イオシメノールを調製するためのプロセス
イオシメノールを調製するためのプロセスであって、上記プロセスは、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）と、３−ハロ−１，２−プロパンジオールとを、水性溶媒中で反応させる工程を包含する。Ｃ−ＶＩを調製するためのプロセスは、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）と、３−アミノ−１，２−プロパンジオールとを、無機塩基および適切な非水性極性溶媒の存在下で、反応させる工程を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、イオシメノール（ｉｏｓｉｍｅｎｏｌ）（放射線医学手順における造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ）として使用するための比較的低粘稠性の非イオン性薬剤）の調製に関する。本発明はまた、イオシメノールの調製において使用するための中間体の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
イオシメノール（５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）は、有用な非イオン性ｘ線造影剤として提唱されてきた。例えば、特許文献１および特許文献２を参照のこと。しかし、今日までに提唱されているプロセスは、イオシメノールが、商業的量において生成されるべきである場合、改善の余地を残している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５，６９８，７３９号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００２５７１１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
従って、本発明の種々の局面の中には、商業的量でイオシメノールを調製するためのプロセスの提供、比較的高収率を提供するプロセスの提供、ならびに水性溶媒、塩基および塩の使用が、マロニルアミドの、３−ハロ−１，２−プロパンジオールもしくは他の適切なアルキル化剤でのアルキル化を改善することを可能にする、このようなプロセスの提供がある。
【０００５】
従って、簡潔には、本発明の一局面は、イオシメノールの調製である。上記プロセスは、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（化合物ＶＩもしくはＣ−ＶＩ）と、３−ハロ−１，２−プロパンジオールとを水性溶媒中で、適切な塩基および適切な添加物の存在下で反応させる工程を包含し、ここでＣ−ＶＩは、以下の式：
【０００６】
【化１】
本発明はさらに、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）の調製のためのプロセスに関する。上記プロセスは、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（化合物ＶもしくはＣ−Ｖ）を、３−アミノ−１，２−プロパンジオールで、アルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ金属カーボネート、もしくはこれらの組み合わせから選択される無機塩基および適切な溶媒の存在下で処理する工程を包含し、ここでＣ−Ｖは、以下の式：
【０００７】
【化２】
を有する。
【０００８】
本発明はさらに、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）の調製のためのプロセスに関する。上記プロセスは、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（化合物ＩＶもしくはＣ−ＩＶ）を、マロニルジクロリドで、適切なエステル溶媒、適切なニトリル溶媒、もしくはこれらの組み合わせを含む溶媒系中で処理する工程を包含し、ここでＣ−ＩＶは、以下の式：
【０００９】
【化３】
を有する。
【００１０】
他の特徴は、部分的に明らかであり、部分的に本明細書以降に示される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、イオシメノールの調製を例示する全反応スキームである。
【図２】図２は、溶媒として、１００％ ＴＨＦ、１：１ 酢酸エチル：ＴＨＦ、および１：１ アセトニトリル：ＴＨＦを使用する、実施例７におけるＣ−Ｖ反応からの粒径分布の比較である。
【図３】図３は、溶媒として、１００％ ＴＨＦ、１：１ アセトニトリル：ＴＨＦ、３：１ アセトニトリル：ＴＨＦ、および５：３ アセトニトリル：ＴＨＦを使用する、実施例７におけるＣ−Ｖ反応からの粒径分布の比較である。
【図４】図４は、溶媒として、１００％ ＴＨＦ、１：１ アセトニトリル：ＴＨＦ、および１００％ アセトニトリルを使用する、実施例７におけるＣ−Ｖ反応からの粒径分布の比較を示す。
【図５】図５は、溶媒として、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸エチル、および１，２−ジメトキシエタンを使用する、実施例７におけるＣ−Ｖ反応からの粒径分布の比較を示す、
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
ここで図１を参照すると、反応スキーム１は、本発明の一局面に従って、５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸，１−メチルエステル（「ＭＭＥ」）からのイオシメノールの調製を例示する。例示されるように、イオシメノールは、７工程で調製される。
【００１３】
（工程１）
３−（アミノカルボニル）−５−ニトロ安息香酸（化合物ＩもしくはＣ−Ｉ）のアンモニウム塩は、水酸化アンモニウムとの５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸，１−メチルエステル（「ＭＭＥ」）から調製される。上記反応は、好ましくは、水性溶媒（例えば、アンモニア水）中、および高温で行われる。好ましくは、上記反応混合物は、ＭＭＥに対して、モル過剰のアンモニアを含む。一実施形態において、上記生成物、Ｃ−Ｉは、固体として得られ、遠心分離されるかもしくは濾過され、冷アンモニア水で洗浄され、次いで、冷水で洗浄され、最終的に乾燥される。
【００１４】
（工程２）
３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸（化合物ＩＩもしくはＣ−ＩＩ）は、水性溶媒中、６０〜８０℃の温度で、Ｃ−Ｉの接触水素化によって調製される。好ましくは、上記ＭＭＥのニトロ基は、炭素担持パラジウムもしくは他の適切な水素付加触媒を使用して、水中で、水素ガスで還元される。
【００１５】
（工程３）
３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（化合物ＩＩＩもしくはＣ−ＩＩＩ）は、Ｃ−ＩＩおよび二塩化ヨウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｉｏｄｉｎｅ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）もしくは一塩化ヨウ素の、水性溶媒中、酸性条件下で、６５〜８５℃の温度における反応によって、調製される。上記粗製Ｃ−ＩＩＩ生成物は、例えば、再沈殿、濾過、洗浄、および乾燥によって精製され得る。水はまた、トルエン中の共沸蒸溜、続いて、濾過および乾燥による上記固体の単離によって、上記固体から除去され得る。
【００１６】
（工程４）
３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）は、その対応するカルボン酸（Ｃ−ＩＩＩ）から、適切な溶媒および適切な触媒の存在下で、塩素化試薬での処理によって調製され得る。Ｃ−ＩＶの調製のためのプロセスは、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（化合物ＩＩＩもしくはＣ−ＩＩＩ）を、触媒の存在下で、塩素化試薬で処理する工程を包含し、ここでＣ−ＩＩＩは、以下の式：
【００１７】
【化４】
を有する。
【００１８】
例示的な塩素化試薬としては、塩化チオニル、三塩化リン、および五塩化リンが挙げられ、塩化チオニルが、現在好ましい。代表的には、Ｃ−ＩＩＩは、Ｃ−ＩＩＩの１当量あたり、１〜１０モル当量の上記塩素化剤で処理され、約１．５〜３当量が、現在好ましい。
【００１９】
上記塩素化反応は、ある範囲の溶媒中で行われ得る。適切な溶媒としては、例えば、エステル、塩素系溶媒（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ ｓｏｌｖｅｎｔ）、炭化水素、エーテル、ケトンおよびこれらの混合物が挙げられる。代表的なエスエルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸１−プロピル、酢酸２−ピロピル、酢酸１−ブチル、酢酸２−ブチル、および酢酸２−メチル−２−プロピルが挙げられる。代表的な塩素系溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、および１，１，２−トリクロロエタンが挙げられる。代表的な炭化水素としては、トルエン、キシレン、ヘプタン、およびシクロヘキサンが挙げられる。代表的なエーテルとしては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、およびビス−（２−メトキシエチル）エーテルが挙げられる。代表的なケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびシクロヘキサノンが挙げられる。一実施形態において、上記溶媒は、エステルであり、酢酸エチルが好ましい。
【００２０】
一般に、上記適切な触媒は、アミドもしくはアミン触媒である。例示的な触媒としては、テトラメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリドン、４−ジメチルアミノピリジン、三級アミン、四級アンモニウム塩、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態において、上記触媒は、テトラメチルウレアである。
【００２１】
上記塩素化反応は、ある範囲の温度において（代表的には、約１０℃〜還流温度の間で（例えば、酢酸エチルが上記塩素化反応溶媒のときは＞７０℃で）、周囲圧〜わずかな減圧（例えば、７４０ｍｍＨｇ）で行われ得る。所望の終点において、代表的には、２〜２４時間後、上記反応は、クエンチ溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、もそくは他のアルコール）を上記反応混合物へ導入することによってクエンチされ得、上記クエンチ溶媒の量は、塩素化薬剤１モル当量あたり、少なくとも約２当量（例えば、２〜４当量）のクエンチ溶媒である。例えば、酢酸エチルが溶媒として、および塩化チオニルが上記塩素化剤として使用される場合、中間体であるＮ−スルフィニル誘導体が得られ；この中間体は、その場で、例えば、水で加水分解されて、所望の生成物を獲得し得る。この溶媒において、上記反応混合物は、出発から最後まで不均質であり、Ｃ−ＩＶは、濾過によって単離され得る。
【００２２】
（工程５）
３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）は、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）を、マロニルジクロリドで処理して、そのダイマーを形成することによって調製され得る。好ましくは、上記マロニルジクロリドは、Ｃ−ＩＶの各当量に対してモル過剰（例えば、約０．５当量より多くののマロニルジクロリド）で使用される。
【００２３】
望ましい場合、上記マロニルジクロリドは、プロパン二酸（マロン酸としても公知）および三塩化リンもしくは他の適切な塩素化試薬（例えば、塩化チオニルもしくは五塩化リン）の反応によって、その場で調製され得る。一般に、ごくわずかに過剰の塩素化試薬は、代表的には、上記マロン酸に対して使用される。上記マロン酸に対してモル過剰の塩素化試薬は、代表的には、０〜約４０％であり、すなわち、上記塩素化試薬およびマロン酸は、化学量論的レベルにおいて、最大約４０％までのモル過剰の上記塩素化試薬で使用され得る。一実施形態において、上記モル過剰の塩素化試薬は、少なくとも１％である。別の実施形態において、上記モル過剰の塩素化試薬は、約１０〜約３０％、好ましくは、約１８〜約２２％、およびより好ましくは、約１９〜約２１％である。
【００２４】
上記反応は、エーテル系（ｅｔｈｅｒｅａｌ）溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、およびメチル−ｔ−ブチル−エーテル、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ブチル、および酢酸ｉ−ブチル、もしくはニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオンニトリル、およびブチロニトリル）、またはこれらの組み合わせ中で行われ得る。上記反応はまた、エーテル系溶媒と、非プロトン性双極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、およびヘキサメチルホスホルアミド）との混合物中で行われ得る。一実施形態において、上記反応は、テトラヒドロフラン中で行われる。別の実施形態において、上記反応は、適切なエステル溶媒、適切なニトリル溶媒もしくはこれらの混合物を含む溶媒系中で行われる。例えば、上記反応は、アセトニトリルを含む溶媒系中で行われる。従って、例えば、この実施形態において、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）は、単独で使用され得るか、または溶媒系の１メンバーとして使用され得る。さらなる例示によれば、上記反応は、アセトニトリルおよびエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の溶媒系において行われ得、ここで例えば、アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約４９：１〜約１：９である。約４９：１、２５：１、９：１、７：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１、１：１、１：２、１：３、１：５および１：９のアセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比を有する、例えば、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系が、使用され得る。好ましい一実施形態において、上記アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約１：１であるか、もしくはそれより大きい（すなわち、少なくとも約１：１）。例えば、約４９：１、２５：１、９：１、７：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１および１：１のアセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比を有するアセトニトリルおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系が、使用され得る。別の好ましい実施形態において、上記アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約３：１〜約９：１である。なお別の実施形態において、例えば、上記反応は、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル）を含む溶媒系中で行われる。従って、例えば、この実施形態において、酢酸エチルは、単独で使用され得るか、または溶媒系の１メンバーとして使用され得る。さらなる例示によれば、上記反応は、酢酸エチルおよびエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の溶媒系において行われ得、ここで例えば、上記酢酸エチル：テトラヒドロフランの重量比は、約４９：１〜約１：９である。例えば、約４９：１、２５：１、９：１、７：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１、１：１、１：２、１：３、１：５および１：９の酢酸エチル：テトラヒドロフランの重量比を有する酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系が、使用され得る。好ましい一実施形態において、酢酸エチル：テトラヒドロフランの重量比は、好ましくは、約１：１であるかまたはそれ以上（すなわち、少なくとも約１：１）である。例えば、約４９：１、２５：１、９：１、７：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１および１：１の重量比の酢酸エチル：テトラヒドロフランを有する酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系が、使用され得る。別の好ましい実施形態において、上記アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約３：１〜約９：１である。なお別の実施形態において、上記反応は、エステル溶媒およびニトリル溶媒（例えば、酢酸エチルおよびアセトニトリル）の溶媒系中で行われ得、ここで例えば、上記酢酸エチル：アセトニトリルの重量比は、約１９：１〜約１：１９、好ましくは、約９：１〜約１：９である。例えば、約１９：１、１５：１、９：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１、１：１、１：２、１：３、１：５、１：９、１：１５および１：１９の酢酸エチル：アセトニトリルの重量比を有する酢酸エチルおよびアセトニトリルを含む溶媒系が、使用され得る。
【００２５】
上記反応は、ある範囲の温度（代表的には、約３０〜約８０℃の間）で、約１〜２４時間にわたって行われ得る。一実施形態において、上記反応は、約４０〜５０℃、例えば、約４５〜５０℃の温度で行われる。
【００２６】
上記生成物（Ｃ−Ｖ）が沈澱し、固体として得られる場合、これは、上記適切な溶媒のうちのいずれかで洗浄され得る。好ましい一実施形態において、上記生成物は、非エーテル系溶媒で洗浄される。例えば、上記生成物は、エステルもしくはニトリル溶媒（例えば、アセトニトリルもしくは酢酸エチル）で洗浄される。
【００２７】
（工程６）
５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）は、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）を、適切な塩基の存在下で３−アミノ−１，２−プロパンジオールで処理することによって、調製され得る。
【００２８】
ある範囲の適切な塩基が、使用され得る。一実施形態において、上記塩基は、アルカリ金属ヒドロキシドもしくはアルカリ金属カーボネートから選択される無機塩基である。適切なアルカリ金属ヒドロキシドの例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムである。適切なアルカリ金属カーボネートの例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸リチウムである。別の実施形態において、上記塩基は、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、もしくはテトラエチルアンモニウムヒドロキシド）である。単一の塩基が使用され得るか、または代わりに、塩基の組み合わせが使用され得る。好ましい一実施形態において、アルカリ金属ヒドロキシドが、上記適切な塩基として使用される。
【００２９】
上記反応は、好ましくは、非水性極性溶媒を含む溶媒中で行われる。例示的な非水性極性溶媒としては、ジメチルスルホキシドおよびアミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくはＮ−メチルピロリドン）が挙げられる。一実施形態において、例えば、上記反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む溶媒系において行われる。従って、例えば、この実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、単独で使用され得るか、または溶媒系の１メンバーとして使用され得る。さらなる例示によれば、上記反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、およびメチルｔ−ブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル）、もしくはニトリル（例えば、アセトニトリル）の混合物を含む溶媒系において行われ得る。
【００３０】
過剰の３−アミノ−１，２−プロパンジオールが、Ｃ−Ｖに対して使用されることは、一般に好ましい。例えば、Ｃ−Ｖ１当量あたり約２〜３モル当量の３−アミノ−１，２−プロパンジオールが使用され；Ｃ−Ｖ １当量あたり約２．４〜約２．６モル当量の３−アミノ−１，２−プロパンジオールが現在好ましい。上記反応は、代表的には、約０℃〜６０℃の範囲の温度、好ましくは、約１０℃〜約３０℃において行われる。
【００３１】
好ましい一実施形態において、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）は、上記溶媒中で溶解され、次いで、３−アミノ−１，２−プロパンジオールは、その対応するアミドに導入される。塩基、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液は、副生成物である塩化水素を中和するために添加され、その後、Ｃ−Ｖおよび３−アミノ−１，２−プロパンジオールは、一定期間にわたって（代表的には、１０〜１２０分間、好ましくは、約６０〜９０分間の程度で）反応させられる。一般に、Ｃ−Ｖ １モルあたり、約１〜約３モル当量の塩基が添加される；好ましくは、Ｃ−Ｖ １モルあたり、１．８〜２．１モル当量の塩基が添加され、上記混合物は、約１〜約１８時間のさらなる期間にわたって反応させられる。過剰な塩基は、その後、好ましくは、酸（好ましくは、塩酸もしくは酢酸）で中和される。一実施形態において、上記反応混合物は、その後、例えば、真空蒸留によって濃縮されて、上記溶媒の一部（すなわち、上記溶媒の約２０〜６０％、および代表的には、約５０％）を除去する。次いで、上記生成物は、例えば、水（好ましくは、脱イオン水）、１０％〜１５％ ＮａＣｌ溶液、アセトン、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール、およびｔ−ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない）、またはこれらの組み合わせから選択される非溶解溶媒を添加して、上記濃縮混合物から上記生成物を沈澱させるのを補助することによって、沈澱させられ得る。あるいは、上記生成物は、上記固体の大部分を溶解するために塩基を添加し、次いで、上記混合物を酸（例えば、塩酸もしくは酢酸）で酸性化して、上記生成物を再沈殿させることによって、単離され得る。次いで、上記得られた固体は、濾過によって単離され得る。
【００３２】
（工程７）
イオシメノールは、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）と、３−ハロ−１，２−プロパンジオール（好ましくは、３−クロロ−１，２−プロパンジオール）とを、水性溶媒中、適切な塩基および適切な添加物の存在下で、反応させることによって、調製され得る。代表的には、上記３−ハロ−１，２−プロパンジオールは、Ｃ−ＶＩに対してモル過剰で使用される。例えば、一実施形態において、約２．５〜５モル当量の３−クロロ−１，２−プロパンジオールが、Ｃ−ＶＩ １当量あたりに添加され、好ましくは、約３．７５〜約４モル当量の３−クロロ−１，２−プロパンジオールが、Ｃ−ＶＩ １当量あたりに添加される。
【００３３】
ある範囲の適切な塩基が使用され得る。一実施形態において、上記塩基は、無機強塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、もしくは水酸化ストロンチウム）である。別の実施形態において、上記塩基は、カーボネート（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムもしくは炭酸セシウム）である。別の実施形態において、上記塩基は、 アミン塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン）、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、またはテトラエチルアンモニウムヒドロキシドである。単一の塩基が使用され得るか、または代わりに塩基の組み合わせが使用され得る。代表的には、上記塩基は、Ｃ−ＶＩに対してモル過剰で使用される。例えば、一実施形態において、約２．５〜５モル当量の塩基が、Ｃ−ＶＩ １当量あたりで使用され、好ましくは、約３．７５〜約４モル当量の塩基が、Ｃ−ＶＩ １当量あたりで使用される。現在好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００３４】
一般に、上記適切な添加剤は、任意のアルカリ金属もしくはハライドのアルカリ土類金属塩もしくはＣ１−Ｃ６カルボン酸、またはこれらの組み合わせであり得る。イオシメノールを生成する反応において使用するための上記添加剤の目的で、ハライドは、塩化物、臭化物、もしくはヨウ化物から選択される。適切な添加物の例としては、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化バリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、酢酸ストロンチウム、酢酸バリウム、または等価な臭化物、ヨウ化物、ホルメート、プロピオネート、２−プロペノエート（ｐｒｏｐｅｎｏａｔｅ）、ブタノエート、２−メチルプロパノエート、ペンタノエート、２，２−ジメチルプロパノエートもしくはヘキサノエート、あるいはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい一実施形態において、上記添加剤は、二価ハライドもしくは酢酸塩である。塩化カルシウムが現在好ましい。代表的には、上記添加剤は、Ｃ−ＶＩに対してモル過剰で使用される。例えば、一実施形態において、約３〜５モル当量の添加剤が、Ｃ−ＶＩ １当量あたりで使用され、好ましくは、約４モル当量の添加剤が、Ｃ−ＶＩ １当量あたりで使用される。
【００３５】
上記反応は、水性溶媒において、約２０℃〜約７０℃、好ましくは、約５０℃〜約５５℃の温度において、約４〜２４時間の期間にわたって、好ましくは、約８〜約１０時間にわたって行われる。本明細書で使用される場合、水性溶媒は、水、もしくは実質的に水を含む溶媒系であって、水および少なくとも１種の適切な共溶媒（例えば、Ｃ１−Ｃ５モノアルコールもしくはＣ１−Ｃ５ジアルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、およびプロピレングリコール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン））を含むものを意味する。上記反応混合物のｐＨは、代表的には、約８〜約１２、より好ましくは、約９〜約１１である。
【００３６】
上記反応が所望の程度にまで進行した後、上記反応は、酸でクエンチされて、上記ｐＨを約５以下に低下させ得る；代表的には、上記酸の量は、生成物１モル当量あたり、約１〜２モル当量、好ましくは、約１．１モル当量の酸である。適切なクエンチ酸は、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３７】
一実施形態において、上記クエンチした反応混合物は、次いで、例えば、真空蒸留によって濃縮され、冷却される。上記生成物であるイオシメノールは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、もしくはｔ−ブタノール）、アセトンもしくは他の非溶解溶媒、またはこれらの組み合わせの添加によって、上記濃縮混合物から沈澱させられ得る。上記生成物は、当該分野で周知のｘ線造影剤についての従来の精製法によってさらに精製され得る。
【００３８】
以下の非限定的実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。
【実施例】
【００３９】
（実施例１：３−（アミノカルボニル）−５−ニトロ安息香酸のアンモニウム塩）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、２２％ 水酸化アンモニウム（２３００Ｌ）および５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸，１−メチルエステル（４００ｋｇ）を充填した。上記反応混合物を、２時間にわたって攪拌しながら、４０〜４５℃へと加熱した。上記反応混合物を、＜１０℃へと冷却した。上記沈澱させた生成物を、濾過によって単離した。上記固体を、冷２９％水酸化アンモニウム（１６０Ｌ）、続いて、冷水（１０６Ｌ）で洗浄した。上記固体を、５５℃において乾燥させた。このことによって、９５％ ｗ／ｗのアッセイおよび９９．４面積％のクロマトグラフィー純度を有する、２８８ｋｇの３−（アミノカルボニル）−５−ニトロ安息香酸のアンモニウム塩を得た。
【００４０】
（実施例２：３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、水（９１３Ｌ）および５０％ 湿潤の（２．５ｋｇ）５％ Ｐｄ／Ｃ触媒を充填した。次いで、上記反応器に、３−（アミノカルボニル）−５−ニトロ安息香酸（２４６ｋｇ）を充填し、上記容器の壁を、さらに水（４８７Ｌ）で洗浄した。上記反応混合物を、６５〜７０℃へと加熱した。上記反応器を、Ｎ２でパージし、次いで、Ｈ２でパージした。上記Ｈ２圧を、２０〜３５ｐｓｉｇに設定し、上記化合物を、約３時間にわたって約８５ｍ３のＨ２と反応させた。次いで、上記反応器を、Ｎ２でパージし、上記反応混合物を４０℃へと冷却した。上記反応混合物のｐＨを、３０％ ＮａＯＨで８へと調節した。上記触媒を、上記反応混合物から濾過し、上記触媒を、水（５５Ｌ）で洗浄した。上記水洗浄物を、上記反応器に入れ戻した。上記得られた溶液は、クロマトグラフィー純度９８．７面積％を有する約２１３ｋｇの３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸を含んでいた。
【００４１】
ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液を、水（２００Ｌ）および３０％ ＮａＯＨ（４２８ｋｇ）を、別個の容器に充填することによって調製した。冷却の間、８５％ Ｈ３ＰＯ４（１８７ｋｇ）を、約４０℃において添加した。上記ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液を、上記３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸を含む上記反応容器に移した。上記３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸の緩衝化溶液を、次いで、実施例３においてさらに変換させることなく使用した。
【００４２】
（実施例３：湿潤３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸）
０．４ｋｇ／ＬのＩＣｌ溶液（１７４０Ｌ）を調製した。４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、水（２９３５Ｌ）および実施例２からの上記３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸緩衝化溶液（１７８Ｌ）を充填した。上記反応混合物を７５℃へと加熱し、８５％ Ｈ３ＰＯ４（１９３Ｌ）を添加した。上記ＩＣｌ溶液および実施例２からの上記残りの３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸緩衝化溶液を、１時間かけて添加した。上記反応混合物を、７５℃において約２時間にわたって攪拌した。次いで、上記反応混合物を、４０℃へと冷却して、固体生成物を得た。
【００４３】
上記固体生成物を、０．０１％ ＨＣｌ溶液（１５６００Ｌ）で洗浄し、次いで、ＮａＨＳＯ３（１６．２ｋｇ）を含む０．０１％ ＨＣｌ溶液（１５６００Ｌ）で洗浄し、最後に、さらに０．０１％ ＨＣｌ溶液（１５６００Ｌ）で洗浄した。上記固体生成物を、３０％ ＮａＯＨ溶液（１１０Ｌ）を添加して、そのｐＨを約１１にすることによって溶解させた。上記溶液を５５℃に加温した後、そのｐＨを酢酸で６へと調節した。上記溶液を、木炭（２２ｋｇ）で脱色した。上記木炭を、濾過によって除去し、無水エタノール（６００Ｌ）を添加した。上記生成物を、１５％ ＨＣｌ（２３８Ｌ）を、ｐＨ１．７になるまで添加することによって沈澱させた。粗製３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸を、濾過によって回収し、水（３８６Ｌ）で洗浄した。上記粗製湿潤生成物である３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸は、９８．２面積％のクロマトグラフィー純度を有した。
【００４４】
上記粗製湿潤３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸を、５０％ ＮａＯＨ（１２０Ｌ）を添加して、ｐＨ１１にすることによって、水（２０８０Ｌ）に溶解した。上記溶液のｐＨを、酢酸（９ｋｇ）を添加することによって６に調節した。上記溶液を、木炭（２２ｋｇ）で８０℃において脱色した。上記木炭を濾過して除去し、上記溶液を５５℃へと冷却した。無水エタノール（６００Ｌ）を添加し、上記生成物を、１５％ ＨＣｌ（２３８Ｌ）をｐＨ１．７になるまで添加することによって、沈澱させた。精製された湿潤３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸を、濾過によって回収し、水（３８６Ｌ）で洗浄した。上記生成物（６０５ｋｇ）は、９８．８面積％のクロマトグラフィー純度を有した。
【００４５】
（実施例４：乾燥３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、精製した湿潤３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（６２５ｋｇ）およびトルエン（２７００ｋｇ）を充填した。上記混合物を、加熱して還流し、上記水を、蒸溜によって除去した。次いで、上記混合物を３０℃へと冷却し、上記トルエン湿潤生成物を、濾過によって単離した。上記トルエン湿潤生成物を、６０℃において乾燥させて、３６１．４ｋｇの乾燥３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸を得た。これは、９９．０面積％のクロマトグラフィー純度を有していた。
【００４６】
（実施例５：３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、酢酸エチル（２２５０ｋｇ）、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（１１２５ｋｇ）およびテトラメチルウレア（４．７５ｋｇ）を充填した。上記反応混合物を攪拌し、７４℃へと加熱した。塩化チオニル（５２８ｋｇ）を、１時間かけて充填した。上記反応混合物を、７４℃において１２時間にわたって維持した。４５℃へと冷却している間に、さらに酢酸エチル（１８０ｋｇ）を充填した。水（７３ｋｇ）を１時間かけて充填し、上記反応混合物を、２８℃へと冷却した。７時間にわたって攪拌した後、上記固体生成物を濾過によって単離し、上記固体を、酢酸エチル（２５０ｋｇ）で洗浄した。４０℃において真空下で乾燥させた後、９２７ｋｇの３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリドを単離したところ、これは、９２．４面積％のクロマトグラフィー純度を有していた。
【００４７】
（実施例６：３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、ＴＨＦ（２８８０ｋｇ）および３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（５４０ｋｇ）を充填した。上記反応混合物を４５℃へと加熱し、上記固体が溶解するまで攪拌した。次いで、マロン酸（４７ｋｇ）を充填した。第２の容器において、ＰＣｌ３（６８ｋｇ）を、ＴＨＦ（２６０ｋｇ）中に溶解した。上記ＰＣｌ３／ＴＨＦ溶液を、上記反応混合物に３時間かけて充填し、上記反応混合物を、４５℃においてさらに１時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を２５℃へと冷却し、２時間にわたって攪拌した。上記生成物を、濾過によって回収し、上記固体をＴＨＦ（１００ｋｇ）で洗浄した。上記生成物を、６０℃において真空下で乾燥させて、４５５ｋｇの３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］を得た。これは、９２．５面積％のクロマトグラフィー純度を得た。
【００４８】
（実施例７：アセトニトリル、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中での、種々の溶媒比での３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−Ｖ）の調製）
一般的手順：無水アセトニトリル（標準的反応については１５３ｍＬ）を、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、添加用漏斗、冷却器、および窒素ブランケットを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコに充填した。３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）（２５．０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）およびマロン酸（２．３１ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら添加した。上記溶液を７０〜８０℃へと加熱し、１３ｍＬ 無水アセトニトリル中のＰＣｌ３（３．２８ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０〜１５分間にわたって滴下した。添加を完了した後、上記混合物を、さらに４時間にわたって加熱した。上記混合物を周囲温度へと冷却し、Ｗｈａｔｍａｎ ＃４紙を使用して真空濾過し、無水アセトニトリル（８６ｍＬ）で洗浄し、真空下で３０〜４０℃において乾燥させた。上記最終固体を、ヨウ素滴定法によって、％ ｗ／ｗアッセイについて分析した。純度を、２６５ｎｍにおいて、酢酸エチル、ヘキサン、およびＴＨＦから構成される勾配を使用して、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ ＤＩＯＬ １００ ５μ カラム上のＨＰＬＣ分析によって決定した。
【００４９】
この手順を、表１に示されるように、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＥおよびＴＨＦの種々の組み合わせを使用して調節した。アセトニトリルの任意の組み合わせを使用して行った全ての反応は、アセトニトリルを、ＰＣｌ３の希釈および線上溶媒の両方として使用した；酢酸エチルもしくは酢酸エチル／ＴＨＦ反応については、酢酸エチルを希釈剤および洗浄溶媒として使用した。１，２−ジメトキシエタン反応については、ＤＭＥを、希釈剤および洗浄溶媒として使用した。
【００５０】
【表１】
その場の粒径分布を、攪拌した反応サンプルへと挿入したプローブで、Ｌａｓｅｎｔｅｃ Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｂｅａｍ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ（ＦＢＲＭ）機器を使用して、表１からの選択された実験的実施に対して決定した。その結果を、図２〜５に示す。上記結果は、エステルおよびニトリルの溶媒単独、またはエーテル系溶媒との混合物での使用が、エーテル系溶媒単独を使用して生成された生成物より大きな粒径を有する生成物を生じることを実証した。ニトリル溶媒とエーテル系溶媒との混合物を使用すると、上記粒径は、一般に、ニトリル：エーテル系溶媒の比が増大するにつれて、増大する。
【００５１】
濾過速度の定性的観察は、濾過性における顕著な改善が、ＡＣＮ：ＴＨＦの９：１およびそれ以上の比で生じることを実証した（実験５）。定性的には、濾過性におけるわずかな改善のみが、試験したより低いＡＣＮ：ＴＨＦ比で認められたが、純粋なＴＨＦを使用して生成された生成物よりわずかな改善であっても、濾過サイクル時間における顕著な減少を生じ得る。
【００５２】
表１における結果はまた、不純物プロフィールが、より低い比のＡＣＮ：ＴＨＦでより良好であること、すなわち、３：１ ＡＣＮ：ＴＨＦにおける不純物プロフィールが、９：１ ＡＣＮ：ＴＨＦにおける不純物プロフィールより顕著に良好であることを実証する。不純物プロフィールおよび濾過性の最適な組み合わせは、３：１〜９：１の間のＡＣＮ：ＴＨＦ比のどこかに存在するようである。
【００５３】
（実施例８：５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９６８ｋｇ）および３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（５１５ｋｇ）を充填した。別個の容器において、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（８１ｋｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２７ｋｇ）中に溶解した。上記３−アミノ−１，２−プロパンジオール／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を、２２℃において上記攪拌した反応混合物に添加し、上記反応混合物を１時間にわたって攪拌した。次いで、３０％ ＮａＯＨ（１２３ｋｇ）を添加して、ｐＨ＞９にした。３７％ ＨＣｌ（２３ｋｇ）を上記反応混合物に添加して、ｐＨ＜７にした。上記反応混合物を、上記反応器ジャケットを１００℃において維持することによって加熱し、約２３０ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、真空下で蒸留して除去した。水（２６８０ｋｇ）を上記残渣に添加し、６０℃において攪拌した。次いで、３０％ ＮａＯＨ（１００ｋｇ）を添加して、上記固体をｐＨ＞１３において溶解した。次いで、３７％ ＨＣｌ（１０５ｋｇ）を添加して、上記生成物をｐＨ＜３．５において沈澱させた。上記固体生成物を、濾過によって単離し、水（５００ｋｇ）で洗浄した。上記生成物を、６０℃において真空下で乾燥させて、３９６ｋｇの５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］を得た。これは、８６．５面積％のクロマトグラフィー純度を有した。
【００５４】
（実施例９：粗製５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（イオシメノール））
ＣａＣｌ２溶液を、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２３３ｋｇ）を水（７２３ｋｇ）中に溶解することによって調製した。３−クロロ−１，２−プロパンジオール（ＣＰＤ）溶液を、３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１７６ｋｇ）を水（１７６ｋｇ）中に溶解することによって調製した。上記４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、水（９０７ｋｇ）および５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（５６３ｋｇ）を充填した。上記スラリーのｐＨを、必要に応じて、３７％ ＨＣｌもしくは３０％ ＮａＯＨで５．５〜７．０に調節した。５０％ ＮａＯＨ溶液（１２８ｋｇ）を、その温度を≦３０℃に維持しながら、上記反応混合物に充填した。上記ＣａＣｌ２／水の溶液、その後、上記ＣＰＤ／水の溶液を、上記反応混合物に各々充填した。次いで、上記反応混合物を、５０℃において加熱し、約６時間にわたって攪拌した。５０％ ＮａＯＨを、必要に応じて添加して、上記反応のｐＨを約１０に維持した。上記反応が完了したとき、酢酸（２８ｋｇ）を添加して、上記反応混合物のｐＨを５に調節した。７５℃のジャケット温度を使用して、水（１６８２ｋｇ）を、真空下で蒸留して除去した。１０℃に冷却している間に、エタノール（２５８５ｋｇ）を、上記反応容器中の残渣に添加した。１０℃において２時間にわたって攪拌した後、上記粗製固体を、濾過によって回収した。上記固体を、エタノール（５００ｋｇ）で洗浄した。上記粗製固体を、５５℃において真空下で乾燥させて、７８３ｋｇの粗製５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］を得た。上記粗製生成物は、５５％ ｗ／ｗ ５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］を含んでいた。これは、７７面積％のクロマトグラフィー純度を有していた。
【００５５】
（実施例１０：精製した５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（イオシメノール））
粗製イオシメノール（３２９ｋｇ）を、水（１６００Ｌ）に添加して、混合物を得、上記混合物は、約２００ｋｇのイオシメノール、約６０ｋｇの関連した不純物および約１４０ｋｇの塩を含んでいた。上記不溶性の有機性および無機性の不純物を濾過によって除去したところ、イオシメノール、可溶性の有機性不純物および無機性不純物を含む溶液を得た。その導電性は、６４０００μＳ／ｃｍであった。上記溶液をナノフィルタにかけて、上記溶液を濃縮し、塩および低分子量有機性不純物を除去した。上記イオシメノールは、上記膜を通過しなかったが、その保持物中に残った。上記保持物は、約２００ｋｇのイオシメノールを含んでいた。これは、７８．５面積％のクロマトグラフィー純度および２４００μＳ／ｃｍの導電性を有した。上記塩および低分子量有機性不純物は、上記膜を通過し、透過物中に存在した。上記脱塩したイオシメノール溶液を、強酸イオン交換樹脂および強塩基イオン交換樹脂を通すことによって、脱イオン化した。次いで、これを、木炭で脱色し、濃縮して、脱イオン化溶液を得た。これは、８５．２面積％のクロマトグラフィー純度および１３μＳ／ｃｍの導電性を有する約２００ｋｇのイオシメノールを含んでいた。上記脱イオン化イオシメノール溶液を、水もしくは水／メタノールを使用して、逆相クロマトグラフィーによって精製して、上記生成物を上記カラムから溶出した。上記精製した画分を濃縮し、１０，０００ダルトン分子量カットオフの膜を使用して限外濾過し、噴霧乾燥して、９５面積％のクロマトグラフィー純度を有する１６０ｋｇのイオシメノールを得た。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、イオシメノール（ｉｏｓｉｍｅｎｏｌ）（放射線医学手順における造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ）として使用するための比較的低粘稠性の非イオン性薬剤）の調製に関する。本発明はまた、イオシメノールの調製において使用するための中間体の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
イオシメノール（５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）は、有用な非イオン性ｘ線造影剤として提唱されてきた。例えば、特許文献１および特許文献２を参照のこと。しかし、今日までに提唱されているプロセスは、イオシメノールが、商業的量において生成されるべきである場合、改善の余地を残している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５，６９８，７３９号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００２５７１１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
従って、本発明の種々の局面の中には、商業的量でイオシメノールを調製するためのプロセスの提供、比較的高収率を提供するプロセスの提供、ならびに水性溶媒、塩基および塩の使用が、マロニルアミドの、３−ハロ−１，２−プロパンジオールもしくは他の適切なアルキル化剤でのアルキル化を改善することを可能にする、このようなプロセスの提供がある。
【０００５】
従って、簡潔には、本発明の一局面は、イオシメノールの調製である。上記プロセスは、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（化合物ＶＩもしくはＣ−ＶＩ）と、３−ハロ−１，２−プロパンジオールとを水性溶媒中で、適切な塩基および適切な添加物の存在下で反応させる工程を包含し、ここでＣ−ＶＩは、以下の式：
【０００６】
【化１】
本発明はさらに、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）の調製のためのプロセスに関する。上記プロセスは、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（化合物ＶもしくはＣ−Ｖ）を、３−アミノ−１，２−プロパンジオールで、アルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ金属カーボネート、もしくはこれらの組み合わせから選択される無機塩基および適切な溶媒の存在下で処理する工程を包含し、ここでＣ−Ｖは、以下の式：
【０００７】
【化２】
を有する。
【０００８】
本発明はさらに、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）の調製のためのプロセスに関する。上記プロセスは、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（化合物ＩＶもしくはＣ−ＩＶ）を、マロニルジクロリドで、適切なエステル溶媒、適切なニトリル溶媒、もしくはこれらの組み合わせを含む溶媒系中で処理する工程を包含し、ここでＣ−ＩＶは、以下の式：
【０００９】
【化３】
を有する。
【００１０】
他の特徴は、部分的に明らかであり、部分的に本明細書以降に示される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、イオシメノールの調製を例示する全反応スキームである。
【図２】図２は、溶媒として、１００％ ＴＨＦ、１：１ 酢酸エチル：ＴＨＦ、および１：１ アセトニトリル：ＴＨＦを使用する、実施例７におけるＣ−Ｖ反応からの粒径分布の比較である。
【図３】図３は、溶媒として、１００％ ＴＨＦ、１：１ アセトニトリル：ＴＨＦ、３：１ アセトニトリル：ＴＨＦ、および５：３ アセトニトリル：ＴＨＦを使用する、実施例７におけるＣ−Ｖ反応からの粒径分布の比較である。
【図４】図４は、溶媒として、１００％ ＴＨＦ、１：１ アセトニトリル：ＴＨＦ、および１００％ アセトニトリルを使用する、実施例７におけるＣ−Ｖ反応からの粒径分布の比較を示す。
【図５】図５は、溶媒として、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸エチル、および１，２−ジメトキシエタンを使用する、実施例７におけるＣ−Ｖ反応からの粒径分布の比較を示す、
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
ここで図１を参照すると、反応スキーム１は、本発明の一局面に従って、５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸，１−メチルエステル（「ＭＭＥ」）からのイオシメノールの調製を例示する。例示されるように、イオシメノールは、７工程で調製される。
【００１３】
（工程１）
３−（アミノカルボニル）−５−ニトロ安息香酸（化合物ＩもしくはＣ−Ｉ）のアンモニウム塩は、水酸化アンモニウムとの５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸，１−メチルエステル（「ＭＭＥ」）から調製される。上記反応は、好ましくは、水性溶媒（例えば、アンモニア水）中、および高温で行われる。好ましくは、上記反応混合物は、ＭＭＥに対して、モル過剰のアンモニアを含む。一実施形態において、上記生成物、Ｃ−Ｉは、固体として得られ、遠心分離されるかもしくは濾過され、冷アンモニア水で洗浄され、次いで、冷水で洗浄され、最終的に乾燥される。
【００１４】
（工程２）
３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸（化合物ＩＩもしくはＣ−ＩＩ）は、水性溶媒中、６０〜８０℃の温度で、Ｃ−Ｉの接触水素化によって調製される。好ましくは、上記ＭＭＥのニトロ基は、炭素担持パラジウムもしくは他の適切な水素付加触媒を使用して、水中で、水素ガスで還元される。
【００１５】
（工程３）
３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（化合物ＩＩＩもしくはＣ−ＩＩＩ）は、Ｃ−ＩＩおよび二塩化ヨウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｉｏｄｉｎｅ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）もしくは一塩化ヨウ素の、水性溶媒中、酸性条件下で、６５〜８５℃の温度における反応によって、調製される。上記粗製Ｃ−ＩＩＩ生成物は、例えば、再沈殿、濾過、洗浄、および乾燥によって精製され得る。水はまた、トルエン中の共沸蒸溜、続いて、濾過および乾燥による上記固体の単離によって、上記固体から除去され得る。
【００１６】
（工程４）
３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）は、その対応するカルボン酸（Ｃ−ＩＩＩ）から、適切な溶媒および適切な触媒の存在下で、塩素化試薬での処理によって調製され得る。Ｃ−ＩＶの調製のためのプロセスは、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（化合物ＩＩＩもしくはＣ−ＩＩＩ）を、触媒の存在下で、塩素化試薬で処理する工程を包含し、ここでＣ−ＩＩＩは、以下の式：
【００１７】
【化４】
を有する。
【００１８】
例示的な塩素化試薬としては、塩化チオニル、三塩化リン、および五塩化リンが挙げられ、塩化チオニルが、現在好ましい。代表的には、Ｃ−ＩＩＩは、Ｃ−ＩＩＩの１当量あたり、１〜１０モル当量の上記塩素化剤で処理され、約１．５〜３当量が、現在好ましい。
【００１９】
上記塩素化反応は、ある範囲の溶媒中で行われ得る。適切な溶媒としては、例えば、エステル、塩素系溶媒（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ ｓｏｌｖｅｎｔ）、炭化水素、エーテル、ケトンおよびこれらの混合物が挙げられる。代表的なエスエルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸１−プロピル、酢酸２−ピロピル、酢酸１−ブチル、酢酸２−ブチル、および酢酸２−メチル−２−プロピルが挙げられる。代表的な塩素系溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、および１，１，２−トリクロロエタンが挙げられる。代表的な炭化水素としては、トルエン、キシレン、ヘプタン、およびシクロヘキサンが挙げられる。代表的なエーテルとしては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、およびビス−（２−メトキシエチル）エーテルが挙げられる。代表的なケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびシクロヘキサノンが挙げられる。一実施形態において、上記溶媒は、エステルであり、酢酸エチルが好ましい。
【００２０】
一般に、上記適切な触媒は、アミドもしくはアミン触媒である。例示的な触媒としては、テトラメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリドン、４−ジメチルアミノピリジン、三級アミン、四級アンモニウム塩、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態において、上記触媒は、テトラメチルウレアである。
【００２１】
上記塩素化反応は、ある範囲の温度において（代表的には、約１０℃〜還流温度の間で（例えば、酢酸エチルが上記塩素化反応溶媒のときは＞７０℃で）、周囲圧〜わずかな減圧（例えば、７４０ｍｍＨｇ）で行われ得る。所望の終点において、代表的には、２〜２４時間後、上記反応は、クエンチ溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、もそくは他のアルコール）を上記反応混合物へ導入することによってクエンチされ得、上記クエンチ溶媒の量は、塩素化薬剤１モル当量あたり、少なくとも約２当量（例えば、２〜４当量）のクエンチ溶媒である。例えば、酢酸エチルが溶媒として、および塩化チオニルが上記塩素化剤として使用される場合、中間体であるＮ−スルフィニル誘導体が得られ；この中間体は、その場で、例えば、水で加水分解されて、所望の生成物を獲得し得る。この溶媒において、上記反応混合物は、出発から最後まで不均質であり、Ｃ−ＩＶは、濾過によって単離され得る。
【００２２】
（工程５）
３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）は、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）を、マロニルジクロリドで処理して、そのダイマーを形成することによって調製され得る。好ましくは、上記マロニルジクロリドは、Ｃ−ＩＶの各当量に対してモル過剰（例えば、約０．５当量より多くののマロニルジクロリド）で使用される。
【００２３】
望ましい場合、上記マロニルジクロリドは、プロパン二酸（マロン酸としても公知）および三塩化リンもしくは他の適切な塩素化試薬（例えば、塩化チオニルもしくは五塩化リン）の反応によって、その場で調製され得る。一般に、ごくわずかに過剰の塩素化試薬は、代表的には、上記マロン酸に対して使用される。上記マロン酸に対してモル過剰の塩素化試薬は、代表的には、０〜約４０％であり、すなわち、上記塩素化試薬およびマロン酸は、化学量論的レベルにおいて、最大約４０％までのモル過剰の上記塩素化試薬で使用され得る。一実施形態において、上記モル過剰の塩素化試薬は、少なくとも１％である。別の実施形態において、上記モル過剰の塩素化試薬は、約１０〜約３０％、好ましくは、約１８〜約２２％、およびより好ましくは、約１９〜約２１％である。
【００２４】
上記反応は、エーテル系（ｅｔｈｅｒｅａｌ）溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、およびメチル−ｔ−ブチル−エーテル、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ブチル、および酢酸ｉ−ブチル、もしくはニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオンニトリル、およびブチロニトリル）、またはこれらの組み合わせ中で行われ得る。上記反応はまた、エーテル系溶媒と、非プロトン性双極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、およびヘキサメチルホスホルアミド）との混合物中で行われ得る。一実施形態において、上記反応は、テトラヒドロフラン中で行われる。別の実施形態において、上記反応は、適切なエステル溶媒、適切なニトリル溶媒もしくはこれらの混合物を含む溶媒系中で行われる。例えば、上記反応は、アセトニトリルを含む溶媒系中で行われる。従って、例えば、この実施形態において、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）は、単独で使用され得るか、または溶媒系の１メンバーとして使用され得る。さらなる例示によれば、上記反応は、アセトニトリルおよびエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の溶媒系において行われ得、ここで例えば、アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約４９：１〜約１：９である。約４９：１、２５：１、９：１、７：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１、１：１、１：２、１：３、１：５および１：９のアセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比を有する、例えば、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系が、使用され得る。好ましい一実施形態において、上記アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約１：１であるか、もしくはそれより大きい（すなわち、少なくとも約１：１）。例えば、約４９：１、２５：１、９：１、７：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１および１：１のアセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比を有するアセトニトリルおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系が、使用され得る。別の好ましい実施形態において、上記アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約３：１〜約９：１である。なお別の実施形態において、例えば、上記反応は、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル）を含む溶媒系中で行われる。従って、例えば、この実施形態において、酢酸エチルは、単独で使用され得るか、または溶媒系の１メンバーとして使用され得る。さらなる例示によれば、上記反応は、酢酸エチルおよびエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の溶媒系において行われ得、ここで例えば、上記酢酸エチル：テトラヒドロフランの重量比は、約４９：１〜約１：９である。例えば、約４９：１、２５：１、９：１、７：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１、１：１、１：２、１：３、１：５および１：９の酢酸エチル：テトラヒドロフランの重量比を有する酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系が、使用され得る。好ましい一実施形態において、酢酸エチル：テトラヒドロフランの重量比は、好ましくは、約１：１であるかまたはそれ以上（すなわち、少なくとも約１：１）である。例えば、約４９：１、２５：１、９：１、７：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１および１：１の重量比の酢酸エチル：テトラヒドロフランを有する酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系が、使用され得る。別の好ましい実施形態において、上記アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約３：１〜約９：１である。なお別の実施形態において、上記反応は、エステル溶媒およびニトリル溶媒（例えば、酢酸エチルおよびアセトニトリル）の溶媒系中で行われ得、ここで例えば、上記酢酸エチル：アセトニトリルの重量比は、約１９：１〜約１：１９、好ましくは、約９：１〜約１：９である。例えば、約１９：１、１５：１、９：１、５：１、３：１、２：１、１．６７：１、１：１、１：２、１：３、１：５、１：９、１：１５および１：１９の酢酸エチル：アセトニトリルの重量比を有する酢酸エチルおよびアセトニトリルを含む溶媒系が、使用され得る。
【００２５】
上記反応は、ある範囲の温度（代表的には、約３０〜約８０℃の間）で、約１〜２４時間にわたって行われ得る。一実施形態において、上記反応は、約４０〜５０℃、例えば、約４５〜５０℃の温度で行われる。
【００２６】
上記生成物（Ｃ−Ｖ）が沈澱し、固体として得られる場合、これは、上記適切な溶媒のうちのいずれかで洗浄され得る。好ましい一実施形態において、上記生成物は、非エーテル系溶媒で洗浄される。例えば、上記生成物は、エステルもしくはニトリル溶媒（例えば、アセトニトリルもしくは酢酸エチル）で洗浄される。
【００２７】
（工程６）
５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）は、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）を、適切な塩基の存在下で３−アミノ−１，２−プロパンジオールで処理することによって、調製され得る。
【００２８】
ある範囲の適切な塩基が、使用され得る。一実施形態において、上記塩基は、アルカリ金属ヒドロキシドもしくはアルカリ金属カーボネートから選択される無機塩基である。適切なアルカリ金属ヒドロキシドの例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムである。適切なアルカリ金属カーボネートの例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸リチウムである。別の実施形態において、上記塩基は、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、もしくはテトラエチルアンモニウムヒドロキシド）である。単一の塩基が使用され得るか、または代わりに、塩基の組み合わせが使用され得る。好ましい一実施形態において、アルカリ金属ヒドロキシドが、上記適切な塩基として使用される。
【００２９】
上記反応は、好ましくは、非水性極性溶媒を含む溶媒中で行われる。例示的な非水性極性溶媒としては、ジメチルスルホキシドおよびアミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくはＮ−メチルピロリドン）が挙げられる。一実施形態において、例えば、上記反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む溶媒系において行われる。従って、例えば、この実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、単独で使用され得るか、または溶媒系の１メンバーとして使用され得る。さらなる例示によれば、上記反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、およびメチルｔ−ブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル）、もしくはニトリル（例えば、アセトニトリル）の混合物を含む溶媒系において行われ得る。
【００３０】
過剰の３−アミノ−１，２−プロパンジオールが、Ｃ−Ｖに対して使用されることは、一般に好ましい。例えば、Ｃ−Ｖ１当量あたり約２〜３モル当量の３−アミノ−１，２−プロパンジオールが使用され；Ｃ−Ｖ １当量あたり約２．４〜約２．６モル当量の３−アミノ−１，２−プロパンジオールが現在好ましい。上記反応は、代表的には、約０℃〜６０℃の範囲の温度、好ましくは、約１０℃〜約３０℃において行われる。
【００３１】
好ましい一実施形態において、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）は、上記溶媒中で溶解され、次いで、３−アミノ−１，２−プロパンジオールは、その対応するアミドに導入される。塩基、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液は、副生成物である塩化水素を中和するために添加され、その後、Ｃ−Ｖおよび３−アミノ−１，２−プロパンジオールは、一定期間にわたって（代表的には、１０〜１２０分間、好ましくは、約６０〜９０分間の程度で）反応させられる。一般に、Ｃ−Ｖ １モルあたり、約１〜約３モル当量の塩基が添加される；好ましくは、Ｃ−Ｖ １モルあたり、１．８〜２．１モル当量の塩基が添加され、上記混合物は、約１〜約１８時間のさらなる期間にわたって反応させられる。過剰な塩基は、その後、好ましくは、酸（好ましくは、塩酸もしくは酢酸）で中和される。一実施形態において、上記反応混合物は、その後、例えば、真空蒸留によって濃縮されて、上記溶媒の一部（すなわち、上記溶媒の約２０〜６０％、および代表的には、約５０％）を除去する。次いで、上記生成物は、例えば、水（好ましくは、脱イオン水）、１０％〜１５％ ＮａＣｌ溶液、アセトン、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール、およびｔ−ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない）、またはこれらの組み合わせから選択される非溶解溶媒を添加して、上記濃縮混合物から上記生成物を沈澱させるのを補助することによって、沈澱させられ得る。あるいは、上記生成物は、上記固体の大部分を溶解するために塩基を添加し、次いで、上記混合物を酸（例えば、塩酸もしくは酢酸）で酸性化して、上記生成物を再沈殿させることによって、単離され得る。次いで、上記得られた固体は、濾過によって単離され得る。
【００３２】
（工程７）
イオシメノールは、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）と、３−ハロ−１，２−プロパンジオール（好ましくは、３−クロロ−１，２−プロパンジオール）とを、水性溶媒中、適切な塩基および適切な添加物の存在下で、反応させることによって、調製され得る。代表的には、上記３−ハロ−１，２−プロパンジオールは、Ｃ−ＶＩに対してモル過剰で使用される。例えば、一実施形態において、約２．５〜５モル当量の３−クロロ−１，２−プロパンジオールが、Ｃ−ＶＩ １当量あたりに添加され、好ましくは、約３．７５〜約４モル当量の３−クロロ−１，２−プロパンジオールが、Ｃ−ＶＩ １当量あたりに添加される。
【００３３】
ある範囲の適切な塩基が使用され得る。一実施形態において、上記塩基は、無機強塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、もしくは水酸化ストロンチウム）である。別の実施形態において、上記塩基は、カーボネート（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムもしくは炭酸セシウム）である。別の実施形態において、上記塩基は、 アミン塩基（例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン）、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、またはテトラエチルアンモニウムヒドロキシドである。単一の塩基が使用され得るか、または代わりに塩基の組み合わせが使用され得る。代表的には、上記塩基は、Ｃ−ＶＩに対してモル過剰で使用される。例えば、一実施形態において、約２．５〜５モル当量の塩基が、Ｃ−ＶＩ １当量あたりで使用され、好ましくは、約３．７５〜約４モル当量の塩基が、Ｃ−ＶＩ １当量あたりで使用される。現在好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００３４】
一般に、上記適切な添加剤は、任意のアルカリ金属もしくはハライドのアルカリ土類金属塩もしくはＣ１−Ｃ６カルボン酸、またはこれらの組み合わせであり得る。イオシメノールを生成する反応において使用するための上記添加剤の目的で、ハライドは、塩化物、臭化物、もしくはヨウ化物から選択される。適切な添加物の例としては、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化バリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、酢酸ストロンチウム、酢酸バリウム、または等価な臭化物、ヨウ化物、ホルメート、プロピオネート、２−プロペノエート（ｐｒｏｐｅｎｏａｔｅ）、ブタノエート、２−メチルプロパノエート、ペンタノエート、２，２−ジメチルプロパノエートもしくはヘキサノエート、あるいはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい一実施形態において、上記添加剤は、二価ハライドもしくは酢酸塩である。塩化カルシウムが現在好ましい。代表的には、上記添加剤は、Ｃ−ＶＩに対してモル過剰で使用される。例えば、一実施形態において、約３〜５モル当量の添加剤が、Ｃ−ＶＩ １当量あたりで使用され、好ましくは、約４モル当量の添加剤が、Ｃ−ＶＩ １当量あたりで使用される。
【００３５】
上記反応は、水性溶媒において、約２０℃〜約７０℃、好ましくは、約５０℃〜約５５℃の温度において、約４〜２４時間の期間にわたって、好ましくは、約８〜約１０時間にわたって行われる。本明細書で使用される場合、水性溶媒は、水、もしくは実質的に水を含む溶媒系であって、水および少なくとも１種の適切な共溶媒（例えば、Ｃ１−Ｃ５モノアルコールもしくはＣ１−Ｃ５ジアルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、およびプロピレングリコール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン））を含むものを意味する。上記反応混合物のｐＨは、代表的には、約８〜約１２、より好ましくは、約９〜約１１である。
【００３６】
上記反応が所望の程度にまで進行した後、上記反応は、酸でクエンチされて、上記ｐＨを約５以下に低下させ得る；代表的には、上記酸の量は、生成物１モル当量あたり、約１〜２モル当量、好ましくは、約１．１モル当量の酸である。適切なクエンチ酸は、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３７】
一実施形態において、上記クエンチした反応混合物は、次いで、例えば、真空蒸留によって濃縮され、冷却される。上記生成物であるイオシメノールは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、もしくはｔ−ブタノール）、アセトンもしくは他の非溶解溶媒、またはこれらの組み合わせの添加によって、上記濃縮混合物から沈澱させられ得る。上記生成物は、当該分野で周知のｘ線造影剤についての従来の精製法によってさらに精製され得る。
【００３８】
以下の非限定的実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。
【実施例】
【００３９】
（実施例１：３−（アミノカルボニル）−５−ニトロ安息香酸のアンモニウム塩）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、２２％ 水酸化アンモニウム（２３００Ｌ）および５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸，１−メチルエステル（４００ｋｇ）を充填した。上記反応混合物を、２時間にわたって攪拌しながら、４０〜４５℃へと加熱した。上記反応混合物を、＜１０℃へと冷却した。上記沈澱させた生成物を、濾過によって単離した。上記固体を、冷２９％水酸化アンモニウム（１６０Ｌ）、続いて、冷水（１０６Ｌ）で洗浄した。上記固体を、５５℃において乾燥させた。このことによって、９５％ ｗ／ｗのアッセイおよび９９．４面積％のクロマトグラフィー純度を有する、２８８ｋｇの３−（アミノカルボニル）−５−ニトロ安息香酸のアンモニウム塩を得た。
【００４０】
（実施例２：３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、水（９１３Ｌ）および５０％ 湿潤の（２．５ｋｇ）５％ Ｐｄ／Ｃ触媒を充填した。次いで、上記反応器に、３−（アミノカルボニル）−５−ニトロ安息香酸（２４６ｋｇ）を充填し、上記容器の壁を、さらに水（４８７Ｌ）で洗浄した。上記反応混合物を、６５〜７０℃へと加熱した。上記反応器を、Ｎ２でパージし、次いで、Ｈ２でパージした。上記Ｈ２圧を、２０〜３５ｐｓｉｇに設定し、上記化合物を、約３時間にわたって約８５ｍ３のＨ２と反応させた。次いで、上記反応器を、Ｎ２でパージし、上記反応混合物を４０℃へと冷却した。上記反応混合物のｐＨを、３０％ ＮａＯＨで８へと調節した。上記触媒を、上記反応混合物から濾過し、上記触媒を、水（５５Ｌ）で洗浄した。上記水洗浄物を、上記反応器に入れ戻した。上記得られた溶液は、クロマトグラフィー純度９８．７面積％を有する約２１３ｋｇの３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸を含んでいた。
【００４１】
ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液を、水（２００Ｌ）および３０％ ＮａＯＨ（４２８ｋｇ）を、別個の容器に充填することによって調製した。冷却の間、８５％ Ｈ３ＰＯ４（１８７ｋｇ）を、約４０℃において添加した。上記ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液を、上記３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸を含む上記反応容器に移した。上記３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸の緩衝化溶液を、次いで、実施例３においてさらに変換させることなく使用した。
【００４２】
（実施例３：湿潤３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸）
０．４ｋｇ／ＬのＩＣｌ溶液（１７４０Ｌ）を調製した。４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、水（２９３５Ｌ）および実施例２からの上記３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸緩衝化溶液（１７８Ｌ）を充填した。上記反応混合物を７５℃へと加熱し、８５％ Ｈ３ＰＯ４（１９３Ｌ）を添加した。上記ＩＣｌ溶液および実施例２からの上記残りの３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸緩衝化溶液を、１時間かけて添加した。上記反応混合物を、７５℃において約２時間にわたって攪拌した。次いで、上記反応混合物を、４０℃へと冷却して、固体生成物を得た。
【００４３】
上記固体生成物を、０．０１％ ＨＣｌ溶液（１５６００Ｌ）で洗浄し、次いで、ＮａＨＳＯ３（１６．２ｋｇ）を含む０．０１％ ＨＣｌ溶液（１５６００Ｌ）で洗浄し、最後に、さらに０．０１％ ＨＣｌ溶液（１５６００Ｌ）で洗浄した。上記固体生成物を、３０％ ＮａＯＨ溶液（１１０Ｌ）を添加して、そのｐＨを約１１にすることによって溶解させた。上記溶液を５５℃に加温した後、そのｐＨを酢酸で６へと調節した。上記溶液を、木炭（２２ｋｇ）で脱色した。上記木炭を、濾過によって除去し、無水エタノール（６００Ｌ）を添加した。上記生成物を、１５％ ＨＣｌ（２３８Ｌ）を、ｐＨ１．７になるまで添加することによって沈澱させた。粗製３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸を、濾過によって回収し、水（３８６Ｌ）で洗浄した。上記粗製湿潤生成物である３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸は、９８．２面積％のクロマトグラフィー純度を有した。
【００４４】
上記粗製湿潤３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸を、５０％ ＮａＯＨ（１２０Ｌ）を添加して、ｐＨ１１にすることによって、水（２０８０Ｌ）に溶解した。上記溶液のｐＨを、酢酸（９ｋｇ）を添加することによって６に調節した。上記溶液を、木炭（２２ｋｇ）で８０℃において脱色した。上記木炭を濾過して除去し、上記溶液を５５℃へと冷却した。無水エタノール（６００Ｌ）を添加し、上記生成物を、１５％ ＨＣｌ（２３８Ｌ）をｐＨ１．７になるまで添加することによって、沈澱させた。精製された湿潤３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸を、濾過によって回収し、水（３８６Ｌ）で洗浄した。上記生成物（６０５ｋｇ）は、９８．８面積％のクロマトグラフィー純度を有した。
【００４５】
（実施例４：乾燥３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、精製した湿潤３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（６２５ｋｇ）およびトルエン（２７００ｋｇ）を充填した。上記混合物を、加熱して還流し、上記水を、蒸溜によって除去した。次いで、上記混合物を３０℃へと冷却し、上記トルエン湿潤生成物を、濾過によって単離した。上記トルエン湿潤生成物を、６０℃において乾燥させて、３６１．４ｋｇの乾燥３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸を得た。これは、９９．０面積％のクロマトグラフィー純度を有していた。
【００４６】
（実施例５：３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、酢酸エチル（２２５０ｋｇ）、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（１１２５ｋｇ）およびテトラメチルウレア（４．７５ｋｇ）を充填した。上記反応混合物を攪拌し、７４℃へと加熱した。塩化チオニル（５２８ｋｇ）を、１時間かけて充填した。上記反応混合物を、７４℃において１２時間にわたって維持した。４５℃へと冷却している間に、さらに酢酸エチル（１８０ｋｇ）を充填した。水（７３ｋｇ）を１時間かけて充填し、上記反応混合物を、２８℃へと冷却した。７時間にわたって攪拌した後、上記固体生成物を濾過によって単離し、上記固体を、酢酸エチル（２５０ｋｇ）で洗浄した。４０℃において真空下で乾燥させた後、９２７ｋｇの３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリドを単離したところ、これは、９２．４面積％のクロマトグラフィー純度を有していた。
【００４７】
（実施例６：３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、ＴＨＦ（２８８０ｋｇ）および３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（５４０ｋｇ）を充填した。上記反応混合物を４５℃へと加熱し、上記固体が溶解するまで攪拌した。次いで、マロン酸（４７ｋｇ）を充填した。第２の容器において、ＰＣｌ３（６８ｋｇ）を、ＴＨＦ（２６０ｋｇ）中に溶解した。上記ＰＣｌ３／ＴＨＦ溶液を、上記反応混合物に３時間かけて充填し、上記反応混合物を、４５℃においてさらに１時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を２５℃へと冷却し、２時間にわたって攪拌した。上記生成物を、濾過によって回収し、上記固体をＴＨＦ（１００ｋｇ）で洗浄した。上記生成物を、６０℃において真空下で乾燥させて、４５５ｋｇの３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］を得た。これは、９２．５面積％のクロマトグラフィー純度を得た。
【００４８】
（実施例７：アセトニトリル、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中での、種々の溶媒比での３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−Ｖ）の調製）
一般的手順：無水アセトニトリル（標準的反応については１５３ｍＬ）を、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、添加用漏斗、冷却器、および窒素ブランケットを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコに充填した。３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）（２５．０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）およびマロン酸（２．３１ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら添加した。上記溶液を７０〜８０℃へと加熱し、１３ｍＬ 無水アセトニトリル中のＰＣｌ３（３．２８ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０〜１５分間にわたって滴下した。添加を完了した後、上記混合物を、さらに４時間にわたって加熱した。上記混合物を周囲温度へと冷却し、Ｗｈａｔｍａｎ ＃４紙を使用して真空濾過し、無水アセトニトリル（８６ｍＬ）で洗浄し、真空下で３０〜４０℃において乾燥させた。上記最終固体を、ヨウ素滴定法によって、％ ｗ／ｗアッセイについて分析した。純度を、２６５ｎｍにおいて、酢酸エチル、ヘキサン、およびＴＨＦから構成される勾配を使用して、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ ＤＩＯＬ １００ ５μ カラム上のＨＰＬＣ分析によって決定した。
【００４９】
この手順を、表１に示されるように、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＥおよびＴＨＦの種々の組み合わせを使用して調節した。アセトニトリルの任意の組み合わせを使用して行った全ての反応は、アセトニトリルを、ＰＣｌ３の希釈および線上溶媒の両方として使用した；酢酸エチルもしくは酢酸エチル／ＴＨＦ反応については、酢酸エチルを希釈剤および洗浄溶媒として使用した。１，２−ジメトキシエタン反応については、ＤＭＥを、希釈剤および洗浄溶媒として使用した。
【００５０】
【表１】
その場の粒径分布を、攪拌した反応サンプルへと挿入したプローブで、Ｌａｓｅｎｔｅｃ Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｂｅａｍ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ（ＦＢＲＭ）機器を使用して、表１からの選択された実験的実施に対して決定した。その結果を、図２〜５に示す。上記結果は、エステルおよびニトリルの溶媒単独、またはエーテル系溶媒との混合物での使用が、エーテル系溶媒単独を使用して生成された生成物より大きな粒径を有する生成物を生じることを実証した。ニトリル溶媒とエーテル系溶媒との混合物を使用すると、上記粒径は、一般に、ニトリル：エーテル系溶媒の比が増大するにつれて、増大する。
【００５１】
濾過速度の定性的観察は、濾過性における顕著な改善が、ＡＣＮ：ＴＨＦの９：１およびそれ以上の比で生じることを実証した（実験５）。定性的には、濾過性におけるわずかな改善のみが、試験したより低いＡＣＮ：ＴＨＦ比で認められたが、純粋なＴＨＦを使用して生成された生成物よりわずかな改善であっても、濾過サイクル時間における顕著な減少を生じ得る。
【００５２】
表１における結果はまた、不純物プロフィールが、より低い比のＡＣＮ：ＴＨＦでより良好であること、すなわち、３：１ ＡＣＮ：ＴＨＦにおける不純物プロフィールが、９：１ ＡＣＮ：ＴＨＦにおける不純物プロフィールより顕著に良好であることを実証する。不純物プロフィールおよび濾過性の最適な組み合わせは、３：１〜９：１の間のＡＣＮ：ＴＨＦ比のどこかに存在するようである。
【００５３】
（実施例８：５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）
４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９６８ｋｇ）および３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（５１５ｋｇ）を充填した。別個の容器において、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（８１ｋｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２７ｋｇ）中に溶解した。上記３−アミノ−１，２−プロパンジオール／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を、２２℃において上記攪拌した反応混合物に添加し、上記反応混合物を１時間にわたって攪拌した。次いで、３０％ ＮａＯＨ（１２３ｋｇ）を添加して、ｐＨ＞９にした。３７％ ＨＣｌ（２３ｋｇ）を上記反応混合物に添加して、ｐＨ＜７にした。上記反応混合物を、上記反応器ジャケットを１００℃において維持することによって加熱し、約２３０ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、真空下で蒸留して除去した。水（２６８０ｋｇ）を上記残渣に添加し、６０℃において攪拌した。次いで、３０％ ＮａＯＨ（１００ｋｇ）を添加して、上記固体をｐＨ＞１３において溶解した。次いで、３７％ ＨＣｌ（１０５ｋｇ）を添加して、上記生成物をｐＨ＜３．５において沈澱させた。上記固体生成物を、濾過によって単離し、水（５００ｋｇ）で洗浄した。上記生成物を、６０℃において真空下で乾燥させて、３９６ｋｇの５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］を得た。これは、８６．５面積％のクロマトグラフィー純度を有した。
【００５４】
（実施例９：粗製５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（イオシメノール））
ＣａＣｌ２溶液を、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２３３ｋｇ）を水（７２３ｋｇ）中に溶解することによって調製した。３−クロロ−１，２−プロパンジオール（ＣＰＤ）溶液を、３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１７６ｋｇ）を水（１７６ｋｇ）中に溶解することによって調製した。上記４０００Ｌのガラスを内張りした反応器に、水（９０７ｋｇ）および５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（５６３ｋｇ）を充填した。上記スラリーのｐＨを、必要に応じて、３７％ ＨＣｌもしくは３０％ ＮａＯＨで５．５〜７．０に調節した。５０％ ＮａＯＨ溶液（１２８ｋｇ）を、その温度を≦３０℃に維持しながら、上記反応混合物に充填した。上記ＣａＣｌ２／水の溶液、その後、上記ＣＰＤ／水の溶液を、上記反応混合物に各々充填した。次いで、上記反応混合物を、５０℃において加熱し、約６時間にわたって攪拌した。５０％ ＮａＯＨを、必要に応じて添加して、上記反応のｐＨを約１０に維持した。上記反応が完了したとき、酢酸（２８ｋｇ）を添加して、上記反応混合物のｐＨを５に調節した。７５℃のジャケット温度を使用して、水（１６８２ｋｇ）を、真空下で蒸留して除去した。１０℃に冷却している間に、エタノール（２５８５ｋｇ）を、上記反応容器中の残渣に添加した。１０℃において２時間にわたって攪拌した後、上記粗製固体を、濾過によって回収した。上記固体を、エタノール（５００ｋｇ）で洗浄した。上記粗製固体を、５５℃において真空下で乾燥させて、７８３ｋｇの粗製５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］を得た。上記粗製生成物は、５５％ ｗ／ｗ ５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］を含んでいた。これは、７７面積％のクロマトグラフィー純度を有していた。
【００５５】
（実施例１０：精製した５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（イオシメノール））
粗製イオシメノール（３２９ｋｇ）を、水（１６００Ｌ）に添加して、混合物を得、上記混合物は、約２００ｋｇのイオシメノール、約６０ｋｇの関連した不純物および約１４０ｋｇの塩を含んでいた。上記不溶性の有機性および無機性の不純物を濾過によって除去したところ、イオシメノール、可溶性の有機性不純物および無機性不純物を含む溶液を得た。その導電性は、６４０００μＳ／ｃｍであった。上記溶液をナノフィルタにかけて、上記溶液を濃縮し、塩および低分子量有機性不純物を除去した。上記イオシメノールは、上記膜を通過しなかったが、その保持物中に残った。上記保持物は、約２００ｋｇのイオシメノールを含んでいた。これは、７８．５面積％のクロマトグラフィー純度および２４００μＳ／ｃｍの導電性を有した。上記塩および低分子量有機性不純物は、上記膜を通過し、透過物中に存在した。上記脱塩したイオシメノール溶液を、強酸イオン交換樹脂および強塩基イオン交換樹脂を通すことによって、脱イオン化した。次いで、これを、木炭で脱色し、濃縮して、脱イオン化溶液を得た。これは、８５．２面積％のクロマトグラフィー純度および１３μＳ／ｃｍの導電性を有する約２００ｋｇのイオシメノールを含んでいた。上記脱イオン化イオシメノール溶液を、水もしくは水／メタノールを使用して、逆相クロマトグラフィーによって精製して、上記生成物を上記カラムから溶出した。上記精製した画分を濃縮し、１０，０００ダルトン分子量カットオフの膜を使用して限外濾過し、噴霧乾燥して、９５面積％のクロマトグラフィー純度を有する１６０ｋｇのイオシメノールを得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオシメノールを調製するためのプロセスであって、該プロセスは、適切な塩基および適切な添加物の存在下で、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）と、３−ハロ−１，２−プロパンジオールとを、水性溶媒中で反応させる工程を包含し、ここでＣ−ＶＩは、以下の式：
【化５】
を有する、プロセス。
【請求項２】
前記３−ハロ−１，２−プロパンジオールは、３−クロロ−１，２−プロパンジオールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記添加物は、ハライドもしくはＣ１−Ｃ６カルボン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、またはこれらの組み合わせから選択され；ここで該ハライドは、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物から選択される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記添加物は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化バリウム、または等価な臭化物、ヨウ化物もしくはアセテート、またはこれらの組み合わせから選択される請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記添加物は、塩化カルシウムである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記水性溶媒は水である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記プロセスは、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）と、３−アミノ−１，２−プロパンジオールとを、塩基の存在下で反応させることによって、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）の調製をさらに包含し、ここでＣ−Ｖは、以下の式：
【化６】
を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記反応は、ジメチルスルホキシドもしくはアミド溶媒から選択される非水性極性溶媒中で行われる、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、またはこれらの組み合わせである、請求項８または９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、前記塩基は水酸化ナトリウムである、請求項９または１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記プロセスは、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）を、マロニルジクロリドで処理することによって、Ｃ−Ｖの調製をさらに包含する、請求項８〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記プロセスは、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（Ｃ−ＩＩＩ）と、塩素処理試薬とを、触媒の存在下で処理することによって、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）の調製をさらに包含し、ここでＣ−ＩＩＩは、以下の式：
【化７】
を有する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記塩素処理試薬は、塩化チオニルである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記触媒は、アミド触媒もしくはアミン触媒である、請求項１３または１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記触媒は、テトラメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリドン、４−ジメチルアミノピリジン、もしくはこれらの組み合わせである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）と、３−アミノ−１，２−プロパンジオールとを、アルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ金属カーボネート、もしくはこれらの組み合わせから選択される無機塩基、および適切な非水性極性溶媒の存在下で、反応させることによって、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）を調製するためのプロセスであって、ここで３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）は、以下の式：
【化８】
を有する、プロセス。
【請求項１８】
前記溶媒は、ジメチルスルホキシドもしくはアミド溶媒から選択される非水性極性溶媒を含む、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、もしくはこれらの組み合わせである、請求項１７または１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、前記塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項１８または１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記Ｃ−ＶＩ反応混合物を濃縮して、前記非水性極性溶媒の一部を除去する工程、および
該濃縮された反応混合物と、水、１０％〜１５％ ＮａＣｌ溶液、アセトン、アルコール、もしくはこれらの組み合わせから選択される非溶解性溶媒とを接触させる工程、
をさらに包含する、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）を調製するためのプロセスであって、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）と、マロニルジクロリドとを、適切なエステル溶媒、適切なニトリル溶媒もしくはこれらの混合物を含む溶媒中で反応させる工程を包含し、ここでＣ−ＶおよびＣ−ＩＶは、以下の式：
【化９】
を有する、プロセス。
【請求項２３】
前記溶媒は、適切なエーテル系溶媒をさらに含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物、アセトニトリルと１，２−ジメトキシエタンとの混合物、酢酸エチルと１，２−ジメトキシエタンとの混合物、もしくはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合物から選択される、請求項２２または２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物、もしくはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合物から選択される、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記溶媒は、アセトニトリルもしくはアセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物を含む、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記溶媒は、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物であり、ここで該アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約１：９〜約４９：１である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約１：１〜約４９：１である、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記溶媒は、酢酸エチルもしくは酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記溶媒は、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物であり、ここで該酢酸エチル：テトラヒドロフランとの重量比は、約１：９〜約４９：１である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記酢酸エチル：テトラヒドロフランの重量比は、約１：１〜約４９：１である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項１】
イオシメノールを調製するためのプロセスであって、該プロセスは、適切な塩基および適切な添加物の存在下で、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）と、３−ハロ−１，２−プロパンジオールとを、水性溶媒中で反応させる工程を包含し、ここでＣ−ＶＩは、以下の式：
【化５】
を有する、プロセス。
【請求項２】
前記３−ハロ−１，２−プロパンジオールは、３−クロロ−１，２−プロパンジオールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記添加物は、ハライドもしくはＣ１−Ｃ６カルボン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、またはこれらの組み合わせから選択され；ここで該ハライドは、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物から選択される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記添加物は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化セシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化バリウム、または等価な臭化物、ヨウ化物もしくはアセテート、またはこれらの組み合わせから選択される請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記添加物は、塩化カルシウムである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記水性溶媒は水である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記プロセスは、３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）と、３−アミノ−１，２−プロパンジオールとを、塩基の存在下で反応させることによって、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）の調製をさらに包含し、ここでＣ−Ｖは、以下の式：
【化６】
を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記反応は、ジメチルスルホキシドもしくはアミド溶媒から選択される非水性極性溶媒中で行われる、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、またはこれらの組み合わせである、請求項８または９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、前記塩基は水酸化ナトリウムである、請求項９または１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記プロセスは、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）を、マロニルジクロリドで処理することによって、Ｃ−Ｖの調製をさらに包含する、請求項８〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記プロセスは、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（Ｃ−ＩＩＩ）と、塩素処理試薬とを、触媒の存在下で処理することによって、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）の調製をさらに包含し、ここでＣ−ＩＩＩは、以下の式：
【化７】
を有する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記塩素処理試薬は、塩化チオニルである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記触媒は、アミド触媒もしくはアミン触媒である、請求項１３または１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記触媒は、テトラメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリドン、４−ジメチルアミノピリジン、もしくはこれらの組み合わせである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）と、３−アミノ−１，２−プロパンジオールとを、アルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ金属カーボネート、もしくはこれらの組み合わせから選択される無機塩基、および適切な非水性極性溶媒の存在下で、反応させることによって、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（Ｃ−ＶＩ）を調製するためのプロセスであって、ここで３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）は、以下の式：
【化８】
を有する、プロセス。
【請求項１８】
前記溶媒は、ジメチルスルホキシドもしくはアミド溶媒から選択される非水性極性溶媒を含む、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、もしくはこれらの組み合わせである、請求項１７または１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、前記塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項１８または１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記Ｃ−ＶＩ反応混合物を濃縮して、前記非水性極性溶媒の一部を除去する工程、および
該濃縮された反応混合物と、水、１０％〜１５％ ＮａＣｌ溶液、アセトン、アルコール、もしくはこれらの組み合わせから選択される非溶解性溶媒とを接触させる工程、
をさらに包含する、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）を調製するためのプロセスであって、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−ＩＶ）と、マロニルジクロリドとを、適切なエステル溶媒、適切なニトリル溶媒もしくはこれらの混合物を含む溶媒中で反応させる工程を包含し、ここでＣ−ＶおよびＣ−ＩＶは、以下の式：
【化９】
を有する、プロセス。
【請求項２３】
前記溶媒は、適切なエーテル系溶媒をさらに含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物、アセトニトリルと１，２−ジメトキシエタンとの混合物、酢酸エチルと１，２−ジメトキシエタンとの混合物、もしくはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合物から選択される、請求項２２または２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物、もしくはアセトニトリルと酢酸エチルとの混合物から選択される、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記溶媒は、アセトニトリルもしくはアセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物を含む、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記溶媒は、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物であり、ここで該アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約１：９〜約４９：１である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記アセトニトリル：テトラヒドロフランの重量比は、約１：１〜約４９：１である、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記溶媒は、酢酸エチルもしくは酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記溶媒は、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物であり、ここで該酢酸エチル：テトラヒドロフランとの重量比は、約１：９〜約４９：１である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記酢酸エチル：テトラヒドロフランの重量比は、約１：１〜約４９：１である、請求項３０に記載のプロセス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１１−５０９９４３（Ｐ２０１１−５０９９４３Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４２４２７（Ｐ２０１０−５４２４２７）
【出願日】平成２１年１月１４日（２００９．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０８８５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９１７５８
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１４日（２００９．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０８８５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９１７５８
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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