説明

イオジキサノールの製造

イオジキサノールの粗生成物の精製プロセスを1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒中で実施することによるイオジキサノールの製造方法。粗生成物は、5−アセトアミド−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−イソフタルアミド(「化合物A」)の二量化によって水溶液中で得ることができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、イオジキサノール(1,3−ビス(アセトアミド)−N,N′−ビス[3,5−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル)−2,4,6−トリヨードフェニル]−2−ヒドロキシプロパン)の製造に関する。
【背景技術】
【0002】
イオジキサノールは、Visipaque(登録商標)という商標で市販されている非イオン性X線造影剤の化学製剤原料の一般名である。Visipaque(登録商標)は、X線診断に最も使われている薬剤の一つであり、大量に生産されている。
【0003】
こうした非イオン性X線造影剤の製造には、化学製剤原料の生産(一次生産といわれる。)と、医薬品への製剤化(二次生産といわれる。)を要する。イオジキサノールの一次生産では、多段化学合成及び十分な精製プロセスが必要とされる。市販製剤では、一次生産が効率的かつ経済的で、しかも例えば米国薬局方に記載の規格を満たす製剤原料を与えることが重要である。
【0004】
イオジキサノールの製造法は幾つか知られている。それらはすべて多段化学合成プロセスであり、最終的な製剤コストは、主にそうしたプロセスによって左右される。そこで、経済面及び環境面からも、こうしたプロセスを最適化することが重要である。
【0005】
イオジキサノールの製造については3通りの主要な化学合成法が知られており、これらはすべて5−ニトロイソフタル酸を出発原料とする。第一に、欧州特許出願公開第108638号(その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。)に記載の方法では、最終中間体5−アセトアミド−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−イソフタルアミド(以下「化合物A」という。)を、エピクロロヒドリンのような二量化剤と反応させて製剤原料を得る。スキーム1参照。
【0006】
【化1】

この方法の全体的収率は比較的低く、最終生成物イオジキサノールの精製は費用と時間がかかる。欧州特許出願公開第108638号に記載の精製法では、分取液体クロマトグラフィーによる精製を要する。分取液体クロマトグラフィーの使用は、特に高いコストを伴うため工業プロセスでは重大な短所となる。
【0007】
代替製造法を見出すために試みが幾つか行われている。化学合成の収率を増大する試みが、Priebe et.al., Acta Radiol. 36(1995), Suppl. 399, 21−31に記載されている。この文献には、スキーム1のプロセスの問題のある最終段階を回避する別の経路が記載されている。しかし、この経路は5−ニトロイソフタル酸から8つの反応段階を要するもので、望ましいものではなく、その一つの段階では、極めて腐食性の高い塩化チオニルによる塩素化を伴う。また、一連の反応の非常に初期段階でヨウ素原子の導入が行われるが、このことは、ヨウ素がこのプロセスで最も高価な試薬であるので不利である。この経路の収率及び最終精製法については記載されていない。
【0008】
イオジキサノールの第三の合成経路では、5−アミノ−2,4,6−トリヨードイソフタル酸の合成(国際公開第96/37458号)と、その二塩化物の合成(国際公開第96/37459号)と、次いで化合物Aへの変換(米国特許第5705692号)及び最後にスキーム1のプロセスによる二量化を要する。従って、この方法は、第一の方法と同じ短所を有するだけでなく、望ましくない酸塩素化段階を用いる。
【0009】
欧州特許出願公開第108636号に記載の液体クロマトグラフィー法のいらない代替精製法を見出すための試みが幾つかなされている。
【0010】
国際公開第99/18054号にはイオジキサノールの結晶化プロセスが記載されており、結晶化は高い熱エネルギー、具体的には高圧下、溶液の大気圧での沸点を超える温度で行われる。この刊行物の第3頁には適当な溶媒が多数列挙されている。
【0011】
国際公開第00/47549号にはイオジキサノールの製造法が記載されており、未反応の化合物Aを反応混合物から沈殿させて後のバッチで再使用するために回収する。これによってプロセスの全体的収率が向上し、反応混合物からの未反応の化合物Aの除去によって高価な分取液体クロマトグラフィー精製を従来の結晶化プロセスで置き換えることができるようになる。
【0012】
イオジキサノールを、メタノールと2−プロパノールの混合物(国際公開第99/18054号)から少量の残留水と共に還流下で結晶化すると、結晶化は遅く、精製効果が限定される。望ましい純度を達成するため、化学合成法で生成した粗製イオジキサノールを2度結晶化させる。この方法は時間がかかり、1回目の結晶化に約3日、2回目の結晶化に約2日がかかる。
【0013】
別の非イオン性X線造影剤Omnipaque(登録商標)の製剤原料であるイオヘキソールの精製法も様々な文献に記載されている。イオヘキソール(5−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−アセトアミド)−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)は化合物Aからカルボキサミド基のN−アルキル化によって良好な収率で合成される。イオヘキソールは1回以上の結晶化で精製される。1−メトキシ−2−プロパノール又は1−メトキシ−2−プロパノールと水及び/又はイソプロパノールとの混合物からの結晶化によるイオヘキソールの精製法が国際公開第02/083623号から公知である。
【特許文献1】欧州特許出願公開第108638号明細書
【特許文献2】国際公開第96/37458号パンフレット
【特許文献3】国際公開第96/37459号パンフレット
【特許文献4】米国特許第5705692号明細書
【特許文献5】欧州特許出願公開第108636号明細書
【特許文献6】国際公開第99/18054号パンフレット
【特許文献7】国際公開第00/47549号パンフレット
【特許文献8】国際公開第02/083623号パンフレット
【非特許文献1】Priebe et.al., Acta Radiol. 36(1995), Suppl. 399, 21−31
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
そこで、スキーム1に示す化合物AのN−アルキル化(以下、「二量化」という。)で得られる粗製イオジキサノールを最大2回、好ましくは1回の結晶化段階で十分純粋な形態で得ることができる精製法を見いだすことが望まれている。総結晶化時間は短縮化すべきであり、4日以内とすべきである。さらに、プロセスに要するエネルギー投入量及び溶媒量の低減によって精製プロセスの経済性を改善すること並びに単位反応器体積当たりの生産量を高めることも望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0015】
今回、1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒を粗製イオジキサノールの精製プロセスに用いることによって、上述の望ましい改良点の1以上を満足できるという予想外の知見が得られた。
【発明を実施するための最良の形態】
【0016】
一実施形態では、本発明は、イオジキサノールを含む粗生成物の精製プロセスを1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒中で実施することによるイオジキサノールの製造方法を提供する。精製プロセスは好ましくは結晶化プロセスである。
【0017】
本発明のその他の実施形態は、特許請求の範囲に記載されている。
【0018】
粗生成物は、従来技術で公知の方法、例えば上記スキーム1に示す二量化プロセスによって得られる。二量化段階自体は、欧州特許出願公開第108638号及び国際公開第98/23296号に記載の通り、例えばエピクロロヒドリン、1,3−ジクロロ−2−ヒドロキシプロパン又は1,3−ジブロモ−2−ヒドロキシプロパンを二量化剤として用いて実施し得る。反応は一般にC1〜6アルコールのような非水性溶媒、好ましくは2−メトキシエタノール及び/又はメタノール中で実施され、概して化合物Aの40〜60%がイオジキサノールに変換される。純粋又は水と1種以上のアルコール(例えばC1〜6アルカノール)との混液中或いは1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒中での二量化も可能である。
【0019】
精製段階に先立って、粗生成物を好ましくは脱塩して化学合成時に生成した塩を除去し、好ましくは残留出発材料(化合物A)の量も低減させる。化学合成に使用した有機溶媒も、必要に応じて精製プロセスを実質的に妨害しない量に減少させるべきである。
【0020】
二量化及び後段の仕上処理段階で得られる粗生成物は、痕跡量の有機溶媒を含んだ水溶液中にある。粗生成物は、約75〜90重量%のイオジキサノール、3〜10重量%のイオヘキソール、3〜7重量%の化合物A及びその他の微量の不純物を含む。この粗生成物は、1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒からの精製(好ましくは結晶化による)の出発材料である。仕上処理法は常用されており、従来技術で公知のものである。
【0021】
精製プロセスでは、水溶液中のイオジキサノール含有粗生成物を、必要に応じて所望の水分量に調整する。水の除去は蒸留又は1−メトキシ−2−プロパノールを添加した共沸蒸留でも実施し得る。水分量を所望の濃度に調整した後、計算量の1−メトキシ−2−プロパノールを添加し、好ましくは混合物にイオジキサノール種晶を入れる。水分量及び1−メトキシ−2−プロパノールの量は、イオジキサノールに関する望ましい初期過飽和度に応じて決まる。1−メトキシ−2−プロパノール/水の比は、水1g当たり約1〜20gの1−メトキシ−2−プロパノールの範囲とすべきであり、好ましくは水1g当たり1〜10gの1−メトキシ−2−プロパノール、さらに好ましくは水1g当たり1〜5gの1−メトキシ−2−プロパノール、さらに一段と好ましくは水1g当たり1.5〜3gの1−メトキシ−2−プロパノールである。さらに、1−メトキシ−2−プロパノール/粗生成物の比は、粗生成物1g当たり約0.2〜4gの1−メトキシ−2−プロパノールの範囲とすべきであり、好ましくは粗生成物1g当たり0.3〜2gの1−メトキシ−2−プロパノールである。
【0022】
初期結晶化の期間、好ましくは0〜20時間、さらに好ましくは0〜12時間の後に、追加量の1−メトキシ−2−プロパノールを段階的又は連続的に通常は添加速度を増加させながら添加する。水分量が所望の最終濃度を超える場合、共沸蒸留によって(好ましくは蒸留塔を用いて)低下させる。共沸蒸留は適当な条件下で実施され、その間にイオジキサノールが母液から沈殿する。共沸蒸留は、水分量が0.25〜0.05g/g粗生成物、好ましくは0.20〜0.10g/g粗生成物の範囲になるまで続ける。所望の水分量に達し、最終的な量の1−メトキシ−2−プロパノールを添加し終わったら、懸濁液を所定期間、好ましくは2〜20時間、さらに好ましくは2〜10時間撹拌して結晶化を完了する。1−メトキシ−2−プロパノールの総量は、粗生成物1g当たり約0.8〜4gの1−メトキシ−2−プロパノール、好ましくは粗生成物1g当たり1.0〜2gの1−メトキシ−2−プロパノールである。沈殿、好ましくは結晶生成物の形態の沈殿を回収し、濾過し、好ましくはアルカノール(メタノールなど)で洗浄する。一般に、基準を満足する純度のイオジキサノールを得るのに1回の精製段階で十分である。精製プロセス全体は1〜4日、好ましくは1〜3日を要し、通常は約2日で十分である。
【0023】
精製プロセス、特に結晶化による精製に1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒を使用すると、メタノール/イソプロパノールのような従来技術で公知の溶媒を用いる場合に比べ、結晶化プロセスの開始時の粗生成物中の許容水分量を高くすることができる。水中の高濃度イオジキサノールは、取扱いが困難な高粘度溶液である。1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒を使用すると初期水分量を高くすることができるので、高粘度溶液の取扱いの問題はほとんどなくなるとともに、時間も節約され、エネルギー消費が低減する。結晶化の際に水分を除去できることからも、初期水分量が高くて実施できる。
【0024】
上述の従来技術の結晶化プロセスは約70℃の温度で実施される。温度を高めると、結晶化プロセスの反応速度が高まる。1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒を結晶化プロセスに用いると、周囲圧力で70℃を超える温度で実施できる。最適操作温度は溶液の水分量によって左右される。上記で規定した水分量では、100〜110℃、さらに具体的には102〜105℃の温度域で実施可能である。周囲圧力で1−メトキシ−2−プロパノールの沸点である119℃までの温度が可能である。圧力を高めることによってさらに温度を高くすることもできる。結晶化温度を最適化する際には、高温ではイオジキサノール又はその前駆体(化合物A)の分解又は副生成物(イオヘキソール)が生じかねないことを考慮に入れなければならない。
【0025】
1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒の使用によって、イオジキサノール結晶が予想よりも高純度で得られることも判明した。上記で説明した通り、精製プロセスは、溶媒から好ましくは結晶として沈殿したイオジキサノールを濾過し、最後にメタノールのようなアルカノールで結晶を洗浄することによって終了する。イオジキサノール生成物の回収、濾過及び洗浄を伴う段階の効率は、結晶の大きさと形状に依存する。驚くべきことには、本発明の方法で得られる結晶は濾過及び洗浄が容易で速いことが判明した。
【0026】
精製段階で使用する溶媒系は、1−メトキシ−2−プロパノールに加えて水を含む。適宜、追加の共溶媒、例えばメタノール及び/又はイソプロパノールのようなC〜Cアルカノールを使用してもよい。
【0027】
その他の実施形態では、本発明は、本発明の方法で得られる米国薬局方の規格を満たす純度のイオジキサノールを提供する。
【実施例】
【0028】
以下の非限定的な実施例で本発明を例示する。%は、特記しない限り重量%を意味する。
【0029】
実施例1
130mlの水中に83.5%のイオジキサノールを含有する粗生成物220gの溶液に、1−メトキシ−2−プロパノール660mlを添加し、103〜105℃の温度で還流した。粗生成物は6.4%の化合物A、7.9%のイオヘキソール及び約2%の他の不純物を含んでいた。イオジキサノール種晶を添加し、溶液を40時間還流下においた。単蒸留塔を用いた共沸蒸留で水を除去した。共沸蒸留液から水を少しずつ2日間除去した。210mlの蒸留液中の全体で87gの水を留去した。還流下で8時間の最終平衡化後に、結晶を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥した。純度98.6%の乾燥結晶156gが単離されたが、これは粗生成物からの収率71%及びイオジキサノール回収率85%に当たる。
【0030】
実施例2
84.5%のイオジキサノール、5.4%の化合物A、7.5%のイオヘキソール及び約3%の他の不純物を含む乾燥粗生成物300gを、55gの水及び165mlの1−メトキシ−2−プロパノールに100℃で溶解した。透明溶液に2.4gのイオジキサノール種晶を添加し、結晶化段階全体を通して混合物を還流下で撹拌した。最初の10.5時間の平衡化後に、追加の331mlの1−メトキシ−2−プロパノールを結晶化混合物に、終点に向かって流量が増す漸増的流量勾配に従って24.5時間連続的に添加した。さらに5時間経過した後、母液中の残留濃度がほぼ一定に達し、結晶化を終えた。結晶を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥した。純度99.0%のイオジキサノールの結晶214gが得られたが、これは粗生成物からの収率71%及びイオジキサノール回収率84%に当たる。
【0031】
実施例3
43kgの粗生成物を含む水溶液108kgを、溶媒の蒸発によって濃縮した。粗生成物は83.8%のイオジキサノール、5.5%の化合物A、8.2%のイオヘキソール及び約3%の他の不純物を含んでいた。粗生成物1kg当たり1.7Lの1−メトキシ−2−プロパノールを濃縮物に添加した。水分量を粗生成物1kg当たり水0.35Lに調整した。次いで、溶液を還流し、350gのイオジキサノール種晶を入れ、18時間撹拌した。さらに74.5Lの1−メトキシ−2−プロパノールを4回に分けて31時間で添加した。その際、1回分の量は終点に向かって増加させた。還流下でさらに約17時間撹拌した後、結晶を濾別し、メタノールで洗浄した。生成物の純度は98.8%であった。算出された収率は粗生成物の74%、イオジキサノール回収率87%であった。
【0032】
実施例4
84.5%のイオジキサノール、5.4%の化合物A、7.5%のイオヘキソール及び約3%の他の不純物を含む乾燥粗生成物300gを、54gの水54g及び100mlの1−メトキシ−2−プロパノールに85℃で溶解した。次いで、溶液を還流し、2.4gのイオジキサノール種晶を入れ、8時間撹拌した。さらに350mlの1−メトキシ−2−プロパノールを4回に分けて30時間で添加した。その際、1回分の量は終点に向かって増加させた。還流下でさらに約10時間撹拌した後、結晶を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥した。純度98.9%のイオジキサノールの結晶227gが得られたが、これは粗生成物からの収率75%及びイオジキサノール回収率88%に当たる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
イオジキサノールを含む粗生成物の精製プロセスを1−メトキシ−2−プロパノールを含む溶媒中で実施することによるイオジキサノールの製造方法。
【請求項2】
前記粗生成物が、約75〜90重量%のイオジキサノール、3〜10重量%のイオヘキソール、3〜7重量%の化合物A(5−アセトアミド−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−イソフタルアミド)及びその他の微量の不純物を含む、請求項1記載の方法。
【請求項3】
前記精製プロセスが結晶化プロセスである、請求項1又は請求項2記載の方法。
【請求項4】
前記粗生成物が水溶液中にある、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
【請求項5】
前記結晶化プロセスが単一の結晶化段階を含む、請求項3又は請求項4記載の方法。
【請求項6】
前記結晶化プロセスの総時間が1〜4日、好ましくは約2日である、請求項5記載の方法。
【請求項7】
前記結晶化プロセスが、70℃超、好ましくは100〜110℃、さらに好ましくは102〜105℃の温度で実施される、請求項3乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。
【請求項8】
1−メトキシ−2−プロパノール/水の比が、水1g当たり約1〜20gの1−メトキシ−2−プロパノールの範囲にある、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
【請求項9】
1−メトキシ−2−プロパノール/水の比が、水1g当たり約1〜10gの1−メトキシ−2−プロパノールの範囲にある、請求項8記載の方法。
【請求項10】
1−メトキシ−2−プロパノール/水の比が、水1g当たり約1〜5gの1−メトキシ−2−プロパノールの範囲にある、請求項8又は請求項9記載の方法。
【請求項11】
1−メトキシ−2−プロパノール/水の比が、水1g当たり約1.5〜3gの1−メトキシ−2−プロパノールの範囲にある、請求項8乃至請求項10のいずれか1項記載の方法。
【請求項12】
1−メトキシ−2−プロパノール/粗生成物の比が、粗生成物1g当たり約0.2〜4gの1−メトキシ−2−プロパノールの範囲にある、請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法。
【請求項13】
1−メトキシ−2−プロパノール/粗生成物の比が、粗生成物1g当たり約0.3〜2gの1−メトキシ−2−プロパノールの範囲にある、請求項12記載の方法。
【請求項14】
前記溶媒が1−メトキシ−2−プロパノールと水と共溶媒とを含み、共溶媒がC〜Cアルカノールを含む、請求項1乃至請求項13のいずれか1項記載の方法。
【請求項15】
前記共溶媒がメタノール及び/又はイソプロパノールを含む、請求項14記載の方法。
【請求項16】
沈殿したイオジキサノールを濾過し、アルカノール、好ましくはメタノールで洗浄することをさらに含む、請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の方法。

【公表番号】特表2008−509214(P2008−509214A)
【公表日】平成20年3月27日(2008.3.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−525566(P2007−525566)
【出願日】平成17年8月8日(2005.8.8)
【国際出願番号】PCT/NO2005/000287
【国際公開番号】WO2006/016815
【国際公開日】平成18年2月16日(2006.2.16)
【出願人】(396019387)ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Fターム(参考)】