アンドロゲン受容体調節化合物
式（Ｉ）（式中、Ｒ1〜Ｒ16、Ａ、ＢおよびＥは、請求項に定義したものである）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルが開示される。式（Ｉ）の化合物は、組織−選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）としての有用性を有し、そして前立腺がんおよびＡＲ拮抗作用が望まれる他のＡＲ依存性症状および疾患の治療における医薬として特に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは任意に置換された５−もしくは６−員複素環；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、チオＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルコキシ；
Ｒ3は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜7アルキル、
またはＲ2およびＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、任意に置換された５−または６−員炭素もしくは複素環を形成する；
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも２つが水素ではない；
Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
環の原子Ｅは、ＣまたはＮ；
破線は任意の二重結合を意味する；
Ａは、５〜１２員複素環
Ｂは、５員複素環であり、１〜３員がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である；
Ｒ8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキル、メチルスルホンアミドＣ1〜7アルキル、オキシランＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシイミノＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキルヒドロキシＣ1〜7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ18または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環、各基は、任意にＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＡ環に結合される；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、オキソ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキルまたは任意に置換された５または６員炭素もしくは複素環、各基は、任意にＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＡ環に結合される；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ＮＲ11Ｒ12、または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル；
Ｒ12は、水素またはＣ1〜7アルキル；
Ｒ13およびＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
Ｒ15およびＲ16は、独立して水素、オキソ、チオキソ、Ｃ1〜7アルキルまたはシアノ；
Ｒ17は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル；
Ｒ18は、Ｃ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｂが
【化２】
式中、
ＺがＯ、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ；
ＸがＣまたはＮ；
ＹがＣまたはＮ；
ＧがＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ；
ＭがＣＨまたはＯ；
Ｒ13およびＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
破線が任意の二重結合を意味し、およびアスタリスクは環に結合する位置を示す
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが式（２’）、（３’）または（４’）
【化３】
式中、
Ｒ13およびＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；およびアスタリスクは環に結合する位置を示す
の基である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、つぎの基
【化４】
またはその互変異性体のいずれか１つである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
環原子ＥがＣ、
Ｒ1がハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、シアノ、ニトロまたはハロＣ1〜7アルキル、
Ｒ2がシアノ、ハロゲンまたはニトロ、
Ｒ3が水素、ハロゲンまたはＣ1〜7アルキル、
Ａが基（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（１２’）、（２０’）、（２１’）、（２７’）および（２８’）またはその互変異性体のいずれか、
Ｂがいずれも水素であるＲ13およびＲ14により置換された式（２’）、（３’）または（４’）の基、
Ｒ4（および該当する場合はＲ4’）は水素またはメチル、
Ｒ5は水素またはＣ1〜7アルキル、
Ｒ6（該当する場合）は水素、
Ｒ8は水素、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシイミノＣ1〜7アルキル、５または６員複素環または−Ｃ（Ｏ）Ｒ10（式中、Ｒ10はＣ1〜7アルキル）、および
Ｒ9は水素、ハロゲンまたはＣ1〜7アルキル
である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ’）
【化５】
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは任意に置換された５−または６−員複素環；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、チオＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルコキシ；
Ｒ3は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜7アルキル、
またはＲ2およびＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒に任意に、置換された５−または６−員炭素もしくは複素環を形成する；
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも２つが水素ではない；
Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
環の原子Ｅは、ＣまたはＮ；
ＤはＣまたはＮ；
破線は任意の二重結合を意味する；
Ａは、５〜１２員複素環
Ｂは、５員複素環であり、１〜３員がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である；
Ｒ8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキル、メチルスルホンアミドＣ1〜7アルキル、オキシランＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシイミノＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキルヒドロキシＣ1〜7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ18または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環、各基は、任意にＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＡ環に結合される；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、オキソまたは任意に置換された５または６員炭素もしくは複素環、各基は、任意にＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＡ環に結合される；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ＮＲ11Ｒ12、または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル；
Ｒ12は、水素またはＣ1〜7アルキル；
Ｒ13およびＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲンＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
Ｒ15およびＲ16は、独立して水素、オキソ、チオキソ、Ｃ1〜7アルキルまたはシアノ；
Ｒ17は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル；
Ｒ18は、Ｃ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル
の化合物およびその薬学的に許容される塩の、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性疾患の予防または治療のための医薬の製造における使用。
【請求項７】
薬学的に許容され得る担体と共に請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、アンドロゲン受容体依存性症状の治療または予防方法。
【請求項９】
アンドロゲン受容体依存性症状が前立腺がんである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項６に定義される式（Ｉ’）の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、アンドロゲン受容体依存性症状の治療または予防方法。
【請求項１１】
アンドロゲン受容体依存性症状が前立腺がんである請求項１０記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは任意に置換された５−もしくは６−員複素環；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、チオＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルコキシ；
Ｒ3は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜7アルキル、
またはＲ2およびＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、任意に置換された５−または６−員炭素もしくは複素環を形成する；
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも２つが水素ではない；
Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
環の原子Ｅは、ＣまたはＮ；
破線は任意の二重結合を意味する；
Ａは、５〜１２員複素環
Ｂは、５員複素環であり、１〜３員がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である；
Ｒ8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキル、メチルスルホンアミドＣ1〜7アルキル、オキシランＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシイミノＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキルヒドロキシＣ1〜7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ18または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環、各基は、任意にＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＡ環に結合される；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、オキソ、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、オキソＣ1〜7アルキルまたは任意に置換された５または６員炭素もしくは複素環、各基は、任意にＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＡ環に結合される；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ＮＲ11Ｒ12、または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル；
Ｒ12は、水素またはＣ1〜7アルキル；
Ｒ13およびＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
Ｒ15およびＲ16は、独立して水素、オキソ、チオキソ、Ｃ1〜7アルキルまたはシアノ；
Ｒ17は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル；
Ｒ18は、Ｃ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｂが
【化２】
式中、
ＺがＯ、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ；
ＸがＣまたはＮ；
ＹがＣまたはＮ；
ＧがＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ；
ＭがＣＨまたはＯ；
Ｒ13およびＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
破線が任意の二重結合を意味し、およびアスタリスクは環に結合する位置を示す
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが式（２’）、（３’）または（４’）
【化３】
式中、
Ｒ13およびＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；およびアスタリスクは環に結合する位置を示す
の基である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、つぎの基
【化４】
またはその互変異性体のいずれか１つである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
環原子ＥがＣ、
Ｒ1がハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、シアノ、ニトロまたはハロＣ1〜7アルキル、
Ｒ2がシアノ、ハロゲンまたはニトロ、
Ｒ3が水素、ハロゲンまたはＣ1〜7アルキル、
Ａが基（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（１２’）、（２０’）、（２１’）、（２７’）および（２８’）またはその互変異性体のいずれか、
Ｂがいずれも水素であるＲ13およびＲ14により置換された式（２’）、（３’）または（４’）の基、
Ｒ4（および該当する場合はＲ4’）は水素またはメチル、
Ｒ5は水素またはＣ1〜7アルキル、
Ｒ6（該当する場合）は水素、
Ｒ8は水素、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシイミノＣ1〜7アルキル、５または６員複素環または−Ｃ（Ｏ）Ｒ10（式中、Ｒ10はＣ1〜7アルキル）、および
Ｒ9は水素、ハロゲンまたはＣ1〜7アルキル
である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ’）
【化５】
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは任意に置換された５−または６−員複素環；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、チオＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルコキシ；
Ｒ3は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜7アルキル、
またはＲ2およびＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒に任意に、置換された５−または６−員炭素もしくは複素環を形成する；
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも２つが水素ではない；
Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
環の原子Ｅは、ＣまたはＮ；
ＤはＣまたはＮ；
破線は任意の二重結合を意味する；
Ａは、５〜１２員複素環
Ｂは、５員複素環であり、１〜３員がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である；
Ｒ8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ハロＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、シアノＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキル、メチルスルホンアミドＣ1〜7アルキル、オキシランＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルコキシＣ1〜7アルキルアミノ、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル、ヒドロキシイミノＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキルヒドロキシＣ1〜7アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ17、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ18または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環、各基は、任意にＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＡ環に結合される；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜7アルキル、オキソまたは任意に置換された５または６員炭素もしくは複素環、各基は、任意にＣ1〜7アルキレンリンカーを介してＡ環に結合される；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、ハロＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ＮＲ11Ｒ12、または任意に置換された５〜１２員炭素もしくは複素環；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜7アルキル、ヒドロキシＣ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル；
Ｒ12は、水素またはＣ1〜7アルキル；
Ｒ13およびＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜7アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲンＣ1〜7アルキルまたはヒドロキシＣ1〜7アルキル；
Ｒ15およびＲ16は、独立して水素、オキソ、チオキソ、Ｃ1〜7アルキルまたはシアノ；
Ｒ17は、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル；
Ｒ18は、Ｃ1〜7アルキル、アミノＣ1〜7アルキルまたはＣ1〜7アルキルアミノＣ1〜7アルキル
の化合物およびその薬学的に許容される塩の、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性疾患の予防または治療のための医薬の製造における使用。
【請求項７】
薬学的に許容され得る担体と共に請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、アンドロゲン受容体依存性症状の治療または予防方法。
【請求項９】
アンドロゲン受容体依存性症状が前立腺がんである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項６に定義される式（Ｉ’）の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、アンドロゲン受容体依存性症状の治療または予防方法。
【請求項１１】
アンドロゲン受容体依存性症状が前立腺がんである請求項１０記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５０８４４７（Ｐ２０１３−５０８４４７Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５８８９（Ｐ２０１２−５３５８８９）
【出願日】平成２２年１０月２７日（２０１０．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２０１０／００００６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５１５４０
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２７日（２０１０．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２０１０／００００６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５１５４０
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
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