９７】
参照文献：
ａ．Ｎｅｗｂｅｒｒｙ ＥＰ、Ｗｉｌｌｉｓ Ｄ、Ｌａｔｉｆｉ Ｔ、Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ ＪＭ、Ｔｏｗｌｅｒ ＤＡ、「Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｖｉａ ｔｈｅ ｂｉｐａｒｔｉｔｅ Ｅｔｓ−ＡＰ１ ｅｌｅｍｅｎｔ」、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１：１１２９〜４４頁（１９９７）。
【０１９８】
ｂ．Ｓｃｈｎｅｉｋｅｒｔ Ｊ、Ｐｅｔｅｒｚｉｅｌ Ｈ、Ｄｅｆｏｓｓｅｚ ＰＡ、Ｋｌｏｃｋｅｒ Ｈ、Ｌａｕｎｏｉｔ Ｙ、Ｃａｔｏ ＡＣ、「Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｅｔｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｏｗｎ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２３９０７〜２３９１３頁（１９９６）。
【０１９９】
３．アンドロゲン受容体のＮ末端とＣ末端ドメインのリガンド誘導性相互作用（アゴニスト様式）についての哺乳類２ハイブリッドアッセイ
このアッセイは、ＡＲアゴニストの、ｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）間の相互作用を誘導する能力を評価し、これは、活性化されたアンドロゲン受容体によって媒介されるｉｎ ｖｉｖｏ男性化の可能性を反映する。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの相互作用は、ＣＶ−１サル腎臓細胞における哺乳類２ハイブリッドアッセイとして、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質間のリガンド誘導性会合として定量する。
【０２００】
トランスフェクションの前日に、ＣＶ−１細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で、トリプシン処理し、計数し、次いで、２０，０００個細胞／ウェルで９６ウェルプレートまたはより大きいプレートに（スケールアップに応じて）プレーティングする。翌朝、ＣＶ−１細胞を、製造供給元によって推奨された手順にしたがって、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＮＩＮＥ ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を用いて、ｐＣＢＢｌ（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＧａＩ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＶＰ１６−ｒｈＡＲ ＮＴＤ融合構築物）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼリポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて同時トランスフェクトする。簡単には、３．４ｕＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中に混合された０．０５μｇ ｐＣＢＢ１、０．０５μｇ ｐＣＢＢ２および０．１μｇのｐＦＲからなるＤＮＡ混合物を、「ＰＬＵＳ Ｒｅａｇｅｎｔ」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合し、室温（ＲＴ）１５分間でインキュベートして予備混合ＤＮＡを形成する。
【０２０１】
各ウェル用に、第２の試験管で０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭに希釈し、混合して希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ Ｒｅａｇｅｎｔを形成する。予備混合ＤＮＡ（前記）と希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ Ｒｅａｇｅｎｔ（前記）を合わせ、混合し、ＲＴで１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭで置換し、各ウェルに１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を加える。この複合体を培地に穏やかに混合し、５％ＣＯ_２、３７℃で５時間インキュベートする。インキュベーション後、２００μＬ／ウェルＤ−ＭＥＭおよび１３％のチャコール処理した（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＣＳを加え、５％ＣＯ_２、３７℃でインキュベーションを続ける。２４時間後、試験化合物を所望の濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で加える。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用い、製造業者のプロトコールにしたがってルシフェラーゼ活性を測定する。アッセイは、アッセイ溶液１、次いでアッセイ溶液２各５０μＬを連続して添加することによって、ウェル中で直接実施する。室温で４０分間インキュベーションした後、２〜５秒積分して発光を直接測定する。
【０２０２】
試験化合物の活性は、３ｎＭのＲ１８８１によって得た活性と比較したＥｍａｘとして算出する。本発明の通常の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、このアッセイでは、１０マイクロモルで５０％未満のアゴニスト活性を有する弱いアゴニスト活性を示すか、または示さない。
【０２０３】
参照文献：
Ｈｅ Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ ＪＡ、Ｖｏｅｇｅｌ ＪＪ、Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ Ｈ、Ｗｉｌｓｏｎ ＥＭ、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：３７２１９〜３７２２５頁（１９９９）。
【０２０４】
４．アンドロゲン受容体のＮ末端とＣ末端ドメイン間の相互作用の阻害（アンタゴニスト様式）についての哺乳類２ハイブリッドアッセイ
このアッセイは、前記のＣＶ−１細胞における哺乳類２ハイブリッドアッセイで、試験化合物の、Ｒ１８８１の、ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤ間の相互作用に対する刺激作用をアンタゴナイズする能力を評価する。
【０２０５】
トランスフェクションの４８時間後、ＣＶ−１細胞を試験化合物で、通常、１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度で処理する。５％ＣＯ_２で３７℃で１０〜３０分間インキュベーションした後、ＡＲアゴニストメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を０．３ｎＭという最終濃度まで加え、３７℃でインキュベートする。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用い製造業者によって推奨されたプロトコールにしたがってルシフェラーゼ活性を測定する。試験化合物の、Ｒ１８８１の作用をアンタゴナイズする能力は、０．３ｎＭのＲ１８８１単独を用いた値と比較した相対発光として算出する。
【０２０６】
本発明のＳＡＲＭ化合物は、このアッセイでは通常、アンタゴニスト活性を示し、ＩＣ_５０値は１マイクロモル未満である。
【０２０７】
５．アンドロゲン受容体のトランス活性化調節（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、試験化合物の、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞、天然にヒトＡＲを発現するヒト乳癌細胞株においてＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する能力を評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子と連結された改変されたＭＭＴＶ ＬＴＲ／プロモーターの誘導を測定する。
【０２０８】
２０，０００〜３０，０００個細胞／ウェルを、白色、透明底９６ウェルプレート中の、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬヒトインスリンおよび２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０からなる「指数関数的増殖培地」にプレーティングする。インキュベーター条件は３７℃および５％ＣＯ_２とする。バッチモードでトランスフェクションを行う。細胞をトリプシン処理し、計数して適当な量の新鮮培地中の適切な細胞数とし、次いで、Ｆｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスと穏やかに混合し、９６ウェルプレートにプレーティングする。すべてのウェルに２００μｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を入れ、次いで、３７℃で一晩インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、血清不含Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬およびＤＮＡからなる。カクテル準備のための製造業者（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコールに従う。脂質（μｌ）とＤＮＡ（μｇ）の比は約３：２とし、インキュベーション時間は室温で２０分である。トランスフェクションの１６〜２４時間後、最終ＤＭＳＯ（媒介物）濃度が＜３％であるよう細胞を試験化合物で処理する。細胞を試験化合物に４８時間曝露する。４８時間後、細胞をＰｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解バッファーによって３０〜６０分間溶解し、次いで、抽出物中のルシフェラーゼ活性を９６ウェル形式の照度計でアッセイする。
【０２０９】
試験化合物の活性は、１００ｎＭ Ｒ１８８１を用いて得られた活性に対するＥ_ｍａｘとして算出する。
【０２１０】
参照文献：
ａ．Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら、「ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ａｎ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、３０Ａ：４８４〜４９０頁（１９９４）。
【０２１１】
ｂ．Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、５２：７７８〜７８４頁（１９９２）。
【０２１２】
６．Ｉｎ Ｖｉｖｏ前立腺アッセイ
９〜１０週齢、性的成熟の最も早い齢の雄のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを予防様式で用いる。目的は、アンドロゲン様化合物が、精巣除去（睾丸摘出術［ＯＲＸ］）後７日間の間に起こる腹側前立腺と精嚢の急速な劣化（約−８５％）を遅延する程度を測定することである。
【０２１３】
ラットに睾丸摘出術（ＯＲＸ）を行う。各ラットの体重を量り、次いで、イソフルランガスによって麻酔し、達成するためにこれを維持する。陰嚢を体軸方向に１．５ｃｍ切開する。右側の精巣を露出させる。精巣動脈と輸精管を、精巣まで０．５ｃｍの近位部で４．０シルクで結紮する。結紮部位から遠位で、小型の手術用鋏で１回切断して精巣を切り離す。組織スタンプを陰嚢にもどす。同じことを左側の精巣に繰り返す。陰嚢に両スタンプを戻したら、陰嚢と覆っている皮膚を４．０シルクで縫合する。偽ＯＲＸのためには、結紮と鋏での切断を除くすべての手順を完了する。ラットは１０〜１５分内に意識と完全な運動性が十分に戻る。
【０２１４】
外科的切開を縫合した直後、ラットに、試験化合物の一用量を皮下または経口投与する。さらに６連続日、処置を続ける。
【０２１５】
剖検および指標：
まず、ラットの体重を量り、次いで、ＣＯ_２チャンバー内で瀕死まで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍｌの全血を採取する。次いで、ラットを特定の死徴およびＯＲＸの完全性について調べる。次に、前立腺の腹側部分の位置を確認し、高度に様式化された方法で非開切除する。腹側前立腺を、３〜５秒間水分を吸い取って乾燥させ、次いで、秤量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を確認し、切除する。腹側精嚢を、３〜５秒間水分を吸い取って乾燥させ、次いで秤量する（ＳＶＷＴ）。
【０２１６】
このアッセイの一次データは、腹側前立腺と精嚢の重量である。二次データとしては、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）および骨形成および男性化についての可能性ある血清マーカーが挙げられる。データは群間の差を同定するために、ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒ ＰＬＳＤポストホックテスト（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ ｔｅｓｔ）によって解析する。試験化合物が、ＯＲＸ誘導性のＶＰＷおよびＳＶＷＴの減少を阻害する程度を評価する。
【０２１７】
７．Ｉｎ Ｖｉｖｏ骨形成アッセイ
成人ヒト女性をシミュレートするために、７〜１０カ月齢の雌のスプラーグドーリーラットを治療様式で用いる。ラットには、骨減少を引き起こし、エストロゲン欠乏、骨減少性成人ヒト女性をシミュレートするために、７５〜１８０日前に卵巣切除（ＯＶＸ）を行っておく。低用量の強力な抗吸収性、アレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ ＳＣ、２×／週）での予備処置を、０日に開始する。１５日に、試験化合物での処置を開始する。１５〜３１日は試験化合物治療を行い、３２日に剖検を行う。目的は、骨膜表面での蛍光色素標識の増加によって示される、アンドロゲン様化合物が骨形成量を増加させる程度を測定することである。
【０２１８】
通常のアッセイでは、各々７個体のラットからなる９群を調べる。
【０２１９】
１９日および２９日（処置５日目および１５日目）に、各ラットにカルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）を１回皮下注射する。
【０２２０】
剖検および指標：
まず、ラットの体重を量り、次いで、ＣＯ_２チャンバー内で瀕死まで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍＬの全血を採取する。次いで、ラットを特定の死徴およびＯＶＸの完全性について調べる。まず、子宮の位置を確認し、高度に様式化された方法で非開切除し、３〜５秒間水分を吸い取って乾燥させ、次いで、秤量する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右足の股関節を外す。大腿骨と脛骨を膝で分け、しっかりと肉を除き、次いで、７０％エタノールに入れる。
【０２２１】
中央に大腿骨近位−遠位中間点を含む右大腿骨の中央１ｃｍの断片をシンチレーションバイアルに入れ、段階的なアルコールおよびアセトン中で脱水し、脱脂し、次いで、メチルメタクリレートの濃度を徐々に高めた溶液に入れる。９０％エチルメタクリレート：１０％フタル酸ジブチルの混合物中に包埋し、４８〜７２時間重合させる。このビンを割り、プラスチックブロックを、Ｌｅｉｃａ １６００ Ｓａｗ Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力のような標本押さえに都合よく適合する形に整え、骨の長軸を横断面をとるように準備する。厚さ８５μｍの３つの横断面を調製し、スライドガラスにマウントする。各ラットから骨の中間点に近接する１つの切片を選択し、ブラインドコード化する。各切片の骨膜表面を、全骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識および標識間距離について評価する。
【０２２２】
このアッセイの一次データは、二重標識を保持する骨膜表面のパーセンテージと鉱質並置率（標識間距離（μｍ）／１０日）、骨形成の半独立マーカーである。二次的データとしては、子宮重量および組織学的特徴が挙げられる。三次の指標として、骨形成および男性化についての血清マーカーを挙げることもできる。データは、群間の差を同定するために、ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒ ＰＬＳＤポストホックテストによって解析する。試験化合物が骨形成指標を増加させる程度を評価する。
【０２２３】
前記の明細書は、本発明の原則を教示し、実施例は例示目的で提供されるものであって、本発明の実施は、特許請求の範囲およびその等価物の範囲内にあるような、通常の変法、採用、または改変のすべてを包含するということは理解されよう。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉで表される化合物
【化１】

またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体［式中、
ｎは０、１または２であり、
ａ−ｂは、ＣＦ＝ＣＨ、ＣＨＦＣＨ_２またはＣＦ_２ＣＨ_２を表し、
Ｒ^１は水素、ヒドロキシメチルまたはＣ_１〜３アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるか、または１から７個のフッ素原子で置換されており、
Ｒ^２は水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は
Ｃ_１〜４アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−シクロヘテロアルキル、および
（ＣＨ_２）_ｎ−アリールから選択され、ここで、アリールは以下から選択され、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
（１１）インドリル、
（１２）キノリル、
（１３）イソキノリル、
（１４）フラニル、
（１５）チエニル、
（１６）イミダゾリル、
（１７）オキサゾリル、
（１８）チアゾリル、
（１９）イソキサゾリル、
（２０）イソチアゾリル、
（２１）ピラゾリル、
（２２）ピロリル、
（２３）ピリジル、
（２４）ピリミジル、
（２５）ピラジニル、
（２６）チアジアゾリル、
（２７）オキサジアゾリル、
（２８）トリアゾリル、
（２９）テトラゾリル、および
（３０）インダニル
ここで、アルキル基またはシクロヘテロアルキル基は、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、項目（１）〜（３０）で定義されるアリール基は非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ_１〜６アルキル、アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシおよび（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており、（ＣＨ_２）_ｎ中のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子はいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、または２つの置換基は、同一メチレン（ＣＨ_２）基にある場合それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環系と縮合している５または６員の飽和環を形成する］。
【請求項２】
Ｒ^１が水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造式で表される化合物。
【化２】

またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体［式中、
ｎは０、１または２であり、
ａ−ｂは、ＣＦ＝ＣＨ、ＣＨＦＣＨ_２またはＣＦ_２ＣＨ_２を表し、
Ｒ^１は水素、ヒドロキシメチルまたはＣ_１〜３アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるか、または１から７個のフッ素原子で置換されており、
Ｒ^２は水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は
Ｃ_１〜４アルキル、および
（ＣＨ_２）_ｎ−アリールから選択され、ここで、アリールは以下から選択され、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
（１１）インドリル、
（１２）キノリル、
（１３）イソキノリル、
（１４）フラニル、
（１５）チエニル、
（１６）イミダゾリル、
（１７）オキサゾリル、
（１８）チアゾリル、
（１９）イソキサゾリル、
（２０）イソチアゾリル、
（２１）ピラゾリル、
（２２）ピロリル、
（２３）ピリジル、
（２４）ピリミジル、
（２５）ピラジニル、
（２６）チアジアゾリル、
（２７）オキサジアゾリル、
（２８）トリアゾリル、
（２９）テトラゾリル、および
（３０）インダニル
ここで、アルキル基またはシクロヘテロアルキル基は、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、項目（１）〜（３０）で定義されるアリール基は非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ_１〜６アルキル、アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノ−Ｃ_０〜６アルキル、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノ−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシ−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニル−Ｃ_０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシおよび（フェニル−Ｃ_０〜６アルキル）_２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており、（ＣＨ_２）_ｎ中のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子はいずれも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、または２つの置換基は、同一メチレン（ＣＨ_２）基にある場合それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環系と縮合している５または６員の飽和環を形成する］。
【請求項４】
Ｒ^１が水素またはメチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ａ−ｂがＣＦ＝ＣＨを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ａ−ｂがＣＨＦＣＨ_２を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が（ＣＨ_２）_ｎ−アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０または１である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ^１がメチルであり、ａ−ｂがＣＦ−ＣＨを表し、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が（ＣＨ_２）_ｎ−アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０または１である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ^１がメチルであり、ａ−ｂがＣＨＦＣＨ_２を表し、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が（ＣＨ_２）_ｎ−アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０または１である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ^１がメチルであり、ａ−ｂがＣＦ＝ＣＨを表し、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が（ＣＨ_２）_ｎ−シクロへテロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが０または１である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ^１がメチルであり、ａ−ｂがＣＨＦＣＨ_２を表し、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が（ＣＨ_２）_ｎ−シクロへテロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが０または１である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（α−メチルフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（フェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５ａ−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズチアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−ｌ−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５ａ−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５ａ−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、および
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
その製薬上許容される塩および鏡像異性体から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−ｌ−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズチアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５ａ−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７βカルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、および
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
その製薬上許容される塩および鏡像異性体から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−ｌ−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−ｌ−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−ｌ−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
その製薬上許容される塩および鏡像異性体から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズチアゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、および
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２α−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド、
その製薬上許容される塩および鏡像異性体から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体を投与することを含む、アンドロゲン受容体によって媒介される機能の調節を必要とする哺乳類において、前記調節を行う方法。
【請求項２２】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体を投与することを含む、アンドロゲン受容体の機能の活性化を必要とする哺乳類において、前記活性化を行う方法。
【請求項２３】
アンドロゲン受容体によって媒介される前記機能が、骨および筋肉組織の少なくとも一方において活性化され、前立腺または子宮では遮断される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
アンドロゲン欠乏によって引き起こされるか、アンドロゲン置換によって寛解され得るか、アンドロゲン置換によって増加し得る、筋緊張の減弱、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血および他の造血疾患、関節炎症状、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、癌悪液質、筋ジストロフィー、早発閉経および自己免疫疾患から選択される、哺乳類の症状の治療を必要とする哺乳類に、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体を投与することを含む、前記治療を行う方法。
【請求項２５】
前記症状が骨粗鬆症である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
治療上有効量の請求項１１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体を投与することを含む、骨粗鬆症を治療する必要のある哺乳類において、その治療を行う方法。
【請求項２７】
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせた、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
（ｇ）破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｈ）破骨細胞受容体とのＶＥＧＦ結合のアンタゴニスト、
（ｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
（ｊ）カルシトニン、
（ｋ）カルシウム受容体アンタゴニスト、
（ｌ）副甲状腺ホルモンまたはその類似体、
（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｎ）ヒト成長ホルモン、
（ｏ）インスリン様成長因子、
（ｐ）Ｐ−３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｑ）骨形態形成タンパク質、
（ｒ）ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤
（ｓ）プロスタグランジン誘導体、
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、
（ｖ）イプリフラボン、
（ｗ）フッ化物塩、
（ｘ）カルシウム栄養補助食品、および
（ｙ）オスエオプロテジェリン
から選択される薬剤を投与することをさらに含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせた、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体が、ノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロンアセテートから選択される少なくとも１種の薬剤を含む、抱合型エストロゲン、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオール、１７β−エチニルエストラジオールから選択され、
（ｂ）ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、およびゾレドロネートから選択され、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、ラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンから選択され、
（ｄ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ−オープンアシッドシンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびニスバスタチンから選択され、
（ｅ）カルシトニンが点鼻薬として投与されるサケカルシトニンであり、
（ｆ）骨形態形成タンパク質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦβおよびＧＤＦ５から選択され、
（ｇ）インスリン様成長因子が、単独またはＩＧＦ結合タンパク質３と組み合わせた、ＩＧＦ ＩおよびＩＧＦ ＩＩから選択され、
（ｈ）プロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰのアゴニストから選択され、
（ｉ）線維芽細胞成長因子が、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦから選択され、
（ｊ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ類似体が、ＰＴＨ皮下注射、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）および未変性であるか、または置換を含む他の部分配列から選択され、
（ｋ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）_２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３および１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３から選択され、
（ｌ）カルシウム栄養補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩から選択され、および
（ｍ）フッ化物塩が、フッ化ナトリウムおよびモノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＦＰ）、およびその製薬上許容される塩から選択される
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ビスホスホネートがアレンドロン酸一ナトリウム三水和物またはアレンドロン酸一ナトリウム一水和物である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬剤が、
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせた、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｇ）破骨細胞受容体とのＶＥＧＦ結合のアンタゴニスト、
（ｈ）カルシトニン、
（ｉ）オストプロテグリン（ｏｓｔｏｐｒｏｔｅｇｒｉｎ）、および
（ｊ）副甲状腺ホルモンまたはその類似体
から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項３２】
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせた、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
（ｇ）破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｈ）破骨細胞受容体とのＶＥＧＦ結合のアンタゴニスト、
（ｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、
（ｊ）カルシトニン、
（ｋ）カルシウム受容体アンタゴニスト、
（１）副甲状腺ホルモンまたは類似体、
（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｎ）ヒト成長ホルモン、
（ｏ）インスリン様成長因子、
（ｐ）Ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｑ）骨形態形成タンパク質、
（ｒ）ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、
（ｓ）プロスタグランジン誘導体、
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、
（ｖ）イプリフラボン、
（ｗ）フッ化物塩、
（ｘ）カルシウム栄養補助食品、および
（ｙ）オステオプロテジェリン
から選択される有効成分をさらに含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記有効成分が、
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせた、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｇ）カルシトニン、
（ｈ）オステオプロテグリン（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｒｉｎ）、および
（ｉ）副甲状腺ホルモンまたは類似体
から選択される請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ビスホスホネートがアレンドロネートである請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体を投与することを含む、骨塩量を増加させる必要がある哺乳類において、前記増加を行う方法。
【請求項３６】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体を投与することを含む、脊椎または非脊椎骨折の危険を低下させる必要がある哺乳類において、前記低下を行う方法。
【請求項３７】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体を投与することを含む、骨代謝回転マーカーをもたらす必要がある哺乳類において、それをもたらす方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを合わせることによって製造される薬剤組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とをあわせることを含む、薬剤組成物の製造方法。
【請求項４０】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは鏡像異性体を投与することを含む、関節炎症状を治療または予防する必要がある哺乳類において、前記治療または予防を行う方法。
【請求項４１】
関節炎症状が関節リウマチおよび骨関節炎から選択される請求項４０に記載の方法。

【公開番号】特開２０１０−１６８３９１（Ｐ２０１０−１６８３９１Ａ）
【公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−５５３６７（Ｐ２０１０−５５３６７）
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【分割の表示】特願２００３−５７５９７２（Ｐ２００３−５７５９７２）の分割
【原出願日】平成１５年３月７日（２００３．３．７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】